HU196772B - Process for production of derivatives of 2-hydroxi-4h-3,1-benzoxazin-4-on and medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Process for production of derivatives of 2-hydroxi-4h-3,1-benzoxazin-4-on and medical compositions containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU196772B
HU196772B HU862647A HU264786A HU196772B HU 196772 B HU196772 B HU 196772B HU 862647 A HU862647 A HU 862647A HU 264786 A HU264786 A HU 264786A HU 196772 B HU196772 B HU 196772B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
HU862647A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41750A (en
Inventor
Alexander Krantz
Robin W Spencer
Tim Tam
Teng J Liak
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HUT41750A publication Critical patent/HUT41750A/hu
Publication of HU196772B publication Critical patent/HU196772B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 2-hidroxi4H-3,1-benzoxazin4-on-származékok, továbbá hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek szerin-proteáz-inhibitor hatással rendelkeznek, s a gyógyászati készítmények e hatás alapján emberek és állatok kezelésére használhatók fel.
A találmány a (Vili) általános képletű 4H-3,1-benzoxazin-4-on 2-alkoxi-helyettesített származékainak előállítására vonatkozik. A 2-etoxi4H-3,l-benzoxazin-4-on ismert az 1.389,128. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból és a megfelelő 2.241.012. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból. Néhány 4H-3,l-benzoxazin4-on-származék enzimgátló hatással rendelkezik. Teshima és munkatársai kimutatták, hogy különféle 2-alkil4H-3,l-benzoxazin-4-on-származék enziminhibitorok [J. Bioi. Chem. 257, 5085-5091 (1982)]. A 4H-3,1-benzoxazin-2,4-dionról megállapították, hogy van bizonyos enzimgátló hatása [Moorman, A. R. és Abeles, R. H„ J. Amer. Chem. Soc., 104, 6785-6786 (1982)]. Feltételezik, hogy a 2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on és a 2-(trifluor-metil)4H-3,l-benzoxazin4-on gátolja a kimotripszint [Hedstrom és munkatársai, Biochemistry, 23,1753-1759 (1984)].
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 2-hidroxi4H-3,l-benzoxazin4-on-származékok - biológiailag aktív enzimgátlók, különösen a szerin-proteázokat gátolják. Az (I) általános képleten belül több vegyületcsoport is előnyös. Ennek megfelelően a találmány az alábbi vegyület cső portok előállítására terjed ki (1.—32. vegyületcsoport):
1. Új (1) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése hidrogénatom, kisszénatomszámú alkilcsoport, kisszénatomszámú alkenilcsoport vagy kisszénatomszámú mono- vagy dihalogénezett alkilcsoport, R’, jelentése kisszénatomszámú alkoxicsoport, kisszénatomszámú alkiltio cső port, nitrocsoport, anunocsoport, di(kisszénatomszámú alkil)-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkanoil)-amino-csoport, vagy di(kisszénatomszámú alkil)-ureido-csoport, X jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben fenil cső porttal helyettesített, a értéke 0, 1 vagy 2, ahol kisszénatomszámú csoporton legfeljebb 4 szénatomos csoportot értünk, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése etilcsoport, akkor a benzoxazingyűrűhöz legalább egy R’ vagy R” szubsztituens kapcsolódik.
2. Olyan, a fenti 1. csoportba tartozó új (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése benzilcsoport.
3. Olyan, a fenti 1. csoportba tartozó új (1) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport.
4. Olyan, a fenti 3, csoportba tartozó (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése etilcsoport.
5. Olyanba fenti 2., 3. vagy 4. csoportba tartozó (1) általános képletű vegyületek, ahol a értéke 0.
6. Olyan, a fenti 2., 3. vagy 4. csoportba tartozó (1) általános képletű vegyületek, ahol a értéke 1 vagy 2.
7. A fenti csoportok bármelyikébe tartozó olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport.
8. A fenti 1-6. csoportok egyikébe tartozó olyan (1) íiltalános képletű vegyületek, ahol R’jelentése hidrogénatom.
9. A fenti 2., 3., 4., 6., 7. vagy 8. csoportba tartozó olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol R” jelentése kisszénatomszámú alkoxicsoport, kisszénatomszámú alkiltiocsoport, aminocsoport, di(kisszénatomszámú alkilj-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkoxi>karbonil-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkanoil)-amido-csoport vagy di(kisszénatomszámú alki!)-ureido-csoport,
10. A fenti 9. csoportba tartozó olyan előnyös (1) általános képletű vegyületek, ahol a kisszénatomszámú csoport 1 vagy 2 szénatomos csoport.
11. A fenti 9. vagy 10 csoportba tartozó olyan előnyös (1) általános képletű vegyületek, ahol az R” szubsztituens 7-es helyzetű.
12. A fenti 11. csoportba tartozó azon (1) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése hidrogénatom, értéke 2 és R” jelentése 6-os és 7-es helyzeti: metoxicsoport, azaz 2-benziloxi-6,7-dimetoxi4H 3,l-benzoxazin4-on.
13. A fenti 8. csoportba tartozó azon vegyület, ahol az (1) általános képletben a értéke 0, és X jelentése benzilcsoport, azaz a 2-benziloxi4H-3,l-benzoxazin4-on.
14. A fenti 7. csoportba tartozó azon vegyület, ahol az (1) általános képletben R’ jelentése etilcsoport, X jelentése etilcsoport és a értéke 0, azaz a 2-etOKÍ-5-etil4H-3,l-benzoxazin4-on.
15. A fenti 7. csoportba tartozó azon vegyület, ahol R’jelentése metilesoport, X jelentése etilcsoport és a értéke 0 az (1) általános képletben, azaz a 2-etoxi-5-metil4H-3,l-benzoxazin4-on.
16. A fenti 7. csoportba tartozó azon vegyület, ahol az (I) általános képletben R’ jelentése n-propil-csoport, X jelentése etilcsoport és a értéke 0, azaz a
2-et3xi-5-(n-propil)4H-3,l-benzoxazin4-on.
17. A fenti 7. csoportba tartozó azon vegyület, aho! az (I) általános képletben R’ jelentése izopropilcsoport, X jelentése etilcsoport, a értéke 0, azaz a 2-etöxi-5-izopropiJ4H-3,l-benzoxazin4-on.
18. A fenti 5. vagy 6. csoportba tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport.
19. A fenti 18. csoportba tartozó olyan előnyös (1) általános képletű vegyületek, ahol R’, jelentése kisszénatomszámú alkoxicsoport, kisszénatomszámú alkiltiocsoport, aminocsoport, di(kisszénatomszámú alki!)-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkanoil)-amido-csoport vagy di(kisszénatomszámú alkil)-ureido-csoport.
20. A fenti 19. csoportba tartozó olyan különösen előnyös (1) általános képletű vegyületek, ahol a kisszénatomszámú csoportok 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak.
21. A fenti 8. csoportba tartozó azon (1) általános képletű vegyület, ahol a értéke 1, R’, jelentése 6-metilmerkapto-csoport és X jelentése etilcsoport, azaz a 2-etoxi-6-metilmerkapto4H-3,l-benzoxazin4-on.
22. A fenti 8. csoportba tartozó további előnyös vegyület, ahol az (1) általános képletben a értéke 1, R’, jelentése 6-dimetilamino-csoport és X jelentése etilcsoport, azaz a 2-etoxi-6-dimetilamino4H-3,l-21
-benzoxazin4-on.
23. A fenti 8. csoportba tartozó további előnyös vegyidet, ahol az (1) általános képletben a értéke 1, R’, jelentése 7-(etoxi-karbonil-amino)-csoport és X jelentése etilcsoport, azaz a 2-etoxi-7-(etoxi-karboriil-ainino)-csoport és X jelentése etilcsoport, azaz a 2-etoxi-7-(etoxi-karbonil-amino)4H-3,l-benzoxazin-4-on.
24. A fenti 8. csoportba tartozó további előnyös vegyület, ahol az (1) általános képletben a értéke 1, R’, jelentése 7-nitro-, 7-amino- vagy 7-acetamido-csoport és X jelentése etilcsoport.
25. A fenti 8. csoportba tartozó további előnyös vegyűletek, ahol az (1) általános képletben a értéke 1, R’, jelentése 7-dimetilamino- vagy 7-(3-dietil-ureidoj-csoport és X jelentése etilcsoport,
26. A fenti 5. csoportba tartozó (1) általános képletű vegyűletek, ahol R’ jelentése bróm-metil- vagy dibróm-metil-csoport, X jelentése etilcsoport.
27. A fenti 7. csoportba tartozó további előnyös vegyület, ahol az (1) általános képletben R’jelentése etilcsoport, a értéke 1, R” jelentése 7-nitrocsoport és X jelentése etilcsoport, azaz a 2-etoxi-5-etil-7-nitro-411-3,1 -benzoxazin-4-on.
28. A fenti 7. csoportba tartozó további előnyös vegyület, ahol az (1) általános képletben R’ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, a értéke 1, R jelentése 7-aminocsoport és X jelentése etilcsoport.
29. A fenti 5. csoportba tartozó olyan (1) általános képletű vegyület, ahol R’ jelentése 1-propenilcsoport és X jelentése etilcsoport, azaz a 2-etoxi-5-(1 -propenil)4Il-3,l -bezoxazin-4-on.
30. A fenti 7. csoportba tartozó további előnyös vegyület, ahol az (1) általános képletben R’ jelentése etilcsoport, a értéke 1, R” jelentése 7-nitrocsoport, azaz a 2-etoxi-5-etil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazin-4-on.
31. A fenti 28. csoportba tartozó vegyület, ahol az (1) általános képletben R’ jelentése metilcsoport, azaz a 2-etoxi-5-metil-7-amino-4H-3,l-benzoxazin-4-on.
32. A fenti 28. csoportba tartozó másik vegyület, ahol az (1) általános képletben R’ jelentése etilcsoport, azaz a 2-etoxi-5-7-amino-4H-3,l-benzoxazin-4-on.
A találmány olyan gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed, amelyek terápiás szempontból hatékony mennyiségben tartalmaznak egy (1) általános képletű vegyületet, a gyógyszerkészítésnél szokásosan használt legalább egy vivőanyaggal együtt. Előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek alkalmasak a szerin proteázok gátlására emlősökön.
Emberek és állatok kezelése során az (l) általános képletű vegyület terápiás szempontból hatékony mennyiségét adjuk be, adott esetben gyógyászati készítmény alakjában.
Némelyik (1) általános képletű vegyületet közbenső termékként alkalmazhatunk más (1) általános képletű vegyület előállításához, amint azt a későbbiek során részletezzük.
A leírásban alkiléncsoporton elágazó vagy elágazás nélküli telített szénhidrogén cső portot értünk, amely két csoportot kapcsol össze, és 1-4 szénatomból áll. Az alkiléncsoport lehet például metilén-, etilén-, propilén-, izopropilén-, η-propilén-, butilén-, szekunder-butilén-, izobutiléncsoport stb.
Kisszénatomszámú alkil cső porton elágazó vagy elágazás nélküli telített szénhidrogénláncot értünk, amely - ha másképpen nem adjuk meg — 1—4 szénatomot tartalmaz. Ilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-propil-, butil-, szekunder-butil-, izobutilcsoport stb. A kisszénatomszámú alkilcsoport négy szénatomnál kevesebbet is tartalmazhat, ha így definiáljuk, például: „Rí jelentése egy vagy két szénatomos kisszénatomszámú alkilcsoport”.
A kisszénatomszámú alkenilcsoport jelentése 2-4 szénatomos, elágazó vagy elágazás nélküli telítetlen szénhidrogénlánc, például vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, Ι-buteniI-, 2-butenil-, izobutenil-, cisz-2butenil-, transz-2-butenil-csőport stb.
Kisszénatomszámú alkoxicsoporton egy -OR általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése a fenti definíció szerinti kisszénatomszámú alkilcsoport.
Kisszénatomszámú alkiltiocsoporton egy -SR általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése a fenti definíció szerinti késszénatomszámú alkilcsoport.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Halogénatommal helyettesített kisszénatomszámú alkilcsoporton halogén-R- általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, és mind az alkilcsoport, mind a halogénatom a fenti jelentésű. Az alkilcsoport egy vagy két halogénatomot tartalmazhat szubsztituensként, és például bróm-métil-, dibróm-metil-, klór-etil-, diklór-etil-csoport stb. lehet.
Az „adott esetben” kifejezésen azt értjük, hogy az utána leírt esemény vagy körülmény bekövetkezik vagy nem következik be, és a leírásban mindkét esetre vonatkozólag megadunk példákat. Például az „adott esetben helyettesített alkilcsoport” azt jelenti, hogy az alkilcsoport helyettesített vagy helyettesítetlen lehet, és a leírásban mind a helyettesítetlen alkilcsoport, mind pedig a helyettesített alkilcsoport szerepel.
Egyes találmány szerinti vegyűletek királis szénatomot tartalmaznak, és antipódok alakjában lehetnek jelen. A találmány mind az egyes enantiomerek, mind racém módosulataik és a racém elegyek előállítására kiterjed.
A találmány szerint előállított új vegyületeket 2-hidroxi4H-3,l -benzoxazin-4-on-származékoknak tekintjük, az (!’) általános képletnél feltüntetett számozást alkalmazva.
Például az X helyén izopropilcsoportot és R’ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletfí vegyület, ahol a értéke zérus, elnevezése: 2-izopi opiloxi-5-metil-4H-3,1 -benzoxazin-4-on.
Az X helyén fenetilcsoportot, R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, ahol a értéke 2, és a két R” csoport jelentése 6-os és 7-es helyzetű aminocsoport, elnevezése: 2-fenetilOJd-6,7-diamino4TI-3,l -benzoxazin-4-on.
Az X helyén n-butil-csoportot, R’ helyén metiltiocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyület, ahol n értéke zérus, elnevezése: 2-(n-butoxi)-5-metiltio-4H-3,1-benzoxazin-4-on.
Az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó 1-32. számú vegyületcsoporton belül egyes alcsopor-31 tok különösen előnyösek. Ide tartoznak azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol a értéke legalább egy (ilyen például a 6., 21—25., 28., 31. és 32. csoportba tartozó számos vegyület).
Egy másik különösen előnyös alcsoportot olyan (1) általános képletű vegyületek képeznek, ahol R’ hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst jelent, és a értéke zérus vagy egy. Ezek közül célszerűek célszerűek azok a vegyületek, ahol R’, 7-es helyzetű..
R’ jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport. Az 5-ös helyzetben lévő R’ szubsztituens jelentése célszerűen 1-4 szénatomos alkilcsoport, főképpen 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Ha R” 7-es helyzetű, a jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkoxicsoport, -N(R’)2, -NHC00R2, -NHCOR2 vagy -NHCONÍR'h általános képletű csoport, különösen előnyösen -NÍR1^ vagy -NCOOR2 általános képletű csoport, ahol célszerűen „ R1 jelentése egymástól függetlenül, metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport.
Az 1-32. csoportokon belül,további előnyös alcsoportok körvonalazhatók ki. Így az 1. csoporton belül előnyös alcsoportot képeznek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, célszerűen etilcsoport. A 7. csoportba tartozó vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol a értéke zérus vagy egy, és X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen metil- vagy etilcsoport.
Különösen előnyös (1) általános képletű vegyületek jelenleg az alábbiak:
2-etoxi-5-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-on,
2-etoxi-5-etil4H-3,1 -benzoxazin-4-on,
7-amino-2-etoxi-5-metjl-4H-3,l-benzoxazin-4-on és
7-amino-2-etoxi-5-etil-4H-3,l-benzoxazin-4-on.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy aj) valamely (11) általános képletű vegyületet, ahol R’, a és R” jelenti a fenti, azonban R” jelentése aminocsoporttól eltérő, egy (Hl) általános képletű halogén-hangyasavészterrel, ahol Haló jelentése klóratom vagy brómatom, X jelentése a fenti, vagy egy (Ϊ11Α) általános képletű ortokarbonsav-származékkal, ahol X jelentése a fenti, ciklizálunk,
Vagy x __
,. aj) valamely (11 ) általános képletű vegyületet, ahol R’ a, és R” és X jelentése a fenti, vagy származékát, előnyösen kisszénatomszáijiű alkil- vagy benzilészterét ciklizáljuk, ahol a (II ) általános képletben R’, jelentése azonban aminocsoporttól eltérő, és kívánt esetben
- az (1B) általános képletű, aminocsoporttal helyettesített vegyületek előállítására, ahol R’, R” és X jelentése a fenti, a értéke 1 vagy 2, valamely (1A) általános képletű, nitrocsoporttal helyettesített 2-alkoxi-4H-34-benzoxazin-4-on-származékot redukálunk,
- az (IB ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’, R” és X jelentése a fenti, a értéke 1 vagy 2, valamely (1B) általános képletű vegyületet, ahol R’, R” és X jelentése a fenti, kisszénatomszámü alkilcsoport bevitelére szolgáló alkilezőszerrel reagáltatunk, vagy
- az (IC) általános képletű vegyületek előállítására ahol R’, R” és X jelentése a fenti, a értéke 1 vagy 2, R2-CO- jelentése kisszénatomszámü alkanoilcsoport, valamely (IB) általános képletű vegyületet, ahol R’, R” és X jelentése a fenti, a értéke 1 vagy 2, egy (IV) általános képletű acilezőszerrel, ahol R2-C0- jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom, kisszénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy egy O-C(=O)R2 általános képletű csoport, reagáltatunk, vagy — az (ID) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’, R” és X jelentése a fenti, a értéke 1 vagy 2, R2 jelentése kisszénatomszámü alkilcsoport, valamely (IB) általános képletű vegyületet, ahol R’, R” és X jelentése a fenti, a értéke 1 vagy 2, egy (111) vagy (H1A) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, ahol Haló jelentése klór- vagy brómatom, és X jelentése a fenti, vagy — az (1E) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’, R” és X jelentése a fenti, alkil jelentése kisszénatomszámü alkilcsoport, a értéke 1 vagy 2, (IB) általános képletű vegyületből klórhangyasavalkilésztereel előállított (ID*) általános képletű vegyületet, ahol R’, R” és X jelentése a fenti, a értéke 1 vagy 2, egy szekunder (kisszénatomszámü alkil)-aminnal kondenzálunk, vagy — valamely, az R’ helyén kisszénatomszámü alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely halogénezőszerrel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel az oldalláncban mono- vagy dihalogénezésnek vetünk alá, — az R’ helyén elágazó láncú kisszénatomszámü aíkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (1) általános képletű vegyületet, ahol R’ vagy R” jelentése monohalogén-(kisszénatomsz,ámú alkil-csoport, alkilezünk, vagy — az R’ helyén kisszénatomszámü alkenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy 5-halogénmetil vegyületből előállított (IG4) általános képletű Wittig-iÚdet, ahol a, R” és X jelentése a fenti, R’” jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámü alkilcsoport, a értéke 1 vagy 2. kisszénatomszámü alifás aldehiddel reagáltatunk.
A fenti eljárásváltozatokat az alábbiakban részletesebben ismertetjük bizonyos vegyületcsoportokkal kapcsolatban. Nyilvánvaló azonban, hogy a leirt reakciók más (1) általános képletű vegyületekre is alkalmazhatók, hacsak a kiindulási vegyületek nem tartalmaznak olyan szubsztituenseket, például aminocsoportot, amelyek zavarhatnak a megadott reakciókörülmények esetén.
A. Az R” helyén kisszénatomszámü alkilcsoportot, kisszénatomszámü alkoxicsoportot, kisszénatomszámú alkiltio csoportot, nitro csoportot vagy aminocsoporttól eltérő aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek, beleértve az (IA) általános képletű vegyületeket.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol az egyes R” szubsztituensek jelentése kisszénatomszámú alkoxicsoport, kisszénatomszámü alkiltiocsoport, nitrocsoport vagy aminocsoporttól eltérő aminocsoport (a továbbiakban ezeket a vegy illetéket (1A’) általános képletű vegyületeknek nevezzük) előnyösen áUíthatjuk elő az a]) eljárásváltozattal, amelyet az A, reakcióvázlaton mutatunk be. Amint az az A. reakcióvázlaton látható, az (1A’) általános képletű vegyületeket a megfelelően helyettesített vagy helyettesítetlen antranilsav vagy származékának gyűrűzárásával állítjuk elő. A gyűrűzárást előnyösen úgy vitelezzük ki, hogy a kiválasztott antranilsavat
3—5 mólekvivalens, célszerűen körülbelül 4 mólekvivalens mennyiségű halogén-hangyasav-fenil-alkil-észterrel vagy -alkil-észterrel, előnyösen egy C1C00X általános képletű klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk, ahol X jelentése a fenti. A reakció bázikus szerves oldószerben, így trietilaminban, vagy előnyösen piridinben megy végbe, általában szobahőmérsékleten 0,5-20 óra alatt, előnyösen 1-10 óra alatt. Az (IA’) általános képletű végterméket önmagában ismert módon különítjük el.
A találmány szerinti eljárásnál képződő végtermékek és közbenső termékek elkülönítését és tisztítását bármilyen alkalmas elkülönítő vagy tisztító módszerrel végezhetjük, például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, osáopkromatográfiásan, vékony-rétegkromatográfiásan, vastag-rétegkromatográfiásan vagy ezeknek kombinálásával. Ezeket a módszereket közelebbről a példákban mutatjuk be. Magától értetődik azonban, hogy más, ezekkel egyenértékű elkülönítő vagy tisztító módszereket is alkalmazhatunk.
A helyettesítetlen antranilsav a kereskedelemből könnyen beszerezhető, és a származékai egyszerűen előállíthatok. A (II) általános képletű szubsztituált antranilsavak vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. Kereskedelemből hozzáférhető antranilsav-származékok például a következők: metil-antranilsav, 4-nitrb-antranilsav és 4,5-dimetoxi-antranilsav. A kereskedelemből hozzáférhető antranilsav-származékok jegyzékét az alábbi kiadvány tartalmazza: Chem. Sources-U.S.A., 24. kiadás, 1983, Directories Publishing Company, Inc., Ormond Beach, Florida. Azok a megfelelően helyettesített antranilsavak és antranilsav-származékok, amelyek a kereskedelemből nem szerezhetők be, könnyen előállíthatok önmagukban ismert módszerekkel. Alkalmas módszereket ismertetnek például a következő szakcikkel: B. R. Baker és munkatársai, J. Org. Chem., 17, 141 (1952), L. A. Paquette és munkatársai, J. Am Chem. Soc., 99, 3734 (1981). Az első módszernél egy izatint állítanak elő helyettesített anilin-származékból, majd az izatin oxidálásával nyerik az antranilsavat. A második módszer szerint a megfelelő aromás nitrovegyületet redukálják antranilsawá. Ezeket a módszereket az
1. preparátumnál mutatjuk be részletesebben.
A (III) általános képletű halogén-hangyasav-(fenil-alkil)- és -alkil-észterek vagy a kereskedelemből beszerezhetők, vagy jól ismert, illetve a kémiai szakirodalomból könnyen hozzáférhető módszerekkel előállít hatók. Kereskedelemből beszerezhető klór-hangyasav-észterek például a következők: klór-hangyasav-benzilészter, klór-hangyasav-metilészter, klór-hangyasav-ctilészter, klór-hangyasav-n-butil-észter, klór-hangyasav-izobutjlészter stb. Azokat az alkalmas klór-hangyasavésztereket, amelyek a kereskedelemből nem szerezhetők be, ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ilyenek például a következők: D.H.R. Barton és munkatársai, J. Chem. Soc., 18, 55—1857 (1968), K. Kurita és munkatársai, J. Org. Chem., 41,2070-2071 (1976). Az első módszernél egy megfelelő alkoholt foszgénnel kezelnek közömbös oldószerben, például vízmentes éterben. Ezt a módszert részletesebben a IL preparátumnál mutatjuk be. A második eljárásnál egy alkalmas alkoholt Ídór-hangyasav-(triklór-metil)-észterrel (difoszgén) reagáltatunk vízmentes dioxánban, forrásponton.
A (I1IA) általános képletű ortokarbonsav-észterek ismert vegyületek.
B. Az R” helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - (1B) általános képletű vegyületek
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az R” szubsztituensek jelentése aminocsoport (a továbbiakban ezeket (IB) általános képletű vegyületeknek nevezzük), előnyösen úgy állíthatjuk elő, amint azt a B. reakcióvázlat szemlélteti.
Amint a B. reakcióvázlatról kitűnik, egy (IA) általános képletű, nitrocsoporttal helyettesített 2-hidroxi-4H-3,l -benzoxazin-4-on-származékot redukcióval alakítunk át az (I) általános képletű aminovegyületté. A redukciót előnyösen hidrogénezéssel végezzük. Különösen előnyös módszer a transzfer-hidrogénezés. A transzfer-hidrogénezés aromás oldószerben, például benzolban vagy toluolban avagy tetrahidrofuránban megy végbe, 10%-os palládium/ /szén katalizátor jelenlétében, ahol a hidrogéndonor ciklohexán, a reakcíóelegy forráspontján , 1-5 óra alatt, előnyösen 3 óra alatt. A képződő (IB) általános képletű végterméket a szokásos módon különítjük el.
Λζ (IA) általános képletű, nitrocsoporttal helyettesített benzxixazinon a fentebb ismertetett eljárással állítható elő.
B. x Az R” helyén dialkil-amino-csoport^t tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — (IB ) általános képletű vegyületek
Az (IBX) általános képletű vegyületek előállítását a
C. reakcióvázlat szemlélteti. A vegyületeket előnyösen hagyományos alkilezéssel állítjuk elő. Az (IB) általános képletű vegyületet kisszénatomszámú alkilcsoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatjuk, amely az alkil — kilépő csoport általános képlettel jellemezhető, ahol a kilépő csoport halogénatom vagy egy szulfoniloxicsoport. Az alkilezést bázikus körülmények között vitelezzük ki annak érdekében, hogy megkössük az alkilezés folyamán képződő savat.
E találmány szerinti eljárásváltozat egy előnyös foganatosítási módja szerint az (IB) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben oldjuk, és hozzáadjuk az alkilezőszert. A felszabaduló sav, például hidrogénhalogenid megkötésére olyan bázist alkalmazunk, amely nem alkilezhető. A reagáltatást —20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, vagy a reakcióelegy forráspontján vitelezzük ki.
C. Az R” helyén -CHC0R2 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — (IC) általános képletű vegyületek
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol az R” szubsztituens egy -NHC0R2 általános képletű amidcsoprot (a következőkben ezeket (IC) általános képletű vegyületeknek nevezzük) előnyösen állíthatjuk elő az aminocsoporttal helyettesített megfelelő (IB) általános képletű vegyülethől a D. reakcióvázlat szerint.
A fentebb ismertetett módon előállított (IB) általános képletű amino vegy illetet 1-3 mólekvivalens mennyiségű alkalmas (IV) általános képletű acilezőszerrcl, például egy (IV*) általános képletű savanhidriddel reagáitatjuk közömbös szerves oldószer, például diklór-metán vagy tetrahidrofurán jelenlétében vagy távollétében. A reakció szobahőmérsékleten megy végbe, 15 perc és 3 óra közötti ideig, rendszerint 1 óra alatt. A képződő (IC) általános képletű végterméket a szokásos módszerekkel különítjük el.
Az (IC) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott (IV*) általános képletű savanhidridek vagy a kereskedelemből hozzáférhetők, vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók. Kereskedelemből beszerezhető savanhidrid például az ecetsavanliidrid, propionsavanhidrid, vasjsavanhidrid stb. A kereskedelemből hozzáférhető savanhidridek jegyzéke az alábbi kiadványban szerepel: Chem. Sources-U.S.A., 24. kiadás, 1983, Directorles Publishing Conipany, Inc., Ormond Beach, Florida.
Azokat a savanhidrideket, amelyek a kereskedelemből nem hozzáférhetők, könnyen előállíthatjuk a szakember számára ismert módszerekkel. Alkalmas módszer például közvetlen vízelvonás savakból, vagy savkloridok és karbonsav-alkálifémsók reagáltatása a reakciókomponenesek összekeverésével és a képződő savanhidrid kidesztillálásával [Preparative Organic Chemistry, szerkesztő: G. Hilgetag és A. Martint, 287-390. oldal, John Wiley and Sons, New York London - Sydney - Toronto (1972)]: Ezeket a módszereket a 111. preparátumban mutatjuk be közelebbről. Természetesen a savanhidridek helyett más acilezőszereket is használhatunk, például savkloridokat vagy szabad savak észtereit.
D. Az R” helyén -NHC00R2 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — (ID) általános képletű vegyületek
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek R”szubsztituensként egy-NR’COOR2 általános képletű csoportot tartalmaznak, a megfelelő (]B) általános képletű aminovegyületből állíthatjuk elő az
E. reakcióvázlat szerint.
Az átalakításnál a fentiek szerint előállított (1B) általános képletű vegyületet 1—3 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1,5 mólekvivalens mennyiségben vett halogénhangyasav-fenil-alkil- vagy alkilészterrel, célszerűen egy (III) általános képletű klór-hangyasav-észterrel reagáitatjuk. (A különféle (111) általános képletű vegyületek hozzáférhetőségével és előállítási módszereivel fentebb már foglalkoztunk.) A reakció közömbös oldószerben, például diklórmetánban vagy tetrahidrofuránban megy végbe, tercier-amin, így trietilamin vagy - előnyösen - piridin jelenlétében, 10—30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-3 óra, rendszerint 2 óra alatt. A képződő (ID) általános képletű végterméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Halogén-hangyasav-észterek helyett (1I1A) általános képletű ortokarbonsavésztert is használhatunk.
E. Az R”’helyén -NHCONCR1)! csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — (IE) általános képletű vegyületek
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek az R” szubsztitucns helyén egy -NHCONÍR1)^ általános képletű csoportot tartalmaznak (a továbbiakban ezeket (1E) általános képletű vegyületeknek nevezzük), a megfelelő (1B) általános képletű aminovegyületekből állíthatjuk elő az F. reakcióvázlat szerint.
Az (IB) általános képletű, aminocsoporttal szubszthuált vegyületet közömbös oldószerben, például benzolban vagy tetrahidrofuránban 0,5-1, előnyösen 0,75 mólekvívalens mennyiségű klór-hangyasav-(triklór-metil)-észterrel vagy foszgénnel reagáitatjuk 15-60 percig, előnyösen körülbelül 30 percig. A képződő karbamil-klorid-származékot ezután elkülönítés nélkül kezeljük 5-10, előnyösen 7,5 mólekvivalens mennyiségű alkalmas primer vagy szekunder alkil aminnal 15-60, általában körülbelül 30 percig. A képződő (1E) általános képletű végterméket önmagukban ismert módszerekkel különítjük el.
F Az R’helyén halogén-(kisszénatomszámú alkil)-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — (1F) általános képletű vegyületek
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan R’ szubsztituenst tartalmaznak, amely kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, mono- vagy dihalogénezbctjük benzilcsoportnak megfelelő helyzetben N-halogén-szukcinimidde), például N-bróm-szukclnimiddel, A1BN [2,2’-azo-bisz(izovajsavnitril)] jelenlétében. Ekkor vagy az (IFj) általános képletű monohalogén-vegyületet, vagy az (IF2) általános képletű őihalogénvegyületet kapjuk. Általában csak katalitikus mennyiségű AIBN-t használunk. Ezt az eljárást a G. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a halogénezést N-bróm-szukcinimiddel végezzük, azonban N-klór-szukcinimidet vagy N-jód-szukcinitnidet is használhatunk. A G. reakcióvázlat természetesen csak illusztrálja ezt az eljárást.
A halogénézés! reakciót közömbös oldószerben, például széntetrakloridban vitelezzük ki, a reakcióelegy forráspontján, 2-4 órán át, majd a terméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Ha például egy mólekvivalens mennyiségű N-bróm-szukcinimidet használunk, akkor az (IFi) általános képletű monobróm-vegyület a főtermék. Ha viszont két mólekvivalens mennyiségű N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk, akkor az (1F2) általános képletű dibróm-vegyületet kapjuk főtermékül. Ez a találmány szerinti eljárásváltozat alkalmazható abban az esetben, ha (I)· általános képletű 5-(halogén-alkil)-benzoxazin-4-on-származékokat kívánunk előállítani.
G. Az R’ helyén kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R’ jelentése kisszénatomszámú alkenil cső port vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, a megfelelő (lFj) és (IQ) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a Η. reakcióvázlat szerint.
Az ),’(IGt) és (1G2) általános képletben (R”)a jelentése hidrogénatom. Az (IG2) általános képletben R3 az alkenil-szubsztituens fennmaradó telített része. A Η. reakcióvázlaton a kettőskötést az 1. és 2, szénatom között tüntettük fel, azonban más egyenes vagy elágazó láncú allkéncsoportot is kialakíthatunk a H. reakcióvázlat módszerével egy megfelelő (1G2) általános képletű trifenil-foszfinintermedierből.
Amint az a H. reakcióvázlaton látható, az (IF^ általános képletű vegyület alacsony hőmérsékleten lép reakcióba a lítium-dialkil-kupráttal, és átalakul az (lGj) általános képletű vegyületté. A reakciót rendszerint étertípusú oldószerben, előnyösen vízmentes dietiléterben vitelezzük ki, —25 és —78 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen -40 ’CJíörüli hőmérsékleten. A benzil eső porthoz kapcsolódó bromid reakciója lítium-dialkil-kupráttal a szakirodalomból ismert (lásd Organic Reactions, 13, 252. és 401. oldal, John Wiley and Sons, G. H. Posmer, Substitution Reactions using Organocopper Reagents, John Wiley and Sons, 1980], A reakciót részletesebben a VII. példában mutatjuk be.
Az (IFt) általános képletű monobróm-vegyületet úgy alakíthatjuk az (1G2) általános képletű Wittig-sóvá, hogy trifenil-foszfinnal reagáltatjuk aromás szénltidrogénekben, például toluolban vagy benzolban. A reakciót előnyösen 40-70 °C-on folytatjuk le 4-6 óra alatt, különösen előnyösen 60-70 °C-on, célszerűen 65 °C-on, mintegy 5 óra alatt.
Az (IG2) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű DBU-val (1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én) reagáltatjuk -40 és —60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -50 °C-on, majd a kapott Wittig-ilidet egy R3CHO általános képletű alkilaldehiddel reagáltatjuk, és így az (IG3) általános képletű vegyületet kapjuk. A reagáltatást általában vízmentes tetrahidrofuránban vitelezzük ki, és a terméket a szokásos módszerekkel nyerjük ki. A képződő (IG3) általános képletű vegyület az (E) és (Z) enantiomerek elegye.
K. Valamennyi (1) általános képletű vegyület közvetlen előállítása, kivéve azokat, amelyek 6-os vagy 7-es helyzetben aminocsoportot tartalmaznak, és az a mi no eső porttal helyettesített (I) általános képletű vegyületek közvetett úton történő előállítása
Ezeket a vegyületeket az A. vagy B. reakcióvázlat szerint, vagy az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárásokkal állíthatjuk elő.
Amint az az I. reakcióvázlaton látható, az (V) általános képletű, megfelelően helyettesített antranilsav-alkilésztert, előnyösen etilésztert úgy alakítjuk át a karbamoil-klorid-származékká, hogy 0,5—1, előnyösen körülbelül 0,75 mólekvivalens mennyiségű klór-hangyasav-(triklór-metil)-észterrel vagy foszgénnel kezeljük etilacetátban szobahőmérsékleten, 2—3, előnyösen 2 órán át. A képződő karbamoil-klorid-származékot körülbelül ötszörös feleslegben vett HOX általános képletű alkohollal, ahol X jelentése a fenti, és valamely bázissal, például piridinnel vagy trietilaminnal reagáltatjuk. A képződő (VI) általános képletű vegyületet önmagukban ismert módszerekkel különítjük el, és közvetlenül ciklizálhatjuk olyan körülmények között, amikor eltávolítjuk a gyűrűzárás folyamán kihasadó alkanolt. Ha az X szubsztituens jó kilépő csoport, akkor csökken a termelés az (1A) általános képletű vegyületből. Ez azokra a (VI) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport. Ha viszont az X szubsztituens nem jó kilépő csoport, például X jelentése etil·, n-propil-, η-butil-, fenil-etil-, fenil-prop•1- vagy fcnil-butil-csoport, akkor a gyűrűzárás termelése nagy. A,gyűrűzárást -20 és +50 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A gyűrűzárás igen kielégítően lejátszódik tömény kénsavban, előnyösen tisztán, azaz bármilyen oldószer nélkül.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyületet lúgos hidrolízisnek vetjük alá vizes nátriumhídroxid-oldat és 1,2-dimetoxi-etán 1:1 arányú elegyében, majd savanyítás után a (Vll) általános képletű karbonsavat kapjuk, amelyet közömbös szerves oldószerben ciklizálunk az (IA általános képletű termékké. Ez utóbbit a szokásos módszerekkel különítjük el. A (VII).általános képletű vegyület gyűrűzárását —20 és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-40 °Con, különösen előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Mivel a reakció folyamán vlzkilépés történik, kívánatos ennek eltávolítása. Ehhez szervetlen vagy szerves vízelvonó szereket használunk. Előnyös szerves vízelvonószerek a savanhidridek, így a 2-8 szénatomos karbonsavanhidridek, mint az ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid stb. vagy a karbodiimidek, például a DCC (diciklohexil-karbodiirnid) vagy EDC [l-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid]. A vízelvonószert legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Oldószerként közömbös szerves oldószereket, így diklórmetánt, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy más nemvizes oldószerrendszert használunk.
Az amlnocsoporttal helyettesített, (1B) általános képletű vegyületet ezután a megfelelő (1A) általános képletű nitrovegyületből állíthatjuk elő a B. reakcióvázlat szerinti eljárással.
Az (V) általános képletű antranilsav-etilésztér kiindulási anyagokat például a J. reakcióvázlaton látható, a (2) általános képletű nitro-fenol-származékot — amely vagy a kereskedelemből beszerezhető, vagy ismert módszerekkel egyszerűen előállítható, például a IV. preparátum A. pontjában leírtak szerint — B. Boothroyd és E. R. Clark módszerével alakítjuk a megfelelő (3) általános képletű klór-vegyületté [J. Chem. Soc., 1953, 1504, London], Ennek a reakciónak a részletei a IV. preperátum B. pontjából is kitűnnek, A (3) általános képletű vegyületet ezután szobahőmérsékleten körülbelül 10-szeres feleslegben vett pentán-2,4-dionnal és mintegy 3—4-szeres feleslegben vett nátriummetiláttal reagáltatjuk, oldószerként alkalmazott hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében. Az így kapott (4) általános képletű (2-alkil-6-nitro-fenilj-diacetil-metánt ezután tömény kénsavban ciklizáljuk 100-120 °C-on, előnyösen 110 °C körüli hőmérsékleten, 1-5 óráig, előnyösen körülbelül 3 óráig. Ennek az eljárásnak a részletei
l.R. Gambir és S.S. Joshi publikációjából ismerhetők meg: Indián Chem. Soc. Journal, V. 41, 43—46 (1964). Ezt illusztrálja a IV. preparátum C. pontja. Az (5) általános képletű 4-alkil-antranilt ezután bázissal, például káliumkarbonáttal vagy nátriumkarbonáttal és egy kisszénatomszámú alkanollal, például etanollal kezelve a reakcióelegy forráspontján, a gyűrű felnyílik, és az (V) általános képletű
4-riitro-6-alkil-2-amino-benzoesav-etilészter képződik.
Némelyik (1) általános képletű vegyület elvileg a megfelelő gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítható, például bázikus nitrogénatom jelenléte folytán. A szabad bázis alakjában lévő (I) általános képletű vegyületek úgy alakíthatók különféle savaddíciós sókká, hogy a sztöchiometriás mennyiséghez képest feleslegben vett szerves vagy szervetlen savval, például foszforsavval, piruvinsawal, sósavval, kénsavval stb. kezeljük őket. Általában úgy járunk el, hogy a szabad bázist poláros szerves oldószerben, például p-dioxánban vagy dimetoxi-etánban oldjuk, és hozzáadjuk a savat. A reakcióhőmérsékletet 0—50 °C-on tartjuk. A képződő savaddíciós só magától kiválik vagy kevésbé poláros oldószerrel kicsapható.
Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a megfelelő szabad bázissá alakíthatók egy alkalmas bázis, például káliunikarbonát vagy nátriumhidroxid sztöcniometriás mennyiségével, általában víztartalmú oldószer jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, A felszabadított bázist a szokásos módszerekkel különítjük el, például szerves oldószerrel történő extrakcióval.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói egymásba átalakíthatok, felhasználva a sók eltérő oldhatóságát, a savak eltérő illékonyságát vagy savasságát, vagy olymódon, hogy a savaddíciós sót megfelelő alakban lévő ioncserélő gyantával kezeljük. Például úgy járhatunk el, hogy az (1) általános képletű vegyület egy savaddíciós sóját olyan savval reagáltatjuk, amelynek a pKa értéke kisebb, mint a kiindulási só savkomponense. Ehhez ezt a kisebb pKa értékű savat kis feleslegben vesszük a sztöchiometriás mennyiséghez képest. Az átalakítást 0 °C és közegként alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
összefoglalva, az (1) általános képletű vegyületeket a következő zárólépések alkalmazásával állíthatjuk elő:
I. A (11), (VI) vagy (Vll) általános képletű vegyületet az (1) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.
II. Egy (IA) általános képletű nitrovegyületet az (IB) általános képletű vegyületté alakítunk, és egy (1B) általános képletű vegyületet (1BX) általános képletű vegyületté alkilezünk.
III. Egy (IB) általános képletű aminovegyületet (IC) általános képletű vegyületté acilezünk.
IV. Egy (IB) általános képletű vegyületet karboalkoxilezéssel egy (ID) általános képletű vegyületté alakítunk.
V. Egy (IB) általános képletű vegyületet (1E) általános képletű vegyületté alakítunk.
VI. Egy (1) általános képletű vegyületet halogénezéssel (IFj) vagy (1F2) általános képletű vegyületté alakítunk.
VII. Egy (1) általános képletű vegyületet, ahol R’ monohalogén- (kisszénatomszámú alkil)-cső port, (IC!) általános képletű vegyületté alakítunk.
Vili. Egy (IFj) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal (1G2) általános képletű vegyületté alakítunk.
ΊΧ. Egy (1G2) általános képletű vegyületet 1,8-diazabiciklof5,4,0’]undec-7-énnel és egy alkil-aldehiddel (1G3) általános képletű vegyületté alakítunk.
Alapvető laboratóriumi vizsgálatokkal kimutattuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek sokféle fiziológiás enzimet gátolnak, különösen a szerinproteázokat, beleértve a humán leukocitaelasztázt, a humán trombint, a humán urokinázt, a sertésakrozint, a sertéspankreatinelasztázt, a szarvasmarhakatepszin B-t, a szarvasmarhakimotripszint és a szarvasmarhatripszint. Ennek megfelelően az (1) általános képletű vegyületeket, illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeket felhasználhatjuk olyan fiziológiás állapotok és betegségek gátlására vagy szabályozására vagy megakadályozására, amelyekről tudjuk, hogy szerepet játszanak bennük az enzimek, felhasználhatjuk továbbá őket fogamzásgátlás céljára.
Egyre több ismeret áll rendelkezésre arról, hogy mi a szerepük az enzimeknek soféle betegségnél. A szakirodalmat például az alábbi újabb kiadványok tekintik át:
„ Protein Degradation in Health and Disease”, Ciha Foundation Symposium 75, Excerpta Medica, Amsterdam, 1980, „Proteinases in Mammalian Cells and Tissues”, A, J. Barrett szerkesztésében, North Holland Pubiishing Company, Amsterdam, 1977, és „Proteases and Biological Control”, E. Reich,
D. B. Rifkin'és E. Shaw szerkesztésében, Cold Spring Harbor Laboratory,, 1975.
Kísérleti bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozólag, hogy számos enzim szerepet játszik a fiziológiai folyamatokban és a betegségekben. A plazminogénaktivátor (PA), amely egy szerinproteáz, kiváltja a plazminogén átalakulását plazminná, ez utóbbi felelős a fibrinolízisért. Ennek a folyamatnak több, szabályozott helyi proteolízist igénylő rendszernél van jelentősége, ideértve a gyulladást [J. D. Vassalli és munkatársai, Cell, 8, 27] (1976)], valamint a sejtvándorlást és a szövetmode lezést [J. E. Valinski, Cell, 25, 471 (1981)]. A pkzmínogénaktivátor termelése és kiválasztása egyes emberen fellépő megbetegedésekkel is kapcsolatban van, mint amilyen az artritisz [Neats és munkatársai, Natúré (London), 286,891 (1980), Hamilton és munkatársai, J. Exp. Med., 155, 1702 (1982)], továbbá transzformált fenotípusok kifejezésével [D. B. Rifkin és munkatársai, Proteases and Biological Control, szerkesztő D. Rifkin, E. Reich, E. Shaw, Cold Spring Harbor, 1975,841-847],
Jelentős mennyiségű tapasztalat mutat arra, hogy a plazminogénaktivátor (például az urokináz), a leukocitaelasztáz és/vagy a hasonló enzimek szerepet játszanak a daganatsejt-metasztázisban [Salo és munkatársai, Int. J. Cancer, 30, 669-673 (1973), Kao és munkatársai, Biochem. Biophys., Rés. Comm., 105, 383-389 (1982), Powers, J. C., Modofication of Proteins, szerkesztő R. E. Feeney és J. R. Whitaker, Adv. Chem. Ser. 198, Amer. Chem. Soc., Wash., D.C., 347-367 (1982)]. Ez arra mutat, hogy a találmány szerinti vegyületek metasztázis elleni aktivitással rendelkeznek.
Más bizonyítékok arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületek parazitaellenes hatással rendelkeznek [Aoki, T. és munkatársai, Mól. Biochem. Pa-asitol., 8,89-97 (1983)].
A tüdőemfiszema olyan betegség, amelyet a tüdő rugalmasságának növekvő mértékű csökkenése jellemez. Ez annak a következménye, hogy károsodik a tüdő elasztinja és alveolusza. Elterjedt nézet az, hogy a tüdőparenkimában bekövetkező, a károsodással járó változásokban nagyrészt a tüdő összekötő szövetében fennálló, korlátozás nélküli proteolitikus aktivitásnak van szerepe [A. Janoff, Chest, 83, 54-58 (1983)]. Több proteázról is kimutatták, hogy emfiszémaszerű elváltozásokat váltanak ki az állatok tüdejében [V. Marco és munkatársai, Am. Rév. Respir. Dis„ 104, 595-8 (1971), P. D. Káplán, J. Láb. Clin. Med., 82, 349-56 (1973)]. így a humán levkocita elasztáz emfiszémát hoz létre állatokon [A. Janoff, fentebb idézett mű, 115,461—78 (1977)]· Egy elasztázinhibitor profilaktikus adagolása jelentősen csökkenti az elasztázzal kiváltott emfiszémát hörcsögökön [J. KJeinerman és munkatársai, fentebb idézett mű, Am. Rév. Respir. Dis., 121, 381-7 (1980)].
Úgy tűnik, hogy a leukocitaelasztáz és a gyulladás egyéb közvetítő anyagai szerepet játszanak olyan heveny és nagy kockázattal járó megbetegedésekben, mint anúlyen a bőr-, nyálkahártya- és nyirokcsomó-szindróma (Rieger és munkatársai, Eur. J. Pediatr., 140, 92—97 (1983)] és a felnőttkori légzészavarszindrónia [Stockley, R. A., Clinical Science, 64, 119-126 (1983), Lee és munkatársai, N. Eng. J. Med., 304, 192-196 (1981), Rinaldo, fentebb idézett mű, 301,900-909 (1982)}.
Az orálisan beadható antikoagulánsok a legfontosabb olyan gyógyszerek közé tartoznak, amelyek sokféle vénás és — kisebb mértékben artériás — tromboembolikus megbetegedés megakadályozására és kezelésére szolgálnak [R. A. O’Reilly, „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 6. kiadás, szerkesztő
A. G. Goodman, L. S. Goodman, A. Gílman, 1980]. A véralvadáshoz vezető kaszkádban résztvevő enzimek a proteázok. A véralvadásnál fibrin képződik több, mint egy tucat fehérje kölcsönhatása folytán, proteolitikus reakciókban. Ezeknek a protetnázoknak a gátlása megakadályozza a fibrin képződését, és ennek következtében gátolja a véralvadást. Például a trombin gátlása korlátozza a fibrin képződését, és ez egy módja a tromoembolikus terápiának.
A jelenleg alkalmazott és a vérrögképződést befolyásoló antikoagulánsok azonban nem indítják el közvetlenül a folyamatot. Ennek következtében ellenőrizni kell a protrombinidőt, miveL a K vitaminantagonizmus mértéke egyénenként eltérő.
Ezért nagy szükség van olyan antikoagulánsokra, amelyek közvetlenül elindítják a folyamatot. Például a tüdőembólia (PE) közönséges szövődmény, amely rendszerint fellép az egyéb betegségek miatt kezelt betegeknél [A.A. Sasahara és munkatársai, JAMA, 249, 2945 (1983) és az itt szereplő hivatkozások], A nem diagnosztizált és ezért kezeletlen tüdőembólia mortalitása viszonylag nagy, 18—35%. Azoknál a betegeknél, akiknél teljes csípő- vagy térdcsontcserét hajtanak végre, rendkívül nagy a mélyvénás trombózis kockázata, kezeletlen betegeknél 45-70 %-os gyakoriságról számolnak be [S. Sagar és munkatársai, Láncét, 1,1151 (1978)].
Nagyszámú embert érint a pankreatitisz nevű betegség, például azokat a betegeket, akik heveny alkoholos, heveny epetraumás és műtét utáni pankreatitiszben szenvednek. Továbbá tekintettel az alkoholizmus elterjedtségére — egyedül az Amerikai Egyesült Államokban tíz millió az alkoholisták száma —, növekvő gyakoriságú a heveny és a krónikus visszaeső pankreatitisz. Geokas és munkatársai javasolták a heveny pankreatitisz hatékony gyógyítására, hogy „a tripszin, kimotripszin és elasztáz kismolekulasülyú, specifikus aktív helyű inhibitorait alkalmazzák [Am. J, Pathol., 105, 31-39 (1981)].
A katepszin-B aktivitásához hasonló hatással rendelkező enzimekre is figyelmet fordítottak, mivel ezek az enzimek a sejten kívül felszabadulnak daganatos hámsejtek hatására [Pietras, J. Histochem. Cytochem., 29, 440-450 (1981)], megtalálhatók a szövetközí folyadékban [Sylven és munkatársai, Cancer Rés., 20, 831—836 (1960), Eur. J. Cancer, 1968 , 463-474, Virchows Arch. B. Cell Pathol., 17, 97—112 (1974)], jelen vannak a rosszindulatú szövet ráterjedő zónájában [R.R. Labrosse, Mól. Cell Biochein., 19, 181-189 (1978)], és növekvő mértékben választják ki ezeket az anyagokat a rosszindulatú és metasztázisban lévő daganatok [B. F. Sloane, Cancer Rés., 42, 980-986 (1982)].
Számos állati vírus szaporodásánál lényeges lépés az elovegyületek proteolitikus hasítása, és jelentős mértékű bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozólag, hogy a proteázinhibitorok hatékony vírusellenes szerek lehetnek [Koránt, B. D., „Proteases and Biological Oontrol”, 1975], E vírusok közé tartoznak az influenzavírusok is [Chirov, O.P. és munkatársai, Vopr. Virusol., 6, 677-687 (1981)]. A Sendai-vírusnál például a fertőzőképességhez elengedhetetlen egy tripszinszerű proteáz [Scheid, A. és Choppin, P., „Proteases and Biological Control'’, 1975], Ezért a találmány szerinti vegyületek szerepet játszhatnak a vírusok okozta betegségek gyógyításávan.
Az akrozin egyedülálló szerinproteináz, amely jelen van az emlős sperma akroszomában [L, J. D. kaneveid, „Proteases and Biological Control”, 683-706 (1975), R. F. Panish, Int. J, Biochem., 10, 391—395 (1979)]. Tekintettel arra, hogy az akrozin aktivitására szükség van a megtermékenyítéshez, befolyásolása felhasználható a születésszabályozáshoz. Emellett ismeretes, hogy az akrozin gátlása gátolja a megtermékenyítést [Zaneveld, L.J.D. és munkatársai, Bioi. Repr., 20, 1045-1054 (1979)], és ez alátámasztja az akrozingátló anyagok fogamzásgátlás céljára történő alkalmazását.
Az enzimgátlás meghatározására irányuló kezdeti szűrővizsgálatokat a kereskedelemből hozzáférhető enzimhordozók felhasználásával, például a 4-metil-7-amino-kumarin vagy a 4-nitro-anilin peptidil-amidjaival végezhetjük el. A vizsgálatok kivitelezéséhez a hordozót és a kérdéses enzimet alkalmas pufferben összekeverjük, és az enzimgátlás mértékét spektrofotometriásán ellenőrizzük. A reakciót folyamatosat ellenőrizzük fluoreszcencia mérésével (kumarinhodozóknál) vagy az abszorbancia mérésével (nitroanilidhordozóknál), amíg állandó értéket nem tapasztalunk. Ezután hozzáadjuk a vizsgálandó vegyület alkalmas oldószerrel készült oldatát, például egy
5—20 millimólos dimetilszulfoxidos oldatot, és az új állandó érték eléréséig méijük a fluoreszcencia vagy abszorbancia növekedését. Ezt az eljárást a vizsgálandó vegyület különböző koncentrációjú oldataival megismételjük, s a gátlásra jellemző állandót kiszámítjuk a megfelelő egyenlet nem-lineáris többszörös regressziós megközelítésével,
Λζ (1) általános képletű vegyületeket ilyen típusú vizsgálatoknak vetettük alá, és jelentős gátlási aktivitást tapasztaltunk humán le ukocitaelaszt ázzál, humán trominnal, humán urokinázzal, sertésakrozinnal, sertéspankreatinelasztázzal, szarvasmarhakimotripszinnel, valamint szarvasmarha és humán tripszinnel szemben. Némelyik (1) általános képletű vegyületet további ’izsgálatnak is alávetettük, és megállapítottuk, hogy hatékonyan gátolják az alapmembránnak makrofágok, daganatsejtek és elasztáz hatására bekövetkező károsodását. Néhány ilyen vizsgálatot részletesebben a példákkal kapcsolatban ismertetünk.
Az (l) általános képletű vegyületeket a szisztémásán hatékony gyógyszerek beadására elfogadott bármilyen módszerrel beadhatjuk a betegeknek. Az alkalmazott gyógyszerforma lehet orális, parenterális és egyéb szisztémás beadásra alkalmas, továbbá aeroszol ''agy helyi kezelésre alkalmas gyógyszerforma.
A kiválasztott beadási módtól függően a gyógyá-91 szati készítmény lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony, például tabletta, kúp, pirula, kapszula, por, oldat, aeroszol, szuszpenzió stb. A gyógyászati készítmények előnyösen egységnyi dózist tartalmaznak, és így alkalmasak pontos adagok egyszeri beadására.
A gyógyászati készítmények a gyógyszerkészítésnél szokásos egy vagy több vivőanyagot és egy (1) általános képletű vegyületet tartalmazzák, adott esetben gyógyhatású anyagok, segédanyagok stb. mellett.
A szilárd gyógyászati készítményeknél a szokásos nem-toxikus szilárd vivőanyag lehet például gyógyászati minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szaccharin-nátriumsó, talkum, cellulóz, glukóz, szaccharóz, magnéziumkarbonát stb. A gyógyászati készítményt kúppá is alakíthatjuk, vivőanyagként például polialkilén-glikolt, így propilénglikolt haszjiálva.
A folyékony gyógyászati készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot és adott esetben a segédanyagokat alkalmas vivőanyagban, például vízben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban stb. oldjuk vagy diszpergáljuk, és ilyen módon oldatot vagy szuszpeniót kapunk.
Kivárd esetben a gyógyászati készítmény kisebb mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat, így nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffer anyagokat stb., például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nűtrium-acetátot, trietanol-amin-oleátot stb.
A gyógyászati készítmények előállítására alkalmazható módszerek a szakember számára ismertek vagy könnyen megismerhetők, lásd Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975. A beadásra alkalmas gyógyászati készítmény minden esetben olyan mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot/anyagokat, amely enyhíti a kezelést igénylő tüneteket a kezelt személynél.
A parenterális beadás általában befecskendezéssel történik, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán. A befecskendezhető készítmény cseppfolyós oldat vagy szuszpenzió, a beadás előtt folyadékban oldható vagy szuszpendálható szilárd anyag vagy emulzió lehet. A vivőanyag például víz, vizes nátriumklorid-oldat, dextróz-oldat, glicerin, etanol stb. Emellett a beadni kívánt gyógyászati készítmény nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat kisebb mennyiségben, így nedvesítő vagy emulgeáló szereket, pufferanyagokat stb., például nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot stb.
A kezelést igénylő betegségtől függően előnyös az (1) általános képletű vegyületek orális vagy nazális (bronchiális) beadása.
Az orális beadáshoz gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus készítményt állítunk elő a szokásos vivőanyag, például gyógyászati minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szaccharin-nátriumsó, talkum, cellulóz, glukóz, szaccharóz, magnéziumkarbonát stb. felhasználásával. Így oldatot, szuszpenziót, tablettát, pirulát, kapszulát, port, nyújtott hatású készítményt stb. készíthetünk. Ezek a gyógyászati készítmények 1-95% hatóanyagot, előnyösen 25—70% hatóanyagot tartalmaznak.
Az orális és a tüdőt elérő nazális beadás aeroszol segítségével is történhet. Az aeroszol alakjában történő beadáshoz a hatóanyagot előnyösen finom eloszlású alakban adagoljuk, felületaktív anyaggal és hajtógázzal együtt. A hatóanyag mennyisége az ilyen készítményben általában 0,01-20 tömeg%, e'őnyösen 0,04-1,0 tömeg%.
A felületaktív anyag természetesen nem-toxikus, és előnyösen oldódik a hajtógázban. Az ezeknek a követelményeknek megfelelő, jellemző felületaktív anyagok a 6-22 szénatomos zsírsavak észterei vagy részleges észterei, például a kapronsav, oktánsav, laurinsav, palmitinsav, sztearinsav, linolsav, linolénsav, olesztearinsav vagy oleinsav alifás több-bázisú alkohollal vagy annak gyűrűs anhidridjével, így etilénglikollal, glicerinnel, eritrittel, arabittal, mannittal, szorbittal, a szorbitból származó hexitanhidriddel alkotott észtere (a szorbitán-észterek „Span” védjegyzett néven vannak kereskedelmi forgalomban). A felsorolt észterek polioxietilén- és polioxipropilén-s/ármazékait is alkalmazhatjuk. Vegyes észtereket, például vegyes vagy természetes glicerideket is használhatunk. Az előnyös felületaktív anyagok a szorbitán oleátjai, például az „Arlacel C” (szorbitán-szeszkvicleát), „Span 80” (szorbitán-monooleát) és „Span 85” (szorbitán-trioleát) védjegyzett néven ismert termékek.
A felületaktív anyag 0,1—20 tömeg%, előnyösen 0,25-5 tömeg% mennyiségben lehet jelen a készítményben.
A készítmény többi részét többnyire a hajtógáz alkotja. A cseppfolyósított hajt ógázok környezeti körülmények között gázok, nyomás alatt azonban cseppfolyósodnak. Alkalmas cseppfolyósított hajtógázok például a legfeljebb 5 szénatomos alkánok, mint a bután és a propán, és előnyösen fluorozott vagy fluorozott és klórozott alkánok, amelyek a „Freon” védjegyzett néven vannak kereskedelmi forgalomban, A fentiek keverékeit is alkalmazhatjuk.
Az aeroszol előállításához egy alkalmas szeleppel ellátott tartályt megtöltünk a megfelelő hajtógázzal, amely a finom eloszlású hatóanyagot és a felületaktív anyagot tartalmazza. A készítmény alkotórészeit ilymódon emelt nyomáson tartjuk, amíg ki nem engedjük azokat a tartályból a szelep lenyomásával.
Helyi kezeléshez a találmány szerinti készítmény valamely (1) általános képletű vegyületnek hatékony mennyiségét tartalmazza a gyógyszerkészitéshez szokásosan használt vivőanyag/anyagok mellett. A készítmény előnyösen 0,1—10% hatóanyagot, különösen előnyösen 1-2% hatóanyagot tartalmaz. A készítmény fennmaradó hányadát a vivőanyagok képezik. A helyi kezelésre alkalmas készítményben a hatóanyag koncentrációja függ az alkalmazott (1) általános képletű vegyület aktivitásától, a kezelést igénylő állapotától és a kezelt személytől. Helyi kezelésre általában krémeket, kenőcsöket, emulziókat, oldatokat stb. használunk.
Például egy helyi kezelésre felhasználható kenőcsben a vivőanyag 15—45% mennyiségű, 16-24 szénatomos telített zsíralkohol, így cetilalkohol, sztearilalkohol, behenilalkohol stb. és 45-85% mennyiségű gliko’szerű oldószer, így propilénglikol, polietilénglikol, dipropilénglikol és ezek elegyek A kenőcs 0—15% lágyítószert, például polietilénglikolt, 1,2,6-hexántriolt, szorbitot, glicerint stb., 0-15% kapcsolószert, például 16-24 szénatomos telített zsírsavat, így sztearinsavat, palmitinsavat, behénsavat, zsírsa/amidot, így oleamidot, palmitamidot, súear10
-101 amidot, behénamidot vagy egy 16—24 szénatomos zsírsav észterét, így szorbit-monosztearátot, polietilén glikol-monosztearátot, poli propilénglikolt, vagy más zsírsav, például olajsav vagy palmitinsav megfelelő monoészterét, továbbá 0—20% behatolást elősegítő szert, így dimetilszulfoxidot vagy dimetil-acetamidot is tartalmazhat..
A kezelés során az (1) általános képletű hatóanyagból beadott mennyiség természetesen függ a kezelt személytől, a kezelést igénylő állapot súlyosságától, a beadás módjától és az orvostól. A hatékony dózis azonban naponta 1 — 100 mg/kg, előnyösen körülbelül 25 mg/kg. Egy átlagos, 70 kg testtömegű embernél ez naponta 70 mg - 7 g közötti hatóanyagot, előnyösen 1,5 g hatóanyagot jelent.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük anélkül, hogy ezzel korlátozni kívánnánk az oltalmi kört.
1. preparátum (11) általános képletű helyettesített antranilsavak előállítása
A. 6-Etil-antranilsav előállítása
A 6-etil-antranilsavat a 4-etil-antranilsavval együtt Baker módszerével állítottuk elő a J. Org. Chem., 17, 141 (1952) szakcikkben leírt és az alábbiakban részletezett módon.
(i) m-Etil-alfa-izonitrozo-acetanilid előállítása
Keverővei és hűtővel ellátott, 5 literes gömblombikba bemértünk 74,2 g klorál-dihidrátot és 900 ml vizet. Az oldathoz egymás után hozzáadtunk 107,2 g vízmentes nátriumszulfátot, 248 ml víz és 42 ml tömény sósav elegyében oldott 50 g m-etil-anilint, végül 412 ml vízben oldott 90,8 g hidroxil-amin-hidrokloridot. A reakcióelegyet lassan felmelegítettük 45 perc alatt 95 °C-ra, majd a fűtököpenyt eltávolítottuk, és a lombikot jeges fürdőben merítve gyorsan lehú'töttük szobahőmérsékletre. A nyers izonitrozo-acetanilidet vákuum alkalmazásával szűrtük és vízzel mostuk, majdtovábbtisztítottukaz alábbiak szerint:
A nyers izonitrozo-acetanilidet 500 ml 4 M nátriumhidroxid-oldatban oldottuk, választótölcsérbe töltöttük, és 3x300 ml éterrel mostuk. A lúgos fázist aktív szénnel kezeltük, Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, és tömény sósavval erősen megsavanyítottuk. A kivált m-etil-alfa-izonitrozo-acetanilidet szűrtük, és vákuumban szárítottuk, op.: 140— -142 °C.
(ii) 4-Etil- és 6-etiI-izatin előállítása
370 ml tömény kénsav és 30 ml víz elegyét 1 literes gömblombikban 60 °C-ra melegítettük. Az oldathoz 64 g m-etil-alfa-izonitrozo-acetanilidet adtunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 60 és 65 °C között maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percig 80. °C-on tartottuk, majd a lombik tartalmát lebutöttük szobahőmérsékletre, és a térfogata 8-10-szeiesének megfelelő mennyiségű jégre Öntöttük. Fél órán át állni hagytuk, majd a nyers izatinelegyet szűrtük, vízzel jól átmostuk. A nyersterméket körülbelül 300 ml 3 M nátrium-hidroxid-oldatbán oldottuk vízfürdőn történő melegítés közben, aktív szénnel kezeltük és Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük. Tömény sósavval 6-7 közötti pH-ér tékre savanyítva ragacsos anyag képződött. Ezt Celite szűrési segédanyagon keresztül történő szűréssel távolítottuk el. Az oldatot pH= 4 értékre savanyítottuk, a 4-etil-izatint szűrtük, vízzel mostuk. 14,6 g 4-etil-izatint kaptunk, op.: 128-136 °C.
A lehűtött szűrletet tömény sósavval erősen megsavanyítottuk, és a kivált anyagot szűrtük. 16,4 g 6-etil-izatint kaptunk, op.: 171-173 °C, Termelés: 28%.
(iii) 4-Etil-antranilsav előálb'tása
500 ml-es lombikba bemértünk 16,84 g 6-etil-izatint, hozzáadtunk 216 ml 1,5 M nátriumhidroxíd-oldatot, és keverés közben az elegyet 50 °C-ra melegítettük. A melegítést megszüntettük, és az oldathoz 24 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adtunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50—65 °C között maradjon. Hagytuk, hogy a reakcíóelegy lassan lehűljön szobahőmérsékletre, majd tömény sósavval pH= 4 értékig savanyítottuk. A kivált terméket szűrve 8,93 g
4-etil-antranilsavat kaptunk, op.: 117 -120 °C.
(í v) 6-Etil-antranilsav előállítása
9,6 g 4-etil-izalint a fenti (iii) pontban leírt módszerrel oxidáltunk. 7,3 g 6-etil-antranilsavat kaptunk, op.: 99-104 °C
B. Hasonló Ínódon állíthatók elő, m-etil-anilin helyett más anilinekből kiindulva, az alábbi vegyületek:
6-butil-antranilsav,
6-metil-antranilsav,
4- metoxi-ó-metil-antranilsav.
C. 5-Alkoxí-antranilsav és 5-alkiltio-antranilsav előállít,isa
Az 5-metoxi-antranilsavat és az 5-metiltio-antranilsavat J. W. Tilley, J. Kudless és R. W. Kierstead eljárásával állítottuk elő [Organic Preparations Procedure Int., 13 (3-4), 189-196 (1981)]. Hasonló módon készítjük a következő vegyületeket:
5- etoxi-antranilsav, (n-butoxi)-antranilsav, izopropoxi-antranilsav,
5-etiltio-antranilsav,
-metiltio-antranilsav, (n-propiltioj-antranilsav.
D. 4-(N,N-dimetil-amino)-antranilsavat D.H. Klaubert, J. H. Sellstedt, C. I. Guinosso, R. J. Capctola és J. S. C. Bell eljárásával állítottuk elő [J. Med. Chem., 24, 742-748 (1981)]. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
{N,N-dietil-amino)-antraniIsav és
4-[N,N-di(n-propil)-amino]-antranilsav.
II. preparátum
A (III) általános képletű klór-hangyasav-fenil-alkilés -alkilészterek előállítása
A. Klór-hangyasav-(n-butil)-észter előállítása
Vízmentes éterbe foszgént vezetünk telítődésig (15- 20 tömeg/térfogat%). 50 ml vízmentes éterben oldott 10 g n-butil-alkoholt 1,1 mól éteres foszgén-oldattal kezeltünk szobahőmérsékleten, a reakció lejátszódásáig. Az oldószert vákuumban le párolva kvantitatív termeléssel kaptunk klór-hangyasav-(n-butil)-észtert. A klór-hangyasav-észterek előállításánál a kapott vegyületeket desztillálással tisztítottuk, eme azonban nincs szükség a következő gyűrűzá11
-111 rási lépéshez. Térbeli gátlást! alkoholok klór-hangyasav-észtereinek előállításánál klnolint adhatunk katalizátorként a reakcióelegyhez. Ekkor a képződő klnolin-hidrokloridot szűréssel távolítjuk el,
B. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi (111) általános képletű vegyületeket, ahol n-butilalkohol helyett szek.-butil-alkoholt, izobutilalkoholt, benzilalkoholt fenctilalkoholt, l-fenil-2-metil-propanolt stb. használtunk:
klór-hangyasav-(szek.-butil)-észter, klór-hangyasav-izobutil-észter, klór-hangyasav-benzil-észter, klór-hangyasav-fenetil-észter, klór-hangyasav-(l -fenil-2-metil-propíl)-észter,
Hl. preparátum
A (IV) általános képletű savanhidridek előállítása
A. Vajsavanhidrid előállítása
Vajsav és butiril-klorid ekvimoláris mennyiségét 1 órán át hevítettük vízfürdőn, majd 7 órán át forraltuk olajfürdőn. A reakcióelegy desztillálásával vassavanhidrídet kaptunk, fp.: 198-199 °C/765 Hgmm.
B. Acetil-kloridból és nátriumacetátból kiindulva hasonló módon állítottuk elő ecetsavanhidet,
C. Hasonló módon állítunk elő egyéb szimmetrikus és vegyes savanhidridet a megfelelő szabad savból és savkioridból vagy a savkloridból és a karbonsav-alkáli fémsóból kiindulva. Például acetil-propionil-anhidridet is előállíthatunk.
IV. preparátum
2-Amino-6-etil-4-nitro-benzoesav-etilészter és hasonló (V) általános képletű vegyületek előállítása
A. 2,4-Dinitro-6-etil-fenol előállítása (i) 25 g 2-etil-fenolhoz (gyártó: aldrich) 25 g tömény kénsavat adtunk, keverés közben. Az oldatot 1 órán át hevítettük vízfürdőn, lehűtöttük, és 25 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet csepegtető tölcsérbe töltöttük és 40 g 70%-os salétromsavhoz csepegtettük hűtés közben. A hűtést glikollal hűtött jeges sós fürdővel végeztük. Az adagolást 1,5—2 órán át végeztük, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartottuk. A kapott elegyet további 3 órán át kevertük 0 °C-on, majd a jeges fürdőt eltávolítottuk, és az elegyet egy éjszakán át továbbkevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet 1 órán át hevítettük vízfürdőn, majd lehűtöttük, és 50 ml vizet adtunk hozzá. Dietil· étercs extrakció után az éteres oldatot vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó sötétszínű olajat szilikagél oszlopon vezettük át 10% etílacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. Az egyesített szűrletek bepárlásával sárgásnarancs olajat kaptunk, amely megszilárdult. Ilyen módon 34 mg
2.4- dinítro-6-étiI-fenoit kaptunk.
(ii) Hasonló módon jártunk el, mint a fenti (i) pontban, azonban 2-propil-fenolból indultunk ki.
2.4- dinitro-6-propil-fenolt kaptunk olaj alakjában.
(iii) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
2.4- dinitro-6-izopropil-fenol,
2.4- dinitro-6-butil-fenol és
2,4-dinltro-6-lzobutíl-fenol.
B. l-Klór-2,4-dinltro-6-etil-benzol előállítása (i) 250 ml-es gömblombikba bemértünk 10 g 2,4-dinitro-6-etil-fenolt, és hozzáadtunk 60 ml foszforoxikloridot (gyártó: Fisher). 15 ml N,N-dietil-anilint adtunk hozzá részletekben, és ekkor a reakcióelegy forró lett (az N,N-dietil-anilint az Aldrich cégtől szereztük be), A lombikba szárítócsővel ellátott hűtőt illesztettünk, 2 órán át vízfürdőn hevítettük, majd lehűtöttük, az elegyet óvatosan jégre öntöttük, keverés közben, és etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos fázist vizes sóoldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó sötét olajat szilikagél oszlopon vezettük át 10% etil-acetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. A szűrletet bepároltuk, a visszamaradó vöröses olaj a szárításkor megszilárdult. A szilárd anyagot etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítottuk. 8,1 g l-klór-2,4-dinitro-6-etíl-benzoIt kaptunk halványsárga tűkristályok alakjában, op.: 41-44 °C.
Infravörös spektrum: 3400 , 3090 , 2980, 1800 (széles), 1540,1345 cm'1.
(ii) Hasonló módon jártunk el, mint a fenti (i) pontban, és az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
-klór-2,4-dinitro-6-metil-benzol,
I -klór-2,4-dinitro-6-propil-benzol (olaj).
(iii) Hasonló módon jártunk el, mint a fenti (i) pontban, azonban más alkalmas kiindulási vegyületekbó'I a következő vegyületeket állítottuk elő:
l-klór-2,4-dinitro-6-izopropil -benzol, l-klór-2,4-dinitro-6-butil-benzol és l-klór-2,4-dinitro-6-izobutil-benzol,
C. (6-Etil-2,4-dinitro-fenil)-diacetil-metán előállítása (i) 8,16 g nátriummetilátot adtunk 50 ml hexametil-foszforsav-triamidot (gyártó. Aldrich) tartalmazó lombikhoz. 50 ml 2,4-pentándiont (gyártó: Aldrich) adtunk hozzá, és a reakcióelegyet kevertük, miközben fűtőköpennyel (Variae 25/140) 30 percig enyhén melegítettük. 10 g 6-etil-2,4-dinitro-klór-benzolt adtunk hozzá kevés vízmentes tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet ugyanilyen beállításnál melegítettük további 2 órán át. Az elegyet ezután lehűtöttük, majd megoszlásnak vetettük alá etilacetát és 5 n sósav között.
Az etil-acetátos fázist 5 n sósavval, vízzel és vizes sóoldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó sötét olajhoz 350 ml 10% etílacetátot tartalmazó petrolétert adtunk, amikoris halványsárga szilárd anyag vált ki. Ezt szilikagél oszlopra vittük fel 20% etílacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. Ilyen módon 5,4 g (2,4-dinitro-6-etil-fenil)-diacetil-metánt kaptunk, op.: 126-128 °C.
Infravörös spektrum: 3100, 2980, 1525, 1345 cm’1.
(ii) Hasonló módon jártunk el, mint a fenti (1) pontban, és az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
(6-metil-2,4-dinitro-fenil)-diacetil-metán, op.:
145-147 °C,és (6-propil-2,4-dinitro-fenil)-diacetil-metán, op.:
147-147,5 °C.
(iii) Hasonló módon, mint a fenti (i) pontban eljárva, azonban más kiindulási vegyületeket felhasználva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(6-izopropil-2,4-dinitro-fenil)-diacetil-metán,
-121 [6-(n-butil>2,4-dinitro-fenilJ-diacetil-metán és (6-i zob ut il -2,4 -dinitro-fenil)-diace til-met án.
D. 4-Etil-6-nitro-antranil előállítása (i) 5 g (6-etil-2,4-dinitro-fenil)-diacetil-metánt tömény kénsavban oldottunk, majd olajfürdőn 3 órán át tartottuk 90-110 °C-on. A reakcióelegyet jégre öntöttük keverés közben, és diklórmetánnal extraháltuk. A kapott emulziót szűrtük Celite szűrési segédanyagon keresztül, hogy a fázisokat szétválaszszuk. A diklórmetános fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, bepároltuk, a visszamaradó sötét szilárd anyagot kevés diklórmetánban oldottuk, és az oldatot szilikagél oszlopon vezettük át 10% etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával, A szűrlet bepárlásával 2,57 g 4-etil-6-nitro-antranilt kaptunk narancsszínű szilárd anyag alakjában, op.; 69-72 °C.
Infravörös spektrum: 3140, 3100, 2970, 1550, 740 cin·'.
(ii) Hasonló módon jártunk el, mint a fenti (i) pontban, azonban más megfelelő vegyületekből indultunk ki. Így a következő vegyületeket kaptuk:
4-metíI-6-nitro-antranil, op.: 158—160 °C és
4-propil-6-nitro-antranil, op.: 82—84 °C.
(iii) Hasonló módon, mint a fenti (i) pontban, állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-izopropil-6-nitro-antranil,
4-butil-6-nitro-antranil és
4-izobutil-6-nitro-antranil.
E. 2-Amino-6-etiM-nitro-benzoesav-etiíészter előállítása (i) 2 g 4-etil-6-nitro-antranilt 3 órán át forraltunk visszafolyató hűtő alatt etanolban káliumkarbonáttal. A reakcióelegyet lehűtöttük, szűrtük, és bepároltuk, a visszamaradó sötét, olajos szilárd anyagot etilacetátban oldottuk, szárítottuk, és szilikagél oszlopra vittük fel 15% etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot diklórmetán és petroléter elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 1,9 g 2-amino-6-etil-4-nitro-benzoesav-etilésztert kaptunk, op.; 68—70 °C.
Infravörös spektrum: 3490, 3380, 3080, 2980, 1690,1620,1515,1350 cm'1.
(ii) Hasonló módon jártunk el, mint a fenti (i) pontban, azonban más megfelelő 4-alkil-6-nitro-antranilból indultunk ki. Így az alábbi vegyületeket káptuk:
2-a mi ηο-6-metil 4-nitro-be nzoesa v-etil észter, op.: 67-68 °C és
2-amino-6-propiJ4-nitro-benzoesav-etilészter, op.: 78-79 °C.
(iii) Hasonló módon eljárva, mint a fenti (i) pontban, állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-amino-6-izopropil4-nitro-benzoesav-etilészter,
2-amino-6-butil-4-nitro-benzoesav-etilészter és
2-amino-6-izobutil-4-ntiro-benzoesav-etilészter.
V. preparátum
A, 2-(Karbetoxi-amino)-6-etil4-nitro-benzoesav-etilészter és hasonló (VI) általános képletű vegyületek előállítása
400 mg 2-amino-6-etil-4-nitro-benzoesav-etilészter 10 ml etilacetáttal készült oldatát hozzácsepegtettük 10 ml etilacetátban oldott klór-hangyasav-(triklór-metilfészterhez. Azonnal csapadék képződött, amely 2,5 órán át történő keverés során feloldódott. Ezután hozzáadtuk 5 ml etanol és 5 ml trietil-amin elegyét, ekkor sárga csapadék képződött. 1 óra elteltével az elegyet megosztásnak vetettük alá etílacetát és víz között. Az etilacetátos fázist vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó vöröses olajat továbbtisztítottuk szilikagél oszlopon végzett kromatografálással, eluálószerként 10% etilacetátot tartalmazó petrolétert használva. Szilárd anyag alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.;47—48°C.
Infravörös spektrum: 1530, 1710, 1740, 1610 cm'1.
B. Hasonló módon jártunk el, mint a fenti A. pontban, azonban a 2-amino-6-etiM-nitro-benzoes^S^ -észter helyett más alkalmas, a IV. properátum szerirtT előállított (V) általános képletű vegyületet használva, és az etanol helyett egyéb alkalmas alkoholt használva. Így a következő (VI) általános képletű vegyületeket kaptuk:
2-{karbo-benziloxi-amino)-6-etil-4-nitro-benzoesav-etilészter,
2-(karbetoxi-amino )-6-metil-4-nítro-benzoesav-etíIészter,
2-(karbo-izopropoxi-amino)-6-propil-4-nitro-benzo esav-etilészter,
2-(karbetoxi-amino)4,5-diinetoxi-benzoesav-etilészter,
2-(karbetoxi-amino)-6-metil-benzoesav-etilészter,
2-(karbetoxi-ainino)-6-etil-benzoesav-benzilészter,
2-(karbo-benziloxi-amino)4,5-dimetoxi-benzoesav•etílészter,
2-(karbo-benziloxi-amino)-benzoesav-metilészter,
2-(karbetoxi-amino)-6-(n-propil)-benzoesav-etilészter,
2-(karbetoxi-amíno)-6-izopropíl-benzoesav-etiIészter és
2-(karbo-fenetiloxi-amino)-benzoesav-etilészter.
VI. preparátum
A. 2-(Karbetoxi-amino)-4-nitro-6-etil-benzoesav és hasonló (Vll) általános képletű vegyületek előállítása
2-(Karbetoxi-amino)-4-nitro-6-etil-benzoesav-etiIészter 10 ml tetrahidrofuránnal és 20 ml 10%-os nátriumhidroxiddal készült oldatát 20 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot etilacetáttal extraháltuk, a vizes fázist 6 m sósavval pH= 1 értékig savanyítottuk, majd azonnal kiráztuk etilacetáttal. Az etilacetátos extraktumot vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot diklórmetán és petroléter elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 2-(karbetoxi-amino)-4-mitro-6-etil-benzoesavat kaptunk narancsszínű kristályok alakjában, op.: 121-123 °C.
Infravörös spektrum: 1665, 1720, 1620, 1510, 2500-3200 (kiszélesedés), 3500 cm'1.
B. Hasonló módon járunk el, mint a fenti A. pontban, azonban a 2-(karbetoxi-amino)-4-nitro-6-etil-benzoesavészter helyett más (VI) általános képletű vegyületet használunk, amelyenek a előállítását az V. preparátum ismerteti. Ilyen módon a következő (VII) általános képletű vegyületeket kapjuk:
-131
2-(karbo-benziloxl-amino)-6-etil4-nitro-benzűesav>
2-(karboetoxi-amino)-6-metil4-nitro-benzoesav,
2-(karbo-izopropoxi-amino)-6-propil-4-nitro-benzoesav
2-(karbo-izopropoxi-amino)-6-butil4-nitro-benzoesav
2-{karbetoxi-aminot4,5-dimetoxi-benzoesav,
2-(karbetoxi-amino)-6-metil-benzoesav,
2-(karbetoxi-amino)-6-etil-benzoesav,
2-fkarbo-benzilo?d-aniino)4,5-dimetoxi-benzoesav,
2-(karbo-benziloxi-amino)-benzoesav,
2-(karbetoxi-amino)-6-(n-propi])-benzoesav,
2-(karbetoxi-amino)-6-izopropil-benzoesav és
2-(karbo-fenetiloxj-amino)-benzoesav.
1. példa
2-lzopropoxi4H-3,l -benzoxazin4-on és hasonló (IA’) általános képletű vegyületek szintézise
13,71 g (0,1 mól) antranilsav 100 ml vízmentes piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten, vízmentes körülmények között 15 perc alatt hozzácsepegtettünk 4 ekvivalens mennyiségű klór-hangyásav-izopropilésztert. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük, a piridin feleslegét csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékletű fürdő alkalmazásával eltávolítottuk, a maradékot pedig 250 ml jéghideg vízzel kevertük erőteljesen 15 percig. A kiváló porszerű anyagot szűrtük, 100 ml vízzel mostuk, és levegőn szárítottuk. Ilyen módon mintegy 18 g nyersterméket kaptunk. Ezt 150 ml etilacetátban 2 g aktív szénnel kezeltük. Etilacetát és éter elegyéből végzett átkristályosítás után 17 g 2-izopropoxi4H-3,l-benzoxazin4-on-t kaptunk.
B. Hasonló módon jártunk el, mint a fenti A. pontban, azzal az eltéréssel, hogy az antranilsav helyett megfelelő helyettesített antranilsavakat használtunk, amelyek a kereskedelemből beszerezhetők vagy az 1. preparátumban leírt módon előállíthatók. így az alábbi (IA’) általános képletű vegyületeket kaptuk:
2-etoxi-5-metil4H-3,l-benzoxazin4-on, op.: 204-205 °C.
2-etoxi-5-etil4H-3,l-benzoxazin4-on, op.: 89— -91°C, J 2-etoxi-6-metiltio4H-3,l-benzoxazin4-on, op.: 67-68,5 °C,
6- (dimetil-amino)-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on, op.: 93—95 °C,
7- (karbetoxi-amino)-2-etoxl4H-3,l-benzoxazin4on.op.: 191-193 °C,
6,7-dimetoxi-2-«toxl4H-3,l-benzoxazin4-on, op.: 169-170 °C,
2-ctoxi-7-nitro4H-3,l-benzoxazin4-on, op.: 106-109°C,
7-(dimetil-amino)-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on, op.: 196-198 °C, '
2-benziloxi4IÍ-3,l-benzoxazin4-on, op.; 88-89 °C és
2-benziIoxl-6,7-dímetoxí4H-3,l-benzoxazin4-on, op.: 152-154 °C,
C. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A. pontban, azonban más (ΙΪΙ) általános képletű klór-hangyasavészterek (ezek a kereskedelemből beszerezhetők vagy a II. preparátumban leírt módon előállíthatók) felhasználásával állítjuk elő a következő (IA’) általános képletű vegyületeket:
2-metoxi4H-3,l -benzoxazin4-on,
2-(n-propoxi)4H-3,l -benzoxazjn-4-on,
2-(n-butoxi)4H-3,l -benzoxazin4-on,
2<szek.-butoxi)4H-3,1 -benzoxazin4-on,
2-butoxi4H-3,l -benzoxazin4-on,
2-benziloki4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-fenetilox»4H-3,l -benzoxazin4-on,
2-(fenil-butiloxi)4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-(l -fenil-2-metil-propiloxi)4H-3,l -benzoxazin4-on.
D. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A. pontban, azonban antranilsav helyett megfelelő helyettesített (11) általános képletű antranilsavakat használva (ezek a kereskedelemből beszerezhetők vagy az I. preparátumban leírtak szerint előállíthatók), a következő (IA') általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
2-metoxi-5-metil4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-izopropoxi-5-etiI4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-(n-butoxi)-5-metil-7-metoxÍ4H-3,t-benzoxazin4-on,
2-b enziloxi-5 -meti!4 H-3,1 -benzoxazin4-on,
2-(fení1-butiloxi)-6-metíltio4H-3,l-benzoxazin4•on.
E. Hasonló módon állítjuk elő a következő, nitrocsoporttal helyettesített (IA) általános képletű 2-hidroxi4H-3,l -benzoxazin4-on-származékokat a megfelelő, nitrocsoporttal helyettesített antranilsavakból (a 4-nitro-antranilsav a kereskedelemből beszerezhető. Ettől függetlenül, mind ezt a vegyületet, mind az 5-oitro-antranilsavat előállíthatjuk az 1. preparátumnál ismertetett módszerrel).
2-etoxi-7-nitro4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-be nziloxi-7-nitro4H-3,1 -benzoxazin 4-on,
2-feuetíloxi-5-etil-7-nitro4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-(fenil-b utiloxi )-7-nitro4H-3,1 -benzoxazín4-on,
6-nitro-2-propoxi4H-3,l -benzoxazin4-on.
II. példa
A. 7 Amino-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on és hasonló (18) általános képletű vegyületek szintézise g (4,2 mmól) 7-nitro-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on, 1 g 10% palládium/szén katalizátor, 2,5 ml ciklohexén és 50 ml vízmentes benzol elegyét 3 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, vízmentes körülmények között. A forró reakcióelegyet azonnal szűrtük Celite szűrési segédanyagon keresztül, és szűrőn visszamaradó katalizátort 25 ml forró benzollal mostuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 30 ml vízmentes éterrel keverve 410 mg (47%) 7-amino-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on-t kaptunk halványsárga por alakjában, szűrés után. Ha szükséges, a terméket továbbtisztíthatjuk szilikagél oszlopon történő kromatografálással (szilikagél 60, etilacetát és petroléter 1:2 arányú elegye). Op.: 185-187 °C,
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) -értékek: 3425, 3330 (-NH2), 1740 ()C=O), lWíON-jcm-1.
H’NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek, ppm: 1,43 (tripiett, J=7,l Hz, 3H, -OCH2CH3), 4,30 (2H, -NHj), 4,75 (kvartett, J=7,lHz, 2H, -OCH2CH3), 6,5-7,98 (multiplett, 3H, aromás pro14
-141 tonok),
B. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A pontban, azonban a 2-etoxi-7-nitro4H-3,l-benzoxazin4-on helyett más megfelelő, nitrocsoporttal helyettesített (1A) általános képletű vegyületből indulva ki (ezeket az I. példa D. és E. pontjai szerint állítjuk elő), a következő (IB) általános képletű vegyületeket kapjuk:
7amino-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on,
7- amino-2-benzáloxi4H-3,l-benzoxazin4-on,
8- amino-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on,
6- amino-2-benziloxi4H-3,l-benzoxazin4-on,
7- amino-2-(fenil-butoxi)4H-,3,l-benzoxazin4-on,
6- amino-2-propoxi4H-3,l-benzoxazin4-on,
6,7-diamino-2-butoxi4H-3,l-benzoxazin4-on,
7- amino-5-metil-2-(n-butoxi)4H-3,l-benzoxazin4-on,
5-propil-7-amino-2-benziloxi4H-3,l-benzoxazin4-on.
C. Hasonló módon jártunk el, mint a fenti A. pontban, azzal az eltéréssel, hogy a 2-etoxi-7-nitro4H-3,lbenzoxazin4-on helyett 2-etoxi-5-etil-7-nitro4H-3,l-benzoxazin4-on-t használtunk. így az alábbi (IB) általános képletű vegyületet kaptuk:
2-etoxi-5-etil-7-amino4H-3,l-benzoxazin4-on.
Infravörös spektrum: 3440, 3360, 3240, 1735, 1660,1640,1610 cm'1.
D. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A. pontban, azonban másmilyen megfelelő (1A) általános képletű 5-alkil-7-nitro-szubsztituált vegyületből kiindulva a következő (IB) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
2-etoxi-5-metil-7-amino4H-3,1 -benzoxazin4-on,
2-etoxi-5-propil-7-amino4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-etoxi-5-izopropil-7-amino4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-etoxl-5-butil-7-amino4H-3,l-benzoxazin4-on és
2-etoxi-5-izobutil-7-amino4H-3,l-benzoxazin4-on.
III. példa
A. 7-(Acetil-amino)-2-etoxi4H-3,l -benzoxazin4-on és hasonló (IC) általános képletű vegyületek
100 mg (0,48 mmól) 7-amino-2-etoxi4H-3,l-benzoxazln4-on és 5 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, vízmentes körülmények között. Az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson, 35 °C hőmérsékletű fürdő alkalmazásával eltávolítottuk, a maradékot 20 ml etilacetátban oldottuk, majd 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 15 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szántottuk és be pároltuk. A nyers maradékot szilikagélen (Silica gél 60) kromatografáltuk, etilacetát és petroléter 3:2 arányú elegyének alkalmazásával. Ilyen módon 85 mg (71%) 7-(acetil-aminoX2-etoxi411-3,1-benzoxazin4-on-t kaptunk fehér por alakjában, op.: 245-246 °C.
Infravörös’ spektrum (káliumbromid pasztilla) μ -értékek: 3360 Q NH), 1740 (>C=O), 1620 ( C=N). 1590 (aromás amid) cm'1.
H’NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek, ppm: 1,44 (triplett, 3=7,1 Hz, 3H, -OCHjCHj), 2,24 (szingulett, 3H CH3CO), 4,51 (kvartett, J=7,l Hz, 2H, -OCHjCHj), 7,30 (sziszélesedés, 1HJNH), 7,28 8,10 (inultiplett, 3H, aromás protonok).
B. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A. pontban, azonban ecetsavanhidrid helyett más megfelelő savanhidridet használva (ezek a kereskedelemből hozzáférhetők vagy a 111. preparátumban leírtak szerint előállíthatok), és más (JB) általános képletű nitrocsoporttal helyettesített vegyületet alkalmazva (ezeket az I. példa E. pontja szerint nyerhetjük), a következő (IC) általános képletű vegyületeket kapjuk:
6- (acetil-amino)-2-benziloxi4H-3,l-benzoxazin4· on,
2-benziloxi-6-(butiril-amino)4H-3,l-benzoxazin4on,
7- (acetil-amino)-2-(fenil-butiloxi)—4H-3,l-benzoxazin-4-on,
6-(acetil-amino)-2-propoxi4H-3,l-benzoxazin4on,
6-(butiril-amino)-2-propoxi4H-3,l-benzoxazin4on.
IV. példa
A. 6-(Karbetoxi-amino)-2-etoxi4H-3,l -benzoxazin4-on és hasonló (ID) általános képletű vegyületek mg (0,2 mmól) 7-anrino-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on és 0,1 nrl vízmentes piridin 4 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, vízmentes körülmények között egyszerre hozzáadtunk 0,05 ml (0,52 mmól) klór-hangyasav-etilésztert. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, majd 16 ml diklórmetánnal hígítottuk, 15 ml vízzel és 5%-os vizes réz(ll)-szulfát-oldattal mostuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot 2 ml vízmentes éterben kevertük, és szűrtük. Ilyen módon 53 mg (95%) 7-(karbetoxi-amino)-2-etoxi4H-3,l-benzoxazln4<)n-t kaptunk színtelen por alakjában, op.: 191—193 C.
Infravörös spektrum (káliumbromidpasztilla) -I'max'®rtékelc: 3310 ( NH), 1735 (észter, karbamil), 1640( C=N-)cm'*.
H’NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek, ppm: 1,34 (triplett, J- 7,1 Hz, 3H, CH3CH2OCON-), 1,44 (triplett, J=7,1 Hz, 3H, -CH).
B. Hasonló móson eljárva, mint a fenti A. pontban, azonban a 7-amino-2-etoxi4H-3,l-benzoxazln4-on helyett más (IB) általános képletű 7-amino-vegyületet használva (ezeket a Π. példában leírt módon állíthatjuk elő), és a klór-hangyasav-etilészter helyett másmilyen alkalmas (111) általános képletű észtert alkalmazva, a következő (ID) általános képletű vegyületeket kapjuk:
6-(karbometoxi-amino)-2-etoxl4H-3,l-benzoxazin4-on,
6- (karbetoxi-amino>2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-benziloxi-6-(karbetoxi-amino)4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-benziloxi-6-(karbo-propoxi-amino)4H-3,l-benzoxazln4-on,
7- (karbo-metoxi-amino>2-(fenil-butiloxi)4H-3,l-benzoxazin4-on,
6-(karbetoxi-amino>2-propoxl4H-3,1-benzoxazln4-on,
6-(karbo-metoxl-ainino)-2-propoxi4H-3,l-benzoxazin4-on.
-151
V. példa
A. 7-(3-Dietíl-ureido)-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin-4· -on és hasonló (1E) általános képletű vegy illetek mg (0,1 mmól) 7-amino-2-etoxi-4H-3,l-benzoxazin4-on 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, szobahőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadtunk 13,3 pl (0,1 mmól) klór-hangyasav-(triklór-metil)-észtert. 30 percig tartó keverés után 0,1 ml vízmentes piridint és 0,1 ml dietilamint adtunk a reakcióelegyhez, és a keverést további 15 percig folytattuk. A reakcióelegyet 20 ml diklórmetánnal hígítottuk, majd 15 ml vízzel, 2 x 1 ml 5%-os vizes réz(U)szulfát-oldattal és ismét 15 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó, félig szilárd anyagot 2 ml vízmentes éterben kevertük, és szűrtük. ilyen módon 12 mg (39%) cím szerinti vegyületet kaptunk,op.: 163-164,5 °C.
Infravörös spektrum (káliumbromidpasztilla) y -értékek: 3380 OlW), 1740 és 1730 (C=O), 1670 (karbamid), 1640 (=C-N-) cm'1.
H’NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek, ppm: 1,26 (triplett, J= 7,2 Hz, 6Π, (CH3CH2)2N-), 1,43 (triplett, 1= 7,2 Hz, 3H, CH3CH2O-), 3,41 (kvartett, J= 7,2 Hz, 4H, (CH3CH2)2 N-), 4,50 (kvartett, J= 7,2 Hz, 2H, CH3CH2O-), 6,59 (kiszélesedés, 1H, NH), 7,29—8,06 (multiplett, 3H, aromás protonok).
B. Hasonló módon eljárva, mint a fenti Λ. pontba, és ugyanolyan vagy másmilyen (1A) illetve (1B) általános képletű aminovegyületet használva, s a dietilamin helyett másmilyen dialkilamint alkalmazva, a következő (1E) általános képletű vegyületet állítjuk elő:
7-(3-dimetil-ureido)-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on.
VI. példa
A. 5-(Bróm-metil)-2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on és hasonló (IFj) általános képletű vegyületek előállítása
330 mg 2-etoxi-5-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-on oldatához 340 mg N-bróm-szukcinimidet és 10 mg 2,2’-azo-bisz(izovajsavnitriI)-t (A1BN) adtunk, és a reakcióelegyet 2,5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután szárazra pároltuk, a maradékot oszlopkroinatográfiásan tisztítottuk (szilikagél, 10% etilacetátot tartalmazó petroléter 30— -60). Így 5-(brórn-metil)-2-etoxi4H-3,l -benzoxazin-4-on-t kaptunk, op.: 112—114 °C.
Infravörös spektrum: 1760, 1630, 1590 cm’1.
B. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A. pontba, azonban másmilyen megfelelő (I) általános képletű vegyületből kiindulva, ahol R' jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, a következő (IFj) általános képletű vegyületeket kapjuk:
5-(bróm-etIl)-2-etoxi-4H-3,l-benzoxazin-4-on,
7-amino-5-(3-klór-pro pil)-2-benziloxi-4H-3,1-benzoxazln-4-on és
5-(2-bróm-butil)-2-etoxi-4H-3,l -benzoxazin-4 -on.
VII. példa
A. 5-(E>ibróm-metil)-2-etoxi-4H-3,l -benzoxazin-4·
-on és hasonló (1F2) általános képletű vegyületek előállítása
Hasonló módon eljárva, mint a VI. példában, 2 g, 2-etoxi 5-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-on, 4,05 g N-bróm-szukcinimid, 25 mg A1BN és széntetraklorid elegyét 4 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásah tisztítottuk (20% etilacetátot tartalmazó petroléter). Byen módon 5-(dibróm-metií)-2^toxi-ÍH-3,l-bezoxazin-4-on-t kaptunk, op.: 98—99
Infravörös spektrum; 1750, Γ640 cm’1.
B. Hasonló módon eljárva, azonban a 2-etoxi-5-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-on helyett más (I) általános képletű vegyületet alkalmazva, a következő (1F2) általános képletű vegyületet állítjuk elő;
ő-(dibr óm-metil)-2-etoxii-411-3,1-benzoxazin-4-on. Vili. példa
A. '2-etoxi- 5-etil-4H-3,l-benzoxazin-4-on és hasonló (lGj) általános képletű vegyületek előállítása
0,o2 g réz.(l)jodid vízmentes éterrel készült szuszpenziójához argonatmoszférában, -78 °C-on 4,69 ml (1,4 mólos, gyártó aldrich) metil-lítiumot adtunk. Az oldatot 25 percig kevertük —25 °C-on, majd hozzáadtuk 200 mg 2-etoxí-5-(bróm-metil)4H-3,l-benzoxazin-4-on, 15 ml vízmentes éter és 3 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét -60 °C-on. A reakció lefolyását vékony-rétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük á teljes lejátszódásig. Ekkor telített amrnóniumkiorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítottuk, az elegyet szűrtük, a szűrletet a szokásos módon éténél extraháltuk. Az éteres oldatot vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat vastag-rétegkromatográfiásan tisztítottuk (Rp= 0,75, 3% etilacetátot tartalmazó petroléter). Ilyen módon 2-etoxi-5-etil4H 3,l-benzoxazin4-on-t kaptunk, op.: 89-91 °C.
H’NMR spektrum: 1,3, 1,5 (2 triplett, 6H, 2CH a), 3,2 (kvartett, 2H, -CH2), 4,5 (kvartett, 2H, -OCH2CH3), 7,2 (multiplett, 2H, ArH), 7,6 (triplett, 1H, Arii).
B. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A. pontban, azonban lítium-dimetil-kuprát helyett kívánt esetben másmilyen lítium-dialkil-kuprátot használva, és másmilyen alkalmas (IFi) általános képletű vegyületből kiindulva, a következő (IGi) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
2-etoxi-6-propil4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-etoxi-5-butil-4H-3,l -benzoxazin-4-on, és
2-fenetiloxi-6-etil4H-3,l-benzoxazin4-on.
IX. példa
A. [1 -(2-Etoxi4H-3,l -benzoxazin4-on-5-il)-metil]-trífenil-foszfónium-bromid és hasonló (1G2) általános képletű vegyületek előállítása
3,15 g 5-(bróm-metil)-2-etoxl4H-3,l-benzoxazin4 on (amelyet a VI. példa szerint állítottunk elő), 5,44 g trifenil-foszfin és toluol elegyét 60 °C-on meleitettük 6 órán át. Az oldhatatlan csapadékot szűrtük, az anyalúgot az eredeti térfogatának a felére pároltuk be és Ismét szűrtük. Ilyen módon 9 g [1(2-etoxi4H-3,l -benzoxazin4-on-5-il)-metil]-trifenil-foszfónlum-bromidot kaptunk, op. (megsárgul) 125
-161 °C-on, bomlik 135-140 “C-on.
Infravörös spektrum: 1740,1640 cm'1.
B. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A. pontban, azonban másmilyen kívánt (IFj) általános képletű vegyületből kiindulva (ezek előállítását a VI. példa ismerteti), a következő (IG2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
[l-(2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on-5-il)-etil]-tnfenil-foszfónium-bromid, [1 (2-etoxi4H-3,l -benzoxazin4-on-5-il)-butil]-trjfenil-foszfónium-bromíd és [ 1 -(2-izopropoxi-7-nítro4H-3,l -benzoxazln4-on-5-il)-etil]-trifenil-foszfónium-bromid.
X. példa
A. 2-Etoxi-5-(l-propenil)4H-3,l-benzoxarin4on és hasonló (IG3) általános képletű vegyületek előállítása
A IX, példa szerint előállított f(2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on-5-iI)-metil]-trifenil-foszfóníum-bromld szuszpenzióját 0,85 ml l,8-diaza-biciklo(5,4,0jundec-7-én-t (DBTJ) adtunk -60 °C-on, argonatmoszférában, erőteljes keverés közben. A reakcióelegyet 30 percig tartottuk -40 °C-on, majd 2 ml acetaldehidet adtunk hozzá. Az oldatot 2 órán át kevertük, és szobahőmérsékletre melegítettük. Az oldószer lepárlása után olajos szilárd anyag maradt vissza, amelyet szilikagélen kromatografáltunk 30% etilaeetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. Hyen módon 2-etoxi-5-(l-propenit)4H-3,l-benzoxazin4-on-t kaptunk, Rp= 0,77.
Infravörös spektrum: 1620,1745 cm’1.
B. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A. pontba, azonban az acetaldehid helyett más alkilaldehideket használva, a következő (IG3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
2-etoxi-5-(l-buteml)4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-metoxi-5-(l -butenil)4H-3,l -benzoxazin4-on,
2-(n-butoxi)-5-izopropenil-7-metoxi4H-3,l-benzoxazin4-on,
XI. példa
A. 2-Etoxí-5-etll-7-nitro4H-3,l-benzoxazin4-on és hasonló (IA) általános képletű vegyületek előállítása J 2-(Karbetoxi-amino)4-nitro-6-etiI-benzoesav és 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karboxiimid-hídroklorid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 2,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot szárazra pároltuk, és a maradékot megosztásnak ' etettük alá etilacetát és víz között. Azetilacetátos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot diklóripetán és petroléter elegyéből átkristályosítottuk. Így 2-etoxi-5-etil-7-nitro4H-3,l-benzoxazin4-on-t kaptunk, op.: 106-107 °C.
Infravörös, spektrum: 1770, 1660, 1600, 1595,
1535,1515 cm’’.
B. Hasonló módon eljárva, mint a fenti A. pontban, a megfelelő (VII) általános képletű amino-benzoesavakból kiindulva, amelyek előállítását a VI. preparátum ismerteti, az alábbi (1A’) általános képletö vegyületeket állítjuk elő:
etoxl-5-metil-7-nitro4H-3,l-benzoxazín4-on, 2-benziloxi-5-etil-7-nítro4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-izopropiloxl-5-propil-7-nitro4H-3,l-benzoxazin4-on,
2-izopropiloxi-5-butil-7-nitro4H-3,l-benzoxazín4-on,
2-etoxi-6,7 -dimetoxi4H-3,l -benzoxazin4-on1 2-etoxl-5-metil4H-3,l-benzoxazin4-on, 2-etoxi-5-etil4H-3,l-benzoxazin4-on, 2-benziIo'xi-6> 7 -dimetoxi4H-3,l-benzoxazin4-on, 2-benziloxi4H-3,l -benzoxazin4-on, 2-etoxi-5-(n-propil)4H-3,l -benzoxazm4-on, 2-etoxi-5-izopropiI4H-3,l-benzoxazin4-on, 2-fenetiloxí4H-3,l -benzoxaán4-on.
A XII.—XIX. példában a hatóanyag 7-amino-2Jtoxi4H-3,t-benzoxazin4-on. Helyette természetesen más (1) általános képletű vegyületet is alkalmazhatunk.
Xll. példa
Alkotórészek ' Mennyiség tablettánként, mg
Hatóanyag 25
Kukoricakeményítő 20 laktóz, porlasztva szárított 153
Magnéáumsztearát 2
A fenti alkotórészeket alaposan összekeverjük, és osztott tablettákká sajtoljuk.
XIII. példa
Alkotórészek Mennyiség kapszulánként, mg
Hatóanyag 100
Laktóz, porlasztva szárított 148
Magnéziumsztearát 2
A felsorolt alkotórészeket összekeverjük, és keményhéjú zselatin kapszulába töltjük.
XIV. példa
Alkotórészek Mennyiség tablettánként, mg
Hatóanyag 200
Kukoricakeményítő 50
Laktóz 145
Magnéziumsztearát 5
A felsorolt alkotórészeket alaposan összekeveijük, és a keveréket osztott tablettákká sajtoljuk,
XV. példa
Alkotórészek Mennyiség kapszulánként, mg
Hatóanyag 108
Laktóz 15
Kukoricakeményítő 25
Magnéziumsztearát 2
A fenti alkotórészeket összekeveijük, és keményhéjú zselatin kapszulába töltjük.
XVI. példa
Alkotórészek Mennyiség kapszulánként, mg
Hatóanyag 150
Laktóz 92
-171
A felsorolt alkotórészeket összekeveijük, és a keveréket keményhéjú zselatin kapszulába töltjük.
XVII. példa
Az alábbi összetételű befecskendezhető készítményt állítjuk elő, amely pH= 7 értékre pufferolt: Alkotórészek
Hatóanyag 0,2 g
Káliumhidrogénfoszfát,
0,4 M pufferoldat 2 ml
Káliumhidroxid, 1 n oldat pH=7 eléréséig szükséges mennyiségben
Víz (desztillált, steril) 20 ml össztérfogatig
XV111. példa
Az alábbi összetételű, orálisan beadható szuszpenziót állítjuk elő:
Alkotórészek
Hatóanyag 0,1 g
Fumársav 0,5 g
Nátriumklorid 2,0 g
Metil-paraben 0,1 g
Cukor, granulált 25,5 g
Szorbit, 70%-os oldat , 12,85g yeegum K (gyártó: Vanderbilt Co.) 1,0 g
Ízesítő anyag 0,035 ml színezőanyag ' 0,5 mg
Desztillált víz 100 ml össztérfogatig
XIX. példa
Helyileg alkalmazható készítmény Alkotórészek ? , Mennyiség, g
Hatóanyag 0,2—2
Span 60 2
Tween 60 2
Ásványolaj 5
Petrolátum 10
Metil-paraben 0,15
Propil-paraben 0,05
BHA (butílezett hídroxi-anizol) 0,01
Víz 100 g összmennyiségig
A felsorolt alkotórészeket, a víz kivételével, összekeverjük, és keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Ezután annyi 60 °C hőmérsékletű vizet adunk hozzá erőteljes keverés közben, hogy emulziót kapjunk. Végül további víz hozzáadásával beállítjuk a 100 g össztömeget.
XX. példa
Humán leukodta-elasztáz gátlásának vizsgálata
1, Enzim
Hivatkozások: Barrelt, A. J., Methods in
Enzymology, 80C, 581-588 (1981), Engelbrecht és munkatársai,. Z. Physiol. Chem., 363, 305—315 (1982).
Egészséges donortól származó friss humán leukocitákat a felhasználásig lefagyasztva tartottunk —75 °C-on. Az enzim előállításánál a fenti hivatkozásokban ismertetett módszerek szerint jártunk el: a sejteket fiziológiás sóoldattal mostuk, 1 m nátriumklorid és 0.1% Brij 35 (gyártó; Sigma Chemical Co., termékszám: P-1254) jelenlétében homogenizáltűk. Centrifugális és poiietilénglikolos (mólsúly: 20.000) dialízis, majd betöményítés után az anyagot Sephacryl S-300 tölteten (gyártó: Pharmacia) kromatografáltuk, Az aktív frekciókat egyesítettük, az előzők szerint betöményítettük, és Sepharose CL-4B töltethez kapcsolt, szarvasniarhatüdő-tripszin-inhibitorból álló affinitás! gélen kromatografáltuk. Az aktív frakciókat egyesítettük, a fentiek szerint betöményitettük, hogy az aktív elasztázra nézve közelítőleg 0,3 mikro mólos legyen, és I ml térfogatú alikvot részei! lefagyasztottuk -75 “C-on. A felhasználásig ezen a hőmérsékleten tároltuk.
2. Alapanyag (szubsztrátum)
Metoxi-szukcinil-L-alanil-L-alanil-L-prolii-L-valil-N-metil-kumarin-amídot a Peninsula Laboratories (San Carlos. Kalifornia) cégtől szereztünk be. 1 mM töménységű oldatokat készítettünk belőle dimetilszulfoxiddal, és a felhasználásig 4 °C-on tároltuk.
3. Inhibitorok
A vizsgálandó (I) általános képletű vegyületeket dimeíilszulfoxidban oldottuk, és 5, 10 vagy 20 mM koncentrációjú törzsoldatokat készítettünk belőlük. Ez rket szükség esetén továbbhígítottuk.
4. A vizsgálathoz használt pufferoldat
A pH= 7,8 értékű pufferoldat összetétele a következő volt: 25 mM N-(2-hídroxi-etil)-piperazin-N-(2-etén-szulfonsav), 1 M nátriumklorid, 0,1 tömeg/ /térfogat% Brij 35.
5. Eljárás
Egy Perkin-EItner Model 650—40 fluoreszcens spektrofotométert a következőképpen állítottunk be: gerjesztés 370 nm-nél, emisszió 460 nm-néi, a teljes skála értéke 1, 5 vagy 10 egység, a küvettaegység. 25 °C-ra termosztált. Olyan (I) általános képletű vegyiiletef nél, amelyek maguk fluoreszkálnak, a gerjesztési hullámhosszúság adott esetben 390 nm, annak érdekében, hogy minimális mértékű legyen a zavaró hatás.
A küvettába 2,0 ml pufferoldatot töltöttünk, majd hozzáadtunk keverés közben 5 mikroliter alapanyagot és 20 mikroliter anzimet. A fluoreszcencia változását kiíró szerkezet segítségével regisztráltuk, ilyen mcdon mérve az eredeti, gátlás nélküli reakciósebességet, amely általában 0,8 egység/perc volt. A regisztrálást mintegy 2 percig folytattuk, majd a küvetta tartalmához hozzáadtunk 0,5—20 mikroliter törzsoldat mennyiségű inhibitort, keverés közben, s folytattuk a regisztrálást, az új állandó reakciósebesség eléréséig. A mérést több (4-6) inhibitorkoncentrációval megismételtük. Az adatokból (alapanyag-koncentráció, ínhibitorkoncentráció és megfigyelt reakciósebesség) a legkisebb négyzetek módszerével határoztuk meg a megfelelő egyenletet.
XXL példa
A humán trombin gátlásának vizsgálata
1. Enzim
A humán trombint (T-8885) a Sigma Chemical Co. (St. I.uis, Missouri) cégtől szereztük be. Felhasználás élőt! víz hozzáadásával mintegy 2,5 N1H egység/ /ml koncentrációt állítottunk be.
2. Alapanyag
BOC-LValil-L-prolil-L-arginil-N-metil-kumarin-amidot a Peninsula Laboratories (San Carlos, Kalifornia)
-181 cégtől szereztünk be. J mM töménységű dimetilszulfoxidos oldatokat készítettünk.
3. Inhibitorok
Mint a XX. példában.
4. A vizsgálathoz használt puffer
A vizsgálathoz az alábbi összetételű, pH= 7,8 értékű pufferoldatot használtuk: 25 mM N-(2-hidroxi-ctil>piperazin-N-(2-etűn-szulfonsav), 0,5 M nátríumklorid,0,l tömeg/térfogat% polietilénglikol 8000.
5. Eljárás
Hasonló módon jártunk el, mint a XX. példában, azzal az eltéréssel, hogy 5 mikroliter alapanyagot és 2,5 mikroliter enzimoldatot használtunk fel.
XXH. példa
A humán urokináz gátlásának vizsgálata
1. Enzim
Humán urokinúzt a Leó Laboratories (Pickering, Ontario) cégtől szereztünk be, és olyan oldatot készítettünk belőle, amely mintegy 2,5 mg/ml humán urokinázt, 0,1 M nátriumcitrátot és 50 mM nátriumkioridot tartalmazott. Az oldat pH-értéke 3 volt.
2. Alapanyag
Glutaril-glícil-L-arginil-metil-kumarin-amidbóI (gyártó. Peninsula Laboratories) 1 mM körüli koncentrációjú oldatot készítettünk víz és dimetilszulfoxid 1:1 arányú elegyével.
3. Inhibitorok
Mint a XX. példában.
4. A vizsgálathoz használt puffer
A vizsgálathoz használt, pH= 8,0 értékű pufferoldat összetétele az alábbi volt:
mM trisz(hidroKi'metil)-amjno-metán, 0,1 M nátriumklorid, 10 mM kalciumklorid.
5. Eljárás
Hasonló módon jártunk el, mint a XX. példában, azonban 5 mikroliter enzimet alkalmaztunk.
XX1H, példa
A szarvasmarhaki motripszin gátlásának vizsgálata
1. Enzim
A kímotripszint (11. típus) a Sigma Chemical Co. cégtől szereztük be, és 0,25 mg/ml töménységű oldatot készítettünk belőle 1 mM sósav-oldattal. Felhasználásig 4 °C-on tároltuk.
2. Alapanyag
-( GJ utaril -L-fenil -alanin-amido)-4 -metil-kumarint a Sigma cégtől szereztünk be, és 10 mM töménységű oldatot készítettünk belőle acetonitril és dimetílszulfoxid 1 ;i arányú elegyével.
3. Inhibitorok
Mint a XX. példánál.
4. A vizsgálathoz használt puffer
A vizsgálathoz, használt, 7,8 pH-értékű pufferoldat összetétele az alábbi voit:
mM N-(2-hidroxi-etíl)-piperazín-N-(2-etán-szul' fonsav), 0,1 M káliumklorid,
5. Eljárás
Hasonló módon jártunk el, mint a XX. példában.
XXIV. példa
Kandisznó-akrozin gátlásának vizsgálata
1. Enzim
A kandisznó-akrozin W. Muller-Esterl professzor adománya volt, Muller-Esterl és munkatársai módszerével tisztított állapotban (Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem,, 361, 1811-1821 (1980)]. 1 mM sósav-oldat segítségével mintegy 0,1 mg/ml töménységű oldatot készítettünk belőle. Ezt felhasználásig 4 v hőmérsékleten tartottuk.
2. Alapanyag
7-(N-Ben2o!-L-arginin-amido)-4-metil-kumarin-hidrukloridot a Sigma Chemical Co. cégtől szereztünk ee. Dimetilszulfoxiddal 2 mM töménységű oldatot készítettünk belőle.
3. Inhibitorok
Mint a XX. példában.
4. A vizsgálathoz használt puffer
A vizsgálathoz alkalmazott, pH=7,8 értékű pufferoldat összetétele a következő volt:
0,10 M N-(2-hidroxi-etíl)-piperazin-N-(2-etán-szulfonsav), 50 mM kalciumklorid, 0,01 térfogat% Triton X-100.
5. Eljárás
Hasonló módon jártunk el, mint a XX. példában, 5 mikroliter mennyiségű alapanyag és szükség szerint 2,5-15 mikroliter enzim felhasználásával. Az enzim mennyiségét úgy állítottuk be, hogy a gátlás nélkül mért reakciósebesség körülbelül 0,5 fluoreszcens egység/perc legyen.
XXV. példa
A vegyületek stabilitásának vizsgálata a teljes vérplazmában
Citráttaf kezelt, teljes emberi vérplazmát szereztünk be egy helyi vérbanktól, és a felhasználásig -70 °C-on fagyasztva tartottuk. A vizsgált benzoxazinonvegyület dimetilszulfoxiddal készült 10 mM töménységű törzsoldatából annyit adtunk a 37 °C hőmérsékletű vérplazmához, hogy a végső koncentráció 50 mM legyen, és az inkubálást 37 °C-on folytattuk le. Különböző időpontokban alikvot mintákat vettünk, a mintákat 5-szörös térfogatúra hígítottuk egy olyan oldattal, amely 20 mM káhumfoszfátot, 0,14 M nátriumkloridot és 3 tömeg/térfogat% Brij 35-öt (gyártó: Sigma Chemical Co.) tartalmazott, s a pH-értéke 7,4 volt. Az ilyen módon hígított minta fluoreszcenciáját megmértük 345 nm-en (gerjesztés) és 429 nm-en (kibocsátás), A fluoreszcencia intenzitása arányos a jelenlevő benzoxazinon koncentrációjával. A kapott adatokból meghatároztuk a vizsgált vegyületek felezési idejét a vérplazmában.
Olyan benzoxazinon vegyületek esetén, amely gyengén vagy egyáltalán nem fluoreszkálnak, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot alkalmaztunk. A vérplazmában végzett fenti inkubálási elegyekből vett alikvot mintákat acetonitrillel 1:1 térfogatarányban hígítottuk, összekevertük és centrifugáltuk. A felülúszó folyadék 10 mikroliter mennyiségét fecskendeztük be a nagynyomású folyadékkromatográfba, és 5 mikronos tó’—18 (fordított fázisú) oszlopon kromatografáltuk, 9 térfogat% acetonitril
-191 és 10 térfogat% víz alkalmazásával. A kimutatást az abszorbancia alapján végeztük 340 nm-en. A retenciös időket és a koncentrációkat standardokkal történő összehasonlítással határoztuk meg. Az inkubációs idő idő függvényében felvett benzoxazinon-koncentrációk alatti integrált területértékekből számítottuk ki a vegyületek felezési idejét.
XXVI. példa
Az endoteliális sejt alapmembrán károsításának gátlása
A vizsgálat elve
Az aktivált egér makrofágok különféle szerlnproteázokat, közöttük elasztázt választanak ki, és károsítják az andoteliális sejt alapmembránját. Ennél a vizsgálatnál a kérdéses vegyület gátló hatását annak alapján mérjük, hogy mennyire képes gátolni az endoteliális sejt alapmembránnak az enzim hatására bekövetkező károsodását.
Módszerek
LE II egértüdő kapilláris endoteliális sejteket tenyésztettünk összefolyásig 24 bemélyedéssel ellátott tálakban. A sejteket bemélyedésenként 10 pCi (3S S)-nietioninnal kezeltük 2 napig, metioninban hiányos, 10% magzati borjúszérummal és 10 pg/ml aszkorbinsawal kiegészített táptalajon.
Bioszintetikus úton jelzett alapmembránokat állítottunk elő olymódon, hogy a sejteket 5 percig bontottuk 0,5% Nonidet P40 segítségével szobahőmérsékleten, eltávolítjuk a sejtváztörmeléket 0,25 n ammóniumhidroxid-oldattal, és többször átmossuk az alapmembránokat foszfátpufferrel.
Aktivált egérmakrofágokat úgy nyertünk, hogy 7 nappal a kísérlet előtt Corynebacterium parvummal intraperitoneálisan befecskendezett C3H/He nőstény egereket peritoneális mosásnak vetettünk alá.
A makrofágokat vagy az alapmembránra rétegeztük, bemélyedésenként 5x105 sejt mennyiségben, vagy külön tálakban táptalajba vittük be őket, majd utána inkubálást végeztünk az alapmembránnal.
A vizsgálandó vegyületet dimetilszulfoxidban oldottuk, 10'2 —10‘3 M koncentrációban, majd 1 mg/ml szarvasmarhavérszérumalbumint tartalmazó táptalajjal hígítottuk, és l0's M koncentrációban végeztük el a vizsgálatot.
A makrofágokat, a makrofágokkal kezelt táptalajt vagy az 5 pg/ml sertéspankreatinelasztázt (gyártó: Sígma) 37 °C-on 4 órán át inkubáltuk az alapmembránnal a vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy távollétében. A táptalajból vett alikvot részek 3H és 35S izotóptartalmát folyadékszcintillációs számlálóval mértük.
A kapott eredményeket a radioaktivitás felszabadulásának százalékos gátlásaként fejezhetjük ki, miután korrekciót végeztünk a kontroll vizsgálatnál spontán módon felszabaduló radioaktivitással. Az ennek a vizsgálatnak alávetett (I) általános képletű vegyületek jelentős mértékben gátolták az alapmembrán károsodását.
XXV11. példa
Kísérleti allergiás enkefalomielitisz patkányon
Ez a vizsgálat a velőképződés hiányával kapcsolatos betegségek immunológián alapuló állati modell-’ je, amely hasonlóságot mutat a szklerózis multiplexszel. Gerincvelő-homobenizátum és Fraund-féle teljes adjuváns keveréke patkányba szubkután befecskendezve autoimmun reakciót vált ki, amely a központi idegrendszerhez tartozó idegeket borító miellnnel szemben jelentkezik. A befecskendezést követő kilencedik naptól kezdve a patkány testsúlya csökken, majd a 12. és 16. nap közötti paralízistünetek jelentkeznek: ezek lehetnek enyhék, például vizeletcsurgás és farokernyedtség, vagy súlyosak, mitn amilyen az egész test bénulása. Ezek a tünetek annak a következményei, hogy sérülnek az idegeken lévő immunsejtek, majd pedig károsodik vagy akár meg is szűnik az a képességük, hogy közvetítsék az izomműködés szabályozásához szükséges idegimpulzusokat.
Ha az állatokat az első naptól kezdve naponta ciklofoszfamiddal kezeljük, akkor megakadályozzuk a súlyveszteséget és a paralízist. Ez összhangban van az említett gyógyszer általános immunszuppresszívhatásával. A kortikoszteroidokkal történő kezelés szintén megakadályozza a paralitikus tünetek kialakulását, azonban olyan nagy dózisra van szükség, amely saját maga nagyobb súlycsökkenést okoz, mint a kezelt betegség. Az adjuvánssal kiváltott artritisszel szembeni hatásukkal ellentétben az aszpirinszerű vegyületek teljesen hatástalanok a kísérleti allergiás enkefalomielitisz tüneteivel szemben, patkányokon.
A kezeléshez olyan hatóanyagokra van szükség, amelyek szelektivitást mutatnak az immunreakció egyes tüneteinek elfolyását illetően és/vagy nagyobb biztonságot nyújtanak, mint a rendelkezésre álló gyógyszerek. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek — hatékony orális dózisban patkányoknak naponta beadva — jelentős védelmet nyújtanak a kísérleti allergiás enkefalomielitisszel kapcsolatos tünetekkel és súlyveszteséggel szemben. Az általános immunszuppresszív szerekkel, például a kortikoszteroidokkal (dexametazon) és a ciklofoszfamiddal ellentétben, az (1) általános képletű vegyületek nem hatékonyak az adjuvánssal kiváltott artritisszel szemben, és így kívánatos szelektív hatást fejtenek ki az immunrendszerre.
Jóllehet az (1) általános képletű vegyületek kissé hasonlítanak a flufenámsavra (amely aszpirinszerű vegyület, fájdalomcsillapító és heveny gyulladásgátló hatással), az új vegyületek viszonylag kevéssé hatékonyak a Carrageenan-szuszpenzióval kiváltott patkánylábödémával .szemben, és mentesek azoktól a gyomor-bélrendszeri (gyomorfekély) hatásoktól, amelyek az aszpirinszerű gyógyszereket, például a flufenámsavat jellemzik.
-201
196,772
Vegyület száma R’ (1) általános képletben R” a X Orális dózis, lmmunszuppresszió, %
1 CH3- 0 c2H5- 2 67
10 90
2 ch3- 0 c3h7- 2 30
5 40
3 H 0 benzil- '5 30
4 H 6,7-dimetoxi- 2 benzil- 5 20
XXVIII. példa Toxicitás
A 2-etoxi-5-metil4H-3,l-benzoxazin4-on-t orálisan adtuk be patkányoknak 100 mg/kg értékig terjedő napi dózisokban 17 egymást követő napon. Az állatok egyike sem pusztult el, és toxikus tüneteket 20 sem észleltünk. Más (I) általános képletű vegyületnél hasonló módon nem tapasztalható toxikusság.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű vegyületfek, ahol
    R’ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 2—4 szénatomos alkenilcsoport vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoport, ΛΛ
    R” jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkiltiocsoport, nitrocsoport, aminocsoport dí(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport,
    1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy di( 1 —4 szénatomos alkilj-ureido-csoport, 35
    X jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcso porttal helyettesített, a értéke 0,1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése etilcsoport, akkor a benzoxazingyűrű legalább egy R’ és R” szubsztituenst tartalmaz, 40 azzal jellemezve, hogy a!) valamely (11) általános képletű vegyületet, ahol R’, és R” jelentése a fenti tárgyi körben megadott, azonban R’’ aminocsoporttól eltérő, egy (111) általános képletű halogén-hangyasavészterrel, ahol Haló jelentése klóratom vagy brómatom, X jelentése a 45 tárgyi körben megadott, vagy egy (IIIA) általános képletű ortokarbonsav-származékkal, ahol X jelentése a tárgyi körben megadott, ciklizálunk, vagy a2) valamely (IIX) általános képletű vegyületet, ahol R’, R”, a és X jelentése a tárgyi körben megadott, R” jelentése azonban aminocsoporttól eltérő, υ vagy származékát, előnyösen 1—4 szénatomos alkilvagy benzilészterét ciklizáljuk, majd kívánt esetben — az (IB). általános képletű, aminocsoporttal helyettesített vegyületek előállítására, ahol R’ R” és
    X jelentése a tárgyi körben megadott, a értéke 1 vagy 55 2, valamely (IA) általános képletű, nitrocsoporttal helyettesített 2-alkoxi4H-3,l -benzoxazin4-on-származékot redukálunk,
    - az (IBX) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’, R” és X jelentése a tárgyi körben megadott, a értéke 1, vagy 2, valamely (IB) általános 60 képletű vegyületet, ahol R’, R” és X, valamint a jelentőse a fenti, kisszénatomszámú alkilcsoport bevitelére szolgáló alkilezőszerrel reagáltatunk, vagy
    - az (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’, R” és X jelentése a fenti tárgyi körben megadott, a értéke 1 vagy 2, R2-C0- jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, valamely (IB) általános képletű vegyületet, ahol R’, R”, X és a jelentése a fenti, egy (ÍV) általános képletű acilezőszerrel, ahol R2-CO- jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy egy -O-C(=O)R2 általános képletű csoport, reagáltatunk, vagy
    - az (1D) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’, R” és X jelentése a tárgyi körben megadott, a értéke 1 vagy 2, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamely (IB) általános képletű vegyületet, ahol R’, R”, X és a jelentése a fenti, egy (111) vagy (IIIA) általános képletű vegyülettel, ahol Haló jelentése klór- vagy brómatom és X jelentése t fenti, kondenzálunk, vagy
    - az (IE) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’, R” és X jelentése a tárgyi körben megadott, alkil jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a értéke 1 vagy 2, egy (IB) általános képletű vegyületből valamely klórhangyasavészterrel előállított (1DX) iltalános képletű vegyületet, ahol R” R”, X és a jelentése a fenti, egy szekunder (1—4 szénatomos alkil)aminnal kondenzálunk, vagy
    - az oldalláncban mono- vagy dihalogénezett ulkilbenzoxazin-származékok előállítására valamely, íz R’ helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportoí tartalmazó (1) általános képletű vegyületet valamely halogénezőszerrel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel az oldalláncban mono- vagy dihalogénezésnek vetünk alá,
    - az R’ helyén legalább 2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (l) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (1) általános képletű vegyületet, ahol R’ monohalogén-(l— 4 szénatomos alkil)-cső portot jelent, alkilezünk, vagy
    - az R’ helyén kisszénatomszámú alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (5-halogénalkil-vegyületből előállított (IG4) általános képletű Wittig-ilidet, ahol a, R” és X jelentése a tárgyi körben megadott, R’” jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, egy kisszénatomszámú alifás aldehiddel reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén 1-4 szénatomos - alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R’, R” és a jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy ennek megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    -211
    196.772
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az X helyén etilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - ahol R’, R” és a jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy ennek megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás R” szubsztituens nélküli (1) általános képletű vegyületek - ahol a= 0, R’ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, X jelentése 1—4 szénatomos alkil-, különösen etilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy ennek megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R’ helyén 1—4 szénatomos, előnyösen 1—3 szénatomos, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - ahol R’ , R” és a jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — előállítására, azzal jellemezve, hogy ennek megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    5
  6. 6. Az 1. igénypont aj eljárása vagy az 5. igénypont szerinti eljárás 2-etoxi-5-etil4H-3,l-benzoxazin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-etil-antranilsavat ciklizálunk.
  7. 7. Az 1. igénypont aj eljárása vagy az 5. igény1fl pont szerinti eljárás 2-etoxi-5-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-metil-antranilsavat ciklizálunk.
  8. 8. Eljárás különösen szerinproteázgátló hatású gyógyászati készítmény > előállítására, azzal jelle me zve, -hgojr valamely az 1. igénypont •jg szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - aho? R‘, R”, X és a jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében megadottal - a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyászati segédanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítunk
HU862647A 1985-06-25 1986-06-24 Process for production of derivatives of 2-hydroxi-4h-3,1-benzoxazin-4-on and medical compositions containing them as active substance HU196772B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/748,631 US4665070A (en) 1985-06-25 1985-06-25 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and pharmaceutical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41750A HUT41750A (en) 1987-05-28
HU196772B true HU196772B (en) 1989-01-30

Family

ID=25010264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862647A HU196772B (en) 1985-06-25 1986-06-24 Process for production of derivatives of 2-hydroxi-4h-3,1-benzoxazin-4-on and medical compositions containing them as active substance

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4665070A (hu)
EP (1) EP0206323A1 (hu)
JP (1) JPS6230770A (hu)
KR (1) KR900004319B1 (hu)
AU (2) AU599320B2 (hu)
CA (1) CA1270487A (hu)
DK (1) DK297486A (hu)
ES (4) ES8802223A1 (hu)
FI (1) FI862691A (hu)
HU (1) HU196772B (hu)
IL (1) IL79222A0 (hu)
NO (1) NO163486C (hu)
ZA (1) ZA864715B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4745116A (en) * 1985-06-25 1988-05-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and pharmaceutical use
CA1309556C (en) * 1987-06-09 1992-10-27 Masayuki Kokubo 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and pharmaceutical composition thereoffor the inhibition of serine proteases
US5204462A (en) * 1990-03-30 1993-04-20 Japan Tobacco, Inc. 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivative
US5985872A (en) * 1995-05-24 1999-11-16 G.D. Searle & Co. 2-amino-benzoxazinones for the treatment of viral infections
FR2763944B1 (fr) * 1997-06-03 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments en tant qu'inhibiteurs de proteases
AU2826099A (en) * 1998-03-24 1999-10-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds regulating clotting
US6180625B1 (en) 1998-03-24 2001-01-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds regulating clotting
AU1375000A (en) * 1998-11-26 2000-06-13 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds regulating clotting
AR022204A1 (es) * 1999-01-08 2002-09-04 Norgine Bv Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende.
GB9900416D0 (en) * 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
JP2003509538A (ja) * 1999-09-10 2003-03-11 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 酵素インヒビター
EP1628674A2 (en) * 2003-05-06 2006-03-01 Cytovia, Inc. Protease inhibitors for coronaviruses and sars-cov and the use thereof
MX297306B (es) 2006-11-22 2012-03-22 Ajinomoto Kk Procedimiento para la produccion de derivados de fenilalanina que tienen estructuras de base de quinazolinodiona e intermediarios para la produccion.
JP2010254623A (ja) * 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU173974B (hu) * 1971-08-30 1979-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija proizvodnykh 3,1-benzoksazin-4-ona

Also Published As

Publication number Publication date
KR870000310A (ko) 1987-02-17
ES8801808A1 (es) 1988-03-01
AU599320B2 (en) 1990-07-19
ES8801806A1 (es) 1988-03-01
HUT41750A (en) 1987-05-28
IL79222A0 (en) 1986-09-30
AU5915086A (en) 1987-01-08
ES557731A0 (es) 1988-03-01
FI862691A (fi) 1986-12-26
DK297486D0 (da) 1986-06-24
ES8801807A1 (es) 1988-03-01
JPS6230770A (ja) 1987-02-09
KR900004319B1 (ko) 1990-06-22
EP0206323A1 (en) 1986-12-30
ES556514A0 (es) 1988-05-01
NO862534L (no) 1986-12-29
NO862534D0 (no) 1986-06-24
ES557732A0 (es) 1988-03-01
NO163486C (no) 1990-06-13
FI862691A0 (fi) 1986-06-24
ZA864715B (en) 1988-02-24
CA1270487A (en) 1990-06-19
NO163486B (no) 1990-02-26
US4665070A (en) 1987-05-12
AU4912090A (en) 1990-05-31
DK297486A (da) 1986-12-26
ES557730A0 (es) 1988-03-01
ES8802223A1 (es) 1988-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4657893A (en) 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors
HU196772B (en) Process for production of derivatives of 2-hydroxi-4h-3,1-benzoxazin-4-on and medical compositions containing them as active substance
FI79842B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 4h-3,1-bensoxazin-4-onderivat.
US3932407A (en) Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
EP3419975B1 (en) Iminothiadiazinane dioxide derivatives as plasmepsin v inhibitors
US7169951B2 (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical applications thereof
SK16195A3 (en) Benzoxazinone derivatives, pharmaceutical agents containing thereof and method of production of these derivatives
US4745116A (en) 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and pharmaceutical use
EP1192949A1 (en) Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient
KR20020002396A (ko) 복소환식 화합물, 그의 중간체 및 엘라스타제 저해제
US20080242644A1 (en) Factor Viia Inhibitor
FR2613717A1 (fr) Derives d&#39;acides pyrimidinecarboxyliques, a action therapeutique
JP4209659B2 (ja) アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤
KR900004803B1 (ko) 아미노벤조산 유도체 및 이의 제조방법
JPH0625194A (ja) 心臓血管活性を有するベンゾオキサジノン及びベンゾチアジノン誘導体
JPWO2002083649A1 (ja) 新規イミダゾリジンジオン誘導体およびその医薬用途
JPH0532642A (ja) 心血管作動活性を有するベンゾキサジノンおよびベンゾチアジノン誘導体
ES2275652T3 (es) Tratamiento terapeutico de eosinofilia usando inhidores de quimasa como ingrediente activo.
JP2002509128A (ja) アルケニルジアリールメタン非ヌクレオシドｈｉｖ−１逆転写酵素インヒビタ
WO2023213728A1 (en) Substituted aryl esters of coumarin-3-carboxylic acid and their use as host cell proteases inhibitors
AU2006201292A1 (en) Medicament for prevention or treatment of fibrosis having chymase inhibitor as effective ingredient
PL176649B1 (pl) Kombinacja związków farmakologicznie czynnych do zapobiegania infekcji HIV lub leczenia infekcji HIV lub leczenia AIDS albo ARC

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee