HU182154B - Process for preparing triiodinated bases - Google Patents

Process for preparing triiodinated bases Download PDF

Info

Publication number
HU182154B
HU182154B HU801748A HU174880A HU182154B HU 182154 B HU182154 B HU 182154B HU 801748 A HU801748 A HU 801748A HU 174880 A HU174880 A HU 174880A HU 182154 B HU182154 B HU 182154B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
triiodo
methyl
acid
isophthalic acid
diamide
Prior art date
Application number
HU801748A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Speck
Erich Klieger
Wolfgang Muetzel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU182154B publication Critical patent/HU182154B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(57)KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű trijódozott bázisok - ahol a képletben
X rövidszénláncú, egynes vagy elágazó láncú alkiléncso portot,
R' hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot,
R’ hidrogénatomot vagy adott esetben egyszer vagy kétszer hidroxilezett rövidszénláncú aikilcsoprtot,
RJ hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot,
R* hidrogénatomot vagy adott esetben egyszer vagy kétszer hidroxilezett rövidszénláncú alkilcsoportot,
R’ rövidszénláncú, egyszer vagy kétszer vagy háromszor hidroxilezett alkilcsoportot,
R* hidrogénatomot vagy adott esetben egyszer vagy kétszer hidroxilezett rövidszénláncú alkilcsoportot,
R’ rövidszénláncú, egyszer, kétszer vagy három szór hidroxilezett alkilcsoportot jelent és savas jellegű kontrasztanyagokkal alkotott sóik előállítására , valamint az ezeket tartalmazó röntgenkontrasztanyagok.
182.154
A találmány tárgya eljárás az I általános képletü trljódosott bázisok - ahol a képletben
X rövidszénláncú, egyenes vegy elágazó láncú alkiléncsopo)!. tót,
BÍ hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot,
B^ hidrogénatomot vagy adott esetben egyszer vagy kétszer , hidroxilezett rövidszénláncú alkilcsoportot,
B? hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot,
B* hidrogénatomot vagy adott esetben egyszer vagy kétszer c hidroxilezett rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú, egyszer, kétszer vagy háromszor hidroxi· c lezett alkilcsoportot,
B° hidrogénatomot vagy adott esetben egyszer vagy kétszer 7 hidroxilezett rövidszénláncú alkilcsoportot,
B' rövidszénláncú,.egyszer, kétszer vagy háromszor hidroxiA lezett alkilcsoportot jelent és savas jellegű kontrasztanyagokkal alkotott sóik előállítási ra, valamint az ezeket tartalmazó röntgenkontrasztanyagok. Az érrendszer fontos részeinek, Így például az aortánaljc vagy a levezető hugyutaknak teljes röntgenológlás ábrázol ás áh/oz nagy koncentrációjú kontrasztanysg-oldatokat kell használni, hogy a vizsgálandó rendszerben jó kontrasztot kapjunk. A nagy' kontrasztanyag-koncentráció megköveteli a kontrasztanyagok na;g^on jó vizoldékonyságát, egyidejűleg kis toxlcltás és jó Össjzeférhetőség mellett. ·
Ismeretes, hogy a röntgenkontrasztanyagok elviselhető-j sége azok hidrofil jellegétől függ /P.K. Konoefel, Radlocont-1 rast agents, Pergamon Press 1971, 133· oldal/ és hogy a tation és anion elektromos töltése a.lipofil-toxikus hatás csökkentéséhez különösen trljódozott aromás származékoknál - jelentősem hozzájárul.
A jelenleg használatos röntgenkontrasztanyag-sóoldatokban az anion a jódtartalmú, kontrasztképző rész, mig a kationnak a röntgenfelvétel szempontjából nincs szerepe. A használt; kationok ezzel szemben egy sor nemkívánatos hatást okoznak.
így a röntgenkontrasztanyag-sóoldatok ozmózisnyomásához minden ion moláris koncentrációjának arányában járul hozzá, emi például azt jelenti, hogy a szubsztituált trljód-benzoesavakban az ozmózisnyomás fele nem jódhoz kötött és ezáltal a kontraszt szempontjából hatástalan kationtól származik. A koncentrált röntgen-kontrasztanyag-oldatok nagy ozmózisnyomás a egy sor nsmkivánatos farmakológiai hatásért - Így például értágulatért, fájdalomért, valamint vizelethajtó hatásért - és ezáltal a kiválasztott urográfiás kontrasztanyag hígításáért felelős. Továbbá a nagy molekulasúlyú, jódot nem tartalmazó bázisokból, igy például az N-metil-glukaminból megluminból, glukamlnból, lizlnből, argininből származó szokásos kationok jelentősen növelik a kontrasztanyag-oldatok viszkozitását.
Bár a kisebb molekuláéulyú kationok csak kevéssé növelik a kontrasztanyag-oldatok vizskozitását, azonban toxikus hatásúak. így a nátriumionok vér-agygát károsító és érfájdalmat kiváltó hatását és az etanol-amin fokozott toxicitását leírták /EVILL, C.A. és G.T. BENNESSí Metrizamide as a non-lonic urogüaphlc agent, a comparlson with sódium iothalamate and its dimer, Inveat. Rádiói. 9í 434—437 /1974/, HILAL, S.K.s Trends in preparation of new angiographic contrast média with spedial emphasls on polymerlo derivatives, Invest.Badiol.5: 458-468/.
182.134
Á Katiönképzésre alkalmas, találmány szerinti vegyületek rendelkeznek az összehasonlítható, kationképzéshez eddig használt vegyületek előnyeivel, azofc hátrányai nélkül.
A találmány szerinti vegyületek a következő tulajdonságokkal tűnnek ki: ’
Az elektromos töltés, mint a hidrofil tulajdonságok hordozója éa mint a rendkívül jó oldékonyság oka megmarad.
A kontrasztanyag-oldatok ozmózlenyomása jelentősen csökken. mert a kontraszt szempontjából hatástalan kationoktól származó rész elesik.
A viszkozitás jelentősen csökken, mert azonos ^ódkoncentráolónál a eókoncentració jelentősen kisebb. Ez lehetővé teszi nagy töménységű és mégis nagyon kis viszkozitású oldatok előállítását. Az oldatok kisebb viszkozitása megkönnyíti azok alkalmazását és a szelektív anglográfiában annyiban kedvező hatású, hogy a mikroclrkuláoiót kevésbé csökkenti, mint a viszkózus oldatok.
A találmány szerinti, bázikus jellegű 2,4,6-tr1jód-lzoftálsav-származékok kellően kis toxlcitáauak és a savas jellegű kontrasztanyagokkal könnyen képeznek vlzoldható sókat.
A rövidszénláncú alkllcsoportok - mint említettük - egyenes vagy elágazó azénláncuak lehetnek és 1-4 szénatomot tartalmaznak. Előnyös a metilcsoport. De más alkllcsoportok Is számításba jönnek, igy például az etil-, n-propil- vagy lzopropilcsoport.
Ha ezek a csoportok hidroxllcsoporttal szubaztituáltak, akkor is lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncuak, 1-3 szénatomot tartalmaznak. b5 és B? szubsztituens esetében 1-3, B2, B^ és B6 helyettesítő jelenlétében 1 vagy 2 hidroxilcsoportot tartalmaznak. Előnyösek a 2 hidíoxílcsoportüal helyettesített alkllcsoportok. Alkalmas hidroxl-alkll-csopoítok például a következők: a 2-hidroxi-propll-, 3-hidroxi-propll-, l-/hidroxl-metll/-etil-, 2,3-dihidroxl-butil-, 2,4-dlhidroxi-butll-, 3,4-dlhidroxi-butll-, 2,3-dihldroxi-metll-propil-, /trisz-hldroxi-metll/-metil-, 2,3,4-trlhidroxi-butll-, 1,3,4-trihidroxi-butllés előnyösen a 2-hidroxl-etil-, 1,3-dihidroxi-izopropll-, 2,3-dihldroxl-prppll-csopoit.
Β1 ι o
Az , K-X-CO-/B es B jelentése a fenti/ aminoB2
-acil-csoport önmagában lamert szintetikus és természetes amlnoaavakból azármazik. I jelentése tehát egyenes vagy elágazó szénláncu alkiléncsoport. Előnyös X csoportok például az egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-4 azénatomoa, különösen az 1-2 azénatomoa rövidszénláncú alklléncaoporiok, Így például a metilén-, etilén-, propilén-, butllén-, metil-metllén-, metil-etllén-, metil-proplle»-, metil-butilén- és az etll-propilén-caoport.
A találmány szerinti I általános képletü vegyületeket különösen arra használjuk, hogy azokat savas jellegű röntgenkontrasztanyagokkal sókká reagáltasauk.
A sóképzéshez elvileg minden ismert, intravénásán alkalmazható aavas jellegű kontrasztanyag alkalmas. Előnyösen az uroéa angiográfiában és a testüregek ábrázolásában jelenleg használatos jódtartalmú, aavaa jellegű kontrasztanyagokat említjük, például az egygyürüs trljódozott benzoesavakat, igy többek között az amidotrlzoeaavat, jódamldot, lotalámsavat,ioxitalámaavat,
182.154 logliolnsavat, a kétgyüriis hexajódozott monokarbonsavakat, például az ioxagíiclnsavat és a kétgyürüs, hexajódozott dl karbonsavakat, például az lokarminsavat.
Az említett, a gyakorlatban alkalmazott nevek a követke* ζδ kémiai elnevezésnek felelnek meg:
I. Táblázat
IÓV Kémiai elnevezés
amldotrlzoesav 3,5-Diaoetilamino-2,4,6-trijód- -benzoesav
jódamid 3-Acetilamino-5-acetilamino-metil-2,4,6-trljód-benzoesav
ioxitalámsav 5-Acetilamino-N-/2-hicLroxl-etll/- -2,4,6-trijód-lzoftalamidsav
iotalámsav r. 5-Acetilamino-N-metil-2,4,6-trl- jód-izoftalamidsav
logliclnsav 5-A°etllamino-2,4,6-trljód-H- - f/metil-karbamoil/-metil.' lzoftalamldsav
lokarmlnsav 5,5’-Adlpoildiamlno-bi9z/lf-me- til-2,4,6-trijód-izoftalamldsav/
loxaglicinsav I-/2-Hidroxi-etil/-2.4,6-trijód- -5- '2- 2,4,6-trijód-3-/K-metil* acetlí-amino/-5-/metil-karbamö- - il/-benzamldol!-acetllamino: -1- - zoftalamldsav
A találmány szerinti sók, amelyek trijódozott kationból és Ismert, jódozott Savas jellegű kontrasztanyag aavanionjából állnak, a sooldatok ismert stabilitásával és kiemelkedő elviselhetoséggel tűnnek ki, mint a következő táblázatból, az 5-amino-acetilamlno-2,4,6-trljód-izoftálsav-bisz/2-hidroii-etll/-amldból /10. példa szerinti vegyület/ és iotalámsavból, valamint az 5-amino-acetllamlno-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz/H-metil-2.5-dihldroxi-propil/-diamiü.ból /11. példa szerinti vegyület/ és Amidotrizoesavból képezett, találmány szerinti só példáján látható.
182.154
(N
w CO
o o· m
c< * « 1 ·*
4- in o IS
II. Táblázat
I I aj Φ Φ 'd r> * r4 1-4 4» •Φ -H>O O 44
P<43X> 43-Φ H 43 -rí g rt <Jrl H rl Hrj r4 ö) r4 φ:ρ<0 43
N PV<0 a; <n tűr-l
>r4 01 κ aj tű •41 01 I
r4 H aj 43 « 43 -aj -rá O pjO •H 01 l>
N a! <1 01 aj A φ t) t> 43 r4 r-l 43 -Φ Ή«Ο O 44
P.43jO 43-Φ □ 43 .rl 0 • Ή Φ r-l M O Wrlrlo Η φ:ρΌ> 43
N P>IO aj 01 tűr4
Λ irx & f<\
£ * K\ o
IS
4ej in o r4 f.|\
IS
CO σ\ X
IS LT\ * 4- σ\
•s *4· . ·» »
o 4-1 Qv.[>.
H 1
* 00
4* ·*
ω
co m 4 ÖJ & «· o. m ♦< o H ο Η
'λ 3
cd Ρ •dr4O Ό Ο Orl\ Ό OH 44 τί
τί •ο η. •η ο '2^ 43 Ό
Ό 3κ\ 3 Η cd ·γϊ
Ό 60·Γ3 Μ·Π3 Φ -Ο Ο|
0Ό > ΒΌ •Γϊ 00
Ό Ή aj Ή cd Ο Ο
03 Q Ο <η 8-S5 intű ιη
O-cd-aJ Q Ο
tn n 4> Κ\ Η 43 Α η)
-g 1> aj M P a
O P cd tJ r-l
O •Γ3 O Ή U ••cd
P q φ o a o
tű s o o K\ cd
-P cd P<
P
N O 'Φ δ
'Φ
Φ X3
Φ
0] sd iá S
Φ Ό a
182.154
A fenti táblázatból kitűnik, hogy például a találmány szerinti, lotalámsavval képezett sok kitűnnek a különösen nagy jódtartalommal, ami egyébkent csak a kevésbé jól elviselhető nátriuma ókkal érhető el. Látható továbbá, hogy a találmány szerinti sók oldatának viszkozitása különösen kicsi és hogy a mo« laritás, valamint ezáltal a sóoldat ozmózisnyomása lényegesen kisebb, mint a nátrium- és az N-metll-glukamin-só-oldatok molarltása és ozmózisnyomása. A találmány szerinti vegyületek elvlselhetősége is egyértelműen jobb egereken és patkányokon, mint az ismert nátrium- és az N-metil-glukamin-sóké.
Az uj sók kitűnő elviselhetősége, továbbá ezek kis viszkozitása lehetővé teszi nagy töménységű és ennek ellenére könynyen injektálható röntgenkontraaztanyag-oldatok előállítását.A találmány szerint árnyékot adó anyagként sóoldataik formájában 20-500 mg jód/ml koncentrációjú oldat alkalmazható.
Az I általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy önmagában ismert módon a/ valamely II általános képletü vegyületet - ahol a képletben R3 - R? és X jelentése a fenti és Hal klórvagy brómatomot jelent - valamely III általános képletü aminnal - ahol a képletben RÍ és r2 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b/ valamely IV általános képletü vegyületet - ahol a képletben X és E? - r7 jelentése a fenti - önmagában lamert módon hidrazlnoljzisnak vetünk alá és az igy kapott bázist kívánt esetben ezt követően, adott esetben a szabad hldroxilcsoportok átmeneti védelme közben, N-alkllezzük és/vagy savas jellegű röntgenkontrasztanyaggal sóvá reagáltatjuk.
A II általános képletü kiindulási anyag reagáltatáaát a III általános képletü aminnal /a/ eljárásváltozat/ önmagában ismert módon, alkalmas oldószer jelenlétében 0-100°C-on, előnyösen 0-60°6-on végezzük. A reakcióhőmérsékletet lényegében a használt amin fizikai tulajdonságai határozzák meg. Ha az amin könnyen llló, célszerűen szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet alatt reagáltatunk. Ha a használt amin kevésbé Illékony, a ' reagáltatást magasabb hőmérsékleten végezhetjük. Alkalmas oldószerek különösen a poláros oldószerek, igy például a viz, dioxán, dimetil-formamid, dtmetil-acetamid, rövidszénláncú alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol és ezek elegye!.
.. Azokat az I általános képletü vegyületeket, amelyekben. R1 és / egyidejűleg hidrogénatomot jelent, előnyösen hidrazinolizlssel kapjuk IV általános képletü vegyületekből a b/ eljárásváltozat szerint. A hidrazinolizist általánosan ismert mód-, szerekkel végezzük vesd össze például 2 523 567 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat, J. Am. Ghem.fcoc. 71 1856 /1949/, J.Chem.Soc. 2343, 1926, Chem.
Bér. 83, 244 /1950/:. Ehhez a ,.V általános képletü kiindulási terméket például előnyösen vízzel elegyedő, szerves oldószerben /például metanol vagy etanol/ oldjuk és előnyösen hidrazin alkoholos oldatával reagáltatjuk, miközben a hidrazint célszerűd en feleslegben használjuk. Egy R? alkil-csoport utólagos bevitele hasonlóképpen a szakember által önmagában ismert N-alkilező-módszerekkel történik, például oly módon, hogy alkálfkus oldatban a megfelelő alkil-szulfáttal vagy alkil-halogenlddel,
182.154 előnyösen bxomlddal reagáltatunk szobahőmérsékleten.
Ha a reakció menete szempontjából előnyös a molekulában jelenlevő szabad hidroxilcsoportok védelme az N-alklleződéstől, akkor ez szokásos módon, könnyen visszanyerhető csoportokkal történik. Ilyen védőcsoportok bevitele például észterezéssal /például előnyösen acetilcsoport vagy benzllcsoport bevitele/ vagy éterezéssel /például trifenil-metil-csoport bevitele/ történhet.
A hidroxilcsoportok védelmét ketál- vagy acetálképzéssel is. például acetaldehid, aceton vagy dihidro-pirán segítségével, elérhetjük.
Az átmenetileg bevitt védőcsoportok későbbi lehasitása a végül kívánt hidroxilcsoportok szabaddá tétele mellett hasonlóv képpen, a szakember előtt általánosan lamert módszerekkel történik. így a védőcsoportok lehasitása külön reakciólépés nélkül, a reakciotermék feldolgozásával és elkülönítésével végezhető, azonban szokásos módon, külön reakciólépésben Is végezhetjük. Acll-védőcsoportokat például lúgos, acetál-, ketál- vagy éter-védőcsoportokat savas hidrolízissel hasíthatunk le.
A találmány szerint leirt sók előállítását önmagában ismert módon végezzük oly módon, hogy például a jódtartalmú szerves savat a vízben oldott bázissal egyenértékű súlyarányban reagáltatjuk. A vizes oldatból a találmány szerinti sókat szokásos módszerekkel, például az oldószer lepárlásával vagy szerves oldószerek segítségével végzett kicsapassal különíthetjük el.
Az új II illetve IV általános képletü kiindulási vegyületeket célszerűen az Ismert 5_ai3iinO“ Illetve 5~alloll-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dlkloridból /alkil = metil/ önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. ,
Az első reakciólépesben az 5-/R ~aniino/-2,4,6-trijód-izoftálsav-dibalogenldet a megfelelő halogén-zslrsav-klorlddal Hal . I · COC1 /ahol Hal és X jelentése a fenti/ szokásos módon N-acllezzük.
A második reakciólépésben mindkét karboxlcsoport amidálását a aavklorid és HN.RT!^ metve HN.Btr reagáltatásával, önmagában Ismert módszerekkel végezzük. így például a két amiclálásl reakciót alkalmas oldószerben 0-100°C-on, előnyösen 20-80 °C-on végezzük. Alkalmas oldószerek a poláros oldószerek, például a viz, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametapol és ezek elegyel. Mivel az amid exoterm reakcióban képződik, adott esetben célszerű a reakcióelegyet enyhén hűteni, hogy a reakcióhőmérsékletet körülbelül 5O-6O°C-on tudjuk tartani. Az amidképződés folyamán szabaddá való hidrogén- klór Időt vagy a ΗΝ.ΙπΈΡ illetve HN.B6r7 bázisok megfelelő feleslegével vagy szokásos protonakceptor adagolásával kötjük meg. Protonakceptorként tercier aminokat, például trietll-amint, tributil-amlnt vagy piridint használunk.
A reakció folyamán keletkező szervetlen vagy szerves Sókat Ismert módon elválasztjuk, előnyösen például a szokásos ioncserélő oszlopok segítségével vagy ismert adszorbenseken, például Diaion vagy Amberlite XAD-2 és 4. átszűrve.
A II általános képletü kiindulási anyag előállítását részletesen az 5-klór-acetllamino-2,4,6-trljód-izoftálsav-bisz 'N-metll-N-TG.J-dlhldroxl-propll/'-dlamld előállításán ismertetjük:
119,1 g /0,2 mól/ 5-affiino~2,4,6-trijőd-izoftálaav-diklorld. 400 ml dlmetlí-acetamlddal készitett oldatához maximum I0OC
182.154
-οη, 20 percen belül keverés közben 6?,7 g /0,6 mól/ klór-acetil-kloridot csepegtetünk, 1 őrén át jeges hűtés mellett éa azután egy éjszakán át szobahőmérsékleten továbbkevertetjük. A reakcióelegyet ezután 6 liter vizzel kezeljük, a képződött csapadékot leszivatjuk éa 3,5 1 etil-acetátban oldjuk. Az etll-acetátos oldatot 400 ml telített NaHCO^-oldattal és kétszer vizzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 800 ml éterrel kezeljük és vákuumban 50°C-on szárítjuk. így 100,8 g /az elméleti 75 %-a/ 5-klór-acetllamlno-2,4,6-trl jód-lzoftalsav-ydí kloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 254-256°C /bomlás/.
490,7 g /0,73 mól/ 5-klóx-acetilamino-2,4,6-tr1jód-izoftálsav-dlklorld 5f8 liter dioxánnal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten. 40 percen belül 1,46 liter díoxánban oldott 322,3 g /3,07 mól/ N-metil-amino-propán-2,3-diolt csepegtetünk és azután egy éjszakán át továbbkevertetjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kétszer mossuk dioxánnalΛ 1,1 1 vízben oldjuk és kát ioncser élőn és anioncserélőn szűrjük. A vizes frakciót aktivszenes kezelés után vákuumban bűpároljuk és a maradékot 5θ°0-οη vákuumban szárítjuk. így 369 g /67 %/ 5-klór-acetilamino-2,4,6-trljód-izoftálsav-bisz N-metll-N-/2,3-dihldroxi-propil//-diamidót kapunk, amelynek olvadáspontja 29O°C /bomlás/.
, A IV általános képletü kiindulási anyagot hasonlóképpen
5-/R?-amlno/-2,4,6-trijód-izoftálaav-dikloridból, az 5-helyzetü aromás aminocsoportnak a megfelelő N-ftaloil-X~CÓCl~el /X jelentése a fenti/, önmagában Ismert módszerekkel végzett acilezésével és ezt követően, mint azt fent leírtuk, az 1- és 3-helyzetü savklorldcsoportok amidálásával állítjuk elő. A IV általános képletü kiindulási anyag előállítását részletesen a 2,4,6-trijód-5-ftálimido-acetilamlno-lzoftálsav-bisz 'N-met11-11-/2,3-dihldroxi-propil/ -diamid előállítási példáján mutatjuk be:
119,1 g /0,2 mól/ 5-amino-izoftálsav-diklorid 0,5 liter dlmetil-acetamlddal készített, jéggel hütött oldatához keverés közben, részletekben 178,9 g N-ftaloll-glicín-klorldot adunk, néhány órán át jeges hűtés mellett és azután egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Azután a reakcióelegyet lassan körülbelül 10 1 vízbe keverjük, 45 peróen át kevertetjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 3 liter etil-acetátban* felvesszük. A szűrt etil-acetátos fázist félig telített nátrium-blkarbonát-oldattal és kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban behúzzuk. A maradékot ezt követően éterrel kezeljük és vákuumban 50°C-on szárítjuk. így 127,3 g /81 %/ 2,4,6-trljód-5-ftálimido-acetilamlno-lzoftálsav-dlkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 255°C /bomlás/.
78,3 g /0,1 mól/ 2,4,6-trljód-5-ftálimldo-acetilamino-izoftálsav-diklorid 0,25 liter dlmetil-acetamlddal készített, 50°C-ra melegített oldatához keverés közben, lassan 31,5 g N-metil-amlno-^ropán-2,3-diol 0,15 liter dlmetil-acetamlddal készített oldatát csepegtetjük. A hőhatás megszűnte után a reakcióelegyhez 71,3 ml tributil-amint adunk és további egy órán át 50OC-on kevertetjük. Szobahőmérsékletre hűtés után az oldatot vákuumban behúzzuk, a maradékot egy órán át 2 liter metilén-kloriddal kezeljük, a csapadékot elválasztjuk, metilén-kloriddal mossuk, mégegyszer 2 liter metilén-kloriddal kezeljük, az anyagot leszivatjuk és vákuumban 50°C-on szárítjuk. A nyersterméket!
182.154 azutájs keverés közben vízzel melegítjük, miközben kristályosodás következik be. Hűtés után, keverés közben a csapadékot leazlvatjuk, vízzel mossuk és 50°C~on vákuumban szárítjuk. 66,0 g /72 %/ 2,4,6-trljód-5-ftálimldo-acetilamino—izoftálsav—bisz R-motil-N-/2,3-dihidroxl-propil/ -dlamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 303°C /bomlás/.
Definíció szerint a'találmány szerinti I általános képletü vegyületekben a -CO-N.R^pí éa -CO-N-R6R7 szubsztituensek eltérőek is lehetnek. Ebben az esetben az 1- és 3-helyzetü -COCl-csoportok amidálását hasonlóképpen a fenti munkamódszerrel végezzük, azonban fokozatosan, azaz először a HN-R4R5 bázissal éa ezután az eltérő HN-RőR? bázissal, amint azt a 2,4,6-trijód-5-ftállmido-acetilamlno-izofbálsav r/2,3-dihidroxl-propil/~ - If-metil-N-/2,J-cLÍhidroxl-propiL/ . -diamid előállítási példáján részletesen bemutatjuk:
42,1 g /0,4 mól/ N-metll-amino-propán-2,3-dlol 1 liter dioxánnal készített, 60°C-ra melegített oldatához keverés közben
156,6 g /0,2 mól/ 2,4,6-trijód-ő-ftálimido-acetilamino-izoftálsav-dikloridot adunk, 3 órán át 60°-on továbbkevertetjük, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután 30 percen át 2,5 liter vizzel keverhetjük, az elválasztott csapadékot 3 liter etil-acetátban oldjuk; egyenként 1 liter telített NaHCO,-oldattal és 1 liter viszel kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük. 50°C-os vákuuma záritás után 108,4 g /64 %/ 2,4,6-trijód-5-íta11mldo-acetilamlno-izoftálsav- N-metil-N-/2,3-dihidroxí-propil// -amld-kloridőt kapunk, amelynek olvadáspontja 268-272 °C /bőm- lás/.
68,0 g 2,4,6-trijód-5~ftállmido-acetilamlno-izoftálsavN“metil-N-/2,3-dihldroxi-propil//-amid-klorid 1,5 liter dimetil- acetamiddal készített, 60öC-ra melegített oldatához keverés közben, cseppenként 100 ml dimetil-acetamidban oldott 18,2 g l-amino-2,3-propándlolt adunk, 2 órán át 50°C-on kevertetjük és a dimetil-acetamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kétszer metilén-kloriddal kezeljük, lesz^vatjuk es vákuumban 50°C-on szárítjuk. így 2,4,6-trijód-5-ftalimicLo-acetilamino-izoftálsav- /2,3-dlhidroxi~propll/- N-metil-N-/2,3-dihidroxi-propil/,'r -diamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 286-289°C /bomlás közben/. A kitermelés 38,3 g /5θ %/·
1. példa
5-amino-acetllamino-2,4,6-tr1jód-lzoftálsav-bisz /N-metll-N-/2,3-dihidroxi-pi opil /-diamid
50,0 g 5-klór-acetilamlno-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz ,iN-metil-N-/2,3-dihidroxi-propll/ -diamidot /olvadáspont 29O°C bomlás közben/ 370 ml 25 %-os ammónium-hidroxidban 250 ml viz hozzáadása mellett 7 napon át szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután az oldatot bepároljuk, vizzel többször desztilláljuk, a maradékot 1J0 ml vizben felvesszük, az oldatot anioncser előre visszük, a szürletet aktivszénnel kezeljük és vákuumban bepároljuk. Vizzel történő többszöri desztlllálás után a terméket vákuumban 50°C-on szárítjuk. Kitermelés: 41,9 g /86 %/ Olvadáspont: 259°C /bomlás közben/. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
182.154 a/ 5- 'N-/2-amlno-acetil/-N-metil-amlno '-2,4,6-trl jód-lzoftálaav-biaz N-metil-N-/2,3-dihidxoxl-propil/’-diamld, kitermelés az elméleti 95 %-a, olvadáspont 235°C /bomlás közben/
5- N/2-klór-acetil/-N-metil-amino -2,4,6-txljód-izoftálsav-biaz • N-metll-N-/2,3-dihidroxl-propil/.’-dlamidból, olvadáspont 305oC /bomlás/ b/ 5-amlno-acet llamlno-2,4,6-t.r 1jód-lzoftálsav-blsz/2,
3-dihldroxl-propil/-diamid, kitermelés az elméleti 68 %-a, olvadáspont 244—246°G /bomlás/
5-klór-acetll-amlno-2,4,6-trijód-iZQftálsav-blez/2,3~dihi^TOXl-propllZ-diamidból, olvadáspont 313°C /bomlás/ c/ 5- N-/2-amlno-acetll/-N-metll-amino/-2,4,6-trljód-1zoftálsav-bisz/2,3-dlhidroxl-propil/-eLiamid, kitermelés az elméleti 91 %-a, olvadáspont 235°C /bomlás/
5-'N-/2-klór-acetll/-N-met11-amlno/-2,4,6-trijód-lzoftálsav-blsz/2,3-dihidroxi-propil/-di&midból, olvadáspont 235°0 /bomlás/ d/ 5-amino-acetil-aminö-2,4,6-trijód-izoftálsav-blsz/2-hldroxl-l-hidroxi-metil-etil/-diamld, kitermelés az elméleti 81 %-a, olvadáspont 280°C /bomlás/
5-klór-acetil-amino-2,4,6-trljód-izoftálsav-blsz/2-hldroxi-l-hldroxl-metil-etil/-diamidból, olvadáspont 300°C /bomlás/ e/ 5-/2-amino-proplonll-andno/-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz/2-hidroxl-l-hidroxi-metll-et.il/-diamid, kitermelés az elméleti 59 %-a, olvadáspont 278°C /bomlás/
5-/2-klór-propionll-amlno/-2l4,6-trijód-izoftálsav-bisz /2—hldroxi-l-hidroxi—met11—etil/—diamidból, olvadáspont 31A°C /bomlás/ _f/ 5-/3-aniino-proplonil-aitiino/-2,4,6-l· jód-izoftálsav-bisz/N-metil-N-/2,3-dihidroxi-propil/ -d'amid, olvadáspont 2?5°C /bomlás/
5-/3-klór-propionll-amlno/-2,4,6-tr1jód-lzoftálsav-blsz tN-metil-N-/2,3-dlhldroxi-propil/-diamidból, olvadáspont 252OC /bomlás/ g/ 5- N-/2-amlno-acetil/-N-metil-amino7-^,4,6-trijód-lzof tálsav-bis ζ/2-hldr oxi-l-hidr oxi-metil-etil/-diamid, kitermelés az elméleti 57 %-a, olvadáspont 263°G /bomlás/
5- N-/2-klór-acetil/-N-met.ll-amino_l-2,4,6-trljód-izoftálsav-bisz/2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etil/-diamidból, olvadáspont 520°G /bomlás/.
2. példa
2,4,6-tr1jód-5-metil-amino-acetil-amino-lzoftálsav-bisz N-metll-N-/2,3-dihidroxi-propil/z-diamid
40,5 g /0,05 mól/ 5-klór-acetil-amlno-2,4,6-trijód-lzoftálsav-biaz iN-metll-N-/2,3-dihldroxl-propil/.' -diamidot /olvadáspont 290°C, bomlás/ 300 ml 40 %-os vizes metil-amin-oldattal 200 ml víz hozzáadása mellett 7 napoh át szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint végezzük. Kitermelés 24,2 g /60 %/, olvadáspont - 245°C /bomlás közben/. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
182 154 a/ 2,4,6-tr 1 jód-5-met i l-aEιino-acetil-aπlino-izoftál^av-bi8z/2 ,3Tdihidroxi~propil/-diamld, kitermelés az elméleti 73 %-a, olvadáspont 2.0’fiG /bomlás/
5-klór-acetil-amíno-2,4,6-trijód-ízoftálsav-bisz/2,3-dlhldroxi-propil/-diamidból, olvadáspont 313°C /bomlás/ b/ 2.4,6-trijód-5~ N-/2-metll-amino-acetil/-K-metil-amino. -lzoftalsav-bisz/2,3-dihldroxi-propil/-diamld, kitermelés az elméleti 67 %-a, olvadáspont 265°C /bomlás/
5- N-/2-klór-amino-acetil/~N-metil-amino.-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz/2,3-dihidroxi-propil/-diamidbóll olvadáspont 3O5°C /bomlás/.
3. példa
5-hidioxi-etil-amino-acet íl-amino-2,4,6-trijód-lzoftálsav-bisz-/2-hldroxi-etil/-diamid
348,9 ml et§.nol-amin 375 ml metanollal készített oldatába keverés közben 36,1 g 5-klór-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-b1sz/2-h1droxi-etil/-diamidot /320°0-lg nem olvadt illetve bomlott/ adagolunk és 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot leszivatjuk és vákuumban 50°C-on szárítjuk. Kitermelés 19,5 g /52 %/, olvadáspont 242-244°C /bomlás közben/.
4. példa
5-hídroxi-et11-amino-aoetll-amino-2,4,6-tr1jód-lzoftálsav-b1 a z !í~me t i 1-N-/2.,3-dlhídroxt-propl 1/ -di araid
40,5 g 5-klór-acetll-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-blez /N-mot'll-N-/?,3-dihidroxi-propilZ -diamid /olvadáspont 29O°C, bomlás/ 300 ml metanollal készített oldatához 299,5 ml etanoí-aroint adunk és 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az . oldatot azután vákuumban bepároljuk, a maradékot 250 ml vízben oldjuk, az oldatot híg sósavval pH = 7 értékre állítjuk, Amberlite XAD-4-en áteresztve aómentesitjük és a sómentes oldatot alctivszonos kezelés után vákuumban pároljuk. A maradékot 5θ°0-οη vákureban szárítjuk. Kitermelés: 18,0 g /43 %/, olvadáspont körülbelül 25O°C /bomlás közben/.
5. példa
5-amino-acetil-amlno-2,4,6-trijód-i zoftálsav-bi sz/2-hídroxl--et 1 l/-diaml d
50,4 6 = 50 mmól 5-bróm-acetll-amlno-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz /bróm-acetoxi-etllamid/-ot 500 mién ammónium-hldroxldban szuszpendálunk. Több órás keverés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, 150 ml vízzel elegyítjük, híg ammónium-hidroxiddal pH = 8-9 értékre állítjuk és 1-2 napon át teljes kicsapódásig kevertetjük. Leszivatas, mosás és szárítás után a címben megadott vegyület kitermelése 25,5 B = 72,6 %-a az elméletinek. 270®C-tól jód lehasadása közben bomlás következik be.
6. példa
5-amino-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálaav-bisz/N-metil-K-/2,3-dihidroxi-propil// -diamid
II
182.154
92,0 g 2,4,6-trljód-5-ftállmldo-aoetil-amlno-lzoftálsav·· -biaz iíf-metil-I-/2,3TŐlhidroxi-propll/J-dlamid /olvadáspont 3O3°C, bomlás/ 600 ml etanollal készített szuszpenziójához szó* bahímersékleten, keverés közben 18.2 ml 80 %-os hidrazln-hldrátot csepegtetünk és ezután 2 órán at visszafolyó hűtőt használva forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyhez 300 ml 1 n sósavat adunk. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot leszivatjuk, a szürletből vákuumban eltávolítjuk az etanolt és a visszamaradó vizes oldatot bázisos ioncserélőn engedjük át. A szürletet azután vákuumban bepároljuk, Ί maradékot 300 ml n-butanollal melegítés közben visszafolyó hűtővel történt forralás hőmérsékletén, és utána szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot leszivatjuk, hideg n-butanollal kezeljük és vákuumban 50°C-on szárítjuk.
Kitermelés: 62,4 g /az elméleti 79 %-a/, olvadáspont 263° /bomlás közben/.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a/ 5-amlno-acetll-amlno-2,4,6-trijód-lzoftálsav //2,3-dlhldroxi-proptl/-£N-metll-B-/2,3-dihidroxi-propil/jJ -cliamid, olvadáspont 251°C /bomlás/
2.4.6- tr1jód-5-ftálimido-acetll-amlno-izoftálsav í/2,3-dihidroxi-propll/-/N-metll-N-/2.3-dihidroxi-propil/7 -dlamidból, olvadáspont 286-289°C /bomlás/, b/ 5-/2-amlno-propionil-emlno/-2,4,6-trljód-izoftálsav-blsz/2,3-dihldroxl-propil/-dlamid; kitermelés az elméleti 49 %-a, olvadáspont: 248°C /bomlás/
2.4.6- tr i J ód-5-/2-ftálimldo-proplonll-amino/-iz oftáleav-blsz/2,3-dlhldroxl-propil/-dlamldbol, olvadáspont: 298°0 /bomlás/, c/ 5-/3-amino-proplonil-t.mlno/-2,4,6-t> jód-izoftálsav-biSz/2,3-dihidroxl-propll/-diamid: kitermelés az elméleti 26
8-a, olvadáspont: 278-281 °C /bomlás/,
2.4.6- trl jód-5-/3-ftó.limi do-proplonil-amlno/-lzoftálsav-blsz-/2,3-dlhidroxi-propll/~diamidból, olvadáspont: 29θ-3ΟΟ°Ο /bomlás/, d/ 5“amlno-acetil-amlno-2.,4l6-trijód-lzoftálaav-tetrakiez/2-hidroxi-etil/-diamid; kitermelés az elméleti 44 %-a; olvadáspont 262-263°C /bomlás/
2.4.6- trijód-5-ftálimldo-acetil-amlno-lzoftálsav-tetraklaz-/2-hldroxl-etil/-dlamidbóLf olvadáspont: 283-285°C /bomlás/.
7. példa
Az iotalámsav 5-amlno-acetil-amino-2f4,6-trijód-izoftálsav-bisz /N-metll-N-/2,3-dlhldroxi-propil/J-diamldsoja
5-amlno-acetil-amino-2,4,6-trijód-lzoftálsav-bisz É-me-
111-H-/2,3-dihldroxl-propil/'-diamid 394,3 g-----
5-acetil-amlno-2,4,6-trljód-izoftálsav-monohietll-amld /iotalámsav/ 3θβ»4 g etllén-dlamin-tetraeoetsav-kaloliim-dlnátrlum só 0,1 g kétszer desztillált viz ad 1000 ml
Feltöltés előtt az oldatot adott esetben a megfelelő sat vagy bázis mennyiségével pH = 6,5~7»5 értékre állítjuk, baktéjciumezüron szűrjük, letöltjük és sterilizáljuk. Jódtartalma
182.154
380 mg J/ml.
8. példa
Az 515’-/5|6-dloxaoktándioil-diiiiiino/-blsz í2,4,6-trijód-3-/2-metoxi-l-niet11-karbamoil-etil/'-lzoftalámsav 5-amino-acetll-amino-2,4,6-tr1jód-izoftálsav-bisz N-met11-N-/2,3-dihldroxl-propll/ -diamidsója
5-amino-acetil-amino-2,4,6~tri jód-lzoftálsav-bisz ,! N-metil-N/2.3-dihldroxi-propll/, -diamid 39,4 g
5,5’ -/3,6-dloxaoktándioil-dilmino/-bisz '2,4,6-trijód-3-/2-metoxi-l-metil-karbamoil-et1/' -izoftállmldsav 37,1 g etllén-diamln-tetraeoetsav-kalcluTi-dlnátrlum aó 0,01 g kétszer desztillált viz ad 1000 ml /Az izoftálamldsavat a 2 005 520 az. NSzK-beli nyilvánosságrahozatall Irat ismerteti/·
Feltöltés előtt az oldatot adott esetben a megfelelő sav vagy bázis kis mennyiségével pH = 6,5-7»5 értékre állítjuk, baktériumszürőn leszűrjük, letöltjük és sterilizáljuk. Jódtartalma 380 mg J/ml.
9· példa
Az lotalámsav 2,4,6-trijód-5-metil-amino-acetil-ainlno-izoftálsav-bisz N-metll-N-/2,3-dihidroxi~propil/'-diamidsója
2,4,6-tr1jód-5-metll-amlno-acetil-amino-izoftálsav-bisz _N-metil-N-/2,3-dihidroxi-propil/ -diamid 31,7 g
5-ace 111-amlno-2,4,6-1r i j ód-i z of t ála av-monome 111-amid /lotalámsav/ 24,2 g etilén-dlamin-tetraecetsav-kalcium-dlnátrium só 0,01 g kétszer desztillált viz ad 100 ml
Feltöltés előtt az oldatot adott esetben a megfelelő aav vagy bázis kis mennyiségével pH - 6,5-7,5 értékre állítjuk, baktérlumszürőn leszűrjük, letöltjük és sterilizáljuk. Jódtartalma 300 mg J/ml.
10. példa
Az lotalámsav 5-amino-acetÍl-amino-2,4,6-trijód-izoftálaav-bisz-/2-hidroxi-etil/-diamidsója
5-amino-acetil-omino-2,4,6-trljód-lzoftálsav-bisζ/2-hidroxl-etil/-dlamid 27,7 g
5-acetlΊ -amino~2,4,6-trijód-izoftálsav-monometll-amid /iotalámsav/ 24,2 g etllén-díamln-tetraecetaav-kalclum-dlnátrlum só 10 mg kétszer desztillált víz ad 100 ml
Feltöltés előtt az oldatot adott esetben a megfelelő sav vagy bázis kis mennyiségével pH - 6,5-7,5 értékre állítjuk, baktériumszürőn leszűrjük, letöltjük és sterilizáljuk. Jódtartalma 300 mg J/ml.
182.154
11. példa
Az am£do-trizoeaav J-s^loc’-a^bll-amlno^ ,4,6-tri jód-lzof tálsav-b is z N-met11-N-/2,3-dllúdroxl-propil/„-dlamid-sója
A 8. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, 5-®^ mino-acetil-amino-2,4,6-trljód-izoftálsav-biaz'Jí—méh 11—N—/2,3-dlhidroxl-pj pil/ -diamidbol és amidó-trizoesavból a megfelelő kontrasztanyag-oldatot, amelynek jód-tartalma 3θθ m8 J/ml.
12. példa
2.4.6- trijód-5-metil-amino-acetll-amino-lzoftálsav-tetrakis ζ/2-hldr oxi-et il/-diamid
40,5 g /0,05 mól/ 5 klór-acetll-amlno-2,4,6-trljód-izoftálsav-tetrakisz/2-hidroxi-etil/-diamidot /olvadáspont 315°C, boirlik/ 300 ml 40 %-os vizes metll-amin-oldattal éa 200 ml vízzel keverünk, szobahőmérsékleten, 7 napon keresztül. A reakciókeveréket az 1. példában ismertetettek szerint dolgozzuk fel. Kitermelés 16 g /39 %/, olvadáspont 257 °C /bomlik/.
Analóg módon állítjuk elő a 2,4,6-trijod-5-metll-amino-aoetil-amino-izoftálsav-biaz/2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etll/-diamidot, kitermelés 61 %, olvadáspont 275 °C /bomlik/,
5-klór-acetil-amlno-2,4-6-trijód-lzoftálsav-bisz/2-hidroxi-l-hldroxi-metll-etil/-diamidból, olvadáspont 300 °C /bomlik/.
13· példa
5-/4-amino-butlril-amlno/-2,4,6-trijód-lzoftálsav-bisz N-met il-N-/2,3-dihidroxl-propi1/ -diamid
94,7 g /0,1 mól/ 2,4,6-trijód-5-/4—ftallmido-butiril-amino/~lzoftálsav-blsz N-nietil-N-/2,3-dihidroxi-propil/.'-diamid /olvadáspont 285 °Cj bomlik/ 600 ml etanollal készített szuszpenziójahoz szobahőmérsékleten keverés közben 18,2 ml 80 %-os hidrazinhidrátot csepegtetünk, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Kihűlés után 300 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd 1 órán at szobahőmérsékleiten keverjük, a keletkezett csapadekot leszlvatjuk, a szürletből vákuumban eltávolítjuk az etanolt és a visszamaradó vizes oldatot bázisos ioncserélőn engedjük át. Ezt követően a szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml n-butanollal melegítés közben visszafolyató hütő alkalmazása mellett összekeverjük és szobahőmérsékleten tovább keverjük. A csapadékot leszlvatjuk, hideg n-butanollal utánmossuk es vákuumban 50 óC~on szárítjuk. Kitermelés 34 g /42 %/, olvadáspont 270 °C /bomlik/.
Analóg módon állítjuk elő a/ az 5-/4-amino-butiril-amino/-2,4,6-trijód-lzoftálsav-blsz/2,3-dlhidroxl-propil/-diamidot, kitermelés 34%, olvadáspont 270 °C, /bomlik/,
2.4.6- trijód-5-/4-ftalimido-butiril-amino/-lzoftálsav-blaz-/2,3-dihldroxi-propil/-diamidből, olvadéispont 285-287°C /bomlik/;
182.154 b/ az 5-/4-amino-butiril-amino/-2,4,6-trijód-izoftálsav-b1sz-/2-hidroxi-1-hidroxi-met1l-otil/-dlamidet, kitermelés 41 %, olvadáspont 265 °C /bomlik/,
2.4.6- trljód-5-/4-ftalimido-butirll-amino/-izoftálsav-biaz/2-hidroxi-l-hidroxi-nietll-etH/-di amidből, olvadáapont 2?6°C /bomlik/;
c/ az 5-/2-amino-propionil-amino/-2,4,6-trljód-lzoftálsav-bi3z-/2~hidroxl-l-hldroxi-nietil-etll/-diamldot, kitermeléa 51 %, olvadáapont 287°C /bomlik/,
2.4.6- trijód-5-/3-ftallmldo-propionil-amino/-lzoftálsav-bisz/2-hidroxi-l-hldroxi-metil-etil/-diamidból, olvadáspont JOCrC /bomlik/;
d/ az 5-/2-amino-propionil-amino/-2,4,6~trijód-izoftálgav-tetraki3z/-2hidroxi-etil/-diarai dót, kitermelés 68%, olvadáapont 27O°C /bomlik/;
’ 2,4,6-trijód-5-/2-ftalimido-propionil-amino/-izoftálsav-tetrakiaz/2-hidroxi-etil/-diamidból, olvadáspont 293°C /bomlik/ Ó3 e/ az 5-/J-amino-propionil-am1no/-2,4,6-trljód-izoftálsav-tet kisz/2-hidxoxi-etil/-diamidot, kitermelés 44%, olvadáspont 290°C /bomlik/,
2,5-trijód-5-/3-ftalimido-propicnil-amlno/-izoftálsav-tetrakigz/2-hidroxi-etil/-diamldból, olvadáspont 295°C /bomlik/.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Röntgenkontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy árnyékot adó anyagként az I általános képletü, bázikus jellegű 5-aMno-2,4,6-trijód-izoftálsav-blsz-amld-származékok - a képletben
    X
    RÍ Rz
    R5
    R6
    R7 rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot, hidrogénatomot hidrogénatomot hidroxilezett, hi drogénatomot hl drogénatomot hidroxilezett, rövides' lesett alkilcsoportot, hldrogénatomot vagy adott esetben egyszer vagy kétszer hidroxilezett, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú, egyszer, kétszer vagy háromszor hidroxilezett alkilcsoportot jelent savas jellegű kontrasztanyagokkal, előnyösen benzoesav - vagy izoftálsav-származékokkal alkotott sóit tartalmazza.
    vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy adott esetben egyszer vagy kétszer rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy adott esetben egyszer vagy kétszer rövidszénláncú alkilcsoportot, énláncú, egyszer, kétszer vagy háromszor hidroxi-
  2. 2. Rontgenkontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy árnyékot adó anyagként legalább egy í általános képletü vegyületet a képletben X, R^-R? jelentése az 1. igénypontban megadott tartalmaz.
    J82.154
  3. 3. A 2. igénypont szerinti kontrasztanyag kiviteli alakija, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületekből legalább egyet tartalmaz:
    5-amlno-acetll-amlno-2,4,6-tr1jód-izoftálsav-biaz/2-hidjioxi-etil/-dlamld
    5-amino-acetll-amino-2,4,6-tri jód-izoftálsav-biazrM-metil-I-/2·,
    3-dlhldroxl-propil/'-diamid az 5-acetilamino-N-metil-2,4,6-trijód-lzoftalamidsav 5-amino-acetil-amino-2,4,6-trijód-izcftálsav-bisz/2-hidroxl-etil/-diamld-sója, az 5-acetilamlno-N-metil-2,4,6-trijód-izoftalamlcLsav 5-aminö-acetll-amlno-2,4,6-trijódvlzoftálsav-bisz|N-metil-N-/2,3-dlhldroxi-propil/'-diamldsója a 3,5-diacetllamlno-2.4,6-trijód-benzoeaav 5-amlno-acetll-amlno-2,4,6-tri jód-lzof talsav-biszN-metll-lf-^^-dlhldroxl-proppll/' -diamidsója.
  4. 4. Eljárás az I általános képletü vegyületek - ahol a képletben X es R1-R7 jelentése az 1. igénypontban megadott - éé ezek savas jellegű kontrasztanyagokkal, előnyösen benzoesavvagy izoftálsav-azármazékokkal alkotott aól előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ valamely II általános képletü vegyületet - ahol a képletben r5-r7 és X jelentése a fenti és Hal jelentése klór- vagy brómatom, , valamely III általános képletü aminnal, ahol a képletben Rx és R^ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b/ valamely IV általános képletü vegyületet - ahol a képletben Σ és r5-r7 jelentése a fenti - hidrazlnollzlsnek vetünk alá és kívánt esetben az Így kapott bázist ezt követően, adott esetbei a szabad hidroxilcsoportokat átmenetileg védve, M-alkllezzük és/vagy sgvas jellegű röntgenkontrasztanyagokkal, előnyösen be$zoesav- vagy izoftálsav-szarmazékokkal sóvá alakítjuk at.
    1 db rajz
    Fje.: Kimer Zoltin Omágos T alilmány 1 Hivatal
    Kódex-86 ,16
HU801748A 1979-07-12 1980-07-11 Process for preparing triiodinated bases HU182154B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792928417 DE2928417A1 (de) 1979-07-12 1979-07-12 Trijodierte basen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182154B true HU182154B (en) 1983-12-28

Family

ID=6075678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801748A HU182154B (en) 1979-07-12 1980-07-11 Process for preparing triiodinated bases

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4283381A (hu)
EP (1) EP0022744B1 (hu)
JP (1) JPS5659717A (hu)
AT (1) ATE2834T1 (hu)
AU (1) AU536426B2 (hu)
CA (1) CA1129438A (hu)
CS (1) CS214834B2 (hu)
DE (2) DE2928417A1 (hu)
DK (1) DK154501C (hu)
EG (1) EG14884A (hu)
ES (2) ES493302A0 (hu)
FI (1) FI68042C (hu)
GR (1) GR69303B (hu)
HU (1) HU182154B (hu)
IE (1) IE50064B1 (hu)
IL (1) IL60517A (hu)
NO (1) NO150719C (hu)
PH (1) PH16651A (hu)
PT (1) PT71547A (hu)
YU (1) YU177980A (hu)
ZA (1) ZA804192B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3038853A1 (de) 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
DE3150917A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung"
FR2541676A1 (fr) * 1983-02-25 1984-08-31 Guerbet Sa Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant
GB8906130D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Nycomed As Compositions
US5232685A (en) * 1989-11-03 1993-08-03 Schering Aktiengesellschaft Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content
US5614638A (en) * 1989-11-29 1997-03-25 Bracco International B.V. Nonionic radiographic contrast agents
IL96324A (en) * 1989-11-29 1995-01-24 Squibb & Sons Inc History of 5-amino-2,4,6-triadiodo-1,3-benzenecarboxylic acid, processes for their preparation, and methods used as contrast agents
GB9020091D0 (en) * 1990-09-14 1990-10-24 Nycomed As Contrast media
US5278311A (en) * 1992-06-05 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nonionic radiographic contrast agents
EP0782563B1 (fr) * 1994-09-22 1999-06-23 Guerbet Composes polyiodes, leur preparation et leur application en radiologie x
IT1299202B1 (it) * 1998-05-08 2000-02-29 Dibra Spa Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo
IT1312569B1 (it) * 1999-05-21 2002-04-22 Raffaele Ansovini Uso dell'enzima gssg reduttasi per il trattamento terapeutico e laprofilassi di pazienti infettati da hiv.
US7790141B2 (en) * 2003-08-11 2010-09-07 Pathak Holdings, Llc Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use
CN101654417B (zh) * 2009-09-01 2012-06-20 江苏省原子医学研究所 X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法
CN105461581A (zh) * 2015-11-17 2016-04-06 浙江海洲制药有限公司 碘帕醇杂质a和杂质b的合成方法
CN115806498A (zh) * 2021-09-15 2023-03-17 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 5-氯乙酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰氯的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2776241A (en) * 1952-08-06 1957-01-01 Schering Ag Injectable x-ray contrast agents comprising salts of n-acyl derivatives of 2, 4, 6-triiodo-3-aminobenzoic acid
US3178473A (en) * 1962-03-02 1965-04-13 Nyegaard & Co As Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus
US4021481A (en) * 1969-06-27 1977-05-03 Nyegaard & Co. A/S Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups
CA935153A (en) * 1969-06-27 1973-10-09 Nyegaard And Co. A/S 2,4,6-triiodobenzoyl amines used as x-ray contrast agents
BE795555A (fr) * 1972-02-16 1973-08-16 Schering Ag Amides de triiodo-isophtaloyl-monoamino-acide, leur procede de preparation et leur utilisation
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4192859A (en) * 1978-09-29 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Contrast media containing liposomes as carriers

Also Published As

Publication number Publication date
IL60517A (en) 1984-06-29
FI68042B (fi) 1985-03-29
US4283381A (en) 1981-08-11
ES493301A0 (es) 1981-05-16
ES8104792A1 (es) 1981-05-16
ES493302A0 (es) 1981-05-16
AU6029480A (en) 1981-01-15
EG14884A (en) 1985-06-30
CS214834B2 (en) 1982-06-25
EP0022744B1 (de) 1983-03-23
FI802215A (fi) 1981-01-13
IE50064B1 (en) 1986-02-05
YU177980A (en) 1983-12-31
DK300680A (da) 1981-01-13
PH16651A (en) 1983-12-06
PT71547A (en) 1980-08-01
FI68042C (fi) 1985-07-10
DE3062428D1 (en) 1983-04-28
DK154501B (da) 1988-11-21
EP0022744A2 (de) 1981-01-21
CA1129438A (en) 1982-08-10
EP0022744A3 (en) 1981-03-11
ATE2834T1 (de) 1983-04-15
AU536426B2 (en) 1984-05-10
NO802102L (no) 1981-01-13
GR69303B (hu) 1982-05-14
JPS5659717A (en) 1981-05-23
IL60517A0 (en) 1980-09-16
DE2928417A1 (de) 1981-01-29
ES8104791A1 (es) 1981-05-16
NO150719C (no) 1984-12-05
IE801441L (en) 1981-01-12
ZA804192B (en) 1981-07-29
NO150719B (no) 1984-08-27
DK154501C (da) 1989-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182154B (en) Process for preparing triiodinated bases
CS226408B2 (en) Method of preparing triiodinated diamides of isophtalic acid
WO1997000240A1 (en) Formyl derivatives as nonionic contrast media
RU2060246C1 (ru) Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция
BRPI0921464B1 (pt) Processo para preparação de agente de contraste iodado
JP3057097B2 (ja) 新規なβ―フエニルイソセリン誘導体、それの製造およびそれの使用
SE410597B (sv) Trijod-isoftalsyra-monoaminosyraamider till anvendning som rontgenkontrastmedel
FI93209B (fi) Substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja) menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi
CZ277984B6 (en) Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised
KR100194506B1 (ko) 비이온성 요오드화 화합물과 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조영제
LT3251B (en) Process for preparing trijodobenzene compounds
US4107286A (en) Polyiods benzene derivatives and X-ray contrast media containing the same
JPH0256355B2 (hu)
PT101076B (pt) Novos agentes iodados nao ionicos de contraste para raios x, processo para a sua preparacao e composicoes galenicas que os contem
HUT70943A (en) Novel poly-iodated compounds, method of preparation and contrast product containing same
PL173388B1 (pl) Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania
CS214835B2 (cs) Způsob výroby bis-amidu kyseliny 5-amino-2,4,B-trijodizoftalové
FI58589B (fi) Roentgenkontrastmedel innehaollande 3,6,9-trioxiundekan-1,11-dioyl-bis-(3-karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller salt daerav och foerfarande foer framstaellning av detta
HU187785B (en) Process for preparing bromo-iodo-benzene derivatives
WO1994022810A1 (es) Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
GB2142009A (en) N,n,n&#39;,n&#39;-tetra (hydroxyethyl)-5-acetylamino-2,4,6-triidoisophthaloyldiglycinamide
JPS58172399A (ja) ムラミルトリペプチド誘導体
IE63861B1 (en) Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them