FI68042C - 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyra-bis-amid-derivat foer anvaendning i roentgenkontrastmedel - Google Patents

Description

-KU U LUTUSJULK AISU

m M <11>UTLÄGGN«NGSSKR.FT 680 4 2 c (45) ! νϊ, ν;;. : ' ' 3 (51) Kv.ik.«/Int.a.« c 07 C 103/78, A 61 K 49/04 (21) Patenttihakemus — Patentantökning 80221 5 (22) Hakemlspllvl — Ansftkningsdag 10.07.80 (FI) (23) Alkuptivt — Glltlghetsdag 1 0.0 7.8 0 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentlig qj gj

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nihdviksipanon ia kuul.julkalsun pvm. — 2Q Π λ 8ς

Patent- och registerstyrelsen ν ' Ansttkan utlagd och utl.skriften publtcerad Ό ‘ > (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 12.07.79

Saksan li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2928417.1 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Munchen, DE; Mullerstrasse 170-178, 0-1000 Berlin 65, Saksan LΠttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Ulrich Speck, Berlin, Erich Klieger, Berlin, Wolfgang Miitzel, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Röntgenvarjoaineissa käytettäviä 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo--bis-amidi-johdanna1 sia - 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyra-bis-amid--derivat för användning i röntgenkontrastmedel

Keksintö koskee röntgenvarjoaineissa käytettäviä kaavan I mukaisia 5-amino-2,H,6-trijodi-isfotaalihappo-bis-amidi-johdannaisia ja niiden varjoainehappojen kanssa muodostamia suoloja sekä menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi, R4 co-nC , vV· R \ L a / >Ν-Χ-00-Ν^γΛ:οΝ( (I) r3 I \7 jossa X on alempi alkyleenitähde, R on vety tai alempi alkyylitähde, 2 68042 o . .

K on vety taa mahdollisesti hydroksiloitu alempi alkyylitähde, R on vety tai mahdollisesti hydroksiloitu alempi alkyylitähde, u , .

R on vety tai mahdollisesti hydroksiloitu alempi alkyylitähde, 5 R on alempi mono- tai polyhydroksialkyylitähde, 0 R on vety tai mahdollisesti hydroksiloitu alempi alkyylitähde, 7 R on alempi mono- tai polyhydroksialkyylitähde, ja niiden varjoainehappojen kanssa muodostamat suolat.

Suoniston olennaisten osien, kuten aortan, täydellistä röntgenkuvausta tai poisjohtavien virtsateiden täydellistä kuvausta varten tulee antaa suuria konsentraatioita varjoaineliuosta, jotta tutkittavaan järjestelmään saadaan hyvä kontrasti. Suurien varjoaine-konsentraatioiden ollessa kysymyksessä edellytetään varjoaineilta erittäin hyvää liukoisuutta veteen sekä samanaikaisesti alhaista myrkyllisyyttä sekä hyvää siedettävyyttä.

Tiedetään, että yleinen sietokyky röntgenvarjoaineiden suhteen riippuu niiden hydrofiilisesta luonteesta (P.K. Knoefel, Radiocontrast agents, Voi. Pergamon Press 1971, sivu 133 ff) ja että kationin ja anionin sähköinen varaus vähentää olennaisesti erityisesti trijodeerattujen aromaattien lipofiilis-toksisia vaikutuksia .

Nykyisin tavallisilla röntgenvarjoainesuolaliuoksilla kontrastin antava osa on jodia sisältävä anioni, kun taas kationilla ei ole mitään osuutta röntgenkuvauksen suhteen. Sitävastoin käytetyistä kationeista on peräisin joukko ei toivottuja vaikutuksia: Täten kaikki ionit vaikuttavat röntgenvarjoaine-suolaJ iuos-ten osmoottiseen paineeseen molaarisen konsentraationsa suhteessa, t.s. esim. substituoitujen trijodibentsoehappojen suolojen osmoottisesta paineesta puolet johtuu jodittomista ja täten varjoaine-vaikutukseltaan tehottomista kationeista. Konsentroitujen röntgenvar joaineliuosten suuresta osmoottisesta paineesta johtuu joukko ei toivottuja farmakologisia vaikutuksia, kuten esim. verisuonten laajeneminen, kipu sekä diureettinen vaikutus ja täten erittyneen varjoaineen laimeneminen virtsateiden röntgenkuvauksessa. Edelleen muut, jodittomien, suurimolekyylisten emästen kationit, kuten esim. meglumiini, glukamiini, lysiini, arg.ini.ini mm. lisäävät melkoisesti varjoaineliuosten viskositeettia.

3 68042

Pienimolekyyliset kationit lisäävät tosin varjoaineliuosten viskositeettia vain vähän, mutta sen sijaan ovat vaikutukseltaan myrkyllisiä. Alan kirjallisuudessa on kuvattu Na-ionien aiheuttamaa veri-aivo-rajan vaurioitumista sekä suonikivun laukaisua sekä etanol.iamiinin suurempaa toksisuutta (ELVILL, C.A. ja G.T. Rennes: Metrizamide as a non-ionic urographie agent, a comparison with sodium iothalamate and its dimer, Invest Radiol 9: 434-437 (1974), HILAL, S.K.: Trends in preparation of new Angiographie contrast media with special empasis on polymeric derivatives, Invest Radiol 5; 458-568 (1970).

US-patenttijulkaisuista 4 021 481 ja 3 701 771 sekä DE-hake-musjulkaisusta 2 547 789 tunnetaan varjoaineina käytettäviä yhdisteitä. Mainitut tunnetut yhdisteet ovat ei-ionisia yhdisteitä, ts. niissä ei ole happamia tai emäksisiä ryhmiä, jotka voisivat muodostaa suoloja. Ionisissa varjoaineyhdisteissä, joiden ryhmään keksinnön mukaiset yhdisteet kuuluvat, on sitävastoin happamia tai emäksisiä ryhmiä, jotka pystyvät muodostamaan suoloja.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden erityinen etu on siinä, että ko. trijodeeratuista emäksistä ja tunnetuista trijodeeratuista hapoista voidaan valmistaa suoloja, joissa sekä anioni (happo) että kationi (emäs) vaikuttavat varjon muodostumiseen, mikä ionisten röntgenvarjoaineiden ollessa kyseessä ei ole mahdollista käytettäessä jodittomia emäksiä (NaOH, meglumiinia, tms.).

Kationien muodostukseen soveltuvilla, keksinnön mukaisilla yhdisteillä on toisaalta etuja verrattaviin, tähän saakka kationien muodostukseen käytettyihin yhdisteis iin nähden ja toisaalta niiltä puuttuvat tähän saakka käytettyjen yhdisteiden haitat.

Seuraavat ominaisuudet ovat niille ominaisia: Sähköinen varaus hydrofiilisten ominaisuuksien kantajana sekä trijodiaromaattien erittäin hyvän liukoisuuden aiheuttajana säilytetään.

Varjoaineliuosten osmoottista painetta vähennetään huomattavasti, koska varjoaineena tehottomasta kationista peräisin oleva osuus osmoottiseen paineeseen jää pois.

Viskositeettia vähennetään huomattavasti; koska käytettäessä samaa jodikonsentraatiota vähennetään tuntuvasti suolakonsentraa-tiota. Täten on mahdollista valmistaa hyvin konsentroituja ja kui- U 68042 tenkin liuoksia, joiden viskositeetti on alhainen. Liuosten alhaisempi viskositeetti helpottaa niiden antamista ja vaikuttaa valikoivassa verisuonten kuvauksessa sikäli suotuisasti, että pieneen verenkiertoon kohdistuva vaikutus on vähemmän haitallinen kuin viskoosisten liuosten.

Kaavan I substituentteina esiintyvät alemmat alkyyliryhmät voivat olla haarautuneita tai suoraketjuisia ja sisältää 1-4 C-ato-mia, jolloin metyyli on edullinen alkyyliryhmä. Kysymykseen tulevat myös alkyyli-ryhmät, kuten etyyli, n-propyyli tai isopropyyli.

Hydroksisubstituoidut alkyyliryhmät voivat myös olla suoraket juisia tai haarautuneita. Ne sisältävät 2-4 edullisesti 2-3 C-atomia ja 1-3, edullisesti 2 hydroksiyyli-ryhmää alkyyli-tähteessä. Sopivina hydroksialkyylitähteinä mainittakkon esimerkiksi: 2-hydr-oksi-propyyli, 3-hydroksi-propyyli, 1-(hydroksimetyyli)-etyyli, 2,3-dihydroksi-butyyli, 2,4-dihydroksi-butyyli, 3,4-dihydroksibut-yyli, 2,3-dihydroksi-metyyli-propyyli, (trishydroksimetyyli)-met-yyli, 2,3,4-trihydroksibutyyli, 1,3,4-trihydroksibutyyli sekä ennen kaikkea 2-hydroksietyyli , 1,3-dihydroksi-isopropyyli, 2,3-dihydrok- sipropyyli. 1

R

Aminoasyyli-tähde R2-N-X-C0 (Reillä ja R2:lla on yllä annettu merkitys) ovat johdetut sellaisenaan tunnetuista synteettisistä tai luonnon aminohapoista. X merkitsee täten suora- tai haaraket-juista alkyleenitähdettä. Parempana pidettyjä ryhmiä X ovat suora-tai haaraketjuiset, alemmat alkyleenitähteet, joissa on 1-4, erityisesti 1-2 C-atomia, kuten esim. metyleeni, etyleeni, propyleeni, butyleeni, metyylimetyleeni, metyyli-etyleeni, metyyli-propyleeni, metyyli-butyleeni sekä etyyli-propyleeni.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan röntgenvarjoainehappojen avulla muuttaa suoloiksi.

Suolan muodostamiseen soveltuvat periaatteessa kaikki tunnetut, suonen sisäisesti käytettävät varjoainehapot. Ennen kaikkea mainittakoon tällä hetkellä virtsateiden sekä verisuonten röntgenkuvaukseen ja kehonontelon kuvaukseen käytettävät, jodipitoiset varjoainehapot, kuten esim. yksirenkaiset, trijodeeratut bentsoe- 68042

H

w hapot, kuten amidotritsoehappo, jodiamidi, jotalamihappo, joksi-talamihappo, joglisiinihappo m.m., kaksirenkaiset heksajodeeratut monokarboksyylihapot, kuten joksag-lisiinihappo m.m. kaksirenkaiset, heksajodeeratut dikarboksyyiiha-pot, kuten esim. jokarmiinihappo mm.

Keksinnön mukaisille suoloille, jotka muodostuvat trijodee-ratusta kationista sekä tunnetusta jodeeratusta varjoainehappo-ainionista, on tyypillistä suolaliuoksille tunnettu, stabilisuus sekä erinomainen siedettävyys, kuten on osoitettu seuraavassa taulukossa keksinnön mukaisella 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappo-bis-(2-hydroksietyyli)-amidi-jotalamaatilla (A-jota-lamaatilla) sekä keksinnön mukaisella 5-amidoasetamido~2,4-6-iso-ftaalihappo-bis-(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi-amido-tritsoaatilla (8-amidotr.itsoaatilla).

__\ . 68042 1 Η 'Λ

0 -P ors CO

"OP O O- ! CPv

18 ϊ - o 1 c: I

if s 1 P ‘i

x p H

:(0

•H

5 B

S g ω 4- ·η ti 0> ω

LTS N~N I H

s & «ς o 1 2 ! f "A 1 I ,r~> 03 b0 •rl ^ n tj ^ g rrt ^ ^ co 1 Λ s- s

s * t X I

P CO ^ cC ^ 0 CO o- '—> .Ij ,r7 o- *· - ir\ cf 3 m h 4 ia o *· - in -¾

$ *- <D

3 W

3 -H ^ i5 .3 1 §

I * c B

£ IN b Λ .& O - t>- O O 4

l Ό (M *>*.- rH

«j o oo I

I ρ 1 $ 'ä 5 ^ .* 8w $ 4- σ ra

•ΓΤ co - ·π S

™ o ‘SS

O O H H

H H j g O

s| , 'Λ | ||

. Cfi d W r0 ^ H

-g|‘-§ t|1 Ώ “ I& , sat »Sr S 3 £ g i9 >i!s b i s fi §1 IfJ 1¾ I a I i | is

HO Ofou 5»8 H 0¾ O 8 O

Q .tJ .3 5R 3 2 δ (o -n ub ·π ιο WP4 ^ -H S m »dtccog 2 hO 2 W> ^ I _______ 7 68042

Edellä olevassa, taulukossa esimerkkeinä esitetyt keksinnön mukaiset jotalamaatti-suolat osoittavat, että uudet yhdisteet erittäin suuren jodipitoisuuden vuoksi ovat erinomaisia, jollaisia vähemmän siedettävät Na-suolat eivät ole. Edelleen on havaittavissa, että keksinnön mukaisten suolojen viskositeetti on erityisen alhainen, ja että suolaliuoksen molaarisuus ja täten osmoottinen paine on vähäisempi kuin Na- ja meglumiini-suola-liuosten molaarisuus ja osmoottinen paine. Keksinnön mukaisten yhdisteiden siedettävyyskin hiirellä ja rotalla on parempi kuin tunnettujen natrium- tai meglumiinisuolojen.

Uusien suolojen erinomaisen siedettävyyden sekä samanaikaisen alhaisen viskositeetin vuoksi on niistä mahdollista valmistaa erittäin konsentroituja ja siitä huolimatta helposti injisoitavia röntgenvarjoaineliuoksia. Varjoaineita voidaan käyttää suolaliuostansa muodossa, käyttäen konsentraatiota 20-500 mg I/ml liuosta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden varjoainehappojen kanssa muodostamat suolat valmistetaan keksinnön mukaan siren, että a) yhdiste, jonka kaava on R4 CO-NC ,

XjcV

(II) R3 1 V' o h C C Π jossaR,R,R,R,R jaX tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1R2N-H (III) . 1.2

Dossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R" ia 2 R tarkoittavat vetyä, yhdisteelle, jonka kaava on s 68042 o f°-N\

Il τ'ντ1 r5 ^^'ΤΓ^ζΙ-Χ-ΟΟ· N 7 <IV)

J I T conC

R3 I V

o 3 14. 5 0 y jossa R , R , R , R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä suoritetaan hydratsinolyysi, minkä jälkeen haluttaessa saatu emäs vapaiden hydroksiryhmien mahdollisen suojauksen jälkeen N-alkyloidaan ja/tai muutetaan suolaksi röntgenvarjoainehapon avulla.

Yleisen kaavan II mukaisen lähtöaineen reaktio kaavan III mukaisen amiinin kanssa (menetelmävaihtoehto a) suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla sopivan liuottimen läsnäollessa 0-100°C:ssa , edullisesti 0-60°C:ssa. Reaktiolämpötila määräytyy pääasiassa käytetyn amiinin fysikaalisten ominaisuuksien perusteella. Jos amiini on helposti haihtuva, on tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio huoneen lämpötilassa tai huoneen lämpötilan alapuolella. Jos käytetty amiini on vähemmän haihtuva, reaktio voidaan suorittaa myös korkeammassa reaktiolämpötilassa. Sopivia liuottimia ovat erityisesti polaariset liuottimet, kuten vesi, dioksaani, dimetyyliform-amidi, dimetyyliasetamidi, alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ym. sekä niiden seokset.

12 .

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R samanaikaisesti merkitsevät vetyä, saadaan edullisesti menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti hydratsinolyysin avulla yleisen kaavan IV mukaisista yhdisteistä. Hydratsinolyysi suoritetaan tunnetulla tavalla Zvrt. esim. DE-hakemusjulkaisu 2 523 567, J. Am. Chem. Soc. 71^1856 (1949), J. Chem. Soc. 2343, 1926, Chem. Ber. 83,244 (1950)7. Kaavan IV mukainen lähtöaine voidaan myös liuottaa esim. orgaaniseen, edullisesti veden kanssa sekoittuvaan liuottimeen (esim. metanoliin tai etanoliin) ja saattaa reagoimaan hydratsiinin kanssa edullises- 9 68042 ti alkoholiliuoksessa, jolloin on tarkoituksenmukaista, käyttää hydratsiinia ylimäärin. Myös alkyyli- tai hydroksisubstituoidun 3 alkyyliryhmän R liittäminen tapahtuu asiantuntijan sinänsä tuntemien N-alkyloimismenetelmien mukaisesti, esim. alkalisessa liuoksessa vastaavan alkyylisulfaatin tai alkyylihalogenidin, edullisesti bromidin kanssa, huoneenlämpötilassa tapahtuvan reaktion avulla.

Mikäli reaktionkulun kannalta on edullista ennen N-alkyloin-tia suorittaa molekyylissä läsnäolevien vapaiden hydroksyyliryh-mien suojaus, niin se tapahtuu tavanomaisin menetelmin helposti korvattavissa olevien ryhmien avulla. Sellaisia suojaryhmiä voidaan liittää esim. esteröitymisen avulla (esim. edullisesti liittämällä asetyylitähde tai bentsyylitähde) tai eetteröitymisen avulla (esim. liittämällä trifenyylimetyylitähde).

Hydroksyyliryhmien suojaus voidaan suorittaa myös ketaali-soinnin tai setaalisoinnin avulla, esim. asetaldehydin, asetonin tai dihydropyraanin avulla.

Suojaryhmien myöhempi poistaminen siten, että juuri toivotut hydroksyyli-ryhmät vapautuvat, tapahtuu myös menetelmällä, jotka asiantuntijalle ovat yleisesti tunnettuja. Suojaryhmien lohkaiseminen voi siten tapahtua ilman erikoista reaktiovaihetta reaktio-tuotteen käsittelyn ja eristämisen yhteydessä. Mutta se voidaan suorittaa myös tavanomaisella tavalla käyttäen erillistä reaktio-vaihetta. Asyyli-suojaryhmät voidaan lohkaista myös esim. aikalisien ja asetaali-, ketaali tai eetteri-suojaryhmien avulla käyttäen hapanta hydrolyysiä.

Suolojen valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin esim. jodia sisältävät, orgaaniset hapot reagoivat ekvivalent-tisissa painosuhteissa emäksen kanssa vedessä. Keksinnön mukaiset suolat voidaan eristää vesiliuoksesta tavanomaisin menetelmin, kuten haihduttamalla liuotin tai seostamalla käyttäen orgaanisia liuottimia· 3, ο 680 4 2

Uudet kaavan II mukaiset lähtöaineyhdisteet valmistetaan tarkoituksenmukaisesti tunnetusta 5-amino- tai 5-alkyyliamino-2, a , 6-trijodi-isoftaalihappokloridista (alkyyli = CH^) sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.

3

Ensimmäisessä reaktiovaiheessa N-asyloidaan 5-(R -amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappodihalogenidi tavanomaisella tavalla vastaavan halogeenirasvahappokloridin Hal.X.C0C1:n kanssa (jossa Hai:11a ja X:llä on yllä annettu merkitys.

Toisessa reaktiovaiheessa tapahtuu sitten molempien karboks- U 5 6 7 yyliryhmien amidointi happokloridin sekä HN.R R :n tai HN.R R :n välisen reaktion avulla sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten esim. molemmat amidointireaktiot tapahtuvat sopivassa liuottimessa 0-100°C:ssa, edullisesti 20-80°C:ssa. Sopivia liuottimia ovat mm. polaariset liuottimet, kuten vesi, dloksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksametapooli ym· ja niiden seokset. Koska amidointireaktio on eksoterminen, on mahdollisesti tarkoituksenmukaista jäähdyttää lievästi reaktioseosta, jotta reaktiolämpötila voidaan pitää noin 50-60°C:ssa. Amidointi-reaktion aikana vapautuva kloorivety sidotaan vastaavan ylimäärän li t g 7 avulla emästä HN.R R tai HNR R tai lisäämällä tavanomainen pro-toniakseptori. Protoniakseptoreina on edullista käyttää tertiääri-siä amiineja kuten trietyyliamiinia, tributyyliamiinia tai pyridii-niä.

Reaktion kuluessa saostuvat epäorgaaniset tai orgaaniset suolat erotetaan tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten ioninvaihto-pylväiden avulla tai suodattamalla tunnettujen adsorber, tt ien, kuten DiaioniiiS/tai Amberliitti XAD-2: tai 4:ni9läpi.

Esimerkkinä kaavan II mukaisen lähtöaineen valmistuksesta esitetään seuraavassa 5-klooriasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihap-po-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidin valmistus.

Liuokseen, jossa on 119,1 g (0,2 M) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridia 400 ml:ssa dimetyyliasetamidia lisätään tipoittain, korkeintaan 10°C:ssa, 20 minuutin kuluessa, samalla sekoittaen 67,7 g (0,6 M) klooriasetyylikloridia, sekoitetaan edelleen yhden tunnin ajan jäähdytettäen jäiden avulla sekä cenjälkeen yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta käsitellään sitten kuu- u 68042 della litralla vettä, syntyvä sakka poistetaan imemällä ja liuotetaan 3,5 litraan etikkaesteriä. Etikkaesteri-liuos pestään neutraaliksi 4 0 0 ml :11a kyllästettyä NaHCög-liuosta sekä 2 kertaa vedellä, kuivataan Na2S0li:llä ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös käsitellään 800 ml :11a eetteriä ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Näin saadaan 100,8 g (75 % teoreettisesta saannosta) 5-klooriasetamido- 2.4.6- trijodi-isoftaalihappo-dikloridia, sulamispiste 254-?5G°C (hajoaminen).

Liuokseen, jossa on 490,7 g (0,73 M) 5-klooriasetamido- 2.4.6- trijodi-isoftaalihappo-dikloridia 5,8 litrassa dioksaania. lisätään pisaroittaan, samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa, 40 minuutin kuluessa 322,3 g (3,07 M) N-metyyliaminopropaani-2,3-diolia, joka on 1,46 litrassa dioksaania, ja sekoitetaan edelleen tämän jälkeen yön yli. Sitten liuotin poistetaan tislaamalla, jäännös pestään 2 kertaa dioksaanilla, liuotetaan 1,1 litraan vettä ja suodatetaan kationivaihtajän sekä anionivaihtajän kautta. Kun vettä sisältävä jae on käsitelty aktiivihiilellä, se väkevöidään tyhjössä ja jäännös kuivataan 50°C:ssa tyhjössä. Näin saadaan 396 g (67 %) 5-klooriasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(N-metyy-li-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidia, jonka sulamispiste on ~ 290°C (hajoaminen).

Yleisen kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistus tapahtuu sa- 3 maila tavalla 5-(R -amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodiklorxdis-ta asyloimalla 5-asemassa sijaitseva aminoryhmä vastaavalla N-ftaloyyli-X-COCl:11a (X:llä on yllä annettu merkitys) sinänsä tunnetuilla menetelmillä, sekä amidoimalla tämän jälkeen 1- ja 2-ass-massa sijaitsevat happokloridi-ryhmät, kuten yl3ä on kuvattu. Seu-raavassa kuvataan yksityiskohtaisesti yleisen kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistusta käyttäen esimerkkinä 2,4,6-trijodi-5-ftaa-li-imido-asetamido-isoftaalihappo-bis(N-metyyli-2,3-hydroksiprop-yyli)-diamidin valmistusta: Jäiden avulla jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 119,1 g (0,2 H) 5-amino-isoftaalihappo-dikloridla 0,5 litrassa dimetyyli-asetamidia, lisätään annoksittain, samalla sekoittaen 178,3 g N-ftaloyyliglysiinikloridia, sekoitetaan joidenkin tuntien ajan jäähdyttäen samalla jäiden, avulla sekä sekoittaen tämän jälkeen huo- 12 68042 neenlämpötilassa. Sitten sekoitetaan reaktioliuos hitaasti noin 10 litraan vettä, sekoitetaan vielä 45 minuutin ajan, saostuma poistetaan imemällä, pestään vedellä ja otetaan 3 litraan etikka-esteriä .

Suodatettu etikkaesterijae pestään puoliksi kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella ja 2 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös käsitellään tämän jälkeen eetterillä ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Näin saadaan 127,3 g (81 %) 2,4,6-trijodi-5-ftaali-imidoasetamidoisoftaa-li-happodikloridia, jonka sulamispiste on ^225°C (hajoaminen).

5Q°C:een lämmitettyyn liuokseen, jossa on 78,3 g (0,1 M) 2,4,6-trijodi-5-ftaali-imidoasetamido-isoftaalihappodikloridia 0,25 litrassa dimetyyliasetamidia, lisätään tipoittain, samalla sekoittaen, hitaasti liuos, jossa on 31,5 g N-metyyliaminopropaani- 2,3-diolia 0,15 litrassa dimetyyliasetamidia. Lämpöefektin vaimennettua lisätään sitten 71,3 ml tributyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen 50°C:ssa. Huoneenlämpötilaan suoritetun jäähdytyksen jälkeen liuos väkevöidään tyhjössä, jäännöstä käsitellään 1 tunnin ajan kahdella litralla metyleenikloridia, saostuma poistetaan, pestään metyleenikloridilla, aine poistetaan imemällä ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Raakaa tuotetta kuumennetaan sitten sekoittaen samalla veden kanssa, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Sekoittamalla tapahtuvan jäähdyttämisen jälkeen sakka poistetaan imemällä, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Näin saadaan 66,0 g (72 %) 2,4,6-trijodi-5-ftaali-imido-asetamidoisoftaalihappo-bis-(N-metyyli-2,3-hydroksipropyyli)-diamidia. Sulamispiste 303°C (hajoaminen).

Substituentit -CONR^R5 ja -C0NR6R? voivat myös olla erilaiset. Tässä tapauksessa tapahtuu 1- ja 3-asemassa sijaitsevien -COCl-ryhmien amidointi edellä kuvatulla tavalla, mutta vaiheit- 4 5 tain, ts. ensin emäksellä HN-R R ja tämän jälkeen toisella emäk-sellä HN-R R , kuten seuraavassa kuvataan yksityiskohtaisesti käyttäen esimerkkinä 2,4,6-trijodi-5-ftaali-imidoasetamido-isoftaa-lihappoZT( 2 ,3-dihydroksipropyyli)-(N-metyyli-2 ,3-dihydroksipropyy- li)7-diamidin valmistusta: 13 68042 6Q°C:een lämmitettyä liuosta, jossa on 42,1 g (0,4 M) N-metyyliaminopropaani-2,3-diolia 1 litrassa dioksaania, lisätään samalla sekoittaen 156,6 g (0,2 M) 2,4,6-trijodi-5-ftaali-imidoasetamido-isoftaalihappo-dikloridia, jatketaan sekoittamista 3 tunnin ajan 60°C:ssa, suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä sekoitetaan sitten 30 minuutin ajan 2,5 litran kanssa vettä, erottunutta sakkaa ravistellaan 3 litrassa etikka-esteriä 1 litran kanssa kyllästettyä NaHCO^-liuosta sekä 1 litran kanssa vettä, kuivataan Na2SQ4:llä ja väkevöidään tyhjössä.

Jäännös jälkikäsitellään eetterillä. Tyhjössä, 50°C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan täten 108,4 g (64 %) 2,4,6-trijo-di-5-ftaali-imidoasetamidoisoftaalihappo-(N-metyyli-2,3-dihydrok-sipropyyli)-amidi-kloridia, sulamispiste 268-272°C (hajoaminen).

60°C:een lämmitettyyn liuokseen, jossa on 68,0 g 2,4,6-tri-jodi-5-ftaali-imidoasetamido-isoftaalihappo-(N-metyyli-2,3-di-hydroksipropyyli)-amidi-kloridia 1,5 litrassa dimetyyliasetamidia lisätään pisaroittain, samalla sekoittaen 18,2 g l-amino-2,3-pro-pandiolia 100 ml:ssa dimetyyliasetamidia, sekoittamista jatketaan 50°C:ssa 2 tunnin ajan, ja dimetyyliasetamidi poistetaan tyhjössä. Jäännös käsitellään kaksi kertaa metyleenikioridilla, poistetaan imemällä ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Näin saadaan 2,4,6-trijodi-5-ftaali-imido-asetamidoisoftaalihappo-/"(2,3-di-hydroksipropyyli)-(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)7~diamidia, saanto 38,3 g (56 %), sulamispiste 286-289°C (hajoten).

Esimerkki 1 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-( N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi 50,0 g 5-klooriasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(N-metyyii-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidia (sulamispiste 290°C hajoten) sekoitetaan 370 ml:ssa 25 %:ista ammoniakkia, lisäten 250 ml vettä, seitsemän päivän ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen liuos väkevöidään, tislataan useita kertoja veden kanssa jäännös otetaan 130 ml:aan vettä, liuos käsitellään anioninvaihtajalla, suodos käsitellään aktiivihiilellä ja väkevöidään tyhjössä. Veden kanssa useita kertoja suoritetun tislauksen jälkeen valmiste kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saanto: 41,9 g (86 %), sulamispiste ^259°C (hajoten).

“ 68042

Valmistettiin analogisella tavalla: a) 5-(aminoasetamido-N-metyyli)-2,H,6-trijodi-isoftaali-happo-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi, Saanto 95 % teoreettisesta saannosta, sp. 235°C (hajoten) 5-(klooriasetamido-N-metyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidista, sp. 305°C (hajoaminen).

b) 5-aminoasetamido-2 >4,6-trijodi-isoftaal.ihappo-bis( 2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi, saanto 68 % teoreettisesta saannosta, sp. 244-246°C (hajoaminen) 5-kiooriasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(2,3-di-hydroksipropyyli)-diamidista, sp. 313°C (hajoaminen) c) 5-(aminoasetamido-N-metyyli)-2 ,4,6-trijodi-,i softaali-happo-bis(2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi, saanto 91 % teoreettisesta saannosta, sp. 235°C (hajoaminen) 5-(klooriasetamido-N-metyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(2,3-dihydroksipropyyli)-diamidista, sp. 235°C (hajoaminen) d) 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(2 -hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli)-diamidi, saanto 81 % teoreettisesta saannosta, sp. 28Q°C (hajoaminen) 5-klooriasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(2-hydrok-si-l-hydroksi-metyylietyyli)-diamidista, sp. 300°C (hajoaminen) e) 5-(2-amino-propioniamido)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis( 2-hydroksi-l-hydroksimetyyli-etyyli) -diami d i., saanto 33 % teoreettisesta saannosta, sp. 278°C (hajoaminen) 5-(2-klooripropioniamido)-2,4 ,6-trijodi-isoftaaiihappo-bis^2-hydroksi-l-hydroksimetyyli-etyyli?-diamidista, sp. 314°0 (hajoaminen) f) 5-( 3-aminopropioniamido) -2,4, 6-tri jodi--isoftaalihappo·-bis(N-metyyli-2 ,3-dihydroksipropyyli) -diairiidi , sp. 275°C (hajoaminen) 5-( 3-klooripropioniamido) -2,4,6-tri jodi-isoftaalihappo-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidis La, sp. ?52°C (hajoaminen) g) 5-(aminoasetamido-N-metyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaalihap-po-bis ( 2-hydroks.i-l-hydroksimetyyli-etyyli) -diamidi, saanto 57 % teoreettisesta saannosta, sp. 263°C (hajoaminen) 5-(klooriasetamido-N-metyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaali- happo-bis ( 2-hydroksi-1-hydroksimetyyli-etyyli) -diain idistä, sp. 320°C (hajoaminen).

i5 6 8 0 4 2

Esimerkki 2 2,4 ,6-trijodi-5-metyyliaminoasetamido-isoftaalihappo-bis-(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi 40,5 g (0,05 M) 5-klooriasetamido~2,4,6--trijodi-isoftaaIi-happo-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidia (sp. 290°C, hajoaminen) sekoitetaan huoneenlämpötilassa 7 päivän ajan 300 ml:n kanssa 40 %:ista metyyliamiinin vesiliuosta sekä lisäten 200 ml vettä. Reaktioseoksen viimeistely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saanto 24,2 g (60 %), sp. o-'245°C (hajoten).

Analogisella tavalla valmistettiin: a) 2,4,6-trijodi-5-metyyliaminoasetamido-isoftaalihappo-bis(2.3~dihydroksipropyyli)-diamidi, saanto 73 % teoreettisesta, sp. 265°C (hajoaminen) 5-klooriasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(2,3-dihydroksipropyyli)-diamidista, sp. 313°C (hajoaminen) b) 2,4,6-trijodi-5-metyyliaminoasetamido-N-metyyli-iso-ftaalihappo-bis( 2,3-dihydroksipropyyl.i)-diamidi, saanto 67 % teoreettisesta saannosta, sp. 26S°C (hajoaminen) 5-(klooriasetamido-N-metyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksi-propyyli)-diamidi, sp. 305°C (hajoaminen ) .

Esimerkki 3 5-.( 2-hydroks'ietyyliaminoasetamido)-2 ,4 , 6 - tri jodi - i sof taali- happo-bis(2-hydroksietyyli)-diamidi

Liuokseen, jossa on 348,9 ml etanoliamiinia 375 ml:ssa metanolia lisätään sekoittaen 36,1 g 5-klooriasetamido-2,4 6-trijodi-isoftaalihappo-bis(2-hydroksietyyli)-diamidia ( 32 0°C:een saakka ei sulatettuna tai hajoaa) ja sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten väkevöidään tyhjössä, öljyistä jäännettä sekoitetaan 187 ml:n kanssa vettä yön yli, sakka poisteiden imemällä ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saanto 19,5 g (52 %), sp. 242-244°C (hajoten).

16 68042

Esimerkki M- 5-hydroksietyyliaminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi Liuokseen, jossa on 40,5 g 5-klooriasetamido-2,4,6-tri-jodi-isoftaalihappo-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksi-propyyli)-diami-dia (sp. 290°, hajoaminen) 300 ml:ssa metanolia, lisätään 299,5 ml etanoliamiinia, sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos väkevöidään tyhjössä, jäännös liuotetaan 250 mitään vettä, liuoksen pH säädetään seitsemään käyttäen laimennettua suolahappoa, suolojen poistamiseksi suodatetaan Amberlite X A D-4:n kautta ja suolaton liuos väkevöidään tyhjössä aktiivihiilellä suoritetun käsittelyn jälkeen. Jäännös kuivataan 50°C:ssa tyhjössä. Saanto 18,0 g (43 %), sp. noin 250°C (hajoaa).

Esimerkki 5 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(2-hydrok-sietyyli)-diamidi 50,4 g = 50 mM 5-Br-asetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihap-po-bis-(Br-asetoksi-etyyliamidia) lietetään 500 mitään 8 n ammoniakkia. Useampituntisen sekoittamisen jälkeen liuos väkevöidään tyhjössä kuivaksi, säädetään laimennetulla ammoniakilla pH 8-9 tään, ja sekoitetaan liuosta 1-2 päivän ajan täydellisen saostumisen aikaansaamiseksi. Otsikkoyhdisteen saanto imemällä suoritetun poiston, pesun ja kuivauksen jälkeen 25,5 g = 72,6 % teoreettisesta saannosta. Hajoaminen jodin lohjetessa 270°Ctsta lähtien.

Esimerkki 6 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(N-metyy-li-2,3-dihydroksi-propyyli)-diamidi

Suspensioon, jossa on 92,0 g 2,4,6-trijodi-5-ftaali-imido-asetamido-isoftaalihappo-bis-(N-metyyli-2,3-dihydroksi-propyyli)-diamidia (sp. 303°C hajoaminen) 600 mltssa etanolia, lisätään pisaroittain huoneenlämpötilassa, samalla sekoittaen 18,2 ml 80 % lista hydratsiinihydraattia ja tämän jälkeen palautusjäähdytetään 2 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen lisätään reaktioseokseen 300 ml 1 n suolahappoa. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 68042 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, saostuma poistetaan imemällä, suodoksesta poistetaan etanoli tyhjössä, ja jäljelle jäänyt vesiliuos suodatetaan emäksisen ioninvaihtajan lävitse. Suodos väkevöidään sitten tyhjössä, jäännöstä sekoitetaan 300 ml:n kanssa n-butanolia samalla palautusjäähdyttäen ja sekoitetaan tämän jälkeen huoneen lämpötilassa. Saostuma poistetaan imemällä, käsitellään kylmällä n-butanolilla ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saanto: 62,4 g (79 % teoreettisesta saannosta), sp. ^ 263°C (hajoten).

Analogisella tavalla valmistettiin: a) 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi—isoftaalihappo-£( 2,3-dihydroksipropyyli)-(N-metyyli-2 ,3-dihydroksipropyyli),?-diamidi, sp. 251°C (hajoaminen) 2.4.6- trijodi-5-ftaali-imidoasetamido-isoftaalihappo-^( 2,3-dihydroksipropyyli) -(N-metyyli-2 , S-dihydroksipropyyli),)'-diami-dista, sp. 286-289°C (hajoaminen).

b) 5-(2-amino-propioniamido)-2,4,6-trijodi-isoftaalihap-po-bis(2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi, saanto 49 % teoreettisesta saannosta, sp. 248°C (hajoaminen) 2.4.6- trijodi-5-ftaali-imidopropioniamido-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)-diamidista, sp.^ 298°C (hajoaminen), c) 5-(3-amino-propioniamido)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi; saanto 26 % teoreettisesta saannosta, sp.: 278-281°C (hajoaminen) 2.4.6- trijodi-5-ftaali-imidopropioniamido-isoftaalihappo-bis(2,3-dihydroksipropyyli)-diamidista, sp. 298-300°C (hajoaminen), d) 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-tetra-kis-(2-hydroksietyyli)-diamidi; saanto 44 % teoreettisesta saannosta; sp. 262-263°C (hajoaminen) 2.4.6- trijodi-5-ftaali-imidoasetamido-isoftaalihappo-tetrakis(2-hydroksietyyli)-diamidista; sp. 283-285°C (hajoaminen) .

18 68042

Esimerkki 7

Jotalamihapon 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi-suola 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidia 39,4,3 g 5-asetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-monometyyliamidia (jotalaamihappoa) 306,4 g kalsiumia-dinatriumasetaattia 0,1 g kaksi kertaa tislattua vettä ad 1000 ml

Ennen merkkiin asti täyttämistä liuos tulee mahdollisesti säätää pH 6,5-7,5 teen lisäämällä vähäinen määrä joko vastaavaa happoa tai emästä, suodattaa liuos bakteerisuotimen läpi , pullottaa ja steriloida. Se sisältää 380 mg I/ml.

Esimerkki 8 5,5'-(3,6-dioksaoktaanidioyyli-di-imino)-bis(2,4,6-tri-jodi-3-(2-metoksi-1-metyylikarbamoyyli-etyyli)-Lsoftalaami-hapon 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi-suola 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidia 39,4 g 5,5’-(3,6-dioksaoktaamidioyyli-di-imino)-bis-/2,4,6-trijodi-3-(2-metoksi-l-metyylikarbamoyyli-etyyli)-isoftalaamihappoa 37,1 g kalsiumdinatriumedetaattia 0,01 g kaksi kertaa tislattua vettä ad 100 ml

Ennen merkkiin asti täyttämistä liuoksen pH säädetään 6,5 -7,5:een mahdollisesti lisäämällä pieni määrä vastaavaa happoa tai emästä, liuos suodatetaan bakteerisuotimen läpi, pullotetaan ja steriloidaan. Se sisältää 380 ml J/ml.

Esimerkki 9

Jotalaamihapon 2,4,6-trijodi-5-metyyliaminoasetamxdo-isoftaalihappo-bis(N-metyyli-2,3-dihydT>oksipropyyli) -diamidi-suola 2,4,6-trijodi-5-metyyliaminoasetamido-isoftaalihappo-bis-(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidia 31,7 g 5-asetamido-2 ,4,6-trijodi-isoftaalihappo-monometyyliamidia (jotalaamihappoa) 24,2 g kalsium-dinatriumedetaattia 0,01 g kaksi kertaa tislattua vettä ad 100 ml 19 68042

Ennen täyttämistä liuoksen pH säädetään 6,5-7,5:een mahdollisesti lisäämällä vähäinen määrä vastaavaa happoa tai emästä, liuos suodatetaan bakteerisuotimen läpi, pullotetaan ja steriloidaan. Se sisältää 300 mg I/ml.

Esimerkki 10

Jotalaamihapon 5-aminoasetamidc-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis(2-hydroksietyyli)diamidi-suola 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2 -hydroksietyyli)-diamidia 27,7 g 27,7 g 5-asetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-monometyyliamidia (jotalaamihappoa) 24,2 g kalsium-dinatriumedetaattia 10 mg kaksi kertaa tislattua vettä ad 100 ml

Ennen täyttämistä liuoksen pH säädetään 6,5 - 7,5:ks.i mahdollisesti lisäämällä vähäinen määrä vastaavaa happoa tai emästä. Tämän jälkeen liuos suodatetaan bakteerisuotimen läpi, pullotetaan ja steriloidaan. Se sisältää 300 mg i/ml liuosta.

Esimerkki 11

Amidotritsoehapon 5-aminoasetamido-2,4,6-tr\i jodi-isof taaii-happo-bis(N-metyyli-2,3-dihydroksipropyy1i)-diamidi-suola Esimerkissä 8 kuvatulla tavalla saadaan 5-aminoasetamido- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(N-metyyli-2,3-dihydrok^ ioropyyli)-diamidista ja amidotritsoehaposta ( 3 , 5-b.j.s(asetanudo )-2 , 4 , 6- + ri jodi-bentsoehappö) vastaava varjoaineliuos, joka sisältää 380 mg I/ml.

Claims (4)

20 68042

1. Röntgenvarjoaineissa käytettävät 5-amino-2,4,6-tri-jodi-isoftaalihappo-bis-amidi-johdannaiset, joiden kaava on R4 CO-N Γ >Ν-χ-οο-^Ύ^εθΗ/ (I) R2/ k3 I V jossa X on alempi alkyleenitähde, R on vety taa alempx alkyylxtähde, 2 ..... R on vety tai mahdollisesti hydroksiloitu alempi alkyylitähde, 3 R on vety tai mahdollisesti hydroksiloitu alempi alkyylitähde, μ R on vety tai mahdollisesti hydroksiloitu alempi alkyylitähde, 5 R on alempi mono- tai polyhydroksialkyylitähde, 6 R on vety tai mahdollisesti hydroksiloitu alempi alkyylitähde, 7 , R on alempi mono- tai polyhydroksialkyylitähde, ja niiden varjoainehappojen kanssa muodostamat suolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 5-amino-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappo-bis-amidi-johdannainen, tunnettu siitä, että se on 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2-hydr-oksietyyli)-diamidi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 5-amino-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappo-bis-amidi-johdannainenj tunnettu siitä, että se on 5-aminoasetamido-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(N-met-yyli-2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi.

4. Menetelmä kaavan I mukaisten 5-amino-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappo-bis-amidi-johdannaisten ja niiden varjoainehappojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 21 68042 R4 C0-N<\ y6 Hal-X-CO-N^V^CO-N·^ (II) i \„7 l3 I s jossa R^, r\ R^ , R^ , R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on RaR2N-H (III) 12. ]ossa R 3a R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R ja 2 R tarkoittavat vetyä, yhdisteelle, jonka kaava on co-»/ VV R5 ^ |] n-x-co-n—,R6 T NC0N^ 7 (IV) jossa R , R , R , R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, suoritetaan hydratsinolyysi, minkä jälkeen haluttaessa saatu emäs vapaiden hydroksiryhmien mahdollisen suojauksen jälkeen N-alkylo.i-daan ja/tai muutetaan suolaksi röntgenvarjoainehapon avulla. 22 68042 1. 5-anuno-2,4,6-trijod-isaftalsyra,-bis-amid-derivat används i röntgenkontrastmedel, och som har formeln C0-N<^ ^ N-X-CO-N',AssyVC0N\ 7 (I) »s' l3 ; K K2 R 1 väri X är en lägre alkylenrest, R är väte eller en lägre alkylrest, 2 ... R är väte eller en eventuellt hydroxilerad lägre alkylrest, R är väte eller en eventuellt hydroxilerad lägre alkylrest, 4 R är väte eller en eventuellt hydroxilerad lägre alkylrest, 5 R är en lägre mono- eller polyhydroxialkylrest, 0 R är väte eller en eventuellt hydroxilerad lägre alkylrest, 7 , R är en lägre mono- polyhydroxialkylrest, och deras salter med kontrastmedelsyror, 2. 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyror-bis-amid-derivat enligt patentkravet 1,kanne teckn at därav, att det är 5-aminoacetamido-2,4,6-trijod-isoftalsyra-bis-(2-hydroxietyl)-diamid. 3. 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyra-bis-amid-derivat enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att det är 5-amino-acetamido-2,4,6-trijod-isoftalsyra-bis-(N-mety1-2,3-dihydroxi-propyl)-diamid.

4. Förfarande för framställning av 5-a.mino-2 ,4,6-tri jod-isoftalsyra-bis-amid-derivat med formeln I ooh deras salter med kontrastmedelsyror, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln