CS214834B2

CS214834B2 - Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid

Info

Publication number: CS214834B2
Application number: CS804924A
Authority: CS
Inventors: Ulrich Speck; Erich Klieger; Wolfgang Muetzel
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1979-07-12
Filing date: 1980-07-10
Publication date: 1982-06-25
Also published as: DK154501B; EP0022744B1; AU536426B2; FI68042C; PH16651A; IE801441L; CA1129438A; AU6029480A; EP0022744A3; FI802215A; DK300680A; EG14884A; ATE2834T1; DE2928417A1; ES8104792A1; ES493301A0; EP0022744A2; YU177980A; JPS5659717A; NO802102L

Description

Vynález se týká výroby nových bis-amidů kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové.

К dokonalému rentgenologickému zobrazení, například podstatných částí cévního systému, jako například aorty, nebo k dokonalému zobrazení močových cest, musí být roztoky kontrastních činidel aplikovány ve vysokých koncentracích, aby byl získán dobrý kontrast sledovaného systému. Vysoké koncentrace kontrastních látek vyžadují velice dobrou rozpustnost kontrastních činidel při současně nízké toxicitě a dobré snášenlivosti.

Je známo, že obecná snášenlivost kontrastních činidel závisí na jejich hydrofilním charakteru (P. K. Knoefel, Radiocontrast Agents, Vol. Pergamon Press 1971, str. 133 a následující) a že elektrický náboj kationtu a aniontu přispívá podstatným dílem ke zmírnění lipofilně toxických účinků, zejména trijodovaných aromátů.

U současně používaných roztoků solí rentgenokontrastních činidel je anion obsahující jod součástí poskytující kontrast, zatímco kation neplní žádnou úlohu požadovanou pro rentgenové zobrazení. Používané kationty způsobují naopak řadu nežádoucích účinků:

Tak všechny ionty přispívají k osmotickému tlaku roztoků solí rentgenokontrastních činidel v poměru jejich molární koncentrace, tj. například, že v solích substituovaných trijodbenzoových kyselin polovina osmotického tlaku pochází od joduprostého a tím i kontrastního účinku prostého kationtu. Vysoký osmotický tlak koncentrovaných roztoků rentgenokontrastních činidel je odpovědný za radu nežádoucích farmakologických efektů, jako například za vasodilataci, bolest, jakož i za diuretický účinek a tím ředění vyloučeného kontrastního prostředku v urografii. Dále, obvyklé kationty z joduprostých bází o vysoké molekulární hmotnosti, jako například meglumin, glukamin, lyzin, arginin a jiné zvyšují značně viskozitu roztoků kontrastních činidel.

Kationty o nižší molekulové hmotnosti zvyšují viskozitu roztoků kontrastních činidel sice jenom málo, působí však ale toxicky. Tak je popsáno poškození bariéry krev-mozek a vyvolání bolestí cév sodíkovými ionty a vyšší toxicita ethanolaminu [EVILL, C. A. a G. T. Benne: Metrizamide as a non-ionic urographic agent, a comparison with sodium iothalamate and its dimer, Invest Radiol 9: 434 — 437 (1975), HILAL, S. K.: Trends in preparation of new Angiographic contrast media with speciál emphasis on polymeric derivatives, Invest Radiol 5: 458 až 468 (1970)].

Ke tvorbě kationtů vhodné sloučeniny podle vynálezu mají jednak výhody srovnatelných, dosud ke tvorbě kationtů používaných sloučenin, ale nemají jejich nevýhody.

Vyznačují se následujícími vlastnostmi:

Udržuje se elektrický náboj’ jako nosič hydrofilních vlastností a jako příčina mimořádně dobré rozpustnosti trijodaromátů.

Osmotický tlak roztoků kontrastních činidel se význačně snižuje, protože odpadá podíl osmotického tlaku působeného kationtem neposkytujícím kontrast.

Významně se snižuje viskozita, protože při stejné koncentraci jodu je význačně snížena koncentrace soli. To umožňuje výrobu vysoce kontrastovaných a přesto velice málo viskózních roztoků. Nižší viskozita roztoků usnadňuje jejich aplikaci a osvědčuje se při selektivní angiografii natolik příznivě, že mikrocirkulace je ovlivněna méně než viskózními roztoky.

Podle vynálezu přicházejí v úvahu jako báze deriváty kyseliny 2,4,6--rijodizoftalové, které mají potřebnou nízkou toxicitu . a jsou vhodné tvořit s kyselinami kontrastních činidel snadno ve vodě rozpustné soli.

Tyto deriváty podle vynálezu jsou novými sloučeninami obecného vzorce I

ve kterém značí

X С1—Сз-а1ку lenový zbytek,

R1 atom vodíku,

R² atom ' vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,

R- atom vodíku nebo ' methyl,

R⁴ atom vodíku, methyl, ethyl nebo případně 2-hydroxyethyl,

R⁵ hydroxylovaný Cž—C3-a!kylový zbytek s 1,2-hydroxy-skuplnami,

R⁶ atom vodíku, methyl, ethyl, nebo 2-hydroxyethyl,

R⁷ ' hydroxylovaný Ca—C^--^Híylový zbytek s 1,2-hydroxyskupinami, jakož i jejich soli s kyselinami vhodnými pro kontrastní látky.

Nižší alkylové skupiny mohou být přímé nebo větvené a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodný ' je methylový zbytek. V úvahu přicházejí však rovněž alkylové skupiny, jako například ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina.

Jestliže jsou tyto skupiny hydroxysubstituovány, mohou být přímé nebo větvené. Obsahují 2 až 4, s výhodou 2 až 3 atomy uhlíku a 1 až 3, s výhodou 2 hydroxylové skupiny v alkylovém zbytku. Jako vhodné hydroxyalkylové zbytky lze například uvést:

2- hydroxypropylový,

3- hydroxypropylový,

1- (hydroxymethylj ethylový,

2.3- dihydroxybutylový,

2.4- dihydroxybutylový,

3.4- dihydroxybutylový,

2.3- dihydroxymethylpropylový, [ tris-hy droxymethyl j methylový, .

2₁3₁4-trihydroxybutylový,

1.3.4- tril^y^di^c^x^ybut^y^lový a s výhodou

2- hydroxyethylový,

1.3- dihydroxyisopropylový,

2.3- dihydroxypropylový zbytek.

Aminoacylzbytky R1, R2. N—X—CO— (Rl a R2 mají výše uvedený význam), se odvozují od o sobě známých syntetických a přirozených aminokyselin. X tedy značí přímý nebo větvený alkylenový zbytek, který . může být případně substituován hydroxylovou, methoxylovou nebo aminoskupinou. Výhodné zbytky .X jsou . přímé nebo větvené, nižší alkylenové ' zbytky s 1 až 3, zejména 1 až 2 atomy uhlíku, jako například methylenový, ethylenový, propylenový, butylenový, . methylmethylenový, methylethylenový, methylpropylenový, methylbutylenový a ethylpropylenový, hydroxyethylenový, hydroxymethylmethylenový, methoxymethylmethylenový zbytek.

Sloučeniny . podle vynálezu obecného vzorce I se používají zejména proto, aby převedly kyseliny kontrastních činidel ve své soli.

Ke tvorbě solí jsou vhodné v podstatě všechny známé intravenózně použitelné kyseliny kontrastních činidel. . Jako výhodné lze uvést v současné době při urografii a angiografii . a pro zobrazení tělesných dutin obvyklé . jodované kyseliny kontrastních činidel, jako, například . jednojaderné trijodované kyseliny . benzoové, jako amidotrizoová kyselina, jodamid, kyselina jothalamová, kyselina joxithalamová, joglycinová kyselina apod.

Dvojjaderné hexajodované monokarbonové kyseliny, jako například joxaglycinová kyselina a jiné a dvoujaderné hexajodované dikarbonové kyseliny, jako například kyselina jokarminová a jiné.

Soli podle vynálezu, které sestávají z jednoho trijodovaného kationtů a jednoho známého jodovaného aniontu kyseliny kontrastního činidla se vyznačují známou stabilitou roztoků solí a vynikající snášenlivostí, jak vyplývá z následující tabulky na příkladu sloučenin podle vynálezu bis-(2-hydroxyethyl)amid-jothalalátu kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové (A-Jothalamátu) a bis-(n-methyl-2,3-dihydroxypropyl)diamid-amidotriazoátu kyseliny . 5-amidoacetamido-2,4,6-izoftalové kyseliny (B-Amidotrizoát).

TABULKA I

	A- -Jothalamát	Na- - Jothalamát	Megl.-otttalamát	B-Amidotiizoát	Megl.Amidotrizoát
obsah jodu v soli viskozita roztoku s 300 mg	58 %	60 %	47 %	54 %	47 %
jodu v ml, 37 °C v cP molarita roztoku s 300 mg	2,4	2,7	5,2	3,5	5,0
jodu v mol/litr	0,394	0,787	0,787	0,394	0,787
DLso myši [20 g) g jod/kg	>10,5	8,0	4,5 (4,1-4,9)	—	—
DLso krysy [100 g) g jodu/kg	510	7,0	7,4	10	7,5

DL50 byla stanovena na myších a krysách po intravenózní injekci roztoků obsahujících mg jodu v 1 ml rychlostí 2 ml za minutu

Ta výše uvedená tabulka ukazuje na příkladu iothalamátové solí podle vynálezu, že nové sloučeniny se vyznačují zvláště vysokým obsahem jodu, jakého se dosahuje jenom u méně dobře snášenlivých sodných solí. Dále lze vidět, že viskozita roztoku solí podle vynálezu je obzvláště nízká a že molarita a tím osmotický tlak roztoku soli je podstatně nižší než molarita a osmotický tlak roztoků sodných a megluminových ' solí. Rovněž snášenlivost sloučenin podle vynálezu u myší a krys je jednoznačně lepší než u známých sodných a megluminových solí.

Vynikající ·snášenlivost nových solí ve spojení s jejich nízkou viskozitou umožňuje výrobu vysoce koncentrovaných a přesto snadno injekčně aplikovatelných roztoků kontrastních prostředků. Podle vynálezu se mohou používat kontrastní látky ve formě roztoků svých solí v koncentracích 20 až 500 mg jodu v 1 ml roztoku.

Způsob výroby podle vynálezu, který se týká výroby sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, spočívá v podstatě v tom, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

R3 až R⁷ a X mají výše uvedený význam,

Hal značí atom chloru nebo bromu, uvádí do reakce s aminem obecného vzorce III

RiR²N—H , (ΠΙ) ve kterém

R1 a R2 mají rovněž výše uvedený význam, a takto získaná báze se, je-li to· žádoucí, potom případně převádí na sůl s kyselinou vhodnou pro rentgenokontrastní látky.

Reakce výchozího produktu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce ili se provádí o sobě známými způsoby v přítomnosti vhodných rozpouštědel při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě 0 až 60 °C. Reakční teplota se udržuje v podstatě z fyzikálních vlastností použitého aminu. Je-li amin snadno těkavý, provádí se reakce účelně při teplotě místnosti nebo· i pod teplotou místnosti. Je-li použitý amin méně těkavý, lze provádět reakci rovněž při vyšších reakčních teplotách. Vhodnými rozpouštědly jsou zejména rozpouštědla, jako například voda, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid, nižší alkoholy, jako například methanol, ethanol, isopropylalkohol a jejich směsi.

Dodatečné zavedení alkyl- nebo hydroxysubstituované alkylskupiny R³ se provádí rovněž podle odborníkům· známých N-alkylačních způsobů, jako například tak, že se uvádí do reakce v alkalickém roztoku s příslušným alkylsulfátem nebo alkylhalogenidem, s výhodou bromidem, při teplotě místnosti.

Jestliže je pro průběh reakce výhodné intermediárně chránit volné hydroxylové skupiny přítomné v molekule před N-alkylací, provádí se to obvyklými způsoby pomocí snadno reverzibilních skupin. Zavedení takových chrámcích skupin lze provádět esterifikací (například zavedením výhodného acetylového zbytku nebo benzylzbytku] nebo etherifikací (například zavedením trifenylmethylového zbytku J.

Ochranu hydroxylové skupiny lze provést rovněž pomocí katalizace nebo acetalizace, například pomocí acetaldehydu, acetonu nebi dihydropyranu.

Pozdější odštěpení intermediárně zavedených chránících skupin za uvolnění konečných žádaných hydroxylových skupin se provádí rovněž způsoby, které jsou odborníko214834 vi obecně běžné. Tak například odštěpení chránících skupin lze provést bez zvláštního reakčního stupně se zpracováním a izolací produktů reakce. Lze jej však provést obvyklým způsobem v odděleném reakčním stupni. Acylové chránící skupiny lze odštěpit například alkalickou hydrolýzou a acetalové, ketalové nebo etherové Chrániči skupiny lze odštěpit kyselou hydrolýzou.

Výroba popsaných solí podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem tak, že například jodovaná organická kyselina se uvádí do reakce s bází ve vodě v ekvivalentních hmotnostních poměrech, Soli podle vynálezu lze z vodného roztoku izolovat obvyklými způsoby, jako například odpařením rozpouštědla nebo vysrážením pomocí organických rozpouštědel.

Nové výchozí látky obecného vzorce · II, případně IV, se připravují účelně ze známého dichloridu kyseliny 5-amino, případně 5-alkylamino-2,4,6-trijodisoftalové (alkyl = = CH3j o · sobě známými způsoby.

V prvém reakčním stupni se N-acyluje dihalogenid kyseliny 5- (R³-amino )-2,4,6-trijodisoftalové obvyklým způsobem odpovídajícím chloridem halogenmastné kyseliny Hal.X.COCl (kde Hal a X mají výše uvedené významy).

V druhém reakčním stupni se potom provádí amidace obou karboxylových skupin reakcí chloridu kyseliny s HN.R4R⁵, případně HN.R-R7, o sobě známými způsoby. Obě amidační reakce se provádějí například ve vhodném rozpouštědle při teplotě 0 až 100° Celsia, s výhodou při teplotě 20 až 80 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou mezi jinými polární rozpouštědla, jako například voda, díoxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexametapol apod. a jejich směsi. Protože amidační reakce probíhá exotermicky, je případně účelné reakční směs mírně chladit, aby se reakční teplota mohla udržovat asi při 50 až 60 °C. Chlorovodík uvolňovaný při amidační reakci se váže buď příslušným přebytkem báze HN.R4R⁵, případně HN.R⁶R⁷ nebo přidáním obvyklého akceptoru protonů. Jako akceptory protonů se používají s výhodou terciární aminy, jako například triethylamin, tributylamin nebo pyridin.

Anorganické nebo organické soli odpadající v průběhu reakce se oddělují o sobě známým způsobem, s výhodou například pomocí obvyklých sloupců iontoměničů nebo filtrací přes známá adsorpční činidla, jako například diaion nebo Amberlite XAD-2 a 4.

Příprava výchozího produktu obecného vzorce II bude v jednotlivostech objasněna na příkladu přípravy bis^N-methyl^^-dihydroxypropylj -diamidu kyseliny 5-chlor-acetamido-2,4,6--rijodisoftalové:

K roztoku 119,1 g (0,2 molu) dichloridu kyseliny 5-a.mino-2,4,6--rijodisoftalové ve 400 ml dimethylacetamidu se při teplotě maximálně 10 °C přikape během 20 minut za · míchání 67,7 g (0,06 molu) chloracetyl8 chloridu, potom se pokračuje 1 hodinu za chlazení ledem a potom přes noc při teplotě místnosti v dalším míchání. Reakční směs se potom zpracuje přidáním 6 litrů vody, vzniklá sraženina se odsaje a rozpustí se v 3,5 litrech ethylacetátu. Roztok látky v ethylacetátu se promyje 400 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a dvakrát vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje s 800 ml etheru a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 100,8 g (75 % teorie) dichloridu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6--rijodisoftalové o teplotě tání 254 až 256 °C (rozklad).

K roztoku 490,7 g (0,73 molu) dichloridu kyseliny 5'Chloracetamido-2,4,6Trijodiso-ftalové v 5,8 litru dioxanu se přikape za míchání při teplotě místnosti během 40 minut

322,3 g (3,07 molu) N-methylaminopropan-2,3-diolu v 1,46 litru dioxanu a potom se míchá ještě přes noc. Potom se oddestiluje rozpouštědlo, zbytek se promyje dvakrát dioxanem a rozpustí v 1,1 litru vody a filtruje přes katex a anex. Po zpracování vodné frakce s aktivním uhlím se zahustí ve vakuu a zbytek se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se tak 396 g (67 %) bis-(N-methyl-2,3-dihydr oxyp ropyl )-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-trijodisoftalové o teplotě tání ~ 290 °C (rozklad).

Podle definice mohou být substituenty —CON.R4R⁵ a — CONR6R⁷ ve sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I i různé. V tomto případě se provádí amidace —COC1-skupin v poloze 1 a 3 rovněž podle uvedených způsobů provedení, avšak postupně, tj. nejprve s bází HN—R4R⁵ a potom s jinou bází HN—R6R⁷, jak je uvedeno· na příkladu přípravy (2,3-dihydr oxypr opyl) - (N-methyl-2,3-dihydroxypropyljdiamidu kyseliny 2,4,6-trijodt5tftalimidoacetamidoisoftaiové.

Příklady provedení

Příklad 1

Bis· (N-methyl-2,3-dihydroxypropyl) -diamid kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové

50,0 g bis-(N-methyi-2,3-dihydroxyprOt pyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamidot2,4,6--rijodisoftalové (teplota tání 290 °C za rozkladu) se míchá ve 370 ml 25% amoniaku za přidání 250 ml vody po dobu 7 dní při teplotě místnosti. Potom se roztok zahustí, destiluje znovu s vodou, zbytek se vyjme do 130 ml vody, roztok se čistí přes iontoměnič, filtrát se zpracuje s aktivním uhlím a zahustí ve vakuu. Po několikanásobné destilaci s vodou se preparát suší ve vakuu při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 41,9 g (86 %).

Teplota tání ~ 295 °C (za rozkladu).

Analogicky se získají:

a) bis (N-metliyb2,3-cliliydroxy propyl) -diamid kyseliny Š-aminoacetamido-N-mec thyl )-2,4,6-trijodisoftalové. Výtěžek 95 % teorie, teplota tání 235°C (za rozkladu), z bis (N-methyl^ ,3-dihydroxy propyl) -diamidu kyseliny š^chloracetamído-N-methyl)-^2,4,6-trijodisoftalc^vé, teplota tání 305 ° Celsia (rozklad),

b) bisc(2,3-dihydroxypropyl)cdiamid kyseliny 5-^minoacetamido-2,4,6-^^rijodisoftalové, výtěžek 68 % teorie, teplota tání 244 až 246 °C (rozklad), z bis-^^-dihydroxypropylpdiamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6--rijodisoftaloc vé, teplota tání 313 °C (rozklad),

c) bis (2,3-dihydroxypropyl) diamid kyseliny š-faminoacetamido-N-methyl )-2,4,6-trijodisoftalové, výtěžek 91 % teorie, teplota tání 235 °C (rozklad), z bis (2,3-dihydroxypropyl) diamidu kyseliny š-chioracetamido-N-methyl) -2,4,6-trijodisoftalcvé, teplota tání 235 °C (rozklad),

d) bis (2-hydr oxy-l-hydr oxy те lethy 1) -diamid kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisoftalové, výtěžek 81 '% teorie, teplota tání 280^CC (rozklad), z bis (2-hydroxyclchydroxymethylethyl) -diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání 300 °C (rozklad),

e) bis (2-hydr oxy-lchydroxyInethylethy1) -diamid kyseliny 5-(2-aminopropionamido)-2,4,6-trijodisoftalové, výtěžek 39 % teorie, teplota tání 278 °C (rozklad), z bis (2-hydroxyl-hydr oxy те le thy 1) -diamidu kyseliny 5-(2-chlorpropionamido)-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání 314° Celsia (rozklad),

f) bis (N-methyl-2,3-dihy dr oxypropyl) -

-diamid kyseliny 5-(3-aminopropionamido)-2,4,6--rijodisoftalové, teplota tání 275 ° Celcia (rozklad), z bis (N-methyl-2,3-dihydroxypropy1) -diamidu kyseliny Š-(3-chlorpropionamido)-2,4,6-triiodisoftalové, teplota tání 252 °C (rozklad),

g) bis (2-hydroxy-l-hydroxymethy1ethyl ) -diamid kyseliny 5-(aminoacetamidOcNcmethyl )-2,4,6-trijodisoftalové, výtěžek 57 %, teplota tání 263 °C (rozklad), z bis (2-hy droxy-l-hydr oxy metyle Uryl) -diamidu kyseliny Š-(chloracetaπlido-NcInethyl)-2,4,6-triiodisoftalové, teplota tání 320 °C (rozklad).

Příklad 2

Bis (N-methyl^.S-diiiydroxypropyl)-diamid kyseliny 2,4,6--rijod-5-methylaminoacetc amidoisoftalové

40,5 g (0,05 molu) bis(N-methy--2,3-dihydroxypropyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-trijodisoftalové (teplota tání 290 ^CC, rozklad) se míchá se 300 ml 40% vodného roztoku methylaminu a za přidání 200 ml vody po dobu 7 dní při teplotě míst nosti. Zpracování reakční směsi se provádí jako v příkladě 1. Výtěžek 24,2 g (60 %), teplota tání ~ 245 °C (rozklad).

Analogicky byly připraveny:

a) bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid kyseliny 2,4,6--n]od-5-methylaminoacetamidoisoftalové, výtěžek 73 '% teorie, teplota tání 265 °C (rozklad), z bis(2,3-dihydroxy]^iOp^^l)diamidu kyseliny š-chloracetamidOc2,4,6-triiodisoftalové, teplota tání 313 °C (rozklad),

b) bis(2,3-dihydroxypropyl)-diamid kyseliny 2,4,6--гijod-5-methylaminoacetamido-N-methylisoftalové, výtěžek 67 % teorie, teplota tání 265 °C (rozklad), z bis(2,3-dihydroxypropyl)diamidu kyseliny š-chloracetamidOcN-methyl)-2,4,6-isoftalové, teplota tání 305 °C (rozklad).

Příklad 3

Bis (ž-hydroxyethyl^diamid kyseliny 5-hydroxyethylammoacetamido-2,4,6ctrijodisoc ftalové

Do roztoku 348,9 ml ethanolamidu ve 375 ml methanolu se za míchání vnese 36,1 g bis (2-hydroxyethyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-triiodisoftalové (netaje do 320 °C, rozkládá se) a míchá se po dobu 48 hodin. Potom se reakční směs zahustí ve ) vakuu, olejovitý zbytek se míchá přes noc se 187 ml vody, sraženina se odsaje a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek

19,5 g (52 %), teplota tání 242 až 244 ^CC (za rozkladu).

P říklad , 4

Bis (N-methyl-2,3-dihydroxypr opyl) -diamid kyseliny 5-hydroxyethylaminoacttamido-2,4,6-triiodisoftalové

K roztoku 40,5 g bis-(N-methyl-2,5-dihydroxypropyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-triiodisoftalové (teplota tání 290 °C, rozklad) ve 300 ml methanolu se přidá 299,5 ml ethanolaminu, reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 250 ml vody, hodnota roztoku se nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 7, filtrací přes Amberlite XAD-4 se provede odsolení roztoku a soli prostý roztok se po zpracování aktivním uhlím zahustí ve vakuu. Zbytek se vysuší při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 18,0 (43 %), teplota tání asi 250°C (rozklad).

Příklad 5

Bis (2-hydroxyethyl)-diamid kyseliny š-aminoacetamidoc2,4,6-trijodisoftalové

50,4 g = 50 mmol bis-(Br-acetoxyethyl214834 amidu) kyseliny 5-Br-acetamido-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje do 500 ml 8 N amoniaku. Po vícehodinovém míchání se roztok odpaří ve vakuu к suchu, zředí se 150 ml vody, přidá se zředěný amoniak na hodnotu pH 8 až 9 a reakční směs se míchá po dobu 1 až 2 dní do úplného vyloučení. Výtěžek titulní sloučeniny po odsátí, promytí a vysušení je 25,5 g = 72,6 % teorie. Rozklad za odštěpení jodu od 270 °C.

Příklad 6

Sůl jothalamové kyseliny s bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl) -diamidem kyseliny 2,4,6-trijod-5-methylaminoacetamidoisoftalové

Bis (N-methyl-2,3-dihydroxypropyl) -diamid kyseliny 2,4,6-trijod-5-methylaminoacetamido )isoftalové 31,7 g monomethylamid kyseliny 5-acetamido-2,4,6-trijodisoftalové (jothalamová kyselina) 26,2 g edetát dvojsodno-vápenatý 0,01 g redestilovaná voda do 100 ml

Před naplněním se upraví v roztoku případně přidáním malého množství příslušné kyseliny, případně báze, hodnota pH na 6,5 až 7,5, roztok se zfiltruje bakteriálním filtrem, plní a sterilizuje. Obsahuje 300 mg jodu v 1 ml.

Příklad 7

Tetrakis- [ 2-hydroxyethyl) -diamid kyseliny 2,4,6-trijod-5-methylaminoacetamido-isoftalové

40,5 g (0,05 molu) tetrakls-(2-hydroxyethyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-trijod-isoftalové (teplota tání: 315 °C, za rozkladu) se míchá se 300 ml 40·% vodného roztoku methylaminu a s přídavkem 200 ml vody po dobu 7 dní při teplotě místnosti. Další zpracování reakční směsi se provádí jak popsáno v příkladě! 1.

Výtěžek: 16 g (39 % teorie), teplota tání: 275 °C za rozkladu.

Analogicky byl vyroben:

bis- (2-hydroxy-l-hydr oxy-methylethyl) -diamid kyseliny 2,4,6-trijod-5-methylaminoacetamido-isoftalové, ve výtěžku 61 % teorie, o teplotě tání 275°C (za rozkladu), z bis- (2-hydroxy-l-hydroxy-methylethyl) -diamidu kyseliny 5-chloracetamldo-2,4,6-trijod-isoftalové, o teplotě tání 300 °C (za rozkladu).

Claims

předmět vynalezu

Způsob výroby bis-amidů kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové obecného vzorce I ve kterém značí

X Ci—Сз-alkylenový zbytek,

R¹ atom vodíku,

R² atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,

R³ atom vodíku nebo methyl,

R⁴ atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,

R⁵ hydroxylovaný Ca—Сз-alkylový zbytek s 1—2 hydroxyskupinami,

R⁶ atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,

R⁷ hydroxylovaný Cz—Сз-alkylový zbytek s 1—2 hydroxyskupinami, jakož i jejích solí s kyselinami vhodnými pro kontrastní látky, vyznačující se tím, že o sobě známým způsobem se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

RS až R⁷ а X mají výše uvedený význam, a Hal značí atom chloru nebo bromu, uvádí do reakce s aminem obecného vzorce III

R1R²N—H , (III) ve kterém

R¹ a R² mají výše uvedený význam, a takto získaná báze se potom případně převádí na sůl s kyselinou vhodnou pro kontrastní látky.