CS214834B2 - Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid - Google Patents
Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS214834B2 CS214834B2 CS804924A CS492480A CS214834B2 CS 214834 B2 CS214834 B2 CS 214834B2 CS 804924 A CS804924 A CS 804924A CS 492480 A CS492480 A CS 492480A CS 214834 B2 CS214834 B2 CS 214834B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- niederer
- acid
- methyl
- bis
- diamide
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- -1 glucamine Chemical compound 0.000 description 29
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ASBGVYOIJLROJS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloroacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CCl)=C(I)C(C(O)=O)=C1I ASBGVYOIJLROJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical class CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- CPDMSMMXVNTHLC-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[[2-(methylamino)acetyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CNCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I CPDMSMMXVNTHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOXCOHIWKJOMU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-aminoacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I FUOXCOHIWKJOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOFPDVBJWLKIZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(N)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YQOFPDVBJWLKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOOHKHKCXPMGS-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)O)=C(I)C(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1I VYOOHKHKCXPMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGTOPKDVXDFTRP-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NOC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)O)I)Br)I Chemical compound CC(=O)NOC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)O)I)Br)I BGTOPKDVXDFTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N iodamide Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004901 iodamide Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960000929 iotalamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083604 sodium iothalamate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WCIMWHNSWLLELS-ZMWPDAOESA-M sodium;3-acetamido-2,6-bis(iodanyl)-4-iodo-5-(methylcarbamoyl)benzoate Chemical compound [Na+].CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C([125I])C(C([O-])=O)=C1[125I] WCIMWHNSWLLELS-ZMWPDAOESA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Vynález se týká výroby nových bis-amidů kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové.
К dokonalému rentgenologickému zobrazení, například podstatných částí cévního systému, jako například aorty, nebo k dokonalému zobrazení močových cest, musí být roztoky kontrastních činidel aplikovány ve vysokých koncentracích, aby byl získán dobrý kontrast sledovaného systému. Vysoké koncentrace kontrastních látek vyžadují velice dobrou rozpustnost kontrastních činidel při současně nízké toxicitě a dobré snášenlivosti.
Je známo, že obecná snášenlivost kontrastních činidel závisí na jejich hydrofilním charakteru (P. K. Knoefel, Radiocontrast Agents, Vol. Pergamon Press 1971, str. 133 a následující) a že elektrický náboj kationtu a aniontu přispívá podstatným dílem ke zmírnění lipofilně toxických účinků, zejména trijodovaných aromátů.
U současně používaných roztoků solí rentgenokontrastních činidel je anion obsahující jod součástí poskytující kontrast, zatímco kation neplní žádnou úlohu požadovanou pro rentgenové zobrazení. Používané kationty způsobují naopak řadu nežádoucích účinků:
Tak všechny ionty přispívají k osmotickému tlaku roztoků solí rentgenokontrastních činidel v poměru jejich molární koncentrace, tj. například, že v solích substituovaných trijodbenzoových kyselin polovina osmotického tlaku pochází od joduprostého a tím i kontrastního účinku prostého kationtu. Vysoký osmotický tlak koncentrovaných roztoků rentgenokontrastních činidel je odpovědný za radu nežádoucích farmakologických efektů, jako například za vasodilataci, bolest, jakož i za diuretický účinek a tím ředění vyloučeného kontrastního prostředku v urografii. Dále, obvyklé kationty z joduprostých bází o vysoké molekulární hmotnosti, jako například meglumin, glukamin, lyzin, arginin a jiné zvyšují značně viskozitu roztoků kontrastních činidel.
Kationty o nižší molekulové hmotnosti zvyšují viskozitu roztoků kontrastních činidel sice jenom málo, působí však ale toxicky. Tak je popsáno poškození bariéry krev-mozek a vyvolání bolestí cév sodíkovými ionty a vyšší toxicita ethanolaminu [EVILL, C. A. a G. T. Benne: Metrizamide as a non-ionic urographic agent, a comparison with sodium iothalamate and its dimer, Invest Radiol 9: 434 — 437 (1975), HILAL, S. K.: Trends in preparation of new Angiographic contrast media with speciál emphasis on polymeric derivatives, Invest Radiol 5: 458 až 468 (1970)].
Ke tvorbě kationtů vhodné sloučeniny podle vynálezu mají jednak výhody srovnatelných, dosud ke tvorbě kationtů používaných sloučenin, ale nemají jejich nevýhody.
Vyznačují se následujícími vlastnostmi:
Udržuje se elektrický náboj’ jako nosič hydrofilních vlastností a jako příčina mimořádně dobré rozpustnosti trijodaromátů.
Osmotický tlak roztoků kontrastních činidel se význačně snižuje, protože odpadá podíl osmotického tlaku působeného kationtem neposkytujícím kontrast.
Významně se snižuje viskozita, protože při stejné koncentraci jodu je význačně snížena koncentrace soli. To umožňuje výrobu vysoce kontrastovaných a přesto velice málo viskózních roztoků. Nižší viskozita roztoků usnadňuje jejich aplikaci a osvědčuje se při selektivní angiografii natolik příznivě, že mikrocirkulace je ovlivněna méně než viskózními roztoky.
Podle vynálezu přicházejí v úvahu jako báze deriváty kyseliny 2,4,6--rijodizoftalové, které mají potřebnou nízkou toxicitu . a jsou vhodné tvořit s kyselinami kontrastních činidel snadno ve vodě rozpustné soli.
Tyto deriváty podle vynálezu jsou novými sloučeninami obecného vzorce I
ve kterém značí
X С1—Сз-а1ку lenový zbytek,
R1 atom vodíku,
R2 atom ' vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,
R- atom vodíku nebo ' methyl,
R4 atom vodíku, methyl, ethyl nebo případně 2-hydroxyethyl,
R5 hydroxylovaný Cž—C3-a!kylový zbytek s 1,2-hydroxy-skuplnami,
R6 atom vodíku, methyl, ethyl, nebo 2-hydroxyethyl,
R7 ' hydroxylovaný Ca—C^--^Híylový zbytek s 1,2-hydroxyskupinami, jakož i jejich soli s kyselinami vhodnými pro kontrastní látky.
Nižší alkylové skupiny mohou být přímé nebo větvené a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodný ' je methylový zbytek. V úvahu přicházejí však rovněž alkylové skupiny, jako například ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina.
Jestliže jsou tyto skupiny hydroxysubstituovány, mohou být přímé nebo větvené. Obsahují 2 až 4, s výhodou 2 až 3 atomy uhlíku a 1 až 3, s výhodou 2 hydroxylové skupiny v alkylovém zbytku. Jako vhodné hydroxyalkylové zbytky lze například uvést:
2- hydroxypropylový,
3- hydroxypropylový,
1- (hydroxymethylj ethylový,
2.3- dihydroxybutylový,
2.4- dihydroxybutylový,
3.4- dihydroxybutylový,
2.3- dihydroxymethylpropylový, [ tris-hy droxymethyl j methylový, .
21314-trihydroxybutylový,
1.3.4- tril^y^di^c^x^ybut^y^lový a s výhodou
2- hydroxyethylový,
1.3- dihydroxyisopropylový,
2.3- dihydroxypropylový zbytek.
Aminoacylzbytky R1, R2. N—X—CO— (Rl a R2 mají výše uvedený význam), se odvozují od o sobě známých syntetických a přirozených aminokyselin. X tedy značí přímý nebo větvený alkylenový zbytek, který . může být případně substituován hydroxylovou, methoxylovou nebo aminoskupinou. Výhodné zbytky .X jsou . přímé nebo větvené, nižší alkylenové ' zbytky s 1 až 3, zejména 1 až 2 atomy uhlíku, jako například methylenový, ethylenový, propylenový, butylenový, . methylmethylenový, methylethylenový, methylpropylenový, methylbutylenový a ethylpropylenový, hydroxyethylenový, hydroxymethylmethylenový, methoxymethylmethylenový zbytek.
Sloučeniny . podle vynálezu obecného vzorce I se používají zejména proto, aby převedly kyseliny kontrastních činidel ve své soli.
Ke tvorbě solí jsou vhodné v podstatě všechny známé intravenózně použitelné kyseliny kontrastních činidel. . Jako výhodné lze uvést v současné době při urografii a angiografii . a pro zobrazení tělesných dutin obvyklé . jodované kyseliny kontrastních činidel, jako, například . jednojaderné trijodované kyseliny . benzoové, jako amidotrizoová kyselina, jodamid, kyselina jothalamová, kyselina joxithalamová, joglycinová kyselina apod.
Dvojjaderné hexajodované monokarbonové kyseliny, jako například joxaglycinová kyselina a jiné a dvoujaderné hexajodované dikarbonové kyseliny, jako například kyselina jokarminová a jiné.
Soli podle vynálezu, které sestávají z jednoho trijodovaného kationtů a jednoho známého jodovaného aniontu kyseliny kontrastního činidla se vyznačují známou stabilitou roztoků solí a vynikající snášenlivostí, jak vyplývá z následující tabulky na příkladu sloučenin podle vynálezu bis-(2-hydroxyethyl)amid-jothalalátu kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové (A-Jothalamátu) a bis-(n-methyl-2,3-dihydroxypropyl)diamid-amidotriazoátu kyseliny . 5-amidoacetamido-2,4,6-izoftalové kyseliny (B-Amidotrizoát).
TABULKA I
| A- -Jothalamát | Na- - Jothalamát | Megl.-otttalamát | B-Amidotiizoát | Megl.Amidotrizoát | |
| obsah jodu v soli viskozita roztoku s 300 mg | 58 % | 60 % | 47 % | 54 % | 47 % |
| jodu v ml, 37 °C v cP molarita roztoku s 300 mg | 2,4 | 2,7 | 5,2 | 3,5 | 5,0 |
| jodu v mol/litr | 0,394 | 0,787 | 0,787 | 0,394 | 0,787 |
| DLso myši [20 g) g jod/kg | >10,5 | 8,0 | 4,5 (4,1-4,9) | — | — |
| DLso krysy [100 g) g jodu/kg | 510 | 7,0 | 7,4 | 10 | 7,5 |
DL50 byla stanovena na myších a krysách po intravenózní injekci roztoků obsahujících mg jodu v 1 ml rychlostí 2 ml za minutu
Ta výše uvedená tabulka ukazuje na příkladu iothalamátové solí podle vynálezu, že nové sloučeniny se vyznačují zvláště vysokým obsahem jodu, jakého se dosahuje jenom u méně dobře snášenlivých sodných solí. Dále lze vidět, že viskozita roztoku solí podle vynálezu je obzvláště nízká a že molarita a tím osmotický tlak roztoku soli je podstatně nižší než molarita a osmotický tlak roztoků sodných a megluminových ' solí. Rovněž snášenlivost sloučenin podle vynálezu u myší a krys je jednoznačně lepší než u známých sodných a megluminových solí.
Vynikající ·snášenlivost nových solí ve spojení s jejich nízkou viskozitou umožňuje výrobu vysoce koncentrovaných a přesto snadno injekčně aplikovatelných roztoků kontrastních prostředků. Podle vynálezu se mohou používat kontrastní látky ve formě roztoků svých solí v koncentracích 20 až 500 mg jodu v 1 ml roztoku.
Způsob výroby podle vynálezu, který se týká výroby sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, spočívá v podstatě v tom, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R3 až R7 a X mají výše uvedený význam,
Hal značí atom chloru nebo bromu, uvádí do reakce s aminem obecného vzorce III
RiR2N—H , (ΠΙ) ve kterém
R1 a R2 mají rovněž výše uvedený význam, a takto získaná báze se, je-li to· žádoucí, potom případně převádí na sůl s kyselinou vhodnou pro rentgenokontrastní látky.
Reakce výchozího produktu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce ili se provádí o sobě známými způsoby v přítomnosti vhodných rozpouštědel při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě 0 až 60 °C. Reakční teplota se udržuje v podstatě z fyzikálních vlastností použitého aminu. Je-li amin snadno těkavý, provádí se reakce účelně při teplotě místnosti nebo· i pod teplotou místnosti. Je-li použitý amin méně těkavý, lze provádět reakci rovněž při vyšších reakčních teplotách. Vhodnými rozpouštědly jsou zejména rozpouštědla, jako například voda, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid, nižší alkoholy, jako například methanol, ethanol, isopropylalkohol a jejich směsi.
Dodatečné zavedení alkyl- nebo hydroxysubstituované alkylskupiny R3 se provádí rovněž podle odborníkům· známých N-alkylačních způsobů, jako například tak, že se uvádí do reakce v alkalickém roztoku s příslušným alkylsulfátem nebo alkylhalogenidem, s výhodou bromidem, při teplotě místnosti.
Jestliže je pro průběh reakce výhodné intermediárně chránit volné hydroxylové skupiny přítomné v molekule před N-alkylací, provádí se to obvyklými způsoby pomocí snadno reverzibilních skupin. Zavedení takových chrámcích skupin lze provádět esterifikací (například zavedením výhodného acetylového zbytku nebo benzylzbytku] nebo etherifikací (například zavedením trifenylmethylového zbytku J.
Ochranu hydroxylové skupiny lze provést rovněž pomocí katalizace nebo acetalizace, například pomocí acetaldehydu, acetonu nebi dihydropyranu.
Pozdější odštěpení intermediárně zavedených chránících skupin za uvolnění konečných žádaných hydroxylových skupin se provádí rovněž způsoby, které jsou odborníko214834 vi obecně běžné. Tak například odštěpení chránících skupin lze provést bez zvláštního reakčního stupně se zpracováním a izolací produktů reakce. Lze jej však provést obvyklým způsobem v odděleném reakčním stupni. Acylové chránící skupiny lze odštěpit například alkalickou hydrolýzou a acetalové, ketalové nebo etherové Chrániči skupiny lze odštěpit kyselou hydrolýzou.
Výroba popsaných solí podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem tak, že například jodovaná organická kyselina se uvádí do reakce s bází ve vodě v ekvivalentních hmotnostních poměrech, Soli podle vynálezu lze z vodného roztoku izolovat obvyklými způsoby, jako například odpařením rozpouštědla nebo vysrážením pomocí organických rozpouštědel.
Nové výchozí látky obecného vzorce · II, případně IV, se připravují účelně ze známého dichloridu kyseliny 5-amino, případně 5-alkylamino-2,4,6-trijodisoftalové (alkyl = = CH3j o · sobě známými způsoby.
V prvém reakčním stupni se N-acyluje dihalogenid kyseliny 5- (R3-amino )-2,4,6-trijodisoftalové obvyklým způsobem odpovídajícím chloridem halogenmastné kyseliny Hal.X.COCl (kde Hal a X mají výše uvedené významy).
V druhém reakčním stupni se potom provádí amidace obou karboxylových skupin reakcí chloridu kyseliny s HN.R4R5, případně HN.R-R7, o sobě známými způsoby. Obě amidační reakce se provádějí například ve vhodném rozpouštědle při teplotě 0 až 100° Celsia, s výhodou při teplotě 20 až 80 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou mezi jinými polární rozpouštědla, jako například voda, díoxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexametapol apod. a jejich směsi. Protože amidační reakce probíhá exotermicky, je případně účelné reakční směs mírně chladit, aby se reakční teplota mohla udržovat asi při 50 až 60 °C. Chlorovodík uvolňovaný při amidační reakci se váže buď příslušným přebytkem báze HN.R4R5, případně HN.R6R7 nebo přidáním obvyklého akceptoru protonů. Jako akceptory protonů se používají s výhodou terciární aminy, jako například triethylamin, tributylamin nebo pyridin.
Anorganické nebo organické soli odpadající v průběhu reakce se oddělují o sobě známým způsobem, s výhodou například pomocí obvyklých sloupců iontoměničů nebo filtrací přes známá adsorpční činidla, jako například diaion nebo Amberlite XAD-2 a 4.
Příprava výchozího produktu obecného vzorce II bude v jednotlivostech objasněna na příkladu přípravy bis^N-methyl^^-dihydroxypropylj -diamidu kyseliny 5-chlor-acetamido-2,4,6--rijodisoftalové:
K roztoku 119,1 g (0,2 molu) dichloridu kyseliny 5-a.mino-2,4,6--rijodisoftalové ve 400 ml dimethylacetamidu se při teplotě maximálně 10 °C přikape během 20 minut za · míchání 67,7 g (0,06 molu) chloracetyl8 chloridu, potom se pokračuje 1 hodinu za chlazení ledem a potom přes noc při teplotě místnosti v dalším míchání. Reakční směs se potom zpracuje přidáním 6 litrů vody, vzniklá sraženina se odsaje a rozpustí se v 3,5 litrech ethylacetátu. Roztok látky v ethylacetátu se promyje 400 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a dvakrát vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje s 800 ml etheru a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 100,8 g (75 % teorie) dichloridu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6--rijodisoftalové o teplotě tání 254 až 256 °C (rozklad).
K roztoku 490,7 g (0,73 molu) dichloridu kyseliny 5'Chloracetamido-2,4,6Trijodiso-ftalové v 5,8 litru dioxanu se přikape za míchání při teplotě místnosti během 40 minut
322,3 g (3,07 molu) N-methylaminopropan-2,3-diolu v 1,46 litru dioxanu a potom se míchá ještě přes noc. Potom se oddestiluje rozpouštědlo, zbytek se promyje dvakrát dioxanem a rozpustí v 1,1 litru vody a filtruje přes katex a anex. Po zpracování vodné frakce s aktivním uhlím se zahustí ve vakuu a zbytek se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se tak 396 g (67 %) bis-(N-methyl-2,3-dihydr oxyp ropyl )-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-trijodisoftalové o teplotě tání ~ 290 °C (rozklad).
Podle definice mohou být substituenty —CON.R4R5 a — CONR6R7 ve sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I i různé. V tomto případě se provádí amidace —COC1-skupin v poloze 1 a 3 rovněž podle uvedených způsobů provedení, avšak postupně, tj. nejprve s bází HN—R4R5 a potom s jinou bází HN—R6R7, jak je uvedeno· na příkladu přípravy (2,3-dihydr oxypr opyl) - (N-methyl-2,3-dihydroxypropyljdiamidu kyseliny 2,4,6-trijodt5tftalimidoacetamidoisoftaiové.
Příklady provedení
Příklad 1
Bis· (N-methyl-2,3-dihydroxypropyl) -diamid kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové
50,0 g bis-(N-methyi-2,3-dihydroxyprOt pyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamidot2,4,6--rijodisoftalové (teplota tání 290 °C za rozkladu) se míchá ve 370 ml 25% amoniaku za přidání 250 ml vody po dobu 7 dní při teplotě místnosti. Potom se roztok zahustí, destiluje znovu s vodou, zbytek se vyjme do 130 ml vody, roztok se čistí přes iontoměnič, filtrát se zpracuje s aktivním uhlím a zahustí ve vakuu. Po několikanásobné destilaci s vodou se preparát suší ve vakuu při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 41,9 g (86 %).
Teplota tání ~ 295 °C (za rozkladu).
Analogicky se získají:
a) bis (N-metliyb2,3-cliliydroxy propyl) -diamid kyseliny Š-aminoacetamido-N-mec thyl )-2,4,6-trijodisoftalové. Výtěžek 95 % teorie, teplota tání 235°C (za rozkladu), z bis (N-methyl^ ,3-dihydroxy propyl) -diamidu kyseliny š^chloracetamído-N-methyl)-^2,4,6-trijodisoftalc^vé, teplota tání 305 ° Celsia (rozklad),
b) bisc(2,3-dihydroxypropyl)cdiamid kyseliny 5-^minoacetamido-2,4,6-^^rijodisoftalové, výtěžek 68 % teorie, teplota tání 244 až 246 °C (rozklad), z bis-^^-dihydroxypropylpdiamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6--rijodisoftaloc vé, teplota tání 313 °C (rozklad),
c) bis (2,3-dihydroxypropyl) diamid kyseliny š-faminoacetamido-N-methyl )-2,4,6-trijodisoftalové, výtěžek 91 % teorie, teplota tání 235 °C (rozklad), z bis (2,3-dihydroxypropyl) diamidu kyseliny š-chioracetamido-N-methyl) -2,4,6-trijodisoftalcvé, teplota tání 235 °C (rozklad),
d) bis (2-hydr oxy-l-hydr oxy те lethy 1) -diamid kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisoftalové, výtěžek 81 '% teorie, teplota tání 280CC (rozklad), z bis (2-hydroxyclchydroxymethylethyl) -diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání 300 °C (rozklad),
e) bis (2-hydr oxy-lchydroxyInethylethy1) -diamid kyseliny 5-(2-aminopropionamido)-2,4,6-trijodisoftalové, výtěžek 39 % teorie, teplota tání 278 °C (rozklad), z bis (2-hydroxyl-hydr oxy те le thy 1) -diamidu kyseliny 5-(2-chlorpropionamido)-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání 314° Celsia (rozklad),
f) bis (N-methyl-2,3-dihy dr oxypropyl) -
-diamid kyseliny 5-(3-aminopropionamido)-2,4,6--rijodisoftalové, teplota tání 275 ° Celcia (rozklad), z bis (N-methyl-2,3-dihydroxypropy1) -diamidu kyseliny Š-(3-chlorpropionamido)-2,4,6-triiodisoftalové, teplota tání 252 °C (rozklad),
g) bis (2-hydroxy-l-hydroxymethy1ethyl ) -diamid kyseliny 5-(aminoacetamidOcNcmethyl )-2,4,6-trijodisoftalové, výtěžek 57 %, teplota tání 263 °C (rozklad), z bis (2-hy droxy-l-hydr oxy metyle Uryl) -diamidu kyseliny Š-(chloracetaπlido-NcInethyl)-2,4,6-triiodisoftalové, teplota tání 320 °C (rozklad).
Příklad 2
Bis (N-methyl^.S-diiiydroxypropyl)-diamid kyseliny 2,4,6--rijod-5-methylaminoacetc amidoisoftalové
40,5 g (0,05 molu) bis(N-methy--2,3-dihydroxypropyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-trijodisoftalové (teplota tání 290 CC, rozklad) se míchá se 300 ml 40% vodného roztoku methylaminu a za přidání 200 ml vody po dobu 7 dní při teplotě míst nosti. Zpracování reakční směsi se provádí jako v příkladě 1. Výtěžek 24,2 g (60 %), teplota tání ~ 245 °C (rozklad).
Analogicky byly připraveny:
a) bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid kyseliny 2,4,6--n]od-5-methylaminoacetamidoisoftalové, výtěžek 73 '% teorie, teplota tání 265 °C (rozklad), z bis(2,3-dihydroxy]^iOp^^l)diamidu kyseliny š-chloracetamidOc2,4,6-triiodisoftalové, teplota tání 313 °C (rozklad),
b) bis(2,3-dihydroxypropyl)-diamid kyseliny 2,4,6--гijod-5-methylaminoacetamido-N-methylisoftalové, výtěžek 67 % teorie, teplota tání 265 °C (rozklad), z bis(2,3-dihydroxypropyl)diamidu kyseliny š-chloracetamidOcN-methyl)-2,4,6-isoftalové, teplota tání 305 °C (rozklad).
Příklad 3
Bis (ž-hydroxyethyl^diamid kyseliny 5-hydroxyethylammoacetamido-2,4,6ctrijodisoc ftalové
Do roztoku 348,9 ml ethanolamidu ve 375 ml methanolu se za míchání vnese 36,1 g bis (2-hydroxyethyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-triiodisoftalové (netaje do 320 °C, rozkládá se) a míchá se po dobu 48 hodin. Potom se reakční směs zahustí ve ) vakuu, olejovitý zbytek se míchá přes noc se 187 ml vody, sraženina se odsaje a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek
19,5 g (52 %), teplota tání 242 až 244 CC (za rozkladu).
P říklad , 4
Bis (N-methyl-2,3-dihydroxypr opyl) -diamid kyseliny 5-hydroxyethylaminoacttamido-2,4,6-triiodisoftalové
K roztoku 40,5 g bis-(N-methyl-2,5-dihydroxypropyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-triiodisoftalové (teplota tání 290 °C, rozklad) ve 300 ml methanolu se přidá 299,5 ml ethanolaminu, reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 250 ml vody, hodnota roztoku se nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 7, filtrací přes Amberlite XAD-4 se provede odsolení roztoku a soli prostý roztok se po zpracování aktivním uhlím zahustí ve vakuu. Zbytek se vysuší při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 18,0 (43 %), teplota tání asi 250°C (rozklad).
Příklad 5
Bis (2-hydroxyethyl)-diamid kyseliny š-aminoacetamidoc2,4,6-trijodisoftalové
50,4 g = 50 mmol bis-(Br-acetoxyethyl214834 amidu) kyseliny 5-Br-acetamido-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje do 500 ml 8 N amoniaku. Po vícehodinovém míchání se roztok odpaří ve vakuu к suchu, zředí se 150 ml vody, přidá se zředěný amoniak na hodnotu pH 8 až 9 a reakční směs se míchá po dobu 1 až 2 dní do úplného vyloučení. Výtěžek titulní sloučeniny po odsátí, promytí a vysušení je 25,5 g = 72,6 % teorie. Rozklad za odštěpení jodu od 270 °C.
Příklad 6
Sůl jothalamové kyseliny s bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl) -diamidem kyseliny 2,4,6-trijod-5-methylaminoacetamidoisoftalové
Bis (N-methyl-2,3-dihydroxypropyl) -diamid kyseliny 2,4,6-trijod-5-methylaminoacetamido )isoftalové 31,7 g monomethylamid kyseliny 5-acetamido-2,4,6-trijodisoftalové (jothalamová kyselina) 26,2 g edetát dvojsodno-vápenatý 0,01 g redestilovaná voda do 100 ml
Před naplněním se upraví v roztoku případně přidáním malého množství příslušné kyseliny, případně báze, hodnota pH na 6,5 až 7,5, roztok se zfiltruje bakteriálním filtrem, plní a sterilizuje. Obsahuje 300 mg jodu v 1 ml.
Příklad 7
Tetrakis- [ 2-hydroxyethyl) -diamid kyseliny 2,4,6-trijod-5-methylaminoacetamido-isoftalové
40,5 g (0,05 molu) tetrakls-(2-hydroxyethyl)-diamidu kyseliny 5-chloracetamido-2,4,6-trijod-isoftalové (teplota tání: 315 °C, za rozkladu) se míchá se 300 ml 40·% vodného roztoku methylaminu a s přídavkem 200 ml vody po dobu 7 dní při teplotě místnosti. Další zpracování reakční směsi se provádí jak popsáno v příkladě! 1.
Výtěžek: 16 g (39 % teorie), teplota tání: 275 °C za rozkladu.
Analogicky byl vyroben:
bis- (2-hydroxy-l-hydr oxy-methylethyl) -diamid kyseliny 2,4,6-trijod-5-methylaminoacetamido-isoftalové, ve výtěžku 61 % teorie, o teplotě tání 275°C (za rozkladu), z bis- (2-hydroxy-l-hydroxy-methylethyl) -diamidu kyseliny 5-chloracetamldo-2,4,6-trijod-isoftalové, o teplotě tání 300 °C (za rozkladu).
Claims (1)
- předmět vynalezuZpůsob výroby bis-amidů kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové obecného vzorce I ve kterém značíX Ci—Сз-alkylenový zbytek,R1 atom vodíku,R2 atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,R3 atom vodíku nebo methyl,R4 atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,R5 hydroxylovaný Ca—Сз-alkylový zbytek s 1—2 hydroxyskupinami,R6 atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,R7 hydroxylovaný Cz—Сз-alkylový zbytek s 1—2 hydroxyskupinami, jakož i jejích solí s kyselinami vhodnými pro kontrastní látky, vyznačující se tím, že o sobě známým způsobem se sloučenina obecného vzorce II ve kterémRS až R7 а X mají výše uvedený význam, a Hal značí atom chloru nebo bromu, uvádí do reakce s aminem obecného vzorce IIIR1R2N—H , (III) ve kterémR1 a R2 mají výše uvedený význam, a takto získaná báze se potom případně převádí na sůl s kyselinou vhodnou pro kontrastní látky.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS812133A CS214835B2 (cs) | 1979-07-12 | 1981-03-24 | Způsob výroby bis-amidu kyseliny 5-amino-2,4,B-trijodizoftalové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792928417 DE2928417A1 (de) | 1979-07-12 | 1979-07-12 | Trijodierte basen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214834B2 true CS214834B2 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=6075678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804924A CS214834B2 (en) | 1979-07-12 | 1980-07-10 | Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4283381A (cs) |
| EP (1) | EP0022744B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5659717A (cs) |
| AT (1) | ATE2834T1 (cs) |
| AU (1) | AU536426B2 (cs) |
| CA (1) | CA1129438A (cs) |
| CS (1) | CS214834B2 (cs) |
| DE (2) | DE2928417A1 (cs) |
| DK (1) | DK154501C (cs) |
| EG (1) | EG14884A (cs) |
| ES (2) | ES493301A0 (cs) |
| FI (1) | FI68042C (cs) |
| GR (1) | GR69303B (cs) |
| HU (1) | HU182154B (cs) |
| IE (1) | IE50064B1 (cs) |
| IL (1) | IL60517A (cs) |
| NO (1) | NO150719C (cs) |
| PH (1) | PH16651A (cs) |
| PT (1) | PT71547A (cs) |
| YU (1) | YU177980A (cs) |
| ZA (1) | ZA804192B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3038853A1 (de) | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3150917A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung" |
| FR2541676A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-08-31 | Guerbet Sa | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| US5232685A (en) * | 1989-11-03 | 1993-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content |
| CA2029830A1 (en) * | 1989-11-29 | 1991-05-30 | Ramachandran S. Ranganathan | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| GB9020091D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| JPH10505851A (ja) * | 1994-09-22 | 1998-06-09 | ゲルベ・ソシエテ・アノニム | ポリヨウ素化化合物、その製法、およびｘ線放射線医学におけるその使用 |
| IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| IT1312569B1 (it) * | 1999-05-21 | 2002-04-22 | Raffaele Ansovini | Uso dell'enzima gssg reduttasi per il trattamento terapeutico e laprofilassi di pazienti infettati da hiv. |
| US7790141B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-09-07 | Pathak Holdings, Llc | Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use |
| CN101654417B (zh) * | 2009-09-01 | 2012-06-20 | 江苏省原子医学研究所 | X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法 |
| CN105461581A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-04-06 | 浙江海洲制药有限公司 | 碘帕醇杂质a和杂质b的合成方法 |
| CN115806498B (zh) * | 2021-09-15 | 2024-09-10 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 5-氯乙酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰氯的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776241A (en) * | 1952-08-06 | 1957-01-01 | Schering Ag | Injectable x-ray contrast agents comprising salts of n-acyl derivatives of 2, 4, 6-triiodo-3-aminobenzoic acid |
| US3178473A (en) * | 1962-03-02 | 1965-04-13 | Nyegaard & Co As | Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus |
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| IL34803A (en) * | 1969-06-27 | 1975-03-13 | Nyegaard & Co As | N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them |
| BE795555A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Schering Ag | Amides de triiodo-isophtaloyl-monoamino-acide, leur procede de preparation et leur utilisation |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
-
1979
- 1979-07-12 DE DE19792928417 patent/DE2928417A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-06-27 AT AT80730043T patent/ATE2834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 DE DE8080730043T patent/DE3062428D1/de not_active Expired
- 1980-06-27 EP EP80730043A patent/EP0022744B1/de not_active Expired
- 1980-07-08 IL IL60517A patent/IL60517A/xx unknown
- 1980-07-10 FI FI802215A patent/FI68042C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-10 CS CS804924A patent/CS214834B2/cs unknown
- 1980-07-10 YU YU01779/80A patent/YU177980A/xx unknown
- 1980-07-10 CA CA355,900A patent/CA1129438A/en not_active Expired
- 1980-07-10 GR GR62426A patent/GR69303B/el unknown
- 1980-07-10 PH PH24273A patent/PH16651A/en unknown
- 1980-07-10 AU AU60294/80A patent/AU536426B2/en not_active Ceased
- 1980-07-11 ES ES493301A patent/ES493301A0/es active Granted
- 1980-07-11 IE IE1441/80A patent/IE50064B1/en unknown
- 1980-07-11 ZA ZA00804192A patent/ZA804192B/xx unknown
- 1980-07-11 JP JP9406480A patent/JPS5659717A/ja active Pending
- 1980-07-11 NO NO802102A patent/NO150719C/no unknown
- 1980-07-11 US US06/167,597 patent/US4283381A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-11 PT PT71547A patent/PT71547A/pt unknown
- 1980-07-11 ES ES493302A patent/ES8104792A1/es not_active Expired
- 1980-07-11 HU HU801748A patent/HU182154B/hu unknown
- 1980-07-11 DK DK300680A patent/DK154501C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-12 EG EG412/80A patent/EG14884A/xx active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK154501B (da) | 1988-11-21 |
| DE3062428D1 (en) | 1983-04-28 |
| IE50064B1 (en) | 1986-02-05 |
| US4283381A (en) | 1981-08-11 |
| JPS5659717A (en) | 1981-05-23 |
| IL60517A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES493302A0 (es) | 1981-05-16 |
| CA1129438A (en) | 1982-08-10 |
| EG14884A (en) | 1985-06-30 |
| GR69303B (cs) | 1982-05-14 |
| HU182154B (en) | 1983-12-28 |
| ATE2834T1 (de) | 1983-04-15 |
| DE2928417A1 (de) | 1981-01-29 |
| PT71547A (en) | 1980-08-01 |
| IL60517A (en) | 1984-06-29 |
| NO150719B (no) | 1984-08-27 |
| AU536426B2 (en) | 1984-05-10 |
| FI68042B (fi) | 1985-03-29 |
| EP0022744A3 (en) | 1981-03-11 |
| ES8104791A1 (es) | 1981-05-16 |
| NO802102L (no) | 1981-01-13 |
| DK300680A (da) | 1981-01-13 |
| ES493301A0 (es) | 1981-05-16 |
| ES8104792A1 (es) | 1981-05-16 |
| PH16651A (en) | 1983-12-06 |
| DK154501C (da) | 1989-04-10 |
| FI68042C (fi) | 1985-07-10 |
| NO150719C (no) | 1984-12-05 |
| EP0022744A2 (de) | 1981-01-21 |
| FI802215A7 (fi) | 1981-01-13 |
| AU6029480A (en) | 1981-01-15 |
| IE801441L (en) | 1981-01-12 |
| YU177980A (en) | 1983-12-31 |
| ZA804192B (en) | 1981-07-29 |
| EP0022744B1 (de) | 1983-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS214834B2 (en) | Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid | |
| US5075502A (en) | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| JP2569144B2 (ja) | 新規ジカルボン酸ービス（３，５ージカルバモイルー２，４，６ートリヨードーアニリド）、その製法及びこれを含有するレントゲン造影剤 | |
| US4426371A (en) | Novel N-hydroxyalkylated dicarboxylic acid bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), as X-ray contrast media | |
| CS226408B2 (en) | Method of preparing triiodinated diamides of isophtalic acid | |
| US4005188A (en) | X-ray contrast media | |
| DE2624153C2 (de) | N,N'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen | |
| US6072069A (en) | Biodegradable nonionic contrast media | |
| EP0855997A1 (en) | Formyl derivatives as nonionic contrast media | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| FI93209B (fi) | Substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja) menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi | |
| EP0675105B1 (fr) | Composés polyiodés, procédé de préparation et composition de diagnostic | |
| JPS6058742B2 (ja) | 新規沃素化イソフタラム酸誘導体，その製法及び該誘導体を含有するｘ線造影剤 | |
| CZ329189A3 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| US4107286A (en) | Polyiods benzene derivatives and X-ray contrast media containing the same | |
| US3772376A (en) | X-ray contrast agents | |
| EP0437144B1 (fr) | Composés non ioniques iodés, leur procédé de préparation et produits de contraste en contenant | |
| SK65894A3 (en) | 5,5'-{(1,3-propanediyl)bis-[imino(2-oxo-2,1-ethanediyl) acetylamino]}bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamides) and contrast media containing them | |
| JPH07501809A (ja) | 非イオン性ｘ線造影剤組成物およびその製造方法 | |
| US4321368A (en) | Glycosyl triidobenzoic acid derivatives | |
| CS214835B2 (cs) | Způsob výroby bis-amidu kyseliny 5-amino-2,4,B-trijodizoftalové | |
| FI58589B (fi) | Roentgenkontrastmedel innehaollande 3,6,9-trioxiundekan-1,11-dioyl-bis-(3-karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller salt daerav och foerfarande foer framstaellning av detta | |
| DE2422718B2 (de) | 3-alkoxycarbonylaminomethyl-5- acylamino-2,4,6-trijod-benzoesaeuren, verfahren zur deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel | |
| IE63861B1 (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |