HRP970526A2 - Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives - Google Patents

Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives

Info

Publication number
HRP970526A2
HRP970526A2 HR60/027,260A HRP970526A HRP970526A2 HR P970526 A2 HRP970526 A2 HR P970526A2 HR P970526 A HRP970526 A HR P970526A HR P970526 A2 HRP970526 A2 HR P970526A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
amino
compound
independently selected
6alkyl
Prior art date
Application number
HR60/027,260A
Other languages
English (en)
Inventor
Henri Emiel Lodewijk Moereels
Original Assignee
Henri Emiel Lodewijk Moereels
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henri Emiel Lodewijk Moereels filed Critical Henri Emiel Lodewijk Moereels
Publication of HRP970526A2 publication Critical patent/HRP970526A2/hr
Publication of HRP970526B1 publication Critical patent/HRP970526B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Predloženi izum odnosi se na nove spojeve formule (I) koji imaju svojstva inhibicije replikacije HIV-a. Izum se, nadalje, odnosi na metode za pripravljanje tih novih spojeva, farmaceutske sastave koji sadrže te nove spojeve kao i na upotrebu tih spojeva kao lijeka.
Spojevi strukturno srodni spojevima predloženog izuma obznanjeni su u ranijem dokumentu DE-2,121,694, objavljenom 25. studenog 1971.g, gdje je obznanjen određen broj s-triazina koji se mogu upotrijebiti kao protuupalna, umirujuća, antivirusna, antispazmatična, hipoglikemijska, diuretska i vazodilatacijska sredstva, te za modificiranje izlučivanja adreno-kortiko hormona. DE-2,226,474, objavljen 22. veljače 1973.g. opisuje derivate diamino-1,3,5-triazina koji djeluju na povećanje izlučivanja hormona, i protu-upalno. Supstituirani triazini diuretičnog djelovanja obznanjeni su u Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:238-292 (1973). Brojne 2,4-diamino-triazine pripremili su Kelarev V.I. i sur., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392-1397(1987) i Kelarev V.I. i sur. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395-1399(1992). Pripravljanje 2-amino-4-benzil-6-o-toluidino-s-triazina opisali su Yuki Y. i sur., Kobunshi Kagaku, 26: 141-147 (1969). Upotreba aralkilgvanamina, naročito 2-amino-4-anilino-6-benzil-s-triazina, za proizvodnju smola obznanjena je u US-2,817,614, koji je prihvaćen 24. prosinca 1957.g.
Neočekivano, sada je pronađeno da spojevi formule (I) učinkovito inhibiraju replikaciju virusa humane imunodeficijencije (e. Human Immunodeficiency Virus (HIV)) i stoga se mogu upotrijebiti za liječenje pojedinaca inficiranih s HIV-om.
Predloženi izum odnosi se na upotrebu spojeva formule
[image]
farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli i njihovih stereokemijski izomernih oblika, gdje su
R1 i R2 međusobno neovisno odabrani između vodika; hidroksi; amino; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6alkil-karbonila; C1-6alkiloksikarbonila; Ar1; mono- ili di(C1-6-alkil)amino; mono- ili di(C1-6alkil) aminokarbonila; dihidro-2(3H)-furanona; C1-6alkila supstituiranog s jednim ili dva supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani između amino, imino, aminokarbonila, aminokarbonilamino, hidroksi, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksila, mono- ili di(C1-6alkil)-amino, C1-6alkiloksikarbonila i tienila; ili
R1 i R2 mogu zajedno oblikovati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di(C1-6alkil)-aminoC1-6 alkiliden;
R3 je vodik, Ar1, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkil, C1-6alkil-oksikarbonil, C1-6alkil supstituiran sa C1-6alkiloksi-karbonilom; i
R4, R5, R6, R7 i R8 su međusobno neovisno odabrani između vodika, hidroksi, halogenog, C1-6alkila, C1-6alkil-oksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila ili trihalometiloksi;
L je C1-10alkil; C3-10alkenil; C3-10alkinil; C3-7ciklo-alkil; ili
L je C1-10alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana između C3-7cikloalkila; indolil ili indolil supstituiran s jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalo-metiloksi, C1-6alkilkarbonila; fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, hidroksi, C1-6-alkila, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometiloksi, C1-6alkilkarbonila; i
Ar1 je fenil, ili fenil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta neovisno odabranih između halogenog, C1-6-alkila, C1-6alkiloksi, cijano, nitro ili trifluormetila; za proizvodnju lijeka za liječenje osoba koje pate od infekcije HIV-om (virusom humane imunodeficijencije).
Ovaj izum odnosi se također na nove spojeve formule
[image]
njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijskih soli i njihove stereokemijski izomerne oblike, gdje su supstituenti defnirani kao za formulu (I); pod uvjetom da spojevi (a) do (o)
[image]
nisu uključeni.
Ovim uvjetom želi se isključiti spojeve (a) do (f) koji su obznanjeni u DE-2,121,694 i DE-2,226,474; spoj (g) obznanjen je u DE-2,226,474; spojevi (h) do (k) obznanjeni su u Guioca, Ann. Pharm, Fr., 31:283-292(1973); spojevi (l) obznanjeni su u Kelarev V.I. i sur., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392-1397(1987); spoj (m) obznanjen je u Kelarev V.I. i sur., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395-1399(1992); spoj (n) obznanjen je u Yuki Y. i sur., Kobunshi Kagaku, 26:141-147(1969); i spoj (o) obznanjen je u US-2,817,614.
Kako se koristi u prethodnim definicijama i u nastavku, halo se odnosi na fluor, klor, brom i jod; C1-2-alkil uključuje metil i etil; C1-2alkil označava zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji imaju 1 do 3 ugljikova atoma, kao što su ma primjer metil, etil, propil i slično; C1-4alkil uključuje zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca kako su definirani kod C1-3alkila kao i njihove više homologe koji sadrže 4 ugljikova atoma, kao na primjer butil i slično;
C1-6alkil uključuje zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca kako su definirani kod C1-4 alkila kao i njihove više homologe koji sadrže 5 ili 6 ugljikovih atoma, kao na primjer pentil ili heksil; C3-6 alkil odnosi se na zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji sadrže 3 do 6 ugljikovih atoma, kao na primjer propil, butil, pentil, heksil i slično; C2-6alkil obuhvaća zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca kako su definirani kod C3-6alkila, kao i etil; C1-10alkil obuhvaća zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca kako su definirani kod C1-6alkila kao i njihove više homologe koji sadrže 7 do 10 ugljikovih atoma, kao na primjer heptil, oktil, nonil ili decil; C1-4alkiliden definira dvovalentne ugljikovodike ravnog i razgranatog lanca koji sadrže od 1 do 4 ugljikova atoma, kao na primjer metilen, etiliden, propiliden, butiliden i slično; C1-6-cikloalkil je generički ciklopropil, ciklobutil, ciklo-pentil, cikloheksil i cikloheptil; C3-10alkenil definira ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji sadrže jednu dvostruku vezu i imaju od 3 do 10 ugljikovih atoma, kao što je na primjer 2-propenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil, 3-heksenil, 3-heptenil, 2-oktenil, 2-nonenil, 2-decenil i slično, pri čemu ugljikov atom koji dodiruje triazinski prsten je ponajprije alifatski ugljikov atom; C3-10alkinil definira ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji sadrže jednu trostruku vezu i imaju od 3 do 10 ugljikovih atoma, kao što je na primjer 2-propinil, 2-butinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 3-metil-2-butinil, 3-heksinil, 3-heptinil, 2-oktinil, 2-noninil, 2-decinil i slično, pri čemu ugljikov atom koji dodiruje triazinski prsten je ponajprije alifatski ugljikov atom; C1-6alkandiil definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma, kao što je na primjer metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil i njihove razgranete izomere.
Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli, kako su ovdje gore spomenute, uključuju terapeutski aktivne netoksične oblike kiselinskih adicijskih soli koje mogu oblikovati spojevi formule (I) ili (I’). Spojevi formule (I) ili (I’), koji imaju bazična svojstva, mogu se pretvoriti u njihove prihvatljive kiselinske adicijske soli obradom spomenutog bazičnog oblika s odgovarajućom kiselinom. Prikladne kiseline uključuju na primjer anorganske kiseline kao što su halogenovodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina; sumporna, dušična, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline, kao na primjer octena, propionska, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna, malonska, sukcinska, (tj. butan-dikiselina), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-amino-salicilna, pamoinska i slične kiseline.
Pojam adicijskih soli također uključuje i hidrate i solvate koje mogu oblikovati spojevi formule (I) ili (I’). Primjeri takovih oblika jesu npr. hidrati, alkoholati i slično.
Pojam stereokemijskih izomernih oblika spojeva formule (I) ili (I’), kako se koristi prethodno, definira sve moguće spojeve izgrađene od istih atoma povezanih s istim sekvencama veza, ali koji imaju različite trodimenzionalne strukture koje nisu međusobno zamjenjive, koje spojevi formule (I) ili (I’) mogu imati. Ako nije spomenuto ili navedeno drugačije, kemijska oznaka spoja obuhvaća smjesu svih mogućih sterekemijski izomernih oblika koje može imati rečeni spoj. Takova smjesa može sadržavati sve diastereomere i/ili enantiomere osnovne molekulske strukture rečenog spoja. Svi stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) ili (I’) u obadva oblika, u čistom obliku ili u obliku smjese jednog s drugim, smatraju se obuhvaćenim svrhom predloženog izuma.
Neki spojevi formule (I) ili (I’) mogu postojati u svojim tautomernim oblicima. Takovi oblici, iako nisu eksplicite navedeni u gornjoj formuli, također se smatraju se obuhvaćenim svrhom predloženog izuma.
Kad god se u nastavku upotrijebi pojam “spojevi formule (I) ili (I’)” to znači da su također uključene farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i svi stereokemijski oblici.
Posebnu skupinu spojeva čine spojevi formule (I-P) i uključuju one spojeve formule (I) ili (I’) u kojima su
R1 i R2 međusobno neovisno odabrani između vodika, C1-6-alkila, Ar1 ili mono- ili di(C1-6alkil) aminokarbonila; ili
R1 i R2 mogu zajedno oblikovati pirolidinil, piperidinil ili morfolinil;
R3 je vodik, C1-6alkil, ili Ar1; i
Ar1 je fenil, ili fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta neovisno odabrana između halogenog, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, nitro ili trifluormetila; i
L je radikal formule
[image]
u kojoj Alk predstavlja C1-6alkandiil;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R6, R7 i R8 su međusobno neovisno odabrani između vodika, halogenog, C1-6 alkila, C1-6-akiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalo-metila ili trihalometiloksi; ili
Ra i Rb zajedno mogu oblikovati dvovalentan radikal formule
-CH=CH-NR9- (a-1),
-NR9-CH=CH- (a-2),
gdje R9 predstavlja vodik ili C1-4alkil.
Druga posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I-P) iz koje su isključeni spojevi (a) do (o), pri čemu su rečeni spojevi prikazani formulom (I’P).
Zanimljivi su oni spojevi formule (I’) u kojima je NR1R2 različit od amino.
Ostali zanimljivi spojevi su oni spojevi formule (I’) u kojoj L predstavlja C1-10alkil; C3-10alkenil; C3-10alkinil; C3-7cikloalkenil; ili L je C1-10alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između C3-7ciklo-alkila; indolil ili indolil supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogenog, C1-6alkila, C1-6-alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalo-metila, trihalometiloksi, C1-6alkilkarbonila; fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata neovisno odabranih između C1-3alkila, C1-6-alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalo-metila, trihalometiloksi, C1-6alkilkarbonila.
Također su zanimljivi oni spojevi formule (I) u kojoj je primijenjeno jedno od slijedećih ograničenja:
i) R4 je hidroksi, halogen, C2-6alkil, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonil, amino, trihalometil ili trihalo-metiloksi; ili
ii) R5 je hidroksi, halogen, C1-3alkil, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino ili trihalometiloksi; ili
iii) R6 je C2-6alkil, C1-6alkiloksi, cijano, amino-karbonil, nitro, trihalometil ili trihalometiloksi; ili
iv) R7 je hidroksi, halogen, C1-3alkil, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometil ili trihalometiloksi; ili
v) R8 je hidroksi, halogen, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometil ili trihalometiloksi.
Posebni spojevi su oni spojevi formule (I) ili (I’) u kojima L predstavlja C3-10alkenil ili C1-2alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana između C3-7-cikloalkila; indolil ili indolil supstituiran s jednim, dva, tri ili četiri supstituenta odabranih međusobno neovisno između halogenog, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometil-oksi, C1-6alkilkarbonila; fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata međusobno neovisno odabranih između halogenog, hidroksi, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometiloksi, C1-6alkilkarbonila; posebno, u kojima L predstavlja C5-8alkenil ili C1-2alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabranih između ciklopropila; indolil ili indolil supstituiran halogenim; fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata međusobno neovisno odabranih između halogenog, hidroksi, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, trihalometila, trihalometiloksi, C1-6alkil-karbonila.
Posebnu skupinu spojeva također predstavljaju spojevi formule (I) ili (I’) u kojoj R4, R7 i R8 predstavljaju vodik, a R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju vodik, cijano, halogen ili aminokarbonil; posebno, u kojoj R4, R5, R7 i R8 predstavljaju vodik, a R6 je cijano.
Ostali posebni spojevi su oni spojevi formule (I) ili (I’) u kojoj su R1 i R2 međusobno neovisno odabrani između vodika; hidroksi; amino; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6alkil-oksikarbonila; Ar1; mono- ili di(C1-6alkil) aminokarbonila; dihidro-2(3H)-furanona; C1-6alkila supstituiranog s jednim ili dva supstituenta međusobno neovisno odabrana između amino, imino, aminokarbonila, aminokarbonilamino, hidroksi, hidroksiC1-6 alkiloksi, karboksila, mono- ili di(C1-6alkil)-amino, C1-6alkiloksikarbonila i tienila; ili R1 i R2 zajedno tvore azido ili mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-4alkiliden; još bolje, u kojoj R1 predstavlja vodik, a R2 je vodik; hidroksi; amino; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; Ar1; mono- ili di(C1-6alkil) amino-karbonil; dihidro-2(3H)-furanon; C1-6alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta međusobno neovisno odabrana između amino, imino, aminokarbonila, aminokarbonilamino, hidroksi, hidroksiC1-6 alkiloksi, karboksila, mono- ili di-(C1-6alkil)amino, C1-6alkiloksikarbonila i tienila.
Prednosnu skupinu spojeva čine spojevi formule (I) ili (I’) u kojoj L predstavlja 2,6-diklorfenilmetil.
Drugu prednosnu skupinu spojeva čine spojevi formule (I) ili (I’) u kojoj R1 predstavlja vodik, a R4, R5, R7 i R8 predstavljaju vodik, a R6 je cijano.
Još jednu skupinu prednosnih spojeva čine oni spojevi formule (I) ili (I’) u kojoj R1 predstavlja vodik, a R2 je vodik ili hidroksi.
Skupinu spojeva kojima se daje veću prednost čine oni spojevi formule (I) ili (I’) u kojoj L predstavlja 2,6-diklorfenilmetil, R3 je vodik, R4, R5, R7 i R8 predstavljaju vodik, a R6 je cijano.
Spojevi kojima se daje najveću prednost jesu:
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenil)metil]-6-(hidroksiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Općenito, spojevi formule (I) mogu se proizvesti u skladu s metodama opisanim u DE-2,121,624, DE-2,226,474 i Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292(1973).
Spojevi formule (I-a), koji čine skupinu spojeva formule (I) u kojoj R1 i R2 predstavljaju vodik, mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (II) s intermedijatom formule (III) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je npr. N,N-dimetilformamid.
[image]
Spojevi formule (I-b), koji čine skupinu spojeva formule (I) u kojoj R3 predstavljaju vodik, mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (IV) s intermedijatom formule (V) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je npr. N,N-dimetilformamid.
[image]
Spojevi formule (I) u kojoj L predstavlja C1-10alkil supstituiran s indolilom ili indolil supstituiran jednim, dva, tri ili četiri supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani između halogenog, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalo-metiloksi, C1-6alkilkarbonila, pri čemu su spomenuti supstituenti predstavljeni s (R’)n, gdje n je 1 do 4, a spomenuti spojevi su predstavljeni s formulom (I-c), mogu se proizvesti deprotekcijom intermedijata formule (VI), u kojoj P predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu kao što je, na primjer, toluensulfoniloksi skupina ili sličnu, u skladu s metodama deprotekcije poznatim u struci, kao što je kuhanje pod refluksom u reakcijski inertnom otapalu, npr. vodi, metanolu ili njihovoj mješavini, u prisutnosti baze, npr. kalijevog karbonata ili sličnog.
[image]
Spojevi formule (I) u kojoj R1 predstavlja vodik, a koji su predstavljeni formulom (I-d), mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (VII) u kojoj W1 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu kao što je, na primjer, halogen, s amino derivatom formule (VIII) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer 1,4-dioksan i slično, u prisutnosti prikladne baze, kao što je, na primjer, natrijev hidroksid, trietilamin ili N,N-diizo-propiletilamin ili slično.
[image]
U slučaju da R7 sadrži hidroksi skupinu, može biti prikladno gornju reakciju provesti sa zaštićenim oblikom intermedijata (VIII), pri čemu hidroksi skupina nosi prikladnu zaštitnu skupinu P, na primjer trialkilsililnu skupinu, i zatim se zaštitnu skupinu odstranjuje u skladu s metodama poznatim u struci.
Spojevi formule (I) u kojoj R1 i R3 predstavljaju vodik, a R2 i C6(R4R5R6R7R8) skupine su identične, a koji su predstavljeni formulom (I-e), mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (IX), u kojoj W2 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu kao što je, na primjer, halogen ili slično, s intermedijatom formule (X) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer 1,4-dioksan.
[image]
Spojevi formule (I) u kojoj su R1 i R2 različiti od vodika i predstavljeni su s R1’, odnosno R2’, pri čemu su spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-f-1), mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (XI) s intermedijatom formule (XII) u kojoj W3 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, kao što je na primjer halogen, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid, i u prisutnosti prikladne baze kao što je na primjer natrijev hidrid ili kalijev karbonat.
[image]
U slučaju da je intermedijat (XII) ograničen na W3-Ar1 (XII-b), a R3 je vodik, vrijeme reakcije se može prilagoditi stvaranju disupstituiranog analoga kojeg prikazuje formula (I-f-2).
[image]
Spojevi formule (I) mogu se nadalje proizvesti pretvorbom spojeva formule (I) jednog u drugi u skladu s reakcijama transformacije skupine, koje su poznate u struci.
Na primjer, spojevi formule (I-a) mogu reagirati s anhidridom formule (XIII), u kojoj je R definiran tako da je --C(=O)-R dio definicije za R1 ili R2, u skladu s metodom opisanom u Arch. Pharm, (Waldheim) 1986, 319, 275, čime se dobiju spojeve formule (I-g). U toj reakciji kritično je vrijeme refluksa; dulje vrijeme dovodi do monosupstituiranih krajnjih proizvoda i povećanog stvaranja di- i, tamo gdje je moguće, trisupstituiranih krajnjih proizvoda.
[image] *: Samo u slučaju da R3 predstavlja vodik.
Spojevi formule (I-a) mogu također reagirati s reagensom formule (XIV) u reakcijski inertnom otapalu, kao na primjer, N,N-dimetilformamidu, u prisutnosti baze kao što je na primjer natrijev hidrid.
[image]
Neki intermedijati, koji su ovdje gore spomenuti, su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti u skladu s postupcima poznatim u struci, dok se drugi intermedijati smatraju novim.
Intermedijati formule (II) mogu se proizvesti reakcijom cijano derivata formule (XV) s amonijevim kloridom (XVI) ili s njegovim funkcionalnim derivatom u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer toluen, i u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao na primjer trimetilaluminija.
[image]
Intermedijati formule (III) mogu se proizvesti općenito reakcijom difenil N-cijanokarbonimidata formule (XVII), koji se može proizvesti u skladu s Webb R.L. et al., J. Heterocyclic Chem., 19:1205-1206(1982), s derivatom anilina formule (XVIII) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer N,N-dimetilformamid.
[image]
Intermedijati formule (VII) mogu se proizvesti tako da se najprije pripremi Grignardov reagens intermedijata formule (XIX), u kojoj W4 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu kao što je na primjer halogen, npr. brom, u prisutnosti magnezija, u reakcijski inertnom otapalu kao što je na primjer dietil eter, i zatim reakcijom spomenutog Grignardovog reagensa s intermedijatom formule (XX) u kojoj W5 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu kao što je na primjer halogen, npr. klor, u reakcijski inertnom otapalu kao što je na primjer benzen, i tako se dobije intermedijat formule (XXI). Može biti pogodno provoditi gornju reakciju u inertnoj atmosferi, kao na primjer u argonu. Intermedijat (XXI) može se izolirati iz reakcijske smjese ili može in situ dalje reagirati s intermedijatom formule (XXII) u reakcijski inertnom otapalu kao što je na primjer 1,4-dioksan, i u prisutnosti prikladne baze kao što je, na primjer, diizopropiletanamin ili slično, dajući tako intermedijat formule (VII). Intermedijati formule (VII) smatraju se novim.
[image]
Intermedijati formule (XI) mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (XXIII) s intermedijatom formule (XXIV) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer N,N-dimetilformamid.
[image]
Spojevi formule (I) i neki intermedijati koji mogu imati jedno ili više stereogenih središta u svojoj strukturi, postoje u R ili u S kofiguraciji.
Spojevi formule (I) proizvedeni gore opisanim postupcima mogu se sintetizirati kao smjesa stereizomernih oblika, posebno u obliku racemične smjese enantiomera koji se mogu rastaviti jedan od drugog postupcima rastavljanja, koji su poznati u struci. Racemični spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće diastereomerne oblike soli reakcijom s odgovarajućom kiralnom kiselinom. Spomenuti oblici diastereomernih soli se zatim rastavljaju, na primjer, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom i enantiomeri se oslobađaju iz njih pomoći alkalija. Alternativan način rastavljanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju upotrebom kiralne štacionarne faze. Spomenuti stereokemijski izomerni oblici mogu se također derivirati iz odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uvjetom da se reakcija odvija sterespecifično. Ako se želi specifičan stereoizomer, željeni spoj sintetizira se ponajprije metodama stereospecifične priprave. Po tim se metodama upotrebljavaju se ponajprije enantiomerno čisti polazni materijali.
Spojevi formula (I) pokazuju antiretrovirusna svojstva, posebno protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV), koji je etiološko sredstvo sindroma stečene imuno deficijencije (e. Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS). Virus HIV ponajprije napada humane T-4 stanice i razara ih ili mijenja njihovu normalnu funkciju, posebno koordinaciju imuno sistema. Posljedica toga je da zaražen pacijent ima sve manji broj T-4 stanica, koji čak štoviše postaje nenormalan. Stoga je imunološki obrambeni sistem nesposoban za suzbijanje infekcija i neoplazmi i HIV-om inficirana osoba obično umire od oportunističih infekcija, kao što je pneumonija, ili od raka. Druga stanja, koja prate HIV infekciju, uključuju trombocitopeniju, Kaposijev sarkom i infekciju središnjeg nervnog sistema karakteriziranu s progresivnom demijelinacijom, koja rezultira demencijom i simptomima kao što je progresivna disartija, ataksija i dezorijentacija. HIV infekcija također može biti popraćena s perifernom neuropatijom, progresivnom općom limfadenopatijeom (PGL) i kompleksom srednim s AIDS-om (ARC).
Predloženi spojevi također pokazuju djelovanje protiv HIV-1 podvrsta koje imaju stečenu otpornost prema u struci poznatim inhibitorima reverzne transkriptaze ne-nukleozida. Oni također imaju mali ili nikakav afinitet vezanja na humani α-1 kiseli glikoprotein.
Zbog njihovih antiretrovirusnih svojstava, posebno zbog njihovih anti-HIV svojstava, posebno njihovog anti-HIV-1 djelovanja, spojevi formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi sterekemijski izomerni oblici mogu se upotrijebiti za liječenje osoba zaraženih s HIV-om i za profilaksu tih osoba. Općenito, spojevi predloženog izuma mogu se upotrijebiti za liječenje toplokrvnih sisavaca zaraženih s virusima čije postojanje je posredovano sa ili je ovisno o enzimu reverzne transkriptaze. Uvjeti koji se mogu spriječiti ili liječiti sa spojevima predloženog izuma, posebno stanja koja su pridružena s HIV-om i s drugim patogenim retrovirusima, uključuju AIDS, AIDS-u srodan kompleks (ARC), progresivnu opću limfadenopatiju (PGL), kao i kronične CNS bolesti uzrokovane retrovirusima, kao što je na primjer HIV-om posredovana demecija i multipla skleroza.
Spojevi predloženog izuma mogu se stoga upotrijebiti kao lijek protiv gore spomenutih stanja. Rečena upotreba kao lijeka ili metoda liječenja uključuje sistemsko davanje osobama zaraženim s HIV-om količine djelotvorne za suzbijanje stanja pridruženih s HIV-om i s drugim patogenim retrovirusima, posebno s HIV-1.
U svrhu davanja predmetni spojevi mogu se formulirati u različite farmaceutske oblike. Rečeni farmaceutski oblici ili sastavi se smatraju novima i stoga čine drugi aspekt predloženog izuma. Također, pripravljanje rečenih sastava čini daljnji aspekt predloženog izuma. Kao prikladni sastavi ovdje se mogu navesti svi sastavi koji se obično upotrebljavaju za sistemsko davanje lijekova. Za pripravljanje farmaceutskih sastava ovog izuma učinkovitu količinu posebnog spoja, po potrebi u obliku kiselinske adicijske soli, kao aktivan sastojak, temeljito se pomiješa s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može biti različitog oblika, ovisno o obliku željenog pripravka za davanje. Ti farmaceutski sastavi su poželjni u jedinstvenom obliku doziranja prikladnom posebno za oralno, rektalno, perkutano ili davanje parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravljanje sastava za oralni oblik doziranja, u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine, može se upotrijebiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo kao što su na primjer voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično; ili, u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta mogu se upotrijebiti kruti nosači, kao škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično. Zbog laganog davanja, tablete i kapsule predstavljaju oralne oblike jedinične doze kojima se daje najveću prednost, i u tom slučaju obavezno se upotrebljavaju kruti farmaceutski nosači. Za parenteralne sastave, nosač će obično uključiti sterilnu vodu, barem velikim dijelom, premda mogu biti uključeni i ostali sastojci, na primjer, za potpomaganje topivosti.
Otopine koje se mogu dati injekcijom, mogu se pripraviti, na primjer, u nosaču koji uključuje otopinu soli, otopinu glukoze ili mješavinu otopine soli i glukoze. Također se mogu pripraviti injekcijske suspenzije i u tom slučaju mogu se upotrijebiti prikladni tekući nosači, sredstva za suspendiranje i slično. Također su uključeni i pripravci krutog oblika predviđeni tako da se kratko prije upotrebe mogu pretvoriti u tekuće oblike pripravaka. U sastavima prikladnim za perkutano davanje nosač po potrebi uključuje sredstvo za poboljšanje prodiranja i/ili prikladno sredstvo za kvašenje, po potrebi u kombinaciji s prikladnim dodacima bilo koje naravi u vrlo malim omjerima, pri čemu ti dodaci ne smiju uzrokovati značajniji štetan utjecaj na koži.
Posebno je korisno formulirati gore spomenute farmaceutske sastave u obliku jedinične doze za lako davanje i ujednačenog doziranja. Oblik jedinične doze koji se ovdje upotrebljava odnosi se na fizički odvojenu jedinicu prikladnu kao jedinstveno doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski učinak, zajedno sa željenim farmaceutskim nosačem. Primjeri takovih jediničnih oblika doziranja jesu tablete (uključiv zarezane ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketići praha, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije i slično, i njihovi višestruki odvojeni oblici.
Stručnjaci za liječenje HIV-infekcija mogu odrediti učinkovitu dnevnu količinu iz ovdje prikazanih rezultata ispitivanja. Općenito se smatra da učinkovita dnevna količina može biti od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg tjelesne težine, još bolje od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg tjelesne težine. Može biti prikladno dati potrebnu dozu kao dvije, tri, četiri ili više manjih doza u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Rečene manje doze mogu se formulirati kao jedinični oblici doziranja, koji sadrže na primjer 1 do 1000 mg, posebno 5 do 200 mg aktivnog sastojka po obliku jediničnog doziranja.
Točno doziranje i učestalost davanja ovisi o odabranom upotrijebljenom spoju formule (I), posebnom stanju koje se liječi, ozbiljnosti stanja koje se liječi, starosti, težini i općenitom fizičkom stanju dotičnog pacijenta, te o ostalim lijekovima koje pojedinac može uzimati, kako je to poznato stručnjacima. Nadalje, jasno je da se rečenu učinkovitu dnevnu količinu može smanjiti ili povisiti, ovisno o reakciji liječene osobe i/ili ovisno o procjeni liječnika koji propisuje spojeve ovog izuma. Gore spomenuti rasponi učinkovite dnevne količine su stoga samo smjernice i nije im cilj ograničenje svrhe ili upotrebe izuma u bilo kojem opsegu.
Kao lijek se također može upotrijebiti i kombinaciju antiretrovirusnog spoja i spoja formule (I). Stoga se predloženi izum također odnosi na proizvod koji sadrži (a) spoj formule (I), i (b) drugi antiretrovirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u anti-HIV liječenju. U jednostrukom pripravku zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima mogu se kombinirati različiti lijekovi. Spomenuti drugi antiretrovirusni spojevi mogu biti poznati antiretrovirusni spojevi, kao što su inhibitori reverzne transkripaze nukleozida, npr. zidovudin (3’-azido-3’-deoksitimidin, AZT), didanosin (didaoksi inosin; ddI), zalcitabin (dideoksicitidin, ddC) ili lamivudin (3’-tia-2’,3’-dideoksicitidin, 3TC) i slično; inhibitori reverzne transkriptaze ne-nukleozida kao sumarin, pentamidin, timopentin, kastanospermin, dekstran (dekstran sulfat), foskarnet-natrij (trinatrijev fosfono format), nevirapin (11-ciklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-on), takrin (tetrahidro-aminokridin) i slično; spojevi TIBO (tipa tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-ona i tiona) npr. (S)-8-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion; spojevi tipa α-APA (α-anilino fenil acetamida) npr. α-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diklorbenzen-acetamid i sliθno; TAT-inhibitori, npr. RO-5-3335 i slično; inhibitori proteaze npr. indinavir, ritanovir, sakvinovir i slično; ili imunomodulacijska sredstva, npr. levamisol i slično.
Svrha slijedećih primjera je ilustracija a ne ograničenje svrhe predloženog izuma.
Eksperimentalni dio
U nastavku “RT” znači sobna temperatura, “DCM” znači diklormetan, “DMF” znači N,N-dimetilformamid i “ACN” znači acetonitril.
A. Pripravljanje intermedijata
Primjer A.1
a) Mješavinu od 4-cijano-anilina (2,48 g) i difenil N-cijano-karbonimidata (5,0 g) u DMF-u (25 ml) miješa se 20 sati pri 110ºC u struji argona. Doda se vodu i nastali talog se odfiltrira. Dobije se smeđkastu krutu tvar. Tu frakciju se prekristalizira iz ACN-a. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 1,67 g (30%) fenil N’-cijano-N-(4-cijano-fenil)karbamimidata (intermedijat 1).
Na isti način pripravljeni su fenil N’-cijano-N-(3-cijanofenil)karbamimidat (intermedijat 2); fenil N’-cijano-N-(4-klorfenil)karbamimidat (intermedijat 3); i O-fenil N’-cijano-N,N-dimetilkarbaimidat (intermedijat 7).
b) Mješavinu intermedijata (7) (0,01746 mola) i 2,6-diklorbenzen-etanimidamida (0,01746 mola) u DMF-u (30 ml) miješa se 24 sata pri 85ºC. Kad se ohladi reakcijsku smjesu se pogasi s vodom i talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 5,00 g (96%) 6-[(2,6-diklorfenil)metil]-N2-dimetil-1,3,5-triazin-2,4-diamina (intermedijat 31).
Primjer 2
a) Mješavinu od NH4Cl (2,55 g) u toluenu (100 ml) miješa se i ohladi na ledenoj kupelji i struji argona. Doda se Al(CH3)3/toluen (23,9 ml; 2,0 M) i dobivenu smjesu miješa se 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se 5-klor-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-4-acetonitril, koji se može pripremiti prema Matsumoto et al., Heterocycles, 24(11), 3157-3162(1986), (3,0 g) i reakcijsku smjesu se miješa 24 sata pri 80ºC. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u kašu od 96 g silika gela u DMC-u (200 ml), miješa se, filtrira i filtarski kolač se ispere s metanolom (400 ml) i ispari. Dobije 5,35 g bijele krute tvari. Krutu tvar se otopi u DCM-u, ispere se s 3 N NaOH, osuši s kalijevim karbonatom, filtrira i filtrat se ispari. Dobije se 2,80 g (89%, bijele krute tvari) 5-klor-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-4-etanimidamida (intermedijat 4).
b) Mješavinu od intermedijata (4) (2,61 g) i intermedijata (1) (1,89 g) u DMF-u (25 ml) miješa se 24 sata pri 65ºC u struji argona. Polako se doda vodu i talog se odfiltrira. Dobije se 3,55 g bijele krute tvari. Krutu tvar se umiješa u DCM koji ključa pod refluksom, ohladi se i filtrira. Dobije se 2,54 g (66%) bijele krute tvari. Uzorak od 0,30 g prekristalizira se iz metanola. Pri tome, talog se odfiltrira i osuši i dobije se 0,28 g (62%, bijela krutina) 4-[[4-amino-6-[(4-cijanofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]metil]-5-klor-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indola (intermedijat 5).
U tablici 1 navedeni su intermedijati koji su pripravljeni u skladu s postupkom opisanim u primjeru A.2a.
Tablica 1.
[image]
[image]
Primjer A.3
Jodometan (1,76 ml) doda se k 4-cijanofeniltiourei (5,0 g) u acetonu (100 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Talog se odfiltrira, osuši i otopi u DCM-u. Organsku otopinu se ispere s NH3 (aq.), (suvišak), osuši s kalijevim karbonatom, filtrira i otapalo se ispari. Dobije se 4,53 g (84%) bijele krute tvari, metil N’-(4-cijanofenil)-karbamimidotioata
(intermedijat 6).
Primjer A.4
a) Otopinu od 2-(brommetil)-1,3-diklorbenzena (pribl. 10% od 0,383 mola) u dietil eteru (240 ml) doda se k magneziju (0,383 mola) u dietil eteru (240 ml) u atmosferi argona. Kad reakcija započne doda se preostali 2-(brom-metil)-1,3-diklorbenzen u dietil eteru. Otopinu se miješa 2,5 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se pomoću kanule doda otopinu 2,4,6-triklor-1,3,5-triazina (0,319 mola) u benzenu (480 ml) uz održavanje temperature ispod 15ºC. Rekacijsku smjesu miješa se 1 sat u ledenoj kupelji, zatim 2 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu 4-amino-benzonitrila (0,351 mola) u N,N-diizopropiletilaminu (61,0 ml) i 1,4-dioksanu (500 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 40 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari. Doda se vodu i etil acetat. Otopinu se miješa, zatim se krutu tvar odfiltrira, ispere s etil acetatom i vodom i dobije se 129,9 g 4-[[4-klor-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (intermedijat 27; talište 243-244ºC).
Na isti način proizvedeni su 4-[[4-klor-6-[(2,4-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril (intermedijat 28) i 4-[[4-klor-6-[(2-klorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril (intermedijat 29).
b) 2,4-diklor-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin (intermedijat 30) proizveden je u skladu s postupkom opisanim u primjeru A4a, ali je postupak zaustavljen prije dodatka 4-aminobenzonitrila.
B. Pripravljanje krajnjih proizvoda
Primjer B.1
a) Intermedijat (1) (1,66 g) doda se k otopini od 2,6-diklorbenzen-etanimidamida (1,29 g) u DMF-u (13 ml). Reakcijsku smjesu miješa se tri dana pri sobnoj temperaturi, zatim dva dana pri 60ºC u struji argona. Doda se vodu i talog se odfiltrira. Tu se frakciju refluktira u ACN-u (500 ml), ohladi i talog se odfiltrira, osuši i dobije se 1,58 g (67% bijele krute tvari) 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzo-nitrila (spoj 1).
b) Spoj (1) (0,00135 mola) i anhidrid octene kiseline (20 ml) se pomiješaju i refluktiraju 10 minuta. Reakcijsku smjesu se makne s uljne kupelji i ohladi na sobnu temperaturu. Talog se odfiltrira i dobije se 0,25 g (45%) N-[4-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]acetamida (spoj 22).
Duljim trajanjem refluktiranja dobiju se disupstituirani (spoj 40) i trisupstituirani (spoj 41) analozi spoja 22.
Primjer B.2
Metanol (120 ml) se doda k mješavini intermedijata (5) (2,35 g) i K2CO3 (9,19 g) u vodi (40 ml). Dobivenu reakcijsku smjesu se miješa i refluktira 19 sati u argonu. Doda se vodu (120 ml), talog se odfiltrira i očisti kromatografijom na koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: DCM/2-propanon 90/10). Dvije željene frakcije se skupe i njihovo otapalo se ispari. Prva skupina frakcija se razmulja u ACN-u, ohladi, profiltrira i osuši. Dobije se 0,75 g (45%, bijele krute tvari) 4-[[4-amino-6-[(5-klor-1H-indol-4-il)metil]-1,3,5-triazin-2-il] amino]benzonitrila (spoj 8, talište 267-268ºC. Iz frakcija s druge kolone dobije se 0,15 g 4-[[4-amino-6-[(5-klor-1H-indol-4-il)-metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzamida (spoj 9). Nakon 24 sata pri sobnoj temperaturi iz vodenog filtrata dobije se 0,25 g spoja (9). Dvije frakcije spoja (9) se sjedine, otope u 500 ml refluktirajućeg metanola, vruće se filtrira, filtrat se zgusne na 50 ml, ohladi i filtrira, zatim se osuši i dobije se 0,25 g (14%) 4-[[4-amino-6-[(5-klor-1H-indol-4-il)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzamida (spoj 9, talište 204-205ºC).
Primjer B.3
Mješavinu spoja (1) (1,0 g) i natrijevog hidrida (0,11 g) u DMF-u (20 ml) miješa se 20 minuta pri sobnoj temperaturi u struji argona. Zatim se tijekom 30 minuta doda kap po kap 2-izocijanat-propan (0,27 ml) i reakcijsku smjesu se pusti miješati preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari i doda se vodu. Ostatak se profiltrira, ispere s vodom i s dietil eterom i zatim se prekristalizira iz 1,4 dioksana. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,95 g (85,1%) N-[4-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-diklor-fenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]-N’-(1-metiletil)urea (spoj 6, talište 267-268ºC).
Primjer B.4
Mješavinu N-[amino(metilamino)metil]-2,6-diklorbenzen-acetamida (4,15 g) i intermedijata 6 (3,05 g) u DMF-u miješa se i refluktira 20 sati. Otapalo se ispari, ostatak se otopi u DMF-u (25 ml) i grije se 16 sati pri 80ºC i zatim još 66 sati pri 100-108ºC. Reakcijsku smjesu se ohladi, pogasi s vodom, ekstrahira s dietil eterom i ispere s razrijeðenom NaOH, vodom, otopinom soli i osuši preko K2CO3. Otapalo se ispari, a ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na koloni i prekristalizira iz 2-propanola, te konačno iz metanola. Dobije se 0,78 g (12,6%) 4-[[-4-[(2,6-diklorfenil)metil]-6-(metilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (spoj 7, talište 229-230ºC).
Primjer B.5
a) Intermedijat (27) (0,00423 mola), 2-aminoacetamid (0,00431 mola), 1,4-dioksan (20 ml) i N,N-diizopropil-etilamin (0,00862 mola) se miješaju 16 sati pri sobnoj temperaturi u argonu. Reakcijsku smjesu se pogasi s vodom i profiltrira. Ostatak se ispere s vodom, filtrira i prekristalizira iz ACN-a (200 ml). Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,75 g (41,4%) [N-[-4-[(4-cijanofenil)-amino]-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino-acetamida (spoj 14).
b) 4-[[(2,6-diklorfenil)metil]-6-hidrazino-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril (spoj 15) proizveden je na isti način kako je opisano u primjeru B.5a, ali nije upotrijebljen N,N-diizopropiletilamin.
Primjer B.6
a) Intermedijat (27) (0,0128 mola), 1,4-dioksan (50 ml) i O-(trimetilsilil)hidroksilamin (0,134 mola) pomiješaju se u argonu. Reakcijsku smjesu miješa se 20 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zgusne i doda se DCM (50 ml), NaOH (1 N; 50 ml), HCl (1N; 100 ml). Otopinu se miješa jedan sat. Talog se odfiltrira i prekristalizira iz metanola. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 2,96 g (59,8%) 4-[[(2,6-diklorfenil)metil]-6-(hidroksiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril monohidroklorid monohidrata (spoj 21).
b) Spoj (21) (0,00227 mola) se miješa u etil acetatu (50 ml). Smjesu se ispere s NaHCO3 (50 ml zasićene otopine), zatim se ispere s vodom i s otopinom soli, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se prekristalizira iz metanola, profiltrira i osuši. Dobije se 0,60 g (70,6%) 4-[[(2,6-diklorfenil)metil]-6-(hidroksiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (spoj 33).
Primjer B.7
Mješavinu intermedijata (30) (0,068 mola) i 4-amino-benzonitrila (0,0420 mola) u 1,4-dioksanu (100 ml) miješa se i refluktira 16 sati u argonu. Vruću reakcijsku smjesu se profiltrira i dobiveni filtrat se zgusne. Ostatak se otopi u DCM-u (30 ml). Talog se odfiltrira i prekristalizira iz ACN-a (250 ml). Kad se ohladi na sobnu temperaturu, filtrat se zgusne. Ostatak se podijeli između DCM i NaOH (3N). Dobivenu otopinu se osuši preko K2CO3, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se prekristalizira iz CH3OH. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 1,00 g (5,0%) N,N’-[6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis[4-aminobenzonitrila] (spoj 11).
Primjer B.8
a) DMF (9,0 ml) i intermedijat (31) (0,00295 mola) se dodaju k natrijevom hidridu (0,00354 mola) u argonu. Reakcijsku smjesu se miješa 10 minuta prije dodatka 4-fluorbenzonitrila (0,00301 mola) i grije se 3,5 sata pri 80ºC. Kad se ohladi na sobnu temperaturu reakcijsku smjesu se pogasi s vodom. Talog se odfiltrira, osuši i oèisti vakuumskom kromatografijom na koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: DCM). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 4-[4-[(2,6-diklorfenil)metil]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril (spoj 10).
b) Intermedijat (31) (0,00671 mola), dimetilacetamid (20 ml), 4-fluorbenzonitril (0,01007 mola) i K2CO3 (0,02685) se pomiješaju i refluktiraju 4 sata u argonu. Reakcijsku smjesi se miješa i refluktira preko noći, pogasi s vodom i ekstrahira s DCM-om. Odvojen organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni (sredstvo za ispiranje: DCM). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz CH3OH, prekristalizira se iz ACN-a i konačno se obradi s CH3OH. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,32 g 4,4’-[[4-[(2,6-diklorfenil)metil]-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (spoj 38).
Primjer B.9
Otopinu natrijevog hidrida (0,00195 mola) u DMF-u (7 ml) doda se k spoju (1) (0,00186 mola) i dobivenu otopinu se miješa 5 minuta u argonu. Zatim se doda metil ester kloroctene kiseline (0,0186 mola) i reakcijsku smjesu se grije 19 sati pri 70ºC. Reakcijsku smjesu se pogasi s vodom i dobivenu krutu tvar se odfiltrira. Ostatak se pomiješa s ACN i zatim se filtrira vruæe. Ostatak iz ohlađenog filtrata se prekristalizira iz 1,4-dioksana. Talog se odfiltrira i dobije se 0,16 g (19,4%) metil N-(4-cijanofenil)-N-[4-amino-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]glicina (spoj 39).
Primjer B.10
Natrijev hidrid (0,00150 mola), ACN (5 ml), spoj (1) (0,00135 mola) u 1,4-dioksanu (10 ml) i ACN (10 ml) se pomiješaju argonu. Otopinu se miješa 1 sat. Doda se 1-klor-3-izocijanat-propan (0,00137 mola). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat. Doda se 1-metil-pirolidinon (10 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati. Zatim se smjesu zgusne. Koncentrat se podijeli između DCM-a i vode. Dobivenu otopinu se profiltrira, osuši preko K2CO3, profiltrira, zgusne i ostatak se obradi s NH3 u 1,4-dioksanu (12 ml, 0,5 M) i grije se pod tlakom pri 55ºC. Dobivenu otopinu se zgusne i dalje oèisti vakuumskom kromatografijom (sredstvo za ispiranje: DCM/CH3OH 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 0,12 g (18,9%) N-[3-[[4-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-diklor-fenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]propil]uree (spoj 23).
Primjer B.11
NaOH (0,0128 mola), 1,4-dioksan (5 ml) i gvanidin (0,0128 mola) se miješaju 5 minuta pri sobnoj temperaturi u argonu. Zatim se doda intermedijat (27) (0,00128 mola) i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pogasi s vodom i promiješa. Dobiveni talog se odfiltrira i dobije se 0,34 g (64,3%) N-[4-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]gvanidina (spoj 20).
Primjer B.12
Mješavinu intermedijata (27) (0,00256 mola) i 3-amino-1,2-propandiola (0,00563 mola) u 1,4-dioksanu (10 ml) i 1-metil-pirolidinonu (2 ml) miješa se 48 sati pri sobnoj temperaturi u argonu. Reakcijsku smjesu se zgusne, pogasi s DCM/vodom i promiješa. Talog se odfiltrira i dobije se 1,12 g (86,9%) (±)-4-[[4-[(2,6-diklorfenil)metil]-6-[(2,3-di-hidroksipropil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila
(spoj 26).
Primjer B.13
Spoj (1) (0,0016 mola) pomiješa se s 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom (21 ml) i snažno se miješaju 8 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se profiltrira, krutu tvar se skupi i ispere s eterom (frakcija A). Naknadni spoj dobije se tako da se filtrat zgusne (frakcija B), frakcije A i B se sjedine i prekristaliziraju iz etanola. Dobije se 0,15 g 4-[[4-[(2,6-diklorfenil)metil]-6-[[(dimetilamino)metilen]amino]-1,3,5-triazin-2-il] amino]-benzonitrila (spoj 62).
Primjer B.14
Otopinu spoja (13) (0,000519 mola), LiOH·H2O (0,000571 mola), metanola (5 ml) i vode (5,0 ml) miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi u argonu. Reakcijsku smjesu se zgusne, ponovno otopi u vodi, zakiseli s 1,0 N HCl (0,52 ml) i miješa se 3 dana. Zatim se otopinu profiltrira, k filtratu se doda suvišak 1 N HCl i CH3OH i otopinu se miješa 16 sati. Dobiveni talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 0,18 g (72,7%) N-[4-[(4-cijenofenil) amino]-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]glicina (spoj 16).
Primjer B.15
Mješavinu spoja (32) (0,00378 mola) u NH3 u dioksanu (50 ml) grije se 9 dana pri 85ºC u tlaènoj posudi. Otapalo se odstrani i dobiveni ostatak se podijeli između DMC i vode. Organski sloj se profiltrira, ispere s etanolom i zgusne na ± 25 ml i filtrira. Dobije se 0,54 g (30,3%) (±)-2-[[4-[(4-cijenofenil)amino]-6-[(2,6-diklorfenil)amino]-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino-4-hidroksibutanamida (spoj 34).
Primjer B.16
Otopinu intermedijata (27) u dimetilsulfoksidu pomiješa se s NaN3 u jednom obroku i miješa se 28 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije na led i zatim se profiltrira. Talog se ispere s hladnom vodom i prekristalizira iz ACN-a. Dobije se 0,46 g 4-[[4-azido-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino] benzo-nitrila (spoj 68).
U tablicama 2 do 8 navedeni su spojevi pripravljeni u skladu s nekim od gornjih primjera.
Tablica 2
[image]
[image]
Tablica 3
[image]
[image]
Tablica 4
[image]
[image]
Tablica 5
[image]
[image]
C. Farmakološki primjeri
Primjer C.1
Za ocjenjivanje anti-HIV sredstava in vitro primijenjen je brz, osjetljiv i automatiziran postupak ispitivanja. Na HIV-1 transformiranoj T4 staničnoj liniji, MT-4, koja je bila ranije opisana (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) kao visoko prijemljiva i permisivna prema HIV infekciji, poslužila je kao ciljna stanična linija. Inhibicija HIV-induciranog citopatskog učinka upotrijebljena je kao krajnja točka. Životna sposobnost stanica inficiranih HIV-om i lažno inficiranih stanica ispitana je spektrofotometrijski putem in situ redukcije 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolijevog bromida (MTT). 50%-tna citotoksična koncentracija (CC50 u µM) definirana je kao koncentracija spoja koja reducira apsorpciju lažno inficiranog kontrolnog uzorka za 50%. Postotak zaštite postignut sa spojem u stanicama inficiranim s HIV-om izračunat je pomoću slijedeće formule
[image] izraženo u %,
gdje je (ODT)HIV optička gustoća izmjerena s datom koncentracijom ispitnog spoja u HIV-inficiranim stanicama; (ODC)HIV je optička gustoća izmjerena za kontrolne neobrađene HIV-inficirane stanice; (ODC)MOCK je optička gustoća izmjerena za kontrolne, neobrađene, lažno inficirane stanice; sve vrijednosti optičke gustoće određene su pri 540 nm. Doza koja daje 50%-tnu zaštitu prema gornjoj formuli određena je kao koncentracija 50%-tne inhibicije (IC50 u µM). Omjer CC50 prema IC50 definiran je kao indeks selektivnosti (SI). Spojevi formule (I) pokazali su učinkovitu inhibiciju HIV-1. Pojedinačne vrijednosti IC50, CC50 i SI navedene su u nastavku u tablici 6: brojevi u zagradama u stupcima “IC50 (µM)” i “CC50 (µM)” pokazuju broj pokusa izvršenih za izračunavanje prosječnih IC50 i CC50 vrijednosti.
[image]
D. Primjeri sastava
Slijedeći primjeri formulacija predstavljaju tipične primjere farmaceutskih sastava prikladnih za sistemsko ili površinsko davanje životinjama i ljudima u skladu s predloženim izumom.
“Aktivan sastojak “ (A.I.), kako se rabi u ovim primjerima, odnosi se na spoj formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol.
Primjer D.1: tablete prevučene filmom
Priprava jezgre tablete
Mješavinu od 100 g A.I., 570 g laktoze i 200 g škroba dobro se pomiješa i zatim navlaži s otopinom od 5 g natrijevog dodecil sulfata i 10 g polivinilpirolidona u pribl. 200 ml vode. Vlažnu praškastu smjesu se prosije, osuši i ponovno prosije. Zatim se doda 100 g mikrokristalinične celuloze i 15 g hidrogeniranog biljnog ulja. Cjelokupnu smjesu se dobro promiješa i ispreša u tablete, pri čemu se dobije 10.000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Prevlaka
K otopini od 10 g metil celuloze u 75 ml denaturiranog etanola doda se otopinu od 5 g etil celuloze u 150 ml diklormetana. Zatim se doda 75 ml diklormetana i 2,5 ml 1,2,3-propantriola. 10 g polietilen glikola se rastali i otopi u 75 ml diklormetana. Potonju otopinu se doda s prethodnoj i zatim se doda 2,5 g magnezijevog oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona i 30 ml koncentrata suspenzije boje i sve se homogenizira. Jezgre tableta prevlače s tako dobivenom mješavinom u uređaju za prevlačenje.

Claims (17)

1. Spoj formule [image] njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik, naznačen time, da su R1 i R2 međusobno neovisno odabrani između vodika; hidroksi; amino; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6 alkil-karbonila; C1-6alkiloksikarbonila; Ar1; mono- ili di(C1-6-alkil)amino; mono- ili di(C1-6alkil) aminokarbonila; dihidro-2(3H)-furanona; C1-6alkila supstituiranog s jednim ili dva supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani između amino, imino, aminokarbonila, aminokarbonilamino, hidroksi, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksila, mono- ili di(C1-6alkil)-amino, C1-6alkiloksikarbonila i tienila; ili R1 i R2 mogu zajedno oblikovati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di(C1-6alkil)-aminoC1-6alkiliden; R3 je vodik, Ar1, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkil, C1-6alkil-oksikarbonil, C1-6alkil supstituiran sa C1-6alkiloksi-karbonilom; i R4, R5, R6, R7 i R8 su međusobno neovisno odabrani između vodika, hidroksi, halogenog, C1-6alkila, C1-6alkil-oksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila ili trihalometiloksi; L je C1-10alkil; C3-10alkenil; C3-10alkinil; C3-7ciklo-alkil; ili L je C1-10alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana između C3-7cikloalkila; indolil ili indolil supstituiran s jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalo-metiloksi, C1-6alkilkarbonila; fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, hidroksi, C1-6-alkila, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometiloksi, C1-6alkilkarbonila; i Ar1 je fenil, ili fenil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta neovisno odabranih između halogenog, C1-6-alkila, C1-6alkiloksi, cijano, nitro ili trifluormetila; pod uvjetom da spojevi (a) do (o) [image] nisu uključeni.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R1 i R2 međusobno neovisno odabrani između vodika, C1-6alkila, Ar1 ili mono- ili di(C1-6alkil)aminokarbonila; ili R1 i R2 mogu zajedno oblikovati pirolidinil, piperidinil ili morfolinil; R3 je vodik, C1-6alkil, ili Ar1; i Ar1 je fenil, ili fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta neovisno odabrana između halogenog, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, nitro ili trifluormetila; i L je radikal formule [image] u kojoj Alk predstavlja C1-6alkandiil; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R6, R7 i R8 su međusobno neovisno odabrani između vodika, halogenog, C1-6alkila, C1-6-alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalo-metila ili trihalometiloksi; ili Ra i Rb mogu zajedno oblikovati dvovalentan radikal formule -CH=CH-NR9- (a-1), -NR9-CH=CH- (a-2), gdje R9 predstavlja vodik ili C1-4alkil.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da L predstavlja C3-10alkenil ili C1-2alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana između C3-7ciklo-alkila; indolil ili indolil supstituiran s jednim, dva, tri ili četiri supstituenta neovisno odabrana između halogenog, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometiloksi, C1-6alkilkarbonila; fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata neovisno odabranih između halogenog, hidroksi, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometiloksi, C1-6alkil-karbonila.
4. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 3, naznačen time, da L predstavlja 2,6-diklorfenilmetil.
5. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 4, naznačen time, da R6 predstavlja halogen, cijano ili aminokarbonil.
6. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačen time, da je NR1R2 različit od amino.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenil)metil]-6-(hidroksiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol.
8. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7, naznačen time, da se upotrebljava kao lijek.
9. Upotreba spoja formule [image] naznačenog time, da su R1 i R2 međusobno neovisno odabrani između vodika; hidroksi; amino; C1-6alkila; C1-6alkiloksi; C1-6 alkil-karbonila; C1-6alkiloksikarbonila; Ar1; mono- ili di(C1-6-alkil)amino; mono- ili di(C1-6alkil) aminokarbonila; dihidro-2(3H)-furanona; C1-6alkila supstituiranog s jednim ili dva supstituenta koji su neovisno odabrani između amino, imino, aminokarbonila, aminokarbonilamino, hidroksi, hidroksiC1-6-alkiloksi, karboksila, mono- ili di(C1-6alkil)amino, C1-6-alkiloksikarbonila i tienila; ili R1 i R2 mogu zajedno oblikovati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di(C1-6alkil)-aminoC1-4alkiliden; R3 je vodik, Ar1, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkil, C1-6alkil-oksikarbonil, C1-6alkil supstituiran sa C1-6alkiloksi-karbonilom; i R4, R5, R6, R7 i R8 su međusobno neovisno odabrani između vodika, hidroksi, halogenog, C1-6alkila, C1-6alkil-oksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila ili trihalometiloksi; L je C1-10alkil; C3-10alkenil; C3-10alkinil; C3-7ciklo-alkil; ili L je C1-10alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana između C3-7cikloalkila; indolil ili indolil supstituiran s jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, amino-karbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometiloksi, C1-6alkilkarbonila; fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od odabranih međusobno neovisno između halogenog, hidroksi, C1-6alkila, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometiloksi, C1-6alkilkarbonila; i Ar1 je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta međusobno neovisno odabrana između halogenog, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, cijano, nitro ili trifluormetila; za proizvodnju lijeka za liječenje osoba koje pate od HIV (Human Immunodeficiency Virus) infekcije.
10. Spoj formule [image] naznačen time, da W3 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, a L, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 su definirani kao u zahtjevu 1.
11. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7.
12. Postupak za pripravljanje farmaceutskog sastava prema zahtjevu 10, naznačen time, da se terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7 temeljito pomiješa s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
13. Postupak za pripravljanje spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, da se a) reakcijom intermedijata formule (II) s intermedijatom formule (III) [image] u kojoj su R3 do R8 definirani kao u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu proizvede spoj formule (I-a); b) reakcijom intermedijata formule (IV) s intermedijatom formule (V) [image] u kojoj su R1, R2, R4 do R5 i L definirani kao u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu proizvede spoj formule (I-b); c) deprotekcijom intermedijata formule (VI) [image] u kojoj n predstavlja 1 do 4, a svaki R’ je neovisno odabran između halogenog, C1-6alkila, C1-6 alkiloksi, cijano, aminokarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometil-oksi, C1-6alkilkarbonila, u struci poznatim postupkom deprotekcije proizvede se spoj formule (I-c); d) reakcijom intermedijata formule (VII) s amino derivatom formule (VIII) [image] u kojoj W1 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, a R2 do R8 su definirani kao u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti prikladne baze, a u slučaju da R2 sadrži zaštitnu hidroksi skupinu, naknadnim odstranjivanjem zaštitne skupine sukladno metodologiji poznatoj u struci, proizvede se spoj formule (I-d); e) reakcijom intermedijata formule (IX) s intermedijatom formule (X) [image] u kojoj W2 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, a Ar1 i L su definirani kao u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu proizvede se spoj formule (I-e); f) reakcijom intermedijata formule (XI) s intermedijatom formule (XII) [image] u kojoj W3 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, R4 do R7 su definirani kao u zahtjevu 1, a R1’ i R2’ su jednaki kao R1 i R2 kako su definirani u zahtjevu 1, ali su različiti od vodika, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti baze proizvede se spoj formule (I-f-1); g) reakcijom intermedijata formule (XI-b) s intermedijatom formule (XII-b) [image] u kojoj W3 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, Ar1 je definiran kao u zahtjevu 1, a R1’ i R2’ su jednaki kao R1 i R2 kako su definirani u zahtjevu 1, ali su različiti od vodika, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti prikladne baze proizvede se spoj formule (I-f-2); ili, po želji, pretvorbom spojeva formule (I’) jednog u drugi reakcijama transformacije koje su poznate u struci; i nadalje, po želji, pretvorbom spoja formule (I) u kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili obrnuto, pretvorbom oblika kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom a alkalijom; i, po želji, pripravljanje njihovih stereoizomernih oblika.
14. Kombinacija, naznačena time, da sadrži spoj formule (I) kako je definiran u zahtjevu 9 i neki drugi antiretrovirusni spoj.
15. Kombinacija prema zahtjevu 14, naznačena time, da se koristi kao lijek.
16. Proizvod, naznačen time, da sadrži (a) spoj formule (I) kako je definiran u zahtjevu 9, i (b) neki drugi antiretrovirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u anti-HIV liječenju.
17. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i kao aktivne sastojke (a) spoj formule (I) kako je definiran u zahtjevu 9 i (b) neki drugi antiretrovirusni spoj.
HR970526A 1996-10-01 1997-09-30 Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives HRP970526B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2726096P 1996-10-01 1996-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP970526A2 true HRP970526A2 (en) 1998-10-31
HRP970526B1 HRP970526B1 (en) 2002-10-31

Family

ID=21836641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR970526A HRP970526B1 (en) 1996-10-01 1997-09-30 Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6380194B1 (hr)
EP (1) EP0834507B1 (hr)
JP (1) JP4127882B2 (hr)
KR (1) KR100478846B1 (hr)
CN (1) CN1083438C (hr)
AP (1) AP914A (hr)
AR (1) AR008864A1 (hr)
AT (1) ATE267179T1 (hr)
AU (1) AU740809B2 (hr)
BR (1) BR9704937A (hr)
CA (1) CA2216486A1 (hr)
CZ (1) CZ297333B6 (hr)
DE (1) DE69729153T2 (hr)
DK (1) DK0834507T3 (hr)
EE (1) EE03826B1 (hr)
ES (1) ES2221679T3 (hr)
HK (1) HK1009676A1 (hr)
HR (1) HRP970526B1 (hr)
HU (1) HU225270B1 (hr)
ID (1) ID19599A (hr)
IL (1) IL121849A (hr)
MY (1) MY123803A (hr)
NO (1) NO311614B1 (hr)
NZ (1) NZ328854A (hr)
OA (1) OA10620A (hr)
PL (1) PL190155B1 (hr)
PT (1) PT834507E (hr)
RU (1) RU2186774C2 (hr)
SG (1) SG53075A1 (hr)
SI (1) SI0834507T1 (hr)
SK (1) SK285241B6 (hr)
TR (1) TR199701070A2 (hr)
TW (1) TW411335B (hr)
ZA (1) ZA978766B (hr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
BRPI9915552B8 (pt) 1998-11-10 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv
EP1129079B1 (en) * 1998-11-10 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
SK285240B6 (sk) * 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
WO2001047921A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
ES2339226T3 (es) * 2001-06-26 2010-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores n-heterociclicos de la expresion de tnf-alfa.
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
WO2003037869A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
CA2463822A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US7528164B2 (en) 2002-05-16 2009-05-05 Cytovia, Inc. Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2003096982A2 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2004074266A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US7923554B2 (en) 2004-08-10 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
US20090068169A1 (en) * 2004-09-03 2009-03-12 Christopher Penney 2,4,6-triamino-s-triazine-based compounds which bind to the tail (fc) portion of immunoglobulins and their use
US7531548B2 (en) 2004-09-30 2009-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
CN101027288B (zh) 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
AU2005288864B2 (en) 2004-09-30 2012-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CA2577588C (en) 2004-10-29 2013-09-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
JP5118029B2 (ja) 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
BRPI0720858B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
AU2008243674B2 (en) 2007-04-30 2013-02-28 Prometic Pharma Smt Limited "Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives"
PT2268635E (pt) * 2008-04-21 2015-10-06 Taigen Biotechnology Co Ltd Compostos heterocíclicos
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
HUE031444T2 (en) * 2012-10-24 2017-07-28 Basf Se Herbicide azines
CN106458937A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 巴斯夫欧洲公司 作为除草剂的二氨基三嗪衍生物
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE226474C (hr)
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
JPS4927592B1 (hr) * 1970-05-13 1974-07-18
GB1390235A (en) 1971-08-07 1975-04-09 Kakenyaku Kako Kk 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
US5536722A (en) * 1991-11-12 1996-07-16 Pfizer Inc. Triazine derivatives for enhancing antitumor activity
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
HU9701596D0 (en) 1997-11-28
HUP9701596A3 (en) 2000-04-28
NO311614B1 (no) 2001-12-17
RU2186774C2 (ru) 2002-08-10
AR008864A1 (es) 2000-02-23
CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
DE69729153D1 (de) 2004-06-24
US6380194B1 (en) 2002-04-30
AU740809B2 (en) 2001-11-15
TR199701070A2 (xx) 1998-04-21
MX9707511A (es) 1998-06-30
IL121849A0 (en) 1998-02-22
EE9700253A (et) 1998-04-15
CA2216486A1 (en) 1998-04-01
NZ328854A (en) 2000-10-27
US6962916B2 (en) 2005-11-08
SK131997A3 (en) 1999-06-11
ES2221679T3 (es) 2005-01-01
KR19980032428A (ko) 1998-07-25
IL121849A (en) 2001-08-26
NO974368L (no) 1998-04-02
MY123803A (en) 2006-06-30
US20020147181A1 (en) 2002-10-10
HK1009676A1 (en) 1999-06-04
SG53075A1 (en) 1998-09-28
HRP970526B1 (en) 2002-10-31
AU3926697A (en) 1998-04-09
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
EP0834507A1 (en) 1998-04-08
AP914A (en) 2000-12-18
HU225270B1 (en) 2006-08-28
EE03826B1 (et) 2002-08-15
EP0834507B1 (en) 2004-05-19
OA10620A (en) 2002-09-03
CZ297333B6 (cs) 2006-11-15
CN1180698A (zh) 1998-05-06
US7449575B2 (en) 2008-11-11
SI0834507T1 (en) 2004-10-31
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
US6858609B2 (en) 2005-02-22
AP9701109A0 (en) 1997-10-31
SK285241B6 (sk) 2006-09-07
TW411335B (en) 2000-11-11
ZA978766B (en) 1999-03-30
JPH10114759A (ja) 1998-05-06
CN1083438C (zh) 2002-04-24
KR100478846B1 (ko) 2006-06-13
PT834507E (pt) 2004-10-29
HUP9701596A2 (hu) 1999-06-28
BR9704937A (pt) 2000-06-06
US20030199473A1 (en) 2003-10-23
PL322369A1 (en) 1998-04-14
NO974368D0 (no) 1997-09-22
ID19599A (id) 1998-07-23
DE69729153T2 (de) 2005-01-27
DK0834507T3 (da) 2004-09-06
PL190155B1 (pl) 2005-11-30
JP4127882B2 (ja) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970526A2 (en) Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives
US20060049177A1 (en) Induction heating cooker
KR100699514B1 (ko) Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
HRP20000621A2 (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
US6197779B1 (en) HIV inhibiting pyrimidine derivative
JP2003535828A (ja) Ｈｉｖ複製阻害剤
JP2003532713A (ja) Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
HRP20010161A2 (en) Hiv replication inhibiting pyrimidines
EP0945442A1 (en) Trisubstituted pyrimidine derivatives
MXPA97007511A (en) Derivatives of diamino-1,3,5-triazina substituted, its preparation, compositions that contain them and the use of the mis
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
MXPA00009435A (en) Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060807

Year of fee payment: 10

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20071001