HRP20020336A2

HRP20020336A2 - New oxabispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias

Info

Publication number: HRP20020336A2
Application number: HR20020336A
Authority: HR
Inventors: Annika Bjoere; Magnus Bjoersne; David Clading-Boel; Kurt-Juergen Hoffman; John Pavey; Fritiof Pontun; Gert Standlund; Peder Svensson; Colin Thomson; Michael Wilstermann
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2002-04-16
Publication date: 2004-02-29
Also published as: US20030153564A1; BG65785B1; JP3973906B2; IS2224B; US7772229B2; SI1235831T1; CU23210A3; SK5062002A3; AP2002002471A0; CN100379743C; NZ531260A; IL183853A0; HUP0204085A3; AU769513B2; PL354970A1; EP1559717A2; AR026064A1; OA12067A; IS6346A; PT1235831E

Description

Polje izuma

Ovaj izum se odnosi na nove farmaceutske spojeve, posebno spojeve koji su korisni kod tretiranja srčane aritmije.

Pozadina i ranija saznanja

Srčana aritmija se može definirati kao nenormalnost u brzini, redovitosti ili izvoru srčanih impulsa ili kao poremećaje u provodljivosti što uzrokuje nenormalni redoslijed aktivacije. Aritmije se mogu klinički klasificirati pomoću pretpostavljenog izvora (to jest kao supraventrikularna, uključujući atrijalnu i atrioventrikularnu, aritmija i ventrikularna aritmija) i/ili prema brzini (to jest bradiaritmija (spora) i tahiaritmija (brza)).

Kod tretiranja srčanih aritmija, nepovoljni rezultati u kliničkim pokušajima (vidi, na primjer, rezultat Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) objavljen u New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)) s ̋tradicionalnim ̋ antiaritmijskim lijekovima, koji primarno djeluju tako što usporavaju brzinu provođenja (klasa I antiaritmijskih lijekova), su potaknuli razvoj lijekova prema spojevima koji selektivno odgađaju kardijalnu repolarizaciju, tako produžujući QT razmak. Klasa III antiaritmijskih lijekova se može definirati kao lijekovi koji produljuju trajanje transmembranskog akcijskog potencijala (koje može biti uzrokovano blokiranjem izlaza K+ iona ili povećanjem ulaska iona) i refraktacije, bez utjecaja na srčanu provodljivost.

Jedan od ključnih nedostataka dosad poznatih lijekova koji djeluju odlaganjem repolarizacije (klasa III ili slični) je taj što se zna da pokazuju jedinstveni oblik proaritmije poznate kao torsades de pointes (prekretnica), koja ponekad može biti fatalna. S točke sigurnosti, minimalizacija ove pojave (za koju je također pokazano da se javlja kao rezultat davanja nekardijalnih lijekova kao što su fenotiazini, triciklički antidepresanti, antihistaminici i antibiotici) je ključni problem koji treba riješiti kod priprave djelotvornih antiaritmijskih lijekova.

Antiaritmijski lijekovi temeljeni na bispidinima (3,7-diazabiciklo[3.3.1.]nonani) su poznati iz inter alia međunarodnih patentnih prijava WO 91/07405 i WO 99/31100, europskih patentnih prijava 306 871, 308 843 i 655 228 i US patenata 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 i 5,468,858, kao i iz članaka u časopisima inter alia J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149, (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) i Anal. Sci. 9, 429, (1993). Oksabispidinski spojevi nisu niti otkriveni niti sugerirani u bilo kojem od ovih dokumenata.

Određeni oksabispidinski spojevi su otkriveni kao kemijske zanimljivosti u Chem.Ber., 96, 2872 (1963). Da bi se ti spojevi mogli koristiti u tretiranju aritmija niti je spomenuto niti sugerirano.

Mi smo iznenađujuće pronašli da nova skupina spojeva temeljenih na oksabispidinu pokazuje elektrofiziološko djelovanje, poželjno elektrofiziološko djelovanje klase III, te se stoga očekuje da budu korisni u tretitanju kardijalnih aritmija.

Prikaz izuma

Prema izumu su osigurani spojevi formule I,

[image]

gdje R1 predstavlja C1-12 alkil (alkilna skupina koja je po izboru supstituirana i/ili okončana s jednom ili više skupina odabranih od halo, cijano, nitro, aril, Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d i -S(O)2R9 ili R1 predstavlja, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9;

R5a do R5d neovisno predstavljaju, kod svakog pojavljivanja, H, C1-6 alkil (zadnja spomenuta skupina je po izboru supstituirana i/ili okončana s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro, aril i Het2), aril ili Het3, ili R5d, skupa s R8, predstavlja C3-6 alkilen (alkilenska skupina koja je po izboru prekinuta s jednim O atomom i/ili po izboru supstituirana s jednom ili više C1-3 alkilnih skupina);

R6 predstavlja H, C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril), aril, -C(O)R10a, -C(O)OR10b ili -C(O)N(H)R10c;

R10a, R10b i R10c neovisno predstavljaju C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril), aril, ili R10a predstavlja H;

R7 predstavlja C1-12 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro, aril, C1-6 alkoksi i Het4);

R8 predstavlja H, C1-12 alkil, C1-6 alkoksi (spomenute dvije zadnje skupine su po izboru supstituirane i/ili okončane s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro C1-4 alkil i C1-4 alkoksi), -D-aril, -D-ariloksi, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, -D-C(O)OR11b, -D-C(O)R12b, -D-C(O)N(R11c)R11d, ili R8 skupa s R5d, predstavlja C3-6 alkilen (alkilenska skupina koja je po izboru prekinuta s jednim O atomom i/ili po izboru supstituirana s jednom ili više C1-3 alkilnih skupina);

R11a do R11d neovisno predstavljaju H, C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril), aril, ili R11c i R11d skupa predstavljaju C3-6 alkilen;

R9, R12a i R12b neovisno predstavljaju C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril) ili aril;

D predstavlja izravnu vezu ili C1-6 alkilen;

X predstavlja O ili S;

R2 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, -OR13, -E-N(R14)R15 ili, skupa s R3, predstavlja =O;

R3 predstavlja H, C1-6 alkil, ili skupa s R2 predstavlja =O;

R13 predstavlja H, C1-6 alkil, -E-aril, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b ili -C(O)N(R17a)R17b;

R14 predstavlja H, C1-6 alkil, -E-aril, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -[C(O)]pN(R17a)R17b ili -C(NH)NH2;

R15 predstavlja H, C1-6 alkil, -E-aril ili -C(O)R16d;

R16a do R16d neovisno predstavljaju, kod svakog pojavljivanja kada se koriste ovdje, C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, aril i Het7), aril, Het8, ili R16a i R16d neovisno predstavljaju H;

R17a i R17b neovisno predstavljaju, kod svakog pojavljivanja kada se ovdje koriste, H ili C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, aril i Het9), aril, Het10, ili skupa predstavljaju C3-6 alkilen, po izboru prekinut s jednim O atomom;

E predstavlja, kod svakog pojavljivanja kada se ovdje koristi, izravnu vezu ili C1-4 alkilen;

p predstavlja 1 ili 2;

Het1 do Het10 neovisno predstavljaju pet- do dvanaest-eročlane heterocikličke skupine koje sadržavaju jedan ili više heteroatoma odabranih od kisika, dušika i/ili sumpora, koje skupine su po izboru supstituirane s jenim ili više supstituenata odabranih od -OH, okso, halo, cijano, nitro, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, aril, ariloksi, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c, -C(O)OR18d, -C(O)N(R18c)R18f, -N(R18g)C(O)R18h i -N(R18i)S(O)2R18j;

R18a do R18j neovisno predstavljaju C1-6 alkil, aril ili R18a do R18i neovisno predstavljaju H;

A predstavlja izravnu vezu, -J-, -J-N(R19)- ili -J-O- (u dvije zadnje skupine je N(R19)- ili O- vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3);

B predstavlja -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (u dvije zadnje skupine, Z je vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), -N(R20)C(O)O-Z-, (u zadnjoj skupini je -N(R20) vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3, ili -C(O)N(R20)- (u zadnjoj skupini, -C(O) je vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3);

J predstavlja C1-6 alkilen po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo i amino;

Z predstavlja izravnu vezu ili C1-4 alkilen;

n predstavlja 0, 1 ili 2;

R19 i R20 neovisno predstavljaju H ili C1-6 alkil;

G predstavlja CH ili N;

R4 predstavlja jedan ili više supstituenata po izboru odabranih od -OH, cijano, halo, nitro, C1-6 alkil (po izboru okončan s -N(H)C(O)OR21a), C1-6 alkoksi, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22i)C(O)N(R22j)R22k, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2R21c, i/ili -OS(O)2R21d;

R21a do R21d neovisno predstavljaju C1-6 alkil;

R22a i R22b neovisno predstavljaju H, C1-6 alkil ili skupa predstavljaju C3-6 alkilen, što rezultira u nastajanju četvero- do sedmero-članog prstena koji sadržava dušik;

R22c do R22m neovisno predstavljaju C1-6 alkil; i

R41 do R46 neovisno predstavljaju C1-3 alkil;

gdje je svaka arilna ili ariloksi skupina, ukoliko nije drugačije navedeno, po izboru supstituirana;

osiguravajući da

(a) spoj nije:

3,7-dibenzoil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan;

(b) kada A predstavlja -J-N(R19)- ili -J-O-, tada:

(i) J ne predstavlja C1-4 alkilen; i

(ii) B ne predstavlja -N(R20)-, -N(R20)-Z- (u zadnjoj skupini N(R20) je vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), -S(O)n-, -O- ili -N(R20)C(O)O-Z- kada R2 i R3 skupa ne predstavljaju =O; i

(c) kada R2 predstavlja -OR13 ili -N(R14)(R15), tada:

(i) A ne predstavlja -J-N(R19)- ili -J-O-; i

(ii) B ne predstavlja -N(R20)-, -N(R20)-Z- (u zadnjoj skupina N(R20) je vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), -S(O)n-, -O- ili -N(R20)C(O)O-Z-;

ili njihovi farmaceutsko prihvatljivi derivati;

na koje spojeve se nadalje poziva kao na ̋spojeve iz izuma ̋.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkilne skupine i alkoksi skupine, kako su ovdje određene mogu biti ravan lanac, ili, kada je dovoljan broj (to jest minimalno tri) ugljikova atoma, mogu biti razgranate i/ili cikličke. Nadalje, kada postoji dovoljan broj (to jest minimalno četiri) ugljikova atoma, takve alkilne i alkoksi skupine mogu također biti dio ciklički/aciklički. Takve alkilne i alkoksi skupine mogu također biti zasićene, ili, kada postoji dovoljan broj (to jest najmanje dva) ugljikova atoma, mogu biti nezasićene i/ili prekinute s jednim ili više kisikovih i/ili sumporovih atoma. Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkilne i alkoksi skupine mogu također biti supstituirane s jednim ili više halogenih, a osobito fluorovih atoma.

Ukoliko nije drugačije navedeno, alkilenske skupine kako su ovdje određene mogu biti ravan lanac, ili, kada postoji dovoljan broj (to jest najmanje dva) ugljikova atoma, mogu biti razgranate. Takvi alkilenski lanci mogu također biti zasićeni, ili, kada postoji dovoljan broj (to jest najmanje dva) ugljikova atoma, mogu biti nezasićeni i/ili prekinuti s jednim ili više kisikovih i/ili sumporovih atoma. Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkilenske skupine mogu također biti supstituirane s jednim ili više halogenih atoma.

Pojam ̋aril ̋, kada se koristi ovdje, uključuje C6-10 arilne skupine kao što su fenilna, naftilna i slične. Pojam ̋ariloksi ̋, kada se koristi ovdje uključuje C6-10 ariloksi skupine kao što su fenoksi, naftoksi i slične. Radi izbjegavanja dvojbi, ariloksi skupine na koje se ovdje poziva su vezane na ostatak molekule preko O-atoma oksi skupine. Ukoliko nije drugačije naznačeno, arilne i ariloksi skupine mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata uključujući -OH, halo, cijano, nitro, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2R21c i/ili -OS(O)2R21d (gdje su R21b do R21d i R22a do R22m kako su ovdje određene). Kada su supstituirane, arilne i ariloksi skupine su poželjno supstituirane s između jednog do tri supstituenta.

Pojam ̋halo ̋, kada se koristi ovdje, uključuje fluoro, kloro, bromo i jodo.

Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10) skupine koje mogu biti spomenute uključuju one koje sadržavaju 1 do 4 heteroatoma (odabranih od skupine kisik, dušik i/ili sumpor) i u kojima je ukupan broj atoma u prstenu između pet i dvanaest. Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10) skupine mogu biti potpuno zasićene, potpuno aromatske, djelomično aromatske i/ili bicikličke po svojstvu. Heterocikličke skupine koje se mogu spomenuti uključuju benzodioksanil, benzodioksepanil, benzodioksolil, benzofuranil, benzimidazolil, benzomorfolinil, benzoksazinoil, benzotiofenil, kromanil, cinolinil, dioksanil, furanil, imidazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, indolil, izokinolinil, izoksazil, morfolinil, oksazolil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimindinil, pirolidinonil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tiazolil, tienil, tiokromanil, triazolil i slične. Vrijednosti Het1 koje se mogu spomenuti uključuju piridinil, benzodioksanil, imidazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, piperazinil, pirazolil, pirolil, pirolidinil, tetrahidropiranil i tiazolil. Vrijednosti Het3 koje se mogu spomenuti uključuju benzodioksanil i benzomorfolinil. Vrijednosti Het4 koje se mogu spomenuti uključuju piperazinil. Supstituenti na Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10) skupinama mogu, gdje je odgovarajuće, biti smješteni na bilo kojem atomu u prstenu uključujući heteroatom. Točka vezanja Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10) skupina može biti preko bilo kojeg atoma u prstenu uključujući (gdje odgovara) heteroatom, ili neki atom na bilo kojem fuziranom karbocikličkom prstenu koji može biti nazočan kao dio prstena. Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10) skupine mogu također biti u N- ili S-oksidiranom obliku.

Farmaceutski prihvatljivi derivati uključuju soli i solvate. Soli koje mogu biti spomenute uključuju kiselinske adicijske soli. Posebno mogu biti spomenute arilsulfonatne soli, kao što su toluensulfonatne i, osobito, benzensulfonatne soli. Solvati koji se mogu spomenuti uključuju hidrate kao što su monohidrati spojeva iz izuma.

Farmaceutski prihvatljivi derivati također uključuju, na oksabispidinu ili (kada G predstavlja N) na piridil dušicima, C1-4 alkil kvaterne amonijeve soli i N-okside, uz uvjet da kada je nazočan N-oksid:

(a) nijedna Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10) skupina ne sadržava neoksidirani S-atom i/ili

(b) n ne predstavlja 0 kada B predstavlja -Z-S(O)n-.

Spojevi iz izuma mogu pokazivati tautomeriju. Svi tautomerni oblici i njihove smjese su obuhvaćeni unutar izuma.

Spojevi iz izuma također mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma i stoga mogu pokazivati optičku aktivnost i/ili dijastereomeriju. Dijastereomeri mogu biti odijeljeni uporabom uobičajenih tehnika, na primjer kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Različiti stereoizomeri se mogu odijeliti odijeljivanjem racemata ili druge smjese spojeva uporabljajući uobičajene tehnike, na primjer frakcijsku kristalizaciju ili HPLC. Na drugi način se željeni optički izomeri mogu načiniti reakcijom odgovarajućih optički aktivnih početnih tvari pod uvjetima koji ne uzrokuju racemizaciju ili epimerizaciju, ili deriviranjem, na primjer s homokiralnom kiselinom, nakon čega slijedi odijeljivanje dijastereomernih estera uz uobičajena sredstva (na primjer HPLC, kromatografija na silikagelu). Svi stereoizomeri su obuhvaćeni unutar izuma.

Kratice su popisane na kraju ove specifikacije.

Spojevi formule I koji se mogu spomenuti uključuju one u kojima, kada R2 i R3 skupa predstavljaju =O, tada A i B ne predstavljaju istovremeno izravne veze.

Poželjni spojevi iz izuma uključuju one u kojima:

R1 predstavlja C1-8 alkil (alkilna skupina koja je po izboru supstituirana i/ili okončana s jednom ili više skupina odabranih od halo, po izboru supstituirani aril, po izboru supstituirani Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)N(R8)R5d i -S(O)2R9, ili R1 predstavlja -C(O)OR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9.

R5a do R5d neovisno predstavljaju, kod svakog pojavljivanja, H, C1-6 alkil (zadnja skupina je po izboru supstituirana i/ili okončana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano, nitro i aril), aril (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, hidroksi, cijano, nitro, -N(R22a)R22b (u zadnjoj skupini R22a i R22b skupa predstavljaju C3-6 alkilen), C1-4 alkil i C1-4 alkoksi (zadnje dvije skupine su po izboru supstituirane s jednim ili više halogenih atoma)), Het3, ili R5d, skupa s R8, predstavlja C4-5 alkilen (alkilenska skupina je po izboru prekinuta s jednim O atomom);

R6 predstavlja H, C1-6 alkil, aril (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano, nitro, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi), -C(O)R10a, -C(O)OR10b ili C(O)N(H)R10c;

R10a i R10b neovisno predstavljaju C1-4 alkil (po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od halo i aril) ili aril (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano, nitro, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi);

R10c predstavlja C1-4 alkil;

R7 predstavlja C1-6 alkil po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, aril, C1-4 alkoksi i Het4;

R8 predstavlja H, C1-6 alkil (spomenuta zadnja skupina je po izboru supstituirane i/ili okončana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano i nitro), -D-aril, -D-ariloksi, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-C(O)R11b, ili R8 skupa s R5d, predstavlja C4-5 alkilen (alkilenska skupina koja je po izboru prekinuta s jednim O atomom);

R11a i R11b neovisno predstavljaju C1-4 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano, nitro i aril) ili aril;

D predstavlja izravnu vezu ili C1-3 alkilen;

R9 predstavlja C1-6 alkil (po izboru supstituiran s jednom ili više halo skupina) ili aril (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, halo, nitro i cijano);

R2 predstavlja H, halo, C1-3 alkil, -OR13, -N(H)R14 ili, skupa s R3 predstavlja =O;

R3 predstavlja H, C1-3 alkil, ili skupa s R2 predstavlja =O;

R13 predstavlja H, C1-4 alkil, -E-aril (arilna skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od cijano, halo, nitro, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi) ili -E-Het6;

R14 predstavlja H, C1-6 alkil, -E-aril (arilna skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od cijano, halo, nitro, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi), -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -C(O)N(R17a)R17b ili -C(NH)NH2;

R16a do R16c neovisno predstavljaju C1-6 alkil ili R16a predstavlja H;

R17a i R17b neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil;

E predstavlja izravnu vezu ili C1-2 alkilen;

Het1 do Het6 su po izboru supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih od okso, halo, cijano, nitro, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c ili -C(O)OR18d;

R18a do R18d neovisno predstavljaju H, C1-4 alkil ili aril;

A predstavlja, -J-, -J-N(R19)- ili -J-O-;

B predstavlja -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-O- ili -N(R20)C(O)O-Z-;

J predstavlja C1-4 alkilen;

Z predstavlja izravnu vezu ili C1-3 alkilen;

n predstavlja 0 ili 2;

R19 i R20 neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil;

kada G predstavlja N, G je u ortho- ili, posebice, para-položaju relativno prema točki vezanja B;

kada G predstavlja N, R4 ili nije nazočan ili predstavlja jednu cijano skupinu;

R4 je odabran od -OH, cijano, halo, nitro, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, -C(O)N(R22e)R22f,

-N(R22g)C(O)R22h, i/ili -N(R22m)S(O)2-C1-4 alkil;

R22e do R22m neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil;

R41 do R46 neovisno predstavljaju H;

Poželjniji spojevi iz izuma uključuje one u kojima:

R1 predstavlja ravan ili razgranat lanac ili dio ciklički/aciklički C1-6 alkil po izboru prekinut s kisikom i/ili po izboru supstituiran i/ili okončan s: (i) jednim ili više halogena ili -OR5b skupina; i/ili (ii) jednu skupinu odabranu od fenila (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano i C1-4 alkoksi (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više halogenih atoma)), Het1, -C(O)R5a, -N(H)R6, -C(O)N(R8)R5d i -S(O)2C1-4 alkil, ili R1 predstavlja -C(O)OR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2C1-5 alkil;

Het1 predstavlja četvero- (to jest petero-) do deseteročlanu heterocikličku skupinu koja sadržava jedan ili dva heteroatoma odabranih od kisika, dušika i/ilisumpora, skupina koja je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od C1-2 alkila i -C(O)-C1-4 alkila;

R5a, R5b i R5d neovisno predstavljaju H, C1-5 alkil, fenil (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, hidroksi, cijano, pirolidinil, C1-4 alkil i C1-5 alkoksi (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više halo atoma)) ili Het3; Het3 predstavlja petero- do desetero-članu heterocikličku skupinu koja sadržava jedan ili dva heteroatoma odabranih od kisika i dušika, koja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od okso, C1-2 alkil i -C(O)-C1-4 alkila;

R6 predstavlja H, C1-4 alkil, fenil (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednom ili više cijano skupina) ili -C(O)O-C1-5 alkil;

R7 predstavlja C1-5 alkil po izboru supstituiran ili okončan s Het4;

Het4 predstavlja petero- do desetero-članu heterocikličku skupinu koja sadržava jedan ili dva heteroatoma odabranih od kisika i dušika, koja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od okso, C1-2 alkil i

-C(O)-C1-4 alkila;

R8 predstavlja H ili C1-4 alkil;

R2 predstavlja H, OR13 ili -N(H)R14;

R3 predstavlja H;

R13 predstavlja H ili fenil (po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od cijano i C1-2 alkoksi);

R14 predstavlja H, fenil ( po izboru supstituiran s jednom ili više cijano skupina) ili -C(O)O- C1-5 alkil;

A predstavlja C1-3 alkilen;

B predstavlja -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)2- ili -Z-O- (u zadnje tri skupine je Z vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3);

Z predstavlja izravnu vezu ili C1-2 alkilen;

G predstavlja CH;

R4 predstavlja jednu ili dvije cijano skupine u ortho- i/ili, posebice, para-položaju relativno prema B.

Posebno poželjni spojevi iz izuma uključuju one u kojima:

R1 predstavlja ravan ili razgranat lanac ili dio ciklički/aciklički C1-6 alkil po izboru prekinut s kisikom i/ili po izboru supstituiran i/ili okončan s: (i) jednim ili više halogena ili -OR5b skupina; i/ili (ii) jednu skupinu odabranu od fenila (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano i C1-4 alkoksi (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više halogenih atoma)), Het1, -C(O)R5a, -N(H)R6, -C(O)N(R8)R5d i -S(O)2C1-4 alkil.

Osobito poželjni spojevi iz izuma uključuju one u kojima:

R1 predstavlja ravan ili razgranat lanac C1-4 alkil (na primjer C1-3 alkil) okončan s -C(O)R5a ili -N(H)C(O)OR10b;

R5a i R10b neovisno predstavljaju ravan ili razgranat lanac C2-6 alkil (to jest C3-5 alkil, kao što je butil (to jest t-butil));

R2 predstavlja H ili OH;

A predstavlja C1-2 alkilen;

B predstavlja -Z-, -Z-N(H)- ili -Z-O- (u zadnje tri skupine je Z vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3 i predstavlja C1-2 alkilen);

R4 je jedna cijano skupina u para-položaju relativno prema B.

Poželjni spojevi iz izuma uključuju spojeve iz Primjera otkrivenih ovdje dalje.

Poželjni spojevi iz izuma također uključuju one u kojima:

R6 ne predstavlja -C(O)N(H)R10c;

R22a i R22b skupa ne predstavljaju C3-6 alkilen.

Poželjni spojevi iz izuma također uključuju one koji nisu:

tert-butil 7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat; ili etil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat;

Priprava

Prema izumu je ovdje također osiguran postupak za pripravu spojeva formule I koji obuhvaća:

(a) reakciju spoja formule II,

[image]

gdje su R2, R3, R4, R41 do R46, A, B i G kako su ovdje ranije određeni, sa spojem formule III,

R1-L1 III

gdje L1 predstavlja odlazeću skupinu kao što je halo, alkansulfonat, perfluoroalkansulfonat, arensulfonat, -OC(O)XR7, imidazol ili R23O- (gdje R23 predstavlja, na primjer, C1-10 alkil ili aril, koje skupine su po izboru supstituirane s jednom ili više halo ili nitro skupina) i X, R1 i R7 su kako su ovdje prije određeni, na primjer kod temperature između sobne i refluksa u nazočnosti pogodne baze (na primjer trietilamina, kalijevog karbonata ili bikarbonata, kao što je natrijev bikarbonat) i nekog odgovarajućeg otapala (na primjer diklorometan, kloroform, acetonitril, N,N-dimetilformamid, THF, toluen, voda, niži alkilni alkohol (na primjer etanol) ili njihova smjesa);

(b) za spojeve formule I u kojima R1 predstavlja -OC(O)XR7 ili -C(O)N(R8)R5d, reakciju spoja formule IV,

[image]

gdje su R2, R3, R4, R41 do R46, A, B, G i L1 kako su ovdje ranije određeni, sa spojem formule V,

R24-H V

gdje R24 predstavlja -XR7 ili -N(R8)R5d i R5d, R7, R8 i X su kako su ovdje ranije određeni, na primjer uz slične uvjete onima opisanim ovdje ranije (postupak stupanj (a));

(c) za spojeve u kojima R1 predstavlja -C(O)N(H)R8, reakcija spoja II, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule VI,

R8-N=C=O VI

gdje je R8 kako je ovdje ranije određen, na primjer kod temperature između 0°C i refluksa u nazočnosti odgovarajućeg organskog otapala (na primjer diklorometan), ili preko sinteze na krutom nosaču uz uvjete poznate onima iskusnim u području;

(d) reakcijom spoja formule VII,

[image]

gdje su R1 i R41 do R46 kako su ovdje ranije odrđeni, sa spojem formule VIII,

[image]

gdje L2 predstavlja odlazeću skupinu kao što je halo, alkansulfonat (na primjer mesilat), perfluoroalkansulfonat ili arensulfonat (na primjer 2- ili 4-nitrobenzensulfonat, toluensulfonat ili benzensulfonat) i R2, R3, R4, A, B i G su kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod povišene temperature (na primjer između 35°C i temperature refluksa) u nazočnosti pogodne baze (na primjer trietilamina ili kalijevog karbonata) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer acetonitril, diklorometan, kloroform, dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, niži alkilni alkohol (na primjer etanol), izopropilacetat ili njihova smjesa);

(e) za spojeve formule I u kojima A predstavlja CH2 i R2 predstavlja -OH ili -N(H)R14, reakcija spoja formule VII, kako je ovdje ranije određena, sa spojem formule IX,

[image]

gdje Y predstavlja O ili N(R14) i R3, R4, R14, B i G su kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod povišene temperature (na primjer 60°C do refluksa) u nazočnosti pogodnog otapala (na primjer niži alkohol (na primjer IPA), acetonitril, ili smjesa nižih alkohola i vode);

(f) za spojeve formule I u kojima B predstavlja -Z-O-, reakcija spoja formule X,

[image]

gdje su R1, R2, R3, R41 do R46, A i Z kako su ovdje ranije određeni, sa spojem formule XI,

[image]

gdje su R4 i G kako su ovdje ranije određeni, na primjer uz Mitsunobu uvjete na primjer između temperature okoline (na primjer 25°C) i refluksa u nazočnosti tercijarnog fosfina (na primjer tributilfosfina ili trifenilfosfina), nekog derivata azodikarboksilata (na primjer dietilazodikarboksilata ili 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer diklorometan ili toluen);

(g) za spojeve formule I u kojima G predstavlja N i B predstavlja -Z-O-, reakcija spoja formule X, kako je ovdje ranije određeno, sa spojem formule XII,

[image]

gdje su R4 i L2 ovdje ranije određeni, na primjer kod temperature između 10°C i refluksa u nazočnosti pogodne baze (na primjer natrijev hidrid) i nekog odgovarajućeg otapala (na primjer N,N-dimetilformamida);

(h) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -OR13, u kojima R13 predstavlja C1-6 alkil, -E-aril ili -E-Het6, reakcija spoja formule I u kojoj R2 predstavlja OH sa spojem formule XIII,

R13aOH XIII

gdje R13a predstavlja C1-6 alkil, -E-aril ili -E-Het6 i E i Het6 su kako su ovdje ranije određeni, na primjer uz Mitsunobu uvjete (na primjer kako je opisano ranije ovdje za postupak stupanj (f));

(i) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -OR13, u kojima R13 predstavlja C1-6 alkil, -E-aril ili -E-Het6, reakcija spoja formule XIV,

[image]

gdje su R1, R3, R4, R41 do R46, A, B, G i L2 kako su ovdje ranije određeni, sa spojem formule XIII, kako je ovdje ranije određen, na primjer kod temperature između okoline (na primjer 25°C) i refluksa, uz Williamsonove uvjete (to jest u nazočnosti neke odgovarajuće baze (na primjer KOH ili NaH) i pogodnog organskog otapala (na primjer dimetilsulfoksid ili N,N-dimetilformamid)) (iskusna osoba će cijeniti da se određeni spojevi formule XIV (na primjer oni u kojima L2 predstavlja halo) mogu smatrati kao spojevi formule I kako je ovdje ranije određena);

(j) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-NH2, redukcija spoja formule XV,

[image]

gdje su R1, R3, R4, R41 do R46, A, B, E i G kako su ovdje ranije određeni, na primjer hidrogeniranjem kod pogodnog tlaka u nazočnosti pogodnog katalizatora (na primjer paladij na ugljenu) i nekog odgovarajućeg otapala (na primjer smjesa vode i etanola);

(k) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-N(R14)R15, gdje R14 predstavlja C1-6 alkil, -E-aril -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c ili -C(O)N(R17a)R17b, reakcija spoja formule I u kojoj R2 predstavlja -E-N(H)R15 sa spojem formule XVI,

R14a-L1 XVI

gdje R14a predstavlja C1-6 alkil, -E-aril -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c ili

-C(O)N(R17a)R17b, i R16a, R16b, R16c, R17a, R17b, Het6, E i L1 su kako su ranije ovdje određeni, na primjer uz uvjete opisane ovdje ranije (postupak stupanj (a));

(l) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-N(R15)C(O)N(H)R17a, reakcija spoja formule I u kojem R2 predstavlja -E-N(H)R15 sa spojem formule XVII,

R17a-N=C=O XVII

gdje je R17a kako je ovdje ranije određen, na primjer uz uvjete opisane ovdje ranije (postupak stupanj (c));

(m) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-N(H)[C(O)]2NH2, reakcija spoja formule I u kojoj R2 predstavlja -E-NH2 s diamidom oksalne kiseline, na primjer između -10°C i 25°C u nazočnosti pogodnog sredstva za vezivanje (na primjer 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, nekog odgovarajućeg sredstva za aktiviranje (na primjer 1-hidroksibenztriazol), pogodne baze (na primjer trietilamin) i otapalo inertnog na reakciju (na primjer N,N-dimetilformamid);

(n) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-N(H)C(NH)NH2, reakcija spoja formule I u kojoj R2 predstavlja -E-NH2 sa spojem fomule XVIII,

R23O-C(=NH)NH2 XVIII

ili neki njegov N-zaštićeni derivat, gdje je R23 kako je ovdje ranije određen, na primjer kod temperature između sobne i refluksa, po izboru u nazočnosti pogodnog otapala (na primjer toluena) i/ili odgovarajućeg kiselinskog katalizatora (na primjer octena kiselina kod, na primjer 10 mol%);

(o) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -OR13, u kojima R13 predstavlja -C(O)R16a, -C(O)OR16b ili -C(O)N(R17a)R17b, reakcija spoja formule I u kojoj R2 predstavlja -OH sa spojem formule XIX,

R13b-L3 XIX

gdje R13b predstavlja C(O)R16a, -C(O)OR16b ili -C(O)N(R17a)R17b, L3 predstavlja odlazeću skupinu kao što je halo, p-nitrofenoksi, -OC(O)OR16a, -OC(O)OR16b, -OH ili imidazol i R16a, R16b, R17a i R17b su kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod temperature između -10 ̊C i refluksa u nazočnosti pogodne baze (na primjer trietilamina, piridina ili kalijevog karbonata), nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer THF, diklorometan ili acetonitril) i (gdje je odgovarajuće) pogodnog sredstva za vezivanje (na primjer 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid);

(p) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja H ili -OH i R3 predstavlja H, redukcijom spoja formule I u kojem R2 i R3 skupa predstavljaju =O, u nazočnosti pogodnog reducirajućeg sredstva i uz odgovarajuće uvjete reakcije; na primjer, za nastanak spojeva formule I u kojima R2 predstavlja OH, redukcija se može provesti pod blagim uvjetima u nazočnosti, na primjer, natrijevog borohidrida i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer THF); za nastajanje spojeva formule I u kojima R2 predstavlja OH, gdje je spoj enantiomerno obogaćen (ili je jedan enantiomer) na kiralnom središtu na koje je R2 vezan, redukcija se može provesti enzimski (na primjer uz uvjete poznate onima iskusnim u području, kao u nazočnosti alkohol dehidrogenaze iz konjske jetre i NADPH) ili hidrogeniranjem u nazočnosti pogodnog otopina-faza (homogenog) katalizatora uz uvjete poznate onima iskusnim u području; i za nastajanje spojeva formule I u kojima R2 predstavlja H, redukcija se može provesti uz Wolff-Kischnerove uvjete poznate onima iskusnima području ili aktiviranjem relevantne C=O skupine uporabom odgovarajućeg redukcijskog sredstva (kao što je tosilhidrazin) u nazočnosti pogodnog redukcijskog sredstva (na primjer natrijevog borohidrida ili natrijevog cijanoborohidrida) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer nižeg (na primjer C1-6) alkilog alkohola);

(q) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja halo, supstitucija odgovarajućeg spoja formule I u kojoj R2, predstavlja -OH, uporabom odgovarajućeg halogenirajućeg sredstva (na primjer za spojeve u kojima R2 predstavlja fluor, reakcija s (dietilamino)sumpor trifluoridom);

(r) za spojeve formule I u kojima R2 i R3 predstavljaju H, A predstavlja -J- i B predstavlja -N(R20)-Z- (gdje je -N(R20) vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), reakcija spoja formule XX,

[image]

gdje su R1, R2 , R3, R20, R41 do R46 i J kako su ovdje ranije određeni, sa spojem formule XXI,

[image]

gdje su R4, G, Z i L2 kako ovdje ranije određeni, na primjer kod povišene temperature (na primjer 40°C do refluksa) u nazočnosti pogodnog organskog otapala (na primjer acetonitrila);

(s) za spojeve formule I u kojima A predstavlja C2 alkilen i R2 i R3 skupa predstavljaju =O, reakcija spoja formule VII, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule XXII,

[image]

gdje su B, G i R4 kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod temperature između sobne i refluksa u nazočnosti pogodne baze (na primjer trietilamina, kalijevog karbonata ili tetrabutilamonijevog hidroksida) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer nižeg alkilnog (na primjer (C1-6)alkohola);

(t) za spojeve formule I u kojima R1 predstavlja -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9, reakcija sa spojem formule XXIII,

[image]

gdje R1a predstavlja -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d ili –S(O)2R9 i R5d, R7, R8, R9, R41 do R46 i L2 su kako su ovdje ranije određeni, sa spojem formule XXIV,

[image]

gdje su R2, R3, R4, A, B i G kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod temperature između sobne i refluksa u nazočnosti pogodne baze (na primjer natrijevog hidrogenkarbonata ili kalijevog karbonata) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer acetonitrila);

(u) za spojeve formule I koji su derivati oksabispidin-dušik N-oksida, oksidacija odgovarajućeg oksabispidinskog dušika odgovarajućeg spoja formule I, u nazočnosti pogodnog sredstva za oksidaciju (na primjer mCPBA), na primjer kod 0°C u nazočnosti pogodnog organskog otapala (na primjer diklorometana);

(v) za spojeve formule I koji su derivati C1-4 alkil kvaterne amonijeve soli, u kojima je alkilna skupina vezana na oksabispidinski dušik, reakcijom, na oksabispidinskom dušiku, odgovarajućeg spoja formule I sa spojem formule XXV,

R25-L4 XXV

Gdje R25 predstavlja C1-4 alkil i L4 je odlazeća skupina kao što je halo, alkansulfonat ili arensulfonat, na primjer kod sobne temperature u nazočnosti odgovarajućeg organskog otapala (na primjer N,N-dimetilformamida), nakon čega slijedi čišćenje (uporabom na primjer HPLC) u nazočnosti pogodnog opskrbljivača s ionskim parom (na primjer NH4OAc);

(w) konverzija jednog R4 supstituenta u drugi uporabom tehnika koje su dobro poznate onima iskusnim u području; ili

(x) uvođenjem jednog ili više (daljnjih) R4 supstituenata na aromatski prsten uporabom tehnika koje su dobro poznate onima iskusnim u području (na primjer kloriranje).

Spojevi formule II se mogu pripraviti reakcijom spoja formule XXVI,

[image]

gdje su R41 do R46 kako su ovdje ranije određeni, sa spojem formule VIII kako je ovdje ranije određen, na primjer kako je ovdje ranije opisano za sintezu spojeva formule I (postupak stupanj (d)), ili, u slučaju spojeva formule II kada A predstavlja CH2 i R2 predstavlja -OH ili N(H)R14, gdje je R14 kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule IX kako je ovdje ranije određen, na primjer kako je ovdje ranije opisano za sintezu spojeva formule I (postupak stupanj (e));

Spojevi formule IV se mogu pripravit reakcijom spoja formule II, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule XXVII,

L1-C(O)-L1 XXVII

Gdje je L1 kako je ovdje ranije određen i u kojem dvije L1 skupine mogu biti iste ili različite, na primjer kod temperature između 0°C i refluksa u nazočnosti pogodne baze (na primjer trietilamina ili kalijevog karbonata) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer toluena ili diklorometana).

Spojevi formule VII se mogu pripraviti reakcijom spoja formule XXVI, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule III, kako je ovdje ranije određen, na primjer kako je ovdje ranije opisano za sintezu spojeva formule I (postupak stupanj (a)), ili, u slučaju spojeva formule VII gdje R1 predstavlja -C(O)N(H)R8, sa spojem formule VI, kako je ovdje određen ranije, na primjer kako je ovdje opisan ranije za sintezu spojeva formule I (postupak stupanj (c)).

Spojevi formule VII gdje R1 predstavlja -C(O)XR7 ili -C(O)N(R8)R5d mogu se na drugi način pripraviti reakcijom spoja formule XXVI, kako je ovdje određen ranije, sa spojem formule XXVII, kako je ovdje ranije opisan, na primjer kako je opisan ovdje ranije za sintezu spojeva formule IV, nakon čega slijedi reakcija nastalog međuspoja sa spojem formule V, kako je ovdje ranije opisan, na primjer kako je ovdje opisan ranije za sintezu spojeva formule I (postupak stupanj (b)).

Spojevi formule VIII se mogu pripraviti uobičajenim tehnikama. Na primjer, spojevi formule VIII u kojima:

(1) B predstavlja -Z-O- mogu se pripraviti vezivanjem spoja formule XI, kako je ovdje određen ranije, sa spojem formule XXVIII,

L2-Z-C(R2)(R3)-A-L2 XXVIII

gdje su R2, R3, A, Z i L2 kako je ovdje određeno ranije, i dvije L2 skupine mogu biti iste ili različite; ili

(2) B predstavlja -C(O)N(R20)- i može se pripraviti vezivanjem spoja formule XXIX,

[image]

gdje su G, R4 i R20 kako je ovdje određeno ranije, sa spojem formule XXX,

L5-C(O)-C(R2)(R3)-A-L2 XXX

Gdje L5 predstavlja pogodnu odlazeću skupinu (na primjer –OH ili halo) i R2, R3, A i L2 su kako je ovdje određeno ranije;

U oba slučaja, uz uvjete koji su dobro poznati onima iskusnim u području.

Spojevi formule VIII u kojima A predstavlja -(CH2)2-, R2 i R3 oba predstavljaju H, B predstavlja -CH2- i G predstavlja CH, mogu se pripraviti reakcijom spoja formule XXXA,

[image]

gdje je R4 kako je ovdje određen ranije, ali poželjno obuhvaća jednu ortho- ili para-usmjerenu skupinu koja se može supstituirati, kao što je halo, s anhidridom jantarne kiseline uz uobičajene Friedel-Crafts uvjete acilacije, nakon čega slijedi:

(i) redukcija nastalog međuprodukta (što može biti postupak u dva stupnja);

(ii) prevođenje terminalne hidroksilne skupine u odgovarajuću L2 skupinu;

i, ukoliko je neophodno,

(iii) prevođenje jedne R4 skupine u drugu,

svi ovi stupnjevi se mogu provesti uz uvjete koji su dobro poznati onima iskusnim u području.

Spojevi formule VIII u kojima A predstavlja C1-6 alkilen, B predstavlja izravnu vezu ili C1-4 alkilen, R2 i R3 neovisno prestavljaju H ili C1-6 alkil, osiguravajući da kada A predstavlja C1 alkilen i B predstavlja jednostruku vezu, R2 i R3 oba predstavljaju H, a G predstavlja CH, mogu se pripraviti vezanjem spoja formule XXXB,

[image]

gdje Hal predstavlja fluor, klor, brom ili jod i R4 je kako je ovdje ranije određeno, sa spojem formule XXXC,

[image]

gdje R2a i R3a predstavljaju H ili C1-6 alkil kako odgovara, Aa predstavlja izravnu vezu ili C1-4 alkilen, Bb predstavlja izravnu vezu ili C1-4 alkilen, a Hal, R2 i R3 su kako su ovdje ranije određeni, ili s vinilnim magnezijevim halidom, na primjer kod temperature između -25°C i sobne u nazočnosti pogodne cinkove(II) soli (na primjer bezvodnog ZnBr2), nekog odgovarajućeg katalizatora (na primjer Pd(PPh3)4 ili Ni(PPh3)4) i za reakciju inertnog organskog otapala (na primjer THF, toluen ili dietil eter), nakon čega slijedi:

(i) redukcija nastalog međuprodukta u nazočnosti pogodnog borana ili kompleksa boran-Lewisove baze (na primjer boran-dimetil sulfid), nekog odgovarajućeg otapala (na primjer dietil eter, THF ili njihova smjesa);

(ii) oksidacija nastalog adukta borana s pogodnim sredstvom za oksidaciju (na primjer natrijev perborat); i

(iii) pretvorba nastale OH skupine u L2 skupinu uz uvjete poznate onima iskusnim u području.

Spojevi formule VIII u kojima A predstavlja izravnu vezu ili C1-6 alkilen, B predstavlja C2-4 alkilen, R2 i R3 neovisno predstavljaju H iliC1-6 alkil i G predstavlja CH mogu se pripraviti vezivanjem spoja formule XXXD,

[image]

gdje Ab predstavlja izravnu vezu ili C1-6 alkilen, Bc predstavlja izravnu vezu ili C1-2 alkilen, a R2a i R3a su kako su ovdje ranije određeni, ili njihov terminalni alkinski ekvivalent, sa spojem formule XXXB kako je ovdje ranije određen, na primjer pod uobičajenim uvjetima za vinilaciju kataliziranu kovinom, kao što su Heckovi uvjeti (na primjer u nazočnosti pogodnog sustava paladijevog katalizatora (na primjer Pd(OAc)2 i o-tolilfosfin), na primjer kod temperature između sobne i refluksa u nazočnosti pogodnog otapala (na primjer THF, DMF, dimetil eter, toluen, voda, etanol ili njihova smjesa) i po izboru u nazočnosti odgovarajuće baze (na primjer trietilamina)), ili, kada se reakcija provodi uporabom terminalnog alkina, uz uvjete vezivanja koji će biti poznati onima iskusnim u području (na primjer kod temperature između sobne i refluksa u nazočnosti pogodnog otapala (na primjer THF, DMF, dimetil eter, toluen, voda, etanol ili njihove smjese) neke odgovarajuće baze (na primjer dietilamin) i po izboru u nazočnosti pogodnog katalizatora (na primjer bakrene soli kao što je bakar(I) jodid)), nakon čega slijedi:

(i) hidriranje nastalog alkenskog (ili alkinskog) međuspoja, na primejr u nazočnosti pogodnog paladijevog katalizatora na nosaču (na primjer Pd na CaCO3 ili Pd/C), na primjer kod sobne temperature u nazočnosti odgovarajućeg otapala (na primjer nižeg alkohola, kao što je metanol); i

(ii) pretvorba OH skupine u neku L2 skupinu, uz uvjete poznate onima iskusnim u području.

Spojevi formule VIII u kojima skupina -A-C(R2)(R3)-B- predstavlja -(CH2)3-11- mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja formule VIII u kojem skupina skupina -A-C(R2)(R3)-B- predstavlja -(CH2)1-9- s dietilmalonatom uporabom uobičajene malon esterske sinteze, nakon čega slijedi:

(i) redukcija nastalog međuspoja; i

(ii) pretvorba terminalne hidroksilne skupine u odgovarajuću L2 skupinu, od kojih se oba stupnja mogu provesti uz uvjete koji su dobro poznati onima iskusnima u području.

Spojevi formule VIII u kojima A predstavlja C1-6 alkilen, B predstavlja -Z-N(R20)- (u zadnjem slučaju je Z vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), G predstavlja CH i Z i R20 su kako su ovdje ranije određeni, mogu se pripraviti vezanjem spoja formule XXXB kako je ovdje ranije određen, na spoj formule XXXE,

[image]

gdje Ac predstavlja C1-6 alkilen i Z, R20, R2 i R3 su kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod povišene temperature uz uvjete dobro poznate onima iskusnim u području, nakon čega slijedi pretvorba hidroksilne skupine u L2 skupinu uz uvjete dobro poznate onima iskusnim u području (na primjer, kada je L2 skupina p-toluensulfonatna, pretvorba se može provesti reakcijom između intermedijernog hidroksi spoja i p-toluensulfonil klorida u nazočnosti pogodne baze (na primjer trietilamina) i nekog odgovarajućeg otapala (na primjer diklormetana), i po izboru u nazočnosti pogodnog katalizatora (na primjet DMAP, na primjer kod između 0,1 i 10% (težinski) (na primjer 1% težinski)) relativno prema masi intermedijernog hidroksi spoja).

Spojevi formule VIII u kojima A predstavlja izravnu vezu ili C1-6 alkilen, B predstavlja C1-4 alkilen i G predstavlja N mogu se pripraviti vezivanjem spoja formule XXXF,

[image]

gdje je R4 kako je ovdje ranije određen, na spoj formule XXXG,

[image]

gdje Bc predstavlja izravnu vezu ili C1-3 alkilen i Ac, L2, L5, R2 i R3 su kako su ovdje ranije određeni, na primjer reakcijom spoja formule XXXF s jakom bazom kao što je butil litij ili fenil litij (na primjer kod -60°C, u nazočnosti polarnog otapala, kao što je THF), nakon čega slijedi dodavanje deprotoniranog međuprodukta spoju formule XXXG (na primjer kod -65°C) u nazočnosti pogodnog otapala (kao što je THF).

Spojevi formule VIII u kojima A predstavlja C2 alkilen i R2 predstavlja -OR13, u kojem R13 predstavlja C1-6 alkil, -E-aril ili -E-Het6 mogu se na drugi način prirediti reakcijom spoja formule XIII, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule XXXI,

[image]

gdje su R3, R4, R25, B i G kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod temperature između okoline (na primjer 25°C) i refluksa u nazočnosti pogodne baze (na primjer kalijevog karbonata) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer acetonitrila), nakon čega slijedi pretvorba esterske funkcije u L2 skupinu (u kojoj je L2 kako je ovdje ranije određen), uz uvjete koji su dobro poznati onima iskusnim u području.

Spojevi formule IX mogu se pripraviti u skladu s tehnikama koje su dobro poznate onima iskusnim u području. Na primjer, spojevi formule IX u kojima:

(1) B predstavlja -CH2O- i Y predstavlja O mogu se pripraviti reakcijom spoja formule XI, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule XXXII,

[image]

gdje su R3 i L2 kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod povišene temperature (na primjer između 60°C i temperature refluksa) u nazočnosti pogodne baze (na primjer kalijevog karbonata ili NaOH) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer acetonitrila ili toluen/voda), ili kako je drugačije opisano u ranijim saznanjima;

(2) R3 predstavlja H, B predstavlja izravnu vezu, C1-4 alkilen, -Z-N(R20)-, -Z-S(O)n- ili -Z-O- (u kojem, u svakom slučaju, skupina -Z predstavlja C1-4 alkilen vezan na ugljikov atom koji ima R3) i Y predstavlja O mogu se pripraviti redukcijom spoja formule XXXIIIA ili XXXIIIB,

[image]

gdje Ba predstavlja -Za-N(R20)-, -Za-S(O)n- ili -Za-O- (u kojim skupinama -Za predstavlja izravnu vezu ili C1-3 alkilen vezan na ugljikov atom koji ima R3), a Bb , R4, R20, G i n su kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod temperature između -15°C i sobne u nazočnosti pogodnog reducirajućeg sredstva (na primjer NaBH4) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer THF), nakon čega slijedi reakcija unutrašnje zamjene u nastali međuspoj, na primjer kod sobne temperature u nazočnosti pogodne baze (na primjer kalijevog karbonata) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer acetonitrila);

(3) B predstavlja izravnu vezu, C1-4 alkilen-Z-N(R20)-, -Z-S(O)2- ili -Z-O- (u kojem, u svakom slučaju, skupina -Z predstavlja C1-4 alkilen vezan na ugljikov atom koji ima R3) i Y predstavlja O mogu biti pripravljen oksidacijom spoja formule XXXIVA ili XXXIVB,

[image]

gdje su R3, R4, Ba, Bb i G kako su ovdje ranije određeni, u nazočnosti pogodnog oksidirajućeg sredstva (na primjer mCPBA), na primjer refluktiranjem u nazočnosti pogodnog organskog otapala (na primjer diklormetana); ili

(4) B predstavlja -Z-O-, u kojem skupina Z predstavlja C1-4 alkilen vezan na ugljikov atom koji ima R3, i Y predstavlja -N(R14), gdje R14 predstavlja -C(O)OR16b ili -S(O)2R16c, mogu se pripraviti ciklizacijom spoja formule XXXV,

[image]

gdje R14 predstavlja -C(O)OR16b ili -S(O)2R16c, Zb predstavlja C1-4 alkilen vezan na ugljikov atom koji ima R3 i R3, R4, R16b, R16c, G i L2 su kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod temperature između 0°C i refluksa u nazočnosti pogodne baze (na primjer natrijev hidroksid), nekog odgovarajućeg otapala (na primjer diklormetan, voda ili njihova smjesa) i, ukoliko je neophodno, fazno prenosivi katalizator (kao što je tetrabutilamonijev hidrogensulfat).

Spojevi formule X se mogu pripraviti na sličan način kao spojevi formule I (vidi, na primjer postupak u stupnjevima (a) do (e)).

Spojevi formule XIV se mogu pripraviti zamjenom -OH skupine spoja formule I u kojem R2 predstavlja -OH s nekom L2 skupinom uz uvjete koji su dobro poznate onima iskusnim u području.

Spojevi formule XV u kojima E predstavlja izravnu vezu mogu se pripraviti reakcijom spoja formule I u kojem R2 predstavlja -OH sa spojem formule XXXVI,

R26S(O)2Cl XXXVI

gdje R26 predstavlja C1-4 alkil ili aril (koje dvije skupine su po izboru supstituirane s jednim ili više supstituenata odabranih od C1-4 alkil, halo i nitro), na primjer kod temperature između -10 i 25°C u nazočnosti pogodnog otapala (na primjer diklormetana), nakon čega slijedi reakcija s pogodnim izvorom azidnog iona (na primjer natrijev azid), na primjer kod temperature između temperature okoline i refluksa u nazočnosti nekog odgovarajućeg otapala (na primjer N,N-dimetilformamida) i pogodne baze (na primjer natrijevog hidrogenkarbonata).

Spojevi formule XV se mogu pripraviti na drugi način reakcijom spoja formule VII, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule XXXVII,

[image]

gdje su R3, R4, A, B, E, G i L2 kako su ovdje ranije određeni, na primjer uz analogne uvjete onima opisanim ovdje ranije za sintezu spojeva formule I (postupak stupanj (d)).

Spojevi formule XX mogu se pripraviti uklanjanjem neke po izboru supstituirane benziloksikarbonilne jedinice od (to jest deprotekcijom) odgovarajućeg spoja formule I u kojem B predstavlja -N(R20)C(O)OCH2- i A predstavlja J, gdje su R20 i J kako su ovdje ranije određeni, na primjer uz uvjete koji su poznati onima iskusnim u području.

Spojevi formule XXIII mogu se pripraviti reakcijom spoja formule XXXVIII,

[image]

gdje valovite veze ukazuju na moguću E-, Z- ili pomiješanu E- i Z- geometriju oko dvostrukih veza, a R1a i R41 do R46 su kako su ovdje ranije određeni, s vodom i pogodnim izvorom živa(II) iona (na primjer živa(II) acetata), na primjer kod između 0 i 30°C, po izboru u nazočnosti odgovarajućeg organskog otapala (na primjer THF), nakon čega slijedi pretvorba dvije nastale živaalkilne funkcije u L2 skupine, gdje je L2 kako je ovdje ranije određeno, uz uvjete koji su dobro poznate onima iskusnim u području (na primjer, u slučaju kada L2 predstavlja jod, reakcija s jodom kod temperature između sobne i refluksa u nazočnosti pogodnog otapala (na prmjer kloroforma, vode ili njihove smjese)).

Spojevi formule XXIII se mogu pripraviti na drugi način reakcijom spoja formule XXXIX,

[image]

gdje R1a i R41 do R46 su kako su ovdje ranije određeni, s reagensom koji će prevesti dvije -OH funkcionalnosti u L2 skupine uz uvjete koji su dobro poznate onima iskusnim u području. Na primjer, ova pretvorba se može postići, u slučaju spojeva formule XXIII gdje L2 predstavlja klor, brom ili jod, reakcijom spoja formule XXXIX s pogodnim halogenirajućim sredstvom (na primjer: trifenilfosfinom ili bis(difenilfosfino)etan skupa s halogenom (na primjer bromom ili jodom)) u nazočnosti pogodne baze (na primjer imidazola) i pogodnog otapala (na primjer diklormetana, etera i/ili acetonitrila), na primjer kako je opisano u Synth. Commun.1990, 20(10), 1473. Pogodna halogenirajuća sredstva uključuju: trifenilfosfin skupa s ugljikovim tetrakloridom, ugljikovim tetrabromidom, heksakloretanom ili heksakloracetonom; trifenilfosfin dibromid; ili trifenilfosfin skupa s dietilazodikarboksilatom i metil jodidom. U slučaju spojeva formule XXIII gdje L2 predstavlja neki arensulfonat ili alkansulfonat (na primjer p-toluensulfonat, 2- ili 4-nitrobenzensulfonat, metansulfonat ili trifluormetansulfonat), pretvorba se može postići na drugi način reakcijom spoja formule XXXIX s nekim odgovarajućim arensulfonil ili alkansulfonil derivatom (na primjer p-toluensulfonil kloridom, 4-nitrobenzensulfonil kloridom ili anhidridom trifluormetansulfonske kiseline), u nazočnosti pogodne baze (na primjer trietilamina, piridina ili N,N-diizopropiletilamina) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer diklormetana ili acetonitrila).

Spojevi formule XXVI (ili neki njihovi N-zaštićeni derivati) mogu se pripraviti od odgovarajućeg spoja formule XL,

[image]

ili nekog njegovog N-zaštićenog derivata (na primjer kada je zaštitna skupina neka R1a skupina, gdje je R1a kako je ovdje ranije određen, kada su R41 do R46 i L2 kako su ovdje ranije određeni, s amonijakom (ili njegovim zaštićenim derivatom (na primjer benzilaminom)), na primjer uz uvjete opisane ranije ovdje za sintezu spojeva formule I (postupak stupanj (t)).

Spojevi formule XXXVII mogu se pripraviti analogno spojevima formule XV (to jest od odgovarajućeg alkohola).

Spojevi formule XXXVIII mogu se pripraviti reakcijom spoja XLI,

[image]

gdje valovite veze ukazuju na moguću E-, Z- ili pomiješanu E- i Z- geometriju oko dvostrukih veza, a R41 do R46 su kako su ovdje ranije određeni, sa spojem formule III u kojem R1 predstavlja -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9, gdje su R5d, R7, R8 i R9 kako su ovdje ranije određeni, na primjer kod temperature između -10 i 25°C u nazočnosti pogodne baze (na primjer NaOH, trietilamina, piridina ili kalijevog karbonat) i nekog odgovarajućeg otapala (na primjer etera, vode, diklormetana, THF ili njihovih smjesa).

Spojevi formule XXXIX mogu se pripraviti reakcijom spoja formule XLII,

[image]

gdje valovite veze ukazuju na moguću R-, S- ili pomiješanu R- i S- stereokemiju na asimetričnim ugljikovim atomima, a R1a i R41 do R46 su kako su ovdje ranije određeni, s vodom, na primjer kod temperature između sobne i refluksa u nazočnosti pogodnog katalizatora (na primjer protične kiseline kao što su sumporna, metansulfonska ili trifluoroctena kiselina, neke kisele smole za ionsku izmjenu kao što su Amberlyst® 15 ili Nafion®, Lewisove kiseline kao što su ZnSO4 ili Yb(III) trifluormetansulfonat ili baze kao što je natrijev hidroksid ili tetrabutilamonijev hidroksid), nekog odgovarajućeg otapala (na primjer THF, vode, 1,4-dioksana ili 1-metil-2-pirolidinona, ili njihove smjese (na primjer THF/voda)), i po izboru (kada se koristi bazični katalizator) u nazočnosti pogodnog katalizatora za fazni prijelaz (na primjer Triton® B).

Reakcija se s prednosti može provesti uporabom spojeva formule XLII koji su enantiomerno (ili dijastereomerno) obogaćeni kod kiralnih središta određenih gore. Uporaba takvih enantiomerno (ili dijastereomerno) obogaćenih spojeva spojeva formule XLII može biti prednost kod priprave spojeva formule XXXIX jer se veći dio diolnog produkta dobije kao cis-izomer (to jest konformacija spojeva formule XXXIX opisanih gore). Oni iskusni u području će cijeniti da takvo povećanje udjela cis-izomera može biti zadržan u pretvorbi spoja formule XXXIX u spojeve formule XXIII, i tako moguće dovesti do većeg iskorištenja spojeva formule I (preko postupka stupanj (t)).

Reakcija se također može provesti s prednosti uporabom spojeva formule XLII gdje R1a predstavlja -S(O)2R9 (na primjer kada R9 predstavlja po izboru supstituirani fenil, kao što su 2- ili 4-fluorfenil, 2- ili 4- klorfenil, 4-bromfenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 2- ili 4- nitrofenil, 2,4,6-trimetilfenil). Uporaba takvih benzensulfonilnih derivata supstituiranih u prstenu može biti prednost jer se pročišćavanje nastalog spoja formule XXXIX može biti jednostavnije (na primjer zahtijevajući samo jednostavan stupanj prekristalizacije) i/ili da u spoju formule I (sintetiziranog preko spojeva fomule XXXIX i XXIII) uklanjanje -S(O)2R9 skupine (dozvoljavajući njenu zamjenu s drugom R1 skupinom) može biti načinjeno jednostavnije (na primjer omogućavajući uporabu blažih uvjeta reakcije).

Spojevi formule XL mogu se pripraviti na analogan način kao spojevi formule XXIII kako su ovdje ranije određeni (to jest od na primjer odgovarajućeg dialilamina).

Spojevi formule XLII u kojima supstituent R42 ima isti identitet kao R41, R44 ima isti identitet kao R43 i R46 ima isti identitet kao R45 mogu se pripraviti reakcijom dva ili više ekvivalenata spoja XLIII,

[image]

gdje valovita veza ukazuje na moguću R-, S- ili pomiješanu R- i S- stereokemiju na asimetričnom ugljikovom atomu, i R41, R43, R45 i L2 su kako su ovdje ranije određeni, s jednim ekvivalentom spoja formule XLIV,

R1aNH2 XLIV

gdje je R1a kako je ovdje ranije određen, na primjer kod temperature između sobne i refluksa u nazočnosti pogodne baze (na primjer karbonata alkalne kovine kao što su cezijev karbonat, natrijev hidroksid, natrijev hidrid ili litijev diizopropilamid), nekog odgovarajućeg otapala (na primjer acetonitrila, N,N-dimetilformamida, THF, toluena, vode ili njihove smjese), i po izboru u nazočnosti katalizatora faznog prijenosa (na primjer trikaprililmetilamonijev klorid). Poželjne baze uključuju natrijev hidroksid i poželjna otapala uključuju vodu. Reakcija se uz prednost provodi sa spojem formule XLIV gdje R1a predstavlja -S(O)2R9 (na primjer gdje R9 predstavlja supstituirani fenil, kao što su 2- ili 4-fluorfenil, 2- ili 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 2- ili 4-nitrofenil, 2,4,6-trimetilfenil). Uporaba takvih benzensulfonil derivata supstituiranih na prstenu može biti prednost kod pročišćavanja nastalog spoja formule XLII da bude jednostavnije (na primjer tražeći samo jednostavni stupanj prekristalizacije).

Spojevi formule XLIII i XLIV mogu također međusobno reagirati na taj način u nazočnosti vode s ciljem davanja izravnog, u jednom stupnju postupka osiguravajući spoj formule XXXIX. Takve reakcije u jednom stupnju se mogu provesti, na primjer, uporabom dvofazne reakcijske smjese koja obuhvaća otopinu XLIII i XLIV u nekom organskom otapalu (na primjer toluenu), i neku vodenu otopinu baze (na primjer natrijevog hidroksida). Na drugi način vodena otopina baze se može, nakon što je okončano nastajanje međuspoja formule XLII, zamijeniti za vodenu otopinu neke kiseline (na primjer bilo protične bilo Lewisove kiseline). Bilo koji stupnjevi reakcije u takvim dvofaznim smjesama se može provesti u nazočnosti katalizatora faznog prijelaza.

Spojevi formule XLII koji imaju enantiomerno (ili dijastereomerno) obogaćenje na kiralnim središtima utvrđnom gore , mogu se pripraviti reakcijom spoja formule XLIV, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule XLIII, kako je ovdje ranije određen, koji ima enantiomerno obogaćenje na ugljikovom atomu na koji je vezan R43. Oni iskusni u području će shvatiti da će to dovesti do više izomera(a) potrebnih za daljnju pripravu do spojeva formule I.

Spojevi formule XLII se mogu pripraviti na drugi način reakcijom spoja formule XXXVIII, kako je ovdje ranije određen, s pogodnim sredstvom za oksidaciju. Pogodni uvjeti za ovu oksidaciju uključuju, na primjer, reakciju kod temperature između -25°C i refluksa s pogodnim peroksidom ili perkiselinom (na primjer vodikovim peroksidom, tert-butil hidroperoksidom ili mCPBA), po izboru u nazočnosti nekog odgovarajućeg otapala (na primjer diklormetana, t-butanola, nitrometana, toluena, vode ili njihovih smjesa), pogodnog katalizatora (na primjer protične kiseline, Lewisove kiseline ili kovinskog kompleksa sposobnog za nastajanje peroksidnog adukta, kao što su metiltrioksorenij(VII) ili kombinacija natrijevog wolframata i (aminometil)fosfonske kiseline), i/ili daljnjih odgovarajućih aditiva (na primjer: u slučaju provođenja oksidacije s metiltrioksorenijem(VII) i vodikovim peroksidom, baznih aditiva kao što su piridin ili pirazol; a u slučaju oksidacije s natrijevim volframatom i vodikovim peroksidom, katalizatora faznog prijelaza kao što je metiltri-n-oktilamonijev hidrogensulfat). Posebne izvedbe ove oksidacije su opisane u patentnoj prijavi EP A1 0 380 085 i WO 98/33786 A1, otkrića iz tih dokumenata su ovdje uvrštena pozivanjem na njih. Kada se oksidacija provodi u nazočnosti i katalizatora i vode, jedna izvedba reakcije uključuje pretvorbu u jednom stupnju spoja formule XXXVIII u spoj formule XXXIX, kako je ovdje ranije određen. Ova reakcija ide preko katalizirane hidrolize međuprodukta spoja formule XLII.

Spojevi formule XLII u kojima dva epoksidna lanca nisu identični (na primjer gdje R41 i R42 nisu identični) mogu se pripraviti reakcijom spoja formule XLIII, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule XLV,

[image]

gdje valovita veza ukazuje na moguću R-, S- ili pomiješanu R- i S- stereokemiju na asimetričnom ugljikovom atomu, a R1a, R42, R44 i R46 su kako su ovdje ranije određeni, na primjer uz uvjete opisane ovdje ranije za sintezu simetričnih spojeva formule XLII.

Spojevi formule XLV mogu se pripraviti reakcijom jednog ili više ekvivalenata spoja formule XLIV, kako je ovdje ranije određen, s jednim ekvivalentom spoja formule XLIII, na primjer uz uvjete kako su ovdje ranije opisani za reakciju između ova dva spoja.

Spojevi formule XLV mogu se pripraviti na drugi način oksidacijom odgovarajućeg spoja formule XLVI,

[image]

gdje valovita veza ukazuje na moguću E-, Z- ili pomiješanu E- i Z- geometriju oko dvostruke veza, a R1a, R42, R44 i R46 su kako su ovdje ranije određeni, na primjer uz uvjete opisane ovdje ranije za sintezu simetričnih spojeva formule XLII.

Spojevi formule I mogu se također pripraviti, uz prednost, dehidrativnom ciklizacijom spoja formule XLVII,

[image]

gdje su A, B, G, R1, R2, R3, R4 i R41 do R46 kako su ovdje ranije određeni, na primjer u nazočnosti pogodnog sredstva za dehidrataciju (kao što su: jaka kiselina (na primjer sumporna kiselina (na primjer koncentrirana sumporna kiselina) metansulfonska kselina (na primjer bezvodna metansulfonska kiselina) i slično; nekog kiselinskog anhidrida kao što je anhidrid octene kiseline ili anhidrid trifluormetansulfonske kiseline; P2O5 u metansulfonskoj kiselini; halogenirajuća sredstva na temelju fosfora kao što su P(O)Cl3, PCl3 ili PCl5; i tionil klorid).

Ovaj postupak ciklizacije se može provesti u nazočnosti pogodnog organskog sustava otapala, koji sustav otapala ne bi smio značajno kemijski reagirati sa, ili značajno povećati stereokemijske promjene u, reaktantima ili produktima koji su jedanput nastali, ili značajno povisiti ostale pokrajne reakcije. Poželjni sustavi otapala uključuju aromatske ugljikovodike (na primjer toluen ili ksilen).

Ovaj postupak ciklizacije se može provesti kod povišene temperature (na primjer sve do temperature refluksa relevantnog sustava otapala, ili više ukoliko se rabi sustav pod tlakom). Jasno je da odgovarajuća vremena reakcije i temperatura reakcije ovise o uporabljenom sustavu otapala, kao i o reaktantima koji su uporabljeni i spoju koji treba nastati, ali to može rutinski odrediti osoba iskusna u području.

Spojevi formule XLVII mogu se uz prednost pripraviti reakcijom spoja formule XLVIII,

[image]

gdje valovite veze ukazuju na moguću R-, S- ili pomiješanu R- i S- stereokemiju na asimetričnim ugljikovim atomima, a R1 i R41 do R46 su kako su ovdje ranije određeni, sa spojem formule XXIV kako je ovdje ranije određen. Ova reakcija se može provesti kod temperature između sobne i refluksa bilo kojeg otapala koje je korišteno. Pogodni sustavi otapala koji se mogu rabiti uključuju sustav organskih otapala, koji sustav ne bi smio značajno reagirati sa, ili značajno povećati stereokemijske promjene kod, reaktanata ili produkata jednom nastalih, ili značajno povećati ostale sporedne reakcije. Poželjni sustav otapala uključuje niže alkilne alkohole (osobito primarne alkohole (na primjer etanol)) po izboru uz nazočnost vode, IMS, aromatske ugljikovodike (na primjer toluen) ili njihove smjese.

Spojevi formule XXIV se mogu pripraviti kako je ovdje opisano. Spojevi formule XLVIII mogu se pripraviti prema ili analogno postupcima opisanim ovdje u odnosu prema pripravi spojeva formule XLII.

Nastajanje spojeva formule XLVII može se također provesti uporabom spojeva formule XLVIII koji imaju enantiomerno (ili dijastereomerno) obogaćenje na kiralnim središtima kako je utvrđeno ovdje ranije. Uporaba takvih enantiomerno (ili dijastereomerno) obogaćenih spojeva formule XLVIII za nastajanje spojeva formule XLVII može biti prednost da se dobije veći udio diolnog produkta u obliku (na primjer trans-obliku) što olakšava ciklizaciju koja slijedi, vodeći većem iskorištenju spojeva formule I.

Nastajanje spojeva formule XLVII je poželjno provesti uporabom spojeva formule XLVIII u kojima R1 predstavlja R1a, gdje je R1a kako je ovdje ranije određen. Nastajanje spojeva formule XLVII je poželjnije provesti uporabom spojeva formule XLVIII u kojima R1 predstavlja -S(O)2R9 (na primjer kada R9 predstavlja po izboru supstituirani fenil, kao što je 2- ili 4-fluorfenil, 2- ili 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 2- ili 4-nitrofenil, 2,4,6-trimetilfenil i, osobito, nesupstituirani fenil).

Poželjni spojevi formule XXIV uključuje one u kojima:

G predstavlja CH;

A predstavlja izravnu vezu;

B predstavlja izravnu vezu;

R2 predstavlja H ili C1-6 alkil;

R3 predstavlja H ili C1-6 alkil;

R4 je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro skupine, osobito 2- ili 4-fluor, 2- ili 4-klor, 4-brom, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro.

Mi smo pronašli, iznenađujuće, da, kada su spojevi formule I nastali uporabom ovog postupka (to jest preko spojeva formule XLVII), korištenjem derivata formule XLVIII u kojima R1 predstavlja R1a (na primjer kada R1a predstavlja po izboru supstituirani benzensulfonil, kako je opisano gore), i derivata benzilaminske vrste formule XXIV (kao oni opisani gore), može biti prednost što, u nastalom spoju formule I, nazočnost R1a (na primjer -S(O)2R9) skupine i/ili skupine benzilaminskog tipa dozvoljava izravnu i laganu zamjenu ove/tih skupine(a) s drugim R1 skupinama, i/ili

[image]

fragmentima, kako je odgovarajuće, na primjer koristeći reakcije koje su srodne reakcijama deprotekcije (vidi niže), i odmah potom provesti reakcije vezivanja (vidi, na primjer postupak stupnjevima (a), (c), (d) i (e)). Mi smo pronašli da ukoliko su rabljeni benzensulfonil derivati formule XLVIII i derivati benzilaminskog tipa formule XXIV, stupnjevi zamjene koji slijede mogu biti jednostavniji (na primjer omogućuju upotrebu blažih uvjeta reakcija).

Prema tome, određeni spojevi iz izuma se mogu dalje rabiti kao međuprodukti, korisni u proizvodnji ostalih spojeva iz izuma. Takvi spojevi uključuju, ali nisu ograničeni na spojeve formule I u kojima:

R1 predstavlja -S(O)2R9, gdje R9 predstavlja po izboru supstituirani fenil, kao što je 2- ili 4-fluorfenil, 2- ili 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 2- ili 4-nitrofenil, 2,4,6-trimetilfenil i, osobito, nesupstituirani fenil;

R41 do R46 svi predstavljaju H;

G predstavlja CH;

A predstavlja izravnu vezu;

B predstavlja izravnu vezu;

R2 predstavlja H ili C1-6 alkil;

R3 predstavlja H ili C1-6 alkil;

Spojevi formule I koji mogu pojedinačno biti rabljeni kao međuprodukti uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima:

R2 i R3 oba predstavljaju H;

R4 je odsutan; i/ili

R9 predstavlja nesupstituirani fenil.

Dalje, spojevi formule I u kojima:

R41 do R46 svi predstavljaju H;

R1 predstavlja ravan ili razgranat lanac C1-4 alkil (na primjer C1-3 alkil, kao što je metil) okončan s C(O)R5a ili -N(H)C(O)OR10b;

R5a i R10b neovisno predstavljaju ravan ili razgranat lanac C2-6 alkil (na primjer C3-5 alkil, kao što je butil (na primjer t-butil));

R2 predstavlja H ili OH;

R3 predstvalja H;

A predstavlja C1 alkilen ili ravan C2 alkilen;

B predstavlja -Z-, -Z-N(H)- ili -Z-O- (u koje zadnje dvije skupine je Z vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3, i predstavlja C1 alkilen ili ravan C2 alkilen;

G predstavlja CH; i

R4 je jedna cijano skupina u para-položaju relativno prema B, mogu se pripraviti postupkom koji obuhvaća stupnjeve:

(i) uklanjanje -S(O)2R9 skupine iz spoja formule I u kojem R1 predstavlja -S(O)2R9, gdje R9 predstavlja po izboru supstituirani fenil, R41 do R46 svi predstavljaju H;

G predstavlja CH;

A i B oba predstavljaju izravnu vezu; R2 i R3 neovisno predstavljaju H ili C1-6 alkil i

R4 je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro skupine, osobito 2- ili 4-fluor, 2- ili 4-klor, 4-brom, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro, radi dobivanja spoja formule II kako je ovdje ranije određen, u kojem R41 do R46 svi predstavljaju H; G predstavlja CH; A i B oba predstavljaju izravnu vezu;

R2 i R3 neovisno predstavljaju H ili C1-6 alkil i R4 je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro skupine, osobito 2- ili 4-fluor, 2- ili 4-klor, 4-brom, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro, na primjer korištenjem uobičajenih uvjeta deprotekcije (na primjer u nazočnosti uobičajenih sredstava za deprotekciju (kao halogenovodične kiseline (na primjer HBr, osobito koncentrirani vodeni HBr) ili reducirajuće sredstvo kao što je LiAlH4), kod ili iznad sobne temperature (na primjer kod refluksa) s ili bez otapala;

(ii) reakciju nastalog spoja formule II sa spojem formule III, kako je ovdje ranije određen, u kojem R1 predstavlja ravan ili razgranat lanac C1-4 alkil (na primjer C1-3 alkil, kao što je metil) okončan s C(O)R5a ili -N(H)C(O)OR10b, u kojem R5a i R10b neovisno predstavljaju ravan ili razgranat lanac C2-6 alkil (na primjer C3-5 alkil, kao što je butil (na primjer t-butil)), radi nastanka spoja fomule I u kojem R1 predstavlja ravan ili razgranat lanac C1-4 alkil (na primjer C1-3 alkil, kao što je metil) okončan s C(O)R5a ili -N(H)C(O)OR10b;

R5a i R10b neovisno predstavljaju ravan ili razgranat lanac C2-6 alkil (na primjer C3-5 alkil, kao što je butil (na primjer t-butil)) R41 do R46 svi predstavljaju H; G predstavlja CH; A i B oba predstavljaju izravnu vezu; R2 i R3 neovisno predstavljaju H ili C1-6 alkil i R4 je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro skupine, osobito 2- ili 4-fluor, 2- ili 4-klor, 4-brom, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro, na primjer uz uvjete opisane ranije ovdje (vidi postupak (a)), na primjer u nazočnosti pogodnog otapala (na primjer vode, nižeg alkilnog alkohola, acetonitrila ili njihovih smjesa) i neke odgovarajuće baze (na primjer natrijevog bikarbonata ili kalijevog karbonata);

(iii) uklanjanje

[image]

fragmenta od nastalog spoja formule I radi dobivanja spoja formule VII u kojem R1 predstavlja ravan ili razgranat lanac C1-4 alkil (na primjer C1-3 alkil, kao što je metil) okončan s C(O)R5a ili -N(H)C(O)OR10b, R5a i R10b neovisno predstavljaju ravan ili razgranat lanac C2-6 alkil (na primjer C3-5 alkil, kao što je butil (na primjer t-butil)), R41 do R46 svi predstavljaju H, na primjer uz odgovarajuće uvjete deprotekcije, kao što je hidrogeniranje u nazočnosti paladijevog katlizatora (na primjer Pd/C), na primjer kod sobne temperature u nazočnosti pogodnog otapala (na primjer nižeg alkilnog alkohola, kao što je etanol)); i

(iv) reakcijom nastalog spoja formule VII sa spojem formule VIII kako je ovdje ranije određen, u kojem R2 predstavlja H ili OH, R3 predstavlja H, A predstavlja C1 alkilen ili ravan C2 alkilen, B predstavlja -Z-, -Z-N(H)- ili -Z-O- (u kojim je zadnjim dvema skupinama Z vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), i predstavlja C1 alkilen ili ravan C2 alkilen, G predstavlja CH i R4 je jedna cijano skupina u para-položaju relativno prema B, i L2 predstavlja, na primjer, arensulfonat (na primjer toluensulfonat), na primjer uz uvjete opisane ranije ovdje (vidi na primjer postupk (d)), kao kod temperature između sobne i reflksa, u nazočnosti pogodne baze (na primjer kalijevog karbonata) i nekog odgovarajućeg organskog otapala (na primjer niži alkilni alkohol, kao što je etanol).

Iskusna osoba će cijeniti da, ukoliko se želi, gornji stupnjevi se mogu provesti u različitom redoslijedu od onog koji je naveden gore, osiguravajući relevantne spojeve formule I. Na primjer, stupnjevi (iii) i (iv) mogu se provesti prije stupnjeva (i) i (ii). Na drugi način stupnjevi (i) i (iii) (bilo kojim redoslijedom) mogu se završiti prije nego se provedu stupnjevi (ii) i (iv) (bilo kojim redoslijedom). Međutim, mi dajemo prednost redoslijedu navedenom gore.

Postupak pravljenja spojeva formule I iz spojeva formula XLVIII i XXIV (to jest preko spojeva formule XLVII) može biti prednost jer oksabispidinski prstenasti sustav može nastati uporabom manje stupnjeva nego načini opisani u ranijim saznanjima, i, osobito, izbjegava uporabu spojeva koji sadržavaju živu (tako uklanjajući proizvodnju otrovnog otpada koji sadržava živu). Ovaj postupak nudi lagan sintetski put do ključnih oksabispidinskih spojeva i dozvoljava različitu zaštitu na dušikovim atomima.

Dalje, ovaj postupak može imati prednost jer se spojevi koji obuhvaćaju oksabispidinski prsten mogu pripraviti u kraćem vremenu, laganije, i/ili uz niže troškove, nego kada je pripravljen postupcima opisanim u ranijim saznanjima.

Spojevi formula III, V, VI, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXA, XXXB, XXXC, XXXD, XXXE, XXXF, XXXG, XXXI, XXXII, XXXIIIA, XXXIIIB, XXXIVA, XXXIVB, XXXV, XXXVI, XLI, XLIII, XLIV i XLVI i njihovi derivati su bilo trgovački dostupni, poznati u literaturi, ili se mogu dobiti ili analogno postupcima opisanim ovdje, ili uobičajenim sintetskim postupcima, u skladu sa standardnim tehnikama, od lako dostupnih početnih tvari uporabom odgovarajućih reagenasa i uvjeta reakcije.

Supstituenti na arilnoj (na primjer fenilnoj), i (ukoliko odgovara) heterocikličkoj skupini(ama) u spojevima određenim ovdje, mogu se prevesti u ostale zahtjevane supstituente uporabom tehnika dobro poznatim onima iskusnim u području. Na primjer, hidroksi se može prevesti u alkoksi, fenil može biti halogeniran da bi dao halofenil, nitro se može reducirai u amino, halo se može zamijeniti sa cijano, itd.

Iskusna osoba će također cijeniti što međuprevođenje ili pretvaranje različitog standardnog supstituenta ili funkcionalne skupine unutar određenih spojeva formule I daje druge spojeve fomule I. Na primjer, karbonil se može reducirati u hidroksi ili alkilen, a hidroksi se može prevesti u halo.

Spojevi iz izuma se mogu izolirati iz njihovih reakcijskih smjesa uporabom uobičajenih tehnika.

Osoba iskusna u području će cijeniti što u postupku koji je gore opisan funkcionalne skupine međuspojeva mogu biti ili trebaju biti zaštićene sa zaštitnim skupinama.

Funkcionalne skupine za koje je poželjno da su zaštićene uključuju hidroksi, amino i karboksilne kiseline. Pogodne zaštitne skupine za hidroksi uključuju trialkilsililne i diarilalkilsililne skupine (na primjer tert-butildimetilsilil, tert-butildifenilsilil ili trimetilsilil), tetrahidropiranil i alkilkarbonil skupine (na primjer metil- i etilkarbonil skupine). Pogodne zaštitne skupine za amino uključuju benzil, sulfonamido (na primjer benzensulfonamido), tert-butiloksikarbonil, 9-fluorenil-metoksikarbonil ili benziloksikarbonil. Pogodne zaštitne skupine za amidino i gvanidino uključuju benziloksikarbonil. Pogodne zaštitne skupine za karboksilne kiseline uključuju C1-6 alkil ili benzil estere.

Zaštićivanje i skidanje zaštite funkcionalnih skupina može se događati prije ili nakon bilo kojeg reakcijskog stupnja opisanog ovdje ranije.

Zaštitne skupine se mogu ukloniti u skladu s tehnikama koje su dobro poznate onima iskusnima u području i kako su ovdje ranije opisane. Na primjer, pronašli smo da se uklanjanje -SO2R9 skupine s nekog oksibispidinskog prstena može lagano načiniti uporabom odgovarajuće jake kiseline, kao što je halogenovodična kiselina (osobito HBr) na primjer kako je ovdje ranije opisano.

Uporaba zaštitnih skupina je potpuno opisana u ̋Protective Groups in Organic Chemistry ̋, izdavač J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i ̋Protective Groups in Organic Synthesis ̋ treće izdanje, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Osobe iskusne u području će cijeniti što s ciljem dobivanja spojeva iz izuma na drugi, a u nekim slučajevima, laganiji, način, pojedini stupnjevi postupka spomenuti ovdje, se mogu izvesti različitim redoslijedom i/ili pojedinačne reakcije se mogu provesti kod različitog stupnju cijelom postupku (to jest supstituenti se mogu dodati i/ili kemijska pretvorba provesti nakon, različitih međuspojeva u one povezane ovdje ranije s pojedinom reakcijom). To će, među ostalim, ovisiti od čimbenika kao što je priroda ostalih funkcionalnih skupina nazočnih u pojedinom supstratu, i o dostupnosti ključnih međuspojeva i o predloženoj strategiji zaštitnih skupina (ukoliko je ima). Jasno da će vrsta uključene kemije utjecati na izbor reagenasa koji su korišteni u rečenim sintetskim stupnjevima, potreba i vrsta zaštitnih skupina koje su upotrebljene i redoslijeda za dovršenje sinteze.

Također će cijeniti oni iskusni u području što, premda određeni zaštićeni derivati spojeva formule I, koji mogu biti načinjeni prije konačnog stupnja uklanjanja zaštite, ne moraju imati farmakološko djelovanje kao takvo, oni se mogu davati parenteralno ili oralno i nakon toga biti metabolizirani u tijelu dajući spojeve iz izuma koji su farmakološki djelotvorni. Takvi derivati se stoga mogu opisati kao ̋prolijekovi ̋. Što više, određeni spojevi formule I mogu djelovati kao prolijekovi ostalih spojeva formule I.

Svi prolijekovi spojeva formule I su uključeni u doseg izuma.

Neki od međuspojeva navedenih ovdje su novi. Prema daljnjem vidu izuma je stoga osigurano: (a) spoj formule II, kako je ovdje ranije određen, ili njegov zaštićeni derivat, po izboru u obliku soli i/ili solvata; (b): spoj formule IV, kako je ovdje ranije određen, ili njegov zaštićeni derivat; (c): spoj formule VII, kako je ovdje ranije određen, ili njegov zaštićeni derivat (osiguravajući da R1 ne predstavlja -S(O)2R9, kada R9 predstavlja nesupstituirani fenil). Poželjni spojevi formule VII uključuju one u kojima R1 ne predstavlja C(O)OR7, u kojem je R7 tert-butil; (d): spoj formule X, kako je ovdje ranije određen, ili njegov zaštićeni derivat; (e): spoj formule XIV, kako je ovdje ranije određen, ili njegov zaštićeni derivat; (f): spoj formule XV, kako je ovdje ranije određen, ili njegov zaštićeni derivat; (g): spoj formule XX, kako je ovdje ranije određen, ili njegov zaštićeni derivat; (h): spoj formule XXIII, kako je ovdje ranije određen, ili njegov zaštićeni derivat, osiguravajući da L2 ne predstavlja jod; (i): spoj formule XXXIX ili njegov zaštićeni derivat; i (j): spoj formule XLII ili njegov zaštićeni derivat.

Poželjni spojevi formule II uključuju one u kojima:

R41 do R46 svi predstavljaju H;

G predstavlja CH;

A predstavlja izravnu vezu;

B predstavlja izravnu vezu;

R2 predstavlja H ili C1-6 alkil;

R3 predstavlja H ili C1-6 alkil; i/ili

R4 je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro skupine.

Osobito poželjni spojevi formule II uključuju one u kojima:

R2 i R3 oba predstavljaju H, i R4 je odsutan, po izboru u obliku sulfata, hemisulfata ili, posebno, hidrokloridne (kao što je dihidrokloridna) sol, sol koja je po izboru hidrat (na primjer hemihidrat).

Poželjni spojevi formule VII uključuju one koji nisu:

tert-butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat.

Poželjni spojevi formule XLVII uključuju one u kojima su R1 skupina i skupina

[image]

različiti i kao takvi uključuju one spojeve formule XLVII u kojima:

R1 predstavlja -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9 (gdje su X, R5d, R7, R8 i R9 kako su ovdje ranije određeni);

R2 i R3 skupa ne predstavljaju =O kada A predstavlja izravnu vezu.

Osobito poželjni spojevi formule XLVII uključuju one u kojima R1 predstavlja -S(O)2R9, gdje R9 predstavlja aril (kao što je fenil, posebno nesupstituirani fenil);

G predstavlja CH;

A predstavlja izravnu vezu;

B predstavlja izravnu vezu;

R2 predstavlja H ili C1-6 alkil;

R3 predstavlja H ili C1-6 alkil;

R4 je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro skupine, posebno 2- ili 4-fluor, 2- ili 4-klor, 4-brom, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro.

Medicinska i farmaceutska uporaba

Spojevi iz izuma su korisni zato jer posjeduju farmakološko djelovanje. Stoga se oni smatraju farmaceuticima.

Stoga su, prema daljnjem vidu izuma, osigurani spojevi iz izuma za upotrebu kao farmaceutici.

Posebno spojevi iz izuma pokazuju miokardijalno elektrofiziološko djelovanje, na primjer kako je pokazano u testu opisanom niže.

Stoga se za spojeve iz izuma očekuje da budu korisni i u profilaksi i u tretiranju aritmije, osobito atrijalne i ventrikularne aritmije.

Stoga su spojevi iz izuma indicirani za tretitanje ili profilakse srčanih oboljenja, ili u indikacijama povezanim sa srčanim oboljenjima, kod kojih se smatra da aritmija igra glavnu ulogu, uključujući ishemično srčano oboljenje, iznenadni srčani udar, miokardijalni infarkt, zatajenje srca, kirurgiju srca i tromboebolične događaje.

Kod tretiranja aritmije za spojeve iz izuma je pronađeno da selektivno odgađaju srčanu repolarizaciju, tako produžujući QT raspon, i, osobito, pokazuju djelovanje klase III. Premda je za spojeve iz izuma pronađeno da posebno pokazuju djelovanje klase III, kod tretiranja aritmija njihov način(i) djelovanja(a) nije/nisu neophodno ograničen na tu klasu.

Prema daljnjem vidu izuma, osiguran je način tretiranja aritmije na način koji obuhvaća davanje terapijski djelotvorne količine spoja iz izuma osobi koja pati od, ili je podložna, takvim stanjima.

Farmaceutski pripravci

Spojevi iz izuma će se normalno davati oralno, potkožno, intravenozno, intraarterijski, kroz kožu, intranazalno inhalacijom, ili bilo kojim drugim parenteralnim putem, u obliku farmaceutskih pripravaka koji obuhvaćaju djelotvorni sastojak bilo kao slobodnu bazu ili neotrovnu organsku ili anorgansku kiselinsku adicijsku sol, u farmaceutski prihvatljivom obliku doze. Ovisno o poremećaju i pacijentu koji će se tretirati, kao i o načinu davanja, pripravci se mogu davati u različitim dozama.

Spojevi iz izuma se također mogu kombinirati s bilo kojim drugim lijekovima korisnih u tretiranju aritmija i/ili ostalih kardiovaskularnih oboljenja.

Prema daljnjem vidu izuma je stoga osiguran farmaceutski pripravak koji uključuje spoj iz izuma pomiješan s farmaceutski prihvatljivim adjuvansima, razrjeđivačima ili nosačima.

Pogodne dnevne doze spojeva iz izuma u terapijskom tretiranju ljudi su oko 0,005 do 25,0 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i oko 0,005 do 10,0 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja. Poželjni rasponi dnevnih doza spojeva iz izuma kod terapijskog tretiranja ljudi su oko 0,005 do 10,0 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i oko 0,005 do 5,0 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.

Spojevi iz izuma imaju tu prednost što su djelotvorni protiv srčanih aritmija.

Spojevi iz izuma također mogu imati prednost što mogu biti djelotvorniji od, manje otrovni od, obuhvaćati širi raspon djelovanja (uključujući pokazivanje bilo koje kombinacije klase I, klase II, klase III i/ili klase IV (posebno klase I i/ili klase IV dodatno uz djelovanje klase III)) od, mogu biti aktivniji od, mogu duže djelovati od, proizvoditi manje pokrajnih učinaka (uključujući manju ponudu proaritmija kao što su torsades de pointes) od, mogu biti lakše apsorbirani od, ili oni mogu imati druga farmakološka svojstva bolja od spojeva poznatih iz ranijih saznanja.

Biološki testovi

Test A

Primarni elektrofiziološki učinci kod anesteziranih zamoraca

Korišteni su zamorci težine između 660 i 1100 g. Životinje su bile zatvorene najmanje jedan tjedan prije pokusa i imale su slobodan pristup hrani i vodi tijekom tog perioda.

Anestezija je inducirana intraperitonealnom injekcijom pentobarbitala (40 do 50 mg/kg) i uvedeni su kateteri u jednu karotidnu arteriju (radi snimanja krvnog tlaka i uzimanja uzoraka krvi) i u jednu jugularnu venu ( radi infuzija lijeka). Igličaste elektrode su smještene na udove za snimanje ECGa (lead II). Termistor je smješten u rektum i životinja je smještena na grijaču ploču, podešenu na rektalnu temperaturu između 37,5 i 38,5°C.

Provedena je traheotomija i životinje su umjetno prozračene sa sobnim zrakom uporabom malih ventilatora za životinje, podešenih tako da održavaju krvne plinove unutar normalnog raspona za vrstu. S ciljem smanjenja autonomnog utjecaja obadva vagusa su prerezana u vratu, i 0,5 mg/kg propandola je dano intravenozno, 15 minuta prije početka pokusa.

Lijevi ventrikularni epikardij je izložen torakotomijom lijeve strane, primjenjena je prikladno izrađena elektroda za isisavanje za snimanje monofaznog akcijskog potencijala (MAP) na lijevu ventrikularnu slobodnu stijenku. Elektroda je držana u položaju toliko dugo dok se prihvatljivi signal mogao snimiti, inače je premještena na novi položaj. Bipolarna elektroda za podešavanj brzine rada srca je zakvačena na lijevi atrij. Podešavanje rada srca (trajanje 2 ms, dvaput dijastolički prag) je provedeno sa prikladnim stimulatorom stalne struje. Rad srca je podešen na frekvenciju malo iznad normalne sinusne brzine tijekom 1 minute svakih pet minuta kroz cijelo proučavanje.

Krvni tlak, MAP signal i lead II ECG su snimani na Mingograph ink-jet rekorderu (Siemens-Elema, Švedska). Svi signali su skupljeni (učestalost uzorkovanja 1000 Hz) na PC tijekom zadnjih 10 sekundi svake mjerene sekvence i zadnjih 10 sekundi slijedeće minute sinusnog ritma. Signali su obrađeni uporabom pogodnog programa razvijenog za akviziciju i analizu fizioloških signala izmjerenih kod eksperimentalnih životinja (vidi Axenborg i Hirch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).

Postupak testiranja se sastoji od uzimanja dva bazalna nadzorna snimanja, odijeljena 5 minuta, tijekom mjerenja brzine rada srca i sinusnog ritma. Nakon drugog nadzornog snimanja, prva doza testirane tvari je infuzirana u zapremnini 0,2 mL u kateter jugularne vene kroz 30 sekundi. Tri minute kasnije, započelo je mjerenje i načinjeno je novo snimanje. Pet minuta nakon prethodne doze dana je slijedeća doza testirane tvari. Šest do deset daljnjih doza je dano tijekom svakog pokusa.

Analiza podataka

Od brojnih varijabli izmjerenih u ovoj analizi, tri su odabrane kao najvažnije za uspoređivanje i selekciju aktivnih spojeva. Tri odabrane varijable su bile MAP trajanje kod 75%-tne repolarizacije tijekom mjerenja brzine rada srca, antrio-ventrikularno (AV) vrijeme provođenja (određeno kao razmak između atrijalnog mjernog pulsa i početka ventrikularnog MAPa) tijekom mjerenja rada srca, i brzina srca (određena kao RR razmak tijekom sinusnog ritma). Sistolički i dijastolički krvni tlak su mjereni s ciljem procjene hemodinamičkog statusa anesteziranih životinja. Dalje, ECG je provjeren radi aritmija i/ili morfoloških promjena.

Srednja vrijednost dva nadzorna snimanja su podešena na nulu i učinci snimljeni nakon uzastopnih doza testirane tvari su izraženi kao postotak promjene od ove vrijednosti. Grafičkim prikazom ovih postotaka nasuprot kumulativne doze dane prije svakog snimanja, bilo je moguće načiniti krivulju doza-odgovor. Na ovaj način je svaki pokus generirao tri krivulje doza-odgovor, jednu za MAP trajanje, jednu za AV-provodno vrijeme i jednu za sinusnu učestalost (RR razmak). Prosječna krivulja svih pokusa izvedenih sa testiranom tvari je izračunata i moguće vrijednosti su izvedene iz prosječne krivulje. Sve doza-odgovor krivulje u ovim pokusima su konstruirane linearnim povezivanjem dobivenih točki. Kumulativna doza koja je produžila MAP trajanje 10% od bazne linije je uporabljeno kao indeks za procjenu elektrofiziološke aktivnosti klase III ispitivanog sredstva (D10).

Test B

Fibroblasti miševa tretirani s glukokortikoidom kao model za detekciju blokera usporene rektifikacije K struje

IC50 za blokadu K kanala je određen uporabom načina pregledavanja temeljenog na pregledu mikrotitracijske ploče, temeljeno na promjenama potencijala membrane fibroplasta miševa tretiranih glukokortikoidom. Potencijal membrane fibroplasta miševa tretiranih glukokortikoidom je mjeren uporabom fluorescencije bisoksonol boje DiBac4(3), koja se može ponovno utvrditi uporabom laserskog čitača fluorescencije na ploči (FLIPR). Iskazivanje usporene rektifikacije kalijevog kanala je inducirano u fibroblastima miševa izlaganjem glukokortikoid deksamehasonu (5 µM) kroz 24 sata. Blokada ovih kalijevih kanala depolarizira fibroblaste, rezultirajući u povećanoj fluorescenciji DiBac4(3).

Mišji ltk fibroblasti (L-stanice) su kupljene od ̋American Type Culture Collection ̋(ATCC, Manassa, VA), i uzgojeni su u Dulbeccos modificiranom eagle mediju opskrbljenom s fetalnim telećim serumom (5% volumno), penicilinom (500 jedinica/mL), streptomicinom (500 µg/mL) i L-alanin-L-glutaminom (0,862 mg/mL). Stanice su pasažirane svaka 3-4 dana uporabom tripsina (0,5 mg/mL u bez kalcija fosfatno puferiranoj otopini soli, Gibco BRL). Tri dana prije pokusa, suspenzija stanica je pipetirana u ploču (Costar) od crne plastike s 96 rupica, prozirnog dna, uz 25 000 stanica po rupici.

Fluorescencijska proba DiBac4(3) (DiBac Molecular probes) je upotrebljena za mjerenje potencijala membrane. DiBac4(3) maksimalno apsorbira kod 488 nM i emitira kod 513 nM. DiBac4(3) je bisoksonol i stoga je negativno nabijen kod pH 7. Radi svoga negativnog naboja, raspored DiBac4(3) preko membrane ovisi o transmembranskom potencijalu: ukoliko stanica depolarizira (to jest unutrašnji dio stanice postaje manje negativan relativno prema vanjskom dijelu stanice), koncentracija DiBac4(3) unutar stanice se povećava radi elektrostatskih sila. Kada se jedanput nađu unutar stanice, molekule DiBac4(3) mogu se vezati na lipide i proteine, što uzrokuje povećanje fluorescentne emisije. Stoga će se depolarizacija odraziti povećanjem DiBac4(3) fluorescencije. Promjena u DiBac4(3) fluorescenciji je bila detektirana s FLIPR.

Prije svakog pokusa su stanice oprane 4 puta u fosfatno puferiranoj otopini soli (PBS) radi uklanjanja svega medija uzgoja. Stanice su zatim bile tretirane s 5 µM DiBac4(3) (u 180 µL PBSa) kod 35°C. Kada je postignuta stabilna fluorescencija (obično nakon 10 minuta), dodano je 20 µL ispitivane tvari, uporabom FLIPRovog unutrašnjeg 96 rupičastog sustava za pipetiranje. Fluorescencijska mjerenja su provedena svakih 20 sekundi kroz daljnjih 10 minuta. Svi pokusi su provedeni kod 35°C radi osjetljivosti provođenja usporene rektifikacije kalijevog kanala i DiBac4(3) fluorescencije na više temperature. Testirane tvari su pripravljene u drugoj ploči s 96 rupica, u PBSu koji je sadržavao 5 µM DiBac4(3). Koncentracija pripravljene tvari je bila 10 puta veća od željene koncentracije u pokusu jer se dodatno 1:10 razrjeđenje pojavilo tijekom dodavanja tvari tijekom pokusa. Dofetilid (10 µM) je upotrebljen kao pozitivni nadzor, to jest radi određivanja maksimalnog povećanja fluorescencije.

Podudaranje krivulja radi određivanja IC50 vrijednosti je provedeno s Graphpad Prism programom (Graphpad Software Inc., San Diego, CA).

Test C

Metabolička stabilnost testiranih spojeva

In vitro pregled je postavljen radi određivanja metaboličke stabilnosti spojeva iz izuma.

S-9 frakcija jetre od psa, muškarca, zeca i štakora s NADPH kao kofaktorom je uporabljena. Uvjeti testa su bili kako slijedi: S-9 (3 mg/mL), NADPH (0,83 mM), Tris-HCl pufer (50 mM) kod pH 7,4 i 10 µM ispitivanog spoja.

Reakcija je započeta dodavanjem ispitivanog spoja i okončana je nakon 0, 1, 5 15 i 30 minuta povećanjem pH u uzorku do preko 10 (NaOH; 1 mM). Nakon ekstrakcije otapala koncentracija ispitivanog spoja je izmjerena prema unutrašnjem standardu s LC (fluorescencija/UV detekcija).

Postotak ispitivanog spoja koji je preostao nakon 30 minuta (i stoga t1/2) je izračunat i uporabljen kao mjera za metaboličku stabilnost.

Izum je prikazan na način slijedećih primjera.

Primjeri

Općeniti eksperimentalni uvjeti

Spektroskopija masa je snimljena na jednom od slijedećih instrumenata: Perkin-Elmer SciX API 150ex spektrometru; VG Quattro II triple quadrupole; VG Platform II single quadropole; ili Micromass Platform LCZ single quadropole masenom spektrometru (zadnja tri instrumenta su bila opremljena s pneumatski potpomognutim ̋electrospray interface ̋ (LC-MS)). 1H NMR i 13C NMR mjerenja su provedena na BRUKER ACP 300 i Varian 300, 400 i 500 spektrometrima, radeći na 1H frekvencijama od 300, odnosno 400 i 500 MHz, i na 13C frekvenciji od 75,5, odnosno 100,6 i 125,7 MHz. Ili su 13C mjerenja provedena na BRUKER ACE 200 spekrtometru na frekvenciji od 50,3 mhZ.

Rotameri mogu ili ne moraju biti uočeni u spektru, ovisno o lakoći interpretacije spektra. Ukoliko nije drugačije naznačeno, kemijski pomaci su dani u ppm s otapalom kao unutrašnjim standardom.

Sinteza međuspojeva

Slijedeći međuspojevi nisu trgovački dostupni i stoga su pripravljeni na načine opisane niže.

Priprava A

tert-Butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat hidroklorid

(i) 2,6-Bis(jodmetil)-4-(fenilsulfonil)morfolin

Spoj iz podnaslova je pripravljen prema oba od slijedeća dva načina:

(a) Miješanoj smjesi vode (835 mL), kloroforma (1,25 L) i joda (418,7 g, 1,65 mola) u inertnoj atmosferi (N2) je dodan u obrocima kroz raspon od 30 minuta 2,6-bis[(acetoksimerkuri)metil]-4-(fenilsulfonil)morfolin (pripravljen kako je opisano u Chem. Ber. 96, 2827 (1963); 421,3 g, 0,55 mola), tijekom kojeg vremena se reakcijska smjesa ugrijala do refluksa. Nakon okončanja dodavanja, refluktiranje je nastavljeno preko noći prije nego li je smjesa ohlađena na sobnu temperaturu. Smjesa je profiltrirana i kloroformski sloj je odijeljen. Dodana je zasićena otopina Na2S2O3 organskoj otopini dok boja joda nije nestala. Organski sloj je tada opet odijeljen, tada sušen (Na2SO4), filtriran i koncentriran u vakuumu da bi dao 279,9 g (100%) spoja iz podnaslova kao svijetlo žutu kristaliničnu krutinu. HPCL analiza je ukazivala da se ovaj produkt sastoji od 46% cis-izomera i 54% trans-izomera.

(b) Acetonitril (50 mL) i potom eter (150 mL) su dodani trifenilfosfinu (20,1 g, 77 mmola). Dodan je imidazol (5,24 g, 77 mmola) i otopina je ohlađena na 5 °C. Dodan je jod (19,5 g, 77 mmola) uzrokujući povišenje temperature na 17°C. Dodana je otopina 2,6-bis(hidroksimetil)-4-(fenilsulfonil)morfolina (Priprava L; 10,65 g, 37 mmola) u acetonitrilu (50 mL) i reakcija je miješana kod sobne temperature kroz 22 sata. Dodana je vodena otopina natrijevog tiosulfata (5%-tna, 100 mL) i slojevi su odijeljeni. Organski dio je ispran s razrjeđenom sumpornom kiselinom (100 mL) i tada je koncentriran uz sniženi tlak. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (200 g), eluirajući s diklormetanom (1,5 L), da bi dao žuto ulje. Ono je triturirano s eterom da bi dalo naslovni spoj kao žutu krutinu (1:1 smjesu cis- i trans-izomera; 6,1 g, 37%). Eter je sadržavao nečisti produkt (1,90 g).

API MS: m/z = 508 [C12H15I2NO3S + H]+.

(ii) 3-Benzil-7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan

Smjesa benzilamina (173,3 g, 1,62 mola), cis- i trans-2,6-bis(jodmetil)-4-(fenilsulfonil)morfolina (iz stupnja (i)(a) gore; 275 g, 0,54 mola) i natrijevog hidrogenkarbonata (182,2 g, 2,17 mola) u acetonitrilu (13,5 L) je refluktirana kroz 24 h. Nakon toga vremena je uzet alikvot i razrjeđen s etilnim acetatom. HPLC analiza toga uzorka je ukazivala da je oko 9% cis-izomera početne tvari ostalo neizreagirano. Refluktiranje je nastavljeno za daljnjih 6 sati, ali to nije dovelo do promjene postotka neizreagirane početne tvari (kako je ukazivao HPLC). Reakcija je tada ostavljena da se ohladi do sobne temperature prije nego li je smjesa profiltrirana i filtrat koncentriran u vakuumu. Nastali sirovi produkt je podijeljen između diklorometana i 0,5 N otopine NaOH. Organski sloj je odijeljen, ispran sa zasićenom otopinom soli, sušen (Na2SO4), filtriran i tada koncentriran u vakuumu da bi dao smjesu ulja i kristala. Ova smjesa je razmuljena u toluenu (300 mL) i kristalni produkt je skupljen filtriranjem. Talog je ispran s hladnim toluenom (100 mL) i tada sušen u vakuumu preko noći (40°C, 13,3 Pa (0,1 mm Hg)) da bi se dobilo 61,7 g (31,9%-tno iskorištenje, 72,8 pretvorbe cis-izomera) spoja iz podnaslova.

API MS: m/z = 359 [C19H22N2O3S + H]+.

(iii) 3-Benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan dihidroklorid

Smjesi bezvodnog THF (1,1 L) i peleta LiAlH4 (48,5 g, 1,2 mola) u inertnoj atmosferi (N2) je dodan 3-benzil-7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan (iz stupnja (ii) gore; 61,7 g, 0,17 mola) u obrocima kroz period od 30 minuta. Smjesa je refluktirana kroz 48 h prije nego je ohlađena na -10°C. Ohlađena smjesa je tada tretirana uzastopno (i oprezno) s vodom (45,8 mL), 15%-tnom otopinom NaOH (45,8 mL) i tada opet s vodom (137,4 mL). Nastala smjesa je filtrirana kroz Celite® i filtrat je ostavljen sa strane. Anorganske soli iz taloga su premještene u čašu i miješane s etilnim acetatom (1 L) kroz 30 minuta. Ta smjesa je tada opet filtrirana kroz Celite®. Dva filtrata su skupljena i onda koncentrirana u vakuumu da bi dali neko ulje (32,2 g). To ulje je otopljeno u metanolu (120 mL) i tretirano s otopinom HCl u IPA (100 mL), nakon čega je pH otopine provjeren na pH. Nakon stajanja od 24 h, nastali kristali su skupljeni filtriranjem i sušeni do stalne težine od 26,8 g. Drugi urod kristala (7 g) je kasnije dobiven kristalizacijom preostalog sirovog produkta iz IPA, dajući ukupno iskorištenje od 33,8 g (68%) spoja iz podnaslova.

1H NMR (CD3OD + 4 kapi D2O): δ 2,70 (br d, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (br s, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H).

API MS: m/z = 219 [C13H18N2O + H]+.

(iv) tert-Butil 7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Smjesa vode (400 mL), diklormetana (400 mL), natrijevog hidrogen karbonata (40,3 g, 0,48 mola) i 3-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan dihidroklorida (iz stupnja (iii) gore; 33,7 g, 0,12 mola) je brzo miješana kroz 10 minuta prije nego li je u obrocima dodan di-tert-butil dikarbonat (27,8 g, 0,13 mola). Nakon okončanog dodavanja, reakcija je miješana daljnja 2 sata. Organski sloj je odijeljen, sušen (Na2SO4), filtriran i koncentriran u vakuumu da bi se dobilo 39,6 g neke nebijele kristalinične krutine. Ova tvar je izravno uporabljena u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.

1H NMR (CD3OD): δ 1,5 (s, 9H), 2,42 (br t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,80 (br d, 2H), 4,00 (d, 2H), 7,16-7,38 (m, 5H).

(v) tert-Butil 7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat hidroklorid

Otopina tert-butil 7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (39,5 g, 0,12 mola) u etilnom acetatu (200 mL) je ohlađena na -10°C uz inertnu atmosferu (N2). Dodana je otopina HCl u dietil eteru (1 M) tijekom 1 sata, tijekom kojeg vremena na nastao talog. Nakon okončanog dodavanja, nastala smjesa je miješana daljnji 1 sat prije nego li je kristaliničan talog skupljen filtriranjem i sušen u vakuumskoj pećnici (40°C, 13,3 Pa (0,1 mmHg)). To je dalo 42,6 g (100% od spoja iz stupnja (iii) gore) spoja iz podnaslova kao ne bijele kristalinične tvari.

API MS: m/z = 219 [C18H26N2O3-C5H9O2]+.

(vi) tert-Butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat hidroklorid

Smjesa tert-butil 7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat hidroklorida (iz stupnja (vi) gore; 42,6 g, 0,12 mola), 10%-tni paladij na ugljenu (2,5 g) i metanol (450 mL) su podvrgnuti hidriranju kod atmosferskog tlaka. Jedanput kada je reakcija okončana (kako je ukazano s tlc), smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran u vakuumu da bi dao 31,6 g nekog ne bijelog produkta,. Ovaj sirovi produkt je otopljen u vrućem acetonitrilu (450 mL), filtriran i filtrat je razrjeđen s etilnim acetatom (450 mL). Nakon stajanja kod sobne temperature kroz 6 sati, smjesa je filtrirana radi otklanjanja prvog kristaliničnog produkta (19,8 g). Matičnica je tada koncentrirana do skoro suhoga da bi se dobio ostatak koji je otopljen u vrućem acetonitrilu (150 mL). Etilni acetat (150 mL) je dodan ovoj otopini i smjesa je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Drugi urod kristaliničnog produkta (8,7 g) je tada skupljen filtriranjem, i nađeno je da ima isti 1H NMR spektar i točku tališta kao i prvi urod. Zajedničko iskorištenje naslovnog spoja je stoga bilo 28,5 g (89%).

t.t. = 207-208°C.

Priprava B

4-{[(2S)-2-Hidroksi-3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]-oksi}benzonitril

(i) 4-[(2S)-Oksiranilmetoksi]benzonitril

Kalijev karbonat (414 g) i (R)-(-)-epiklorhidrin (800 mL) su dodani miješanoj otopini p-cijanofenola (238 g) u 2,0 L MeCN i reakcijska smjesa je refluktirana u inertnoj atmosferi kroz 2 h. Vrela otopina je filtrirana i filtrat je koncentriran dajući bistro ulje koje je kristaliziralo iz di-izo-propil etera dajući produkt u 90%-tnom iskorištenju.

(ii) tert-Butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Smjesa tert-butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (pripravljenog na analogan način spoju iz Priprave A(vi) gore; 0,72 g, 3,2 mmola) i 4-[(2S)-oksiranilmetoksi]benzonitrila (iz stupnja (i) gore; 0,56 g, 3,2 mmola) u IPA/voda (11 mL od 10:1) je miješano kod 60°C kroz 18 sati. Otapalo je tada upareno dajući 1,3 g (100%) spoja iz podnaslova, koji je uporabljen u slijedećem stupnju bez pročišćavanja.

(iii) 4-{[(2S)-2-Hidroksi-3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]-oksi}benzonitril

Otopina tert-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (ii) gore; 1,0 g, 2,47 mmola) u etilnom acetatu (13 mL) je ohlađena na 0°C. Dodan je etilni acetat (26 mL) zasićen s plinovitim HCl, i smjesa je miješana 4 sata kod sobne temperature. Otapalo je uklonjeno u vakuumu prije nego li su dodani MeCN (25 mL), voda (1,3 mL) i K2CO3 (2,0 g). Rezultirajuća smjesa je miješana preko noći prije nego li je dodan CHCl3, i smjesa je filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentriran u vakuumu da bi dao 682 mg (91%) naslovnog spoja.

Priprava C

4-{[3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]-oksi}benzonitril

(i) 4-[(3-Hidroksipropil)amino]benzonitril

Smjesa 4-fluorbenzonitrila (12,0 g, 99,1 mmola) i 3-amino-1-propanola (59,6 g, 793 mmola) je miješana kod 80°C u inertnoj atmosferi kroz 3 sata prije nego li je dodana voda (150 mL). Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i tada je ekstrahirana s dietilnim eterom. Organski sloj je odijeljen, sušen (Na2SO4), filtriran i koncentriran u vakuumu da bi dao 17 g (97%) naslovnog spoja kao nekog ulja koje je kristaliziralo stajanjem.

(ii) 3-(4-Cijanoanilino)propil 4-metilbenzensulfonat

Ohlađena otopina (0°C) 4-[(3-Hidroksipropil)amino]benzonitrila (iz stupnja (i) gore; 17 g, 96,5 mmola) u suhom MeCN (195 mL) je tretirana s trietilaminom (9,8 g, 96,5 mmola) i zatim s p-toluensulfonil kloridom (20,2 g, 106 mmola). Smjesa je miješana kod 0°C kroz 90 minuta prije nego li je koncentrirana u vakuumu. Ostatku je dodana voda (200 mL) i vodena otopina je ekstrahirana s DCM. Organski sloj je sušen (Na2SO4), filtriran i koncentriran u vakuumu. Nastali ostatak je pročišćen kristalizacijom iz izopropanola da bi se dobilo 24,6 g (77%) spoja iz podnaslova.

(iii) tert-Butil 7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Hidrokloridna sol tert-butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz Priprave A(vi) gore; 1,1 g, 4,15 mmola) je pomiješano s MeCN (46 mL), vodom (2,5 mL) i K2CO3 (3,5 g, 25 mmola). Smjesa je miješana kroz 4 sata prije nego li je dodan CHCl3 i smjesa je filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentriran u vakuumu da bi dao 0,933 g slobodne baze. Tada je to pomiješano s 3-(4-cijanoanilino)propil 4-metilbenzensulfonatom (iz stupnja (ii) gore; 2,1 g, 6,2 mmola) i K2CO3 (0,86 g, 6,2 mmola) u MeCN (18 mL). Nastala smjesa je miješana preko noći kod 60°C prije nego li je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je tretiran s DCM (250 mL) i 1 M NaOH (50 mL). Slojevi su odijeljeni i DCM sloj je opran dvaput s vodenim NaHCO3, prije nego li je sušen (Na2SO4) i koncentriran u vakuumu. Produkt je pročišćen s brzom kromatografijom, eluirajući s gradijendom toluen:etilni acetat:trietilamin (2:1:0 do 1000:1000:1), da bi se dobilo 1,47 g (91%) spoja iz podnaslova.

(iv) 4-{[3-(9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitril

Naslovni spoj je dobiven u 96%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi B(iii) gore, uporabom tert-butil 7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (iii) gore) umjesto 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Priprava D

4-[2-( 9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]benzonitril

(i) 4-(2-Brometoksi)benzonitril

Smjesa 4-cijanofenola (35,7 g, 0,3 mola), K2CO3 (41,4 g, 0,3 mola) i 1,2-dibrometana (561 g, 3,0 mola) u MeCN (450 mL) je miješana uz refluks preko noći. Smjesa je filtrirana i uparena da bi se dobilo 30,2 g (45%) spoja iz podnaslova, koji je uporabljen bez daljnjeg pročišćavanja.

(ii) tert-Butil 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Spoj iz podnaslova je pripravljen u 85%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi C(iii) gore, uporabom 4-(2-brometoksi)benzonitrila (0,8 g, 3,5 mmola, 1,03 ekvivalenata) i trietilamina (1,5 ekv.) umjesto 3-(4-cijanoanilino)propil 4-metilbenzensulfonata i K2CO3.

(iii) 4-[2-( 9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]benzonitril

Naslovni spoj je dobiven u 95%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi B(III) gore, uporabom tert-butil 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (ii) gore) umjesto tert-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Priprava E

4-[3-( 9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propoksi]benzonitril

(i) 4-(3-Brompropoksi)benzonitril

1,3-Dibrompropan (1,02 L, 10 mola) je dodan miješanoj suspenziji p-cijanofenola (238 g, 2 mola), K2CO3 (276,4 g, 2 mola) u MeCN (2,7 L). Reakcijska smjesa je refluktirana kroz 4 sata, filtrirana i koncentrirana. Ostatak je prekristaliziran iz iso-propil etera da bi se dobio spoj iz podnaslova u 69%-tnom iskorištenju.

(ii) tert-Butil 7-[3-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Spoj iz podnaslova je pripravljen u 97%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi C(iii) gore, uporabom 4-(3-brompropoksi)benzonitrila (iz stupnja (i) gore) umjesto 3-(4-cijanoanilino)-propil 4-metilbenzensulfonata.

(iii) 4-[3-( 9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propoksi]benzonitril

Naslovni spoj je dobiven u 90%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi B(iii) gore, uporabom tert-butil 7-[3-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (ii) gore) umjesto tert-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Priprava F

4-[2-( 9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]izoftalonitril

(i) 4-(2-Brometoksi)izoftalonitril

Spoj iz podnaslova je pripravljen u 64%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi D(i) gore, uporabom 4-hidroksiizoftalonitrila umjesto 4-cijanofenola.

(ii) tert-Butil 7-[2-(2,4-dicijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Spoj iz podnaslova je pripravljen u 62,7%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi C(iii), uporabom 4(2-brometoksi)izoftalonitrila (iz stupnja (i) gore) umjesto 3-(4-cijanoanilino)-propil 4-metilbenzensulfonata.

(iii) 4-[2-( 9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]izoftalonitril

Naslovni spoj je dobiven prema postupku opisanom u Pripravi B(iii) gore, uporabom tert-butil 7-[2-(2,4-dicijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (ii) gore) umjesto tert-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Priprava G

4-[4-( 9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitril

(i) 4-(3-Butenil)benzonitril

Magnezij (4,2 g, 173 mmola) je aktiviran ispiranjem s razrjeđenom HCl, vodom i acetonom i zatim je sušen u vakuumu. ZnBr2 (37 g, 165 mmola) je sublimiran uz smanjeni tlak (približno 5 - 20 mmHg) laganim grijanjem u izolatoru. Izolator je upotrebljen jer je bilo ekstremno vlažno u laboratoriju. Mg i ZnBr2 su pomiješani u suhoj trogrloj tikvici pod N2 i dodan je suhi THF (30 mL). Dokapan je 4-brom-1-buten (25,1 g, 186 mmola) otopljen u suhom THF (175 mL) na Mg/ZnBr2 i, tijekom dodavanja je reakcijska smjesa posivila i zatim pocrnila. Malo se i zagrijalo (>40°C). Nakon okončanja dokapavanja smjesa je grijana preko noći do 50°C. 4-Brombenzonitril (30,5 g, 167 mmola) je uparavan skupa s toluenom dvaput i zatim je otopljen u suhom THF (250 mL) skupa s Pd(PPh3)4 (5 g, 4,3 mmola, 2,5 mola). Nastala smjesa je dodana Grignardovom reagensu i reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature preko noći. Dokapan je HCl (500 mL, 3 M) u reakcijsku smjesu i nastala otopina je ekstrahirana s eterom (1000 + 3 x 500 mL), skupljene eterske otopine su isprane s NaHCO3 (zasićena 3 x 250 mL), sušene, filtrirane i uparene. Sirovi produkt (29,7 g) je podvrgnut suhoj brzoj kromatografiji (promjer 12 cm, visina 5 cm, heptan:EtOAc (99:1 do 90:10) da bi se dobilo 21,2 g spoja iz podnaslova zagađenog s 4-brombenzonitrilom (oko 20%). Ova tvar je uporabljena u slijedećem stupnju.

(ii) 4-(4-hidroksibutil)benzonitril

4-(3-Butenil)benzonitril (iz stupnja (i) gore, 10,8 g, 69 mmola) je otopljen u suhom THF (140 mL) i ohlađen je na 0°C. BH3-Me2S kompleks (20 mL, 2 M) je dokapan kroz 45 minuta kod 0°C i, nakon 7 sati su dodani voda (70 mL) i NaBO3-4H2O (25 g) i smjesa je miješana preko noći prije razrjeđenja s eterom (700 mL) i zasićenom otopinom soli (250 mL). Nakon odijeljivanja, vodeni sloj je ekstrahiran s eterom (2 x 200 mL) i skupljeni ekstrakti su sušeni, filtrirani i upareni da bi se dobio sirovi spoj iz podnaslova. Pročišćavanja brzom kromatografijom na SiO2 (300 g) s heptan:EtOAc (3:1 do 1:1) je dalo spoj iz podnaslova (6,99 g).

(iii) 4-(4-Cijanofenil)butil metansulfonat

Metansulfonil klorid (2,32 mL, 30 mmola) je dodan u ohlađenu (0°C), miješanu otopinu 4-(4-hidroksibutil)benzonitrila (iz stupnja (ii) gore, 5,2 g, 29,7 mmola) i trietilamina (4,35 mL) u diklormetanu (50 mL). Nastala smjesa je miješana kroz 4 sata prije dodavanja vode (150 mL), organski sloj je odijeljen, sušen i koncentriran da bi dao spoj iz podnaslova. Ovaj produkt je uporabljen izravno u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.

(iv) tert-Butil 7-[4-(4-cijanofenil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Spoj iz podnaslova je pripravljen u 69,3%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi C(iii) gore, uporabom 4-(4-cijanofenil)butil metansulfonata (iz stupnja (iii) gore) umjesto 3-(4-cijanoanilino)propil 4-metilbenzensulfonata.

(v) 4-[4-( 9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitril

Naslovni spoj je dobiven u 88%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi B(iii) gore, uporabom tert-butil 7-[4-(4-cijanofenil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (iv) gore) umjesto tert-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Priprava H

4-[1-(3,4-Dimetoksifenoksi)-4-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitril

(i) 4-[1-(3,4-Dimetoksifenoksi)-3-butenil]benzonitril

Ohlađena (0°C) smjesa 4-(1-hidroksi-3-butenil)benzonitrila (14,6 g, 84,3 mmola) i 3,4.dimetoksifenola (19,5 g, 125,4 mmola) u toluenu (500 mL) je tretirana s tributilfosfinom (32,14 mL 97%-tne čistoće, 25,6 g, 126,4 mL), nakon čega slijedi 1,1'-(azodikarbonil)dipepiridin (31,8 g, 126,4 mmola). Nakon okončanja dodavanja, reakcijska smjesa se zgusnula i temperatura se podigla na 15°C. Dodan je dodatni toluen (500 mL) i smjesa je miješana preko noći kod sobne temperature. Talog tributilfosfina oksida je tada uklonjen filtriranjem i filtrat je koncentriran u vakuumu da bi se dobilo 65,8 g sirovog produkta. On je pročišćen kromatografijom na silikagelu, eluirajući s toluen:metanolom (98:2), da bi se dobilo 17,9 g spoja iz podnaslova.

(ii) 4-[1-(3,4-Dimetoksifenoksi)-4-hidroksibutil]benzonitril

Boran-metil sulfidni kompleks (2 M u eteru, 11 mL, 22 mmola) je dokapan u ohlađenu (-5°C) otopinu 4-[1-(3,4-dimetoksifenoksi)-3-butenil]benzonitrila (iz stupnja (i) gore; 17,6 g, 56,8 mmola) u suhom THF (15 mL) kroz period od 15 minuta (tijekom kojeg vremena je temperatura podignuta na 0°C). Nastala smjesa je miješana kod između 0 i 10°C kroz 1,5 sat prije nego li je dosegla sobnu temperaturu. Miješanje je nastavljeno kroz daljnja 3,5 sata kod te temperature prije nego li su dodani voda (22 mL) i natrijev perborat tetrahidrat (11 g, 66 mmola). Dvoslojna smjesa je miješana kroz 2 sata kod sobne temperature prije nego li je vodeni sloj odijeljen i ekstrahiran s eterom. Skuljeni organski dijelovi su isprani sa zasićenom otopinom soli, sušeni i koncentrirani u vakuumu. Nastali ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu, eluirajući s IPA: etilni acetat:heptan (5:25:70) da bi se dobilo 14,5 g (77%) spoja iz podnaslova.

(iii) 4-(4-Cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil metansulfonat

Otopina metansulfonil klorida (3,4 mL, 5,0 g, 44 mmola) u DCM (15 mL) je polagano dodavana ohlađenoj (-5°C) smjesi 4-[1-(3,4-dimetoksifenoksi)-4-hidroksibutil]benzonitrila (iz stupnja (ii) gore; 11 g, 34 mmola) i trietilamina (7 mL, 5,2 g, 50,6 mmola) u DCM (50 mL), tijekom kojeg dodavanja temperatura nije prešla preko 2°C. Miješanje je nastavljeno kod između 0 i 5°C za daljnja 2 sata prije nego li je dodana voda. Nastali organski sloj je odijeljen, ispran s vodom, ponovno odijeljen i zatim sušen da bi se dobio spoj iz podnaslova u 100%-tnom iskorištenju.

(iv) tert-Butil 7-[4-(4-cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Spoj iz podnaslova je pripravljen u 82%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi C(iii) gore, uporabom 4-(4-cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil metansulfonata (iz stupnja (iii) gore) umjesto 3-(4-cijanoanilino)propil 4-metilbenzensulfonata.

(v) 4-[1-(3,4-Dimetoksifenoksi)-4-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitril

Naslovni spoj je dobiven u kvantitativnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi B(iii) gore, upotrebljavajući tert-butil 7-[4-(4-cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (iz stupnja (iv) gore) umjesto tert-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Priprava I

4-{[3-(9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil]sulfonil}benzonitril

(i) 4-[3-(Brompropil)sulfanil]benzonitril

Smjesa 4-cijanotiofenola (20,8 g, 154 mmola), 1,3-dibrompropana (155 g, 0,77 mola) i K2CO3 (21,3 g, 154 mmola) u MeCN (300 mL) je refluktirana preko noći. Filtriranje i uparavanje otapala je dalo smeđe ulje koje je kristaliziralo kada se tretiralo s EtOH. Kristali su izolirani filtriranjem da bi se dobio spoj iz podnaslova (24,5 g, 62%).

(ii) 4-[3-Brompropil)sulfonil]benzonitril

3-Klorperoksibenzojeva kiselina (44,9 g 70%-tne, 182 mmola) je polako dodana u ohlađenu (0°C) otopinu 4-[3-(brompropil)sulfanil]benzonitrila (iz stupnja (i) gore; 23,4 g, 91 mmola) u DCM (250 mL). Smjesa je zatim miješana kod sobne temperature preko noći i nastali talog je filtriran. Filtrat je koncentriran u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je pokazao (NMR analizom) da sadrži 25% sulfoksida kao dodatak željenom produktu. Ostatak je otopljen u DCM (250 mL), dodano je još 3-klorperoksibenzojeve kiseline (5,6 g 70%-tne, 23 mmola) i smjesa je miješana kroz 30 minuta. Dimetilsulfoksid (20 mmola) je dodan radi uništenja suviška mCPBA prije nego li je DCM otopina isprana s vodenim NaHCO3, odijeljena, sušena i koncentrirana u vakuumu. To je dalo spoj iz podnaslova u 76%-tnom iskorištenju.

(iii) tert-Butil 7-{3-[(4-cijanofenil)sulfonil]propil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Spoj iz podnaslova je pripravljen u 64%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi C(iii) gore, uporabom 4-[3-brompropil)sulfonil]benzonitrila (iz stupnja (ii) gore) umjesto 3-(4-cijanoanilino)propil 4-metilbenzensulfonata.

(iv) 4-{[3-(9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil]sulfonil}benzonitril

Naslovni spoj je dobiven u 84%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi B(iii) gore, uporabom tert-butil 7-{3-[(4-cijanofenil)sulfonil]propil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (iii) gore) umjesto tert-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Priprava J

tert-Butil (1S)-2-(4-cijanofenoksi)-1-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-ilmetil)etilkarbamat

(i) 4-(2-Oksiranilmetoksi)benzonitril

Spoj iz podnaslova je pripravljen u 75%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi B(i) gore, uporabom epiklorhidrina umjesto (R)-(-)-epiklorhidrina.

(ii) 4-[(3-Amino-2-hidroksipropil)oksi]benzonitril

4-(2-Oksiranilmetoksi)benzonitril (iz stupnja (i) gore; 100 g, 0,57 mola) je dodan smjesi koncentriranog vodenog amonijevog hidroksida (500 mL) i izopropanola (300 mL). Nastala smjesa je miješana kod sobne temperature 3 dana. Reakcijska smjesa je filtrirana radi uklanjanja netopivog sporednog produkta i filtrat je koncentriran u vakuumu da bi dao sirovi produkt, koji je kristalizirao iz acetonitrila da bi dao 50 g (46%) spoja iz podnaslova.

(iii) tert-Butil 3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropilkarbamat

Ohlađena (0°C) otopina 4-[(3-amino-2-hidroksipropil)oksi]benzonitrila (iz stupnja (ii) gore; 44,6 g, 0,23 mola) u THF:H2O (1,5 L od 1:1) je tretirana s di-tert-butil dikarbonatom (53 g, 0,24 mmola). Smjesa je miješana kod sobne temperature preko noći, nakon čega je dodan NaCl i nastali organski sloj je odijeljen. Vodeni sloj je ekstrahiran s eterom i skupljeni organski dijelovi su sušeni i koncentrirani u vakuumu. Nastalo ulje (70 g) je filtrirano kroz čep silikagela, i zatim kristaliziran iz dietilni eter:di-iso-propilni eter da bi se dobilo 50 g spoja iz podnaslova.

(iv) 2-[(tert-Butiloksikarbonil)amino]-1-[(4-cijanofenoksi)metil]etilmetansulfonat

Metansulfonil klorid (22,3 g, 0,195 mola) je dodavan kroz 1,5 sat ohlađenoj (0°C) otopini tert-butil 3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropilkarbamata (iz stupnja (iii) gore; 51,2 g, 0,177 mola) i 4-(dimetilamino)piridina (1,3 g, 0,6 mmola) u piridinu (250 mL), koja je držana u inertnoj atmosferi. Reakcijska smjesa je miješana kroz 2 sata kod sobne temperature prije nego li su dodani DCM i voda. Organski sloj je odijeljen, ispran s vodom, sušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu da bi se dobilo 68,1 g (100%) spoja iz podnasloova.

(v) tert-Butil 2-[(4-cijanofenoksi)metil]-1-aziridinkarboksilat

Ohlađena (0°C) otopina 2-[(tert-butiloksikarbonil)amino]-1-[(4-cijanofenoksi)metil]etil metansulfonata (iz stupnja (iv) gore; 30,6 g, 82,6 mmola) i tetrabutilamonijev hidrogensulfata (3 g, 8,8 mmola) u DCM (100 mL) je tretirana s 50%-tnom (težinski) vodenom NaOH (60 mL) u inertnoj atmosferi. Nastala smjesa je miješana i temperatura je postepeno podizana do sobne temperature kroz 4 sata, i zatim je ekstrahirana s eterom. Organski sloj je tada ispran s vodom i koncentriran u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je pročišćen kromatografijom na stupcu (diklormetan kao eluens). Kristalizacija iz dietilni eter:di-iso-propilni eter je dala spoj iz podnaslova u kvantitativnom iskorištenju.

(vi) tert-Butil (2S)-2-[(4-cijanofenoksi)metil]-1-aziridinkarboksilat

Spoj iz podnaslova je pripravljen prema postupcima opisanim u stupnjevima (i) do (v) gore za sintezu tert-butil 2-[(4-cijanofenoksi)metil]-1-aziridinkarboksilata, ali uporabom (S)-(+)-epiklorhidrina umjesto epiklorhidrina u stupnju (i).

(vii) 3-Benzil-7-(tert-butil) 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3,7-dikarboksilat

Hidrokloridna sol tert-butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz Priprave A(vi) gore; 2,17 g, 8,2 mmola) je otopljena u CHCl3 (25 mL) i smjesa je ohlađena na 0°C. Dodan je trietilamin (2,1 g, 20,6 mmola), nakon njega N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid (2,24 g, 9,0 mmola) i smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 24 sata. Reakcijska smjesa je isprana s vodom (4 x 15 mL), prije nego li je organski dio odijeljen, sušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. To je dalo spoj iz podnaslova (4,4 g, sadržava nešto TEA) koji je uporabljen u slijedećem stupnju bez daljneg pročišćavanja.

(viii) Benzil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Naslovni spoj je dobiven u 55%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi B(iii) gore, uporabom 3-benzil-7-(tert-butil) 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3,7-dikarboksilata (iz stupnja (vii) gore) umjesto tert-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

(ix) Benzil 7-[(2S)-2.[(tert-butiloksikarbonil)amino]-3-(4-cijanofenoksi)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Spoj iz podnaslova je dobiven u 71%-tnom iskorištenju prema postupku opisanom u Pripravi B(ii) gore, uporabom benzil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (viii) gore i tert-butil (2S)-2-[(4-cijanofenoksi)metil]-1-aziridinkarboksilata (iz stupnja (vi) gore) umjesto tert-butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata i 4-[(2S)-oksiranilmetoksi]benzonitrila.

(x) tert-Butil (1S)-2-(4-cijanofenoksi)-1-( 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-ilmetil)etilkarbamat

Otopina benzil 7-[(2S)-2-[(tert-butiloksikarbonil)amino]-3-(4-cijanofenoksi)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (ix) gore; 2,55 g, 4,7 mmola) u 95%-tnom etanolu (50 mL) je hidrirana preko 5%-tnog Pd/C (0,8 g) kod 30 kPa. Kada je količina izračunatog vodika za potpunu reakciju potrošena, reakcija je prekinuta. Smjesa je filtrirana kroz Celite® i filtrat je koncentriran u vakuumu. Nastali ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu, eluirajući s CHCl3: amonijakalni metanol (95:5), da bi se dobio nasovni spoj 1,39 g (75%).

Pripravak K

4-{[2-Hidroksi-3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]oksi}benzonitril

Naslovni spoj je pripravljen prema načinu opisanom u pripravi B gore, uporabom epiklorhidrina umjesto (R)-(-)-epiklorhidrina u stupnju (i).

Pripravak L

2,6-Bis(hidroksimetil)-4-(fenilsulfonil)morfolin

(i) N,N-Bis(2-oksiranilmetil)benzensulfonamid

Ova reakcija je veoma egzotermna stoga se mora pripaziti ukoliko se količine povećavaju. Acetonitril (400 mL) i (±)-epiklorhidrin (100 mL, 118,3 g, 0,78 mola) su dodani benzensulfonamidu (50,0 g, 0,32 mola), nakon njega cezijev karbonat (228 g, 0,70 mola). Smjesa je grijana kod refluksa kroz 15 sati uz mehaničko miješanje. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodana je voda (250 mL) i organski dio je odijeljen i koncentriran uz smanjeni tlak. Preostalo ulje je kromatografirano preko silikagela (300 g), eluirajući s diklormetanom (1 L) i zatim diklormetan:etilni acetat (3 L od 19:1) da bi se dobio spoj iz podnaslova kao ulje (39,4 g, 46%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,55-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4), 3,10-3,22 (4H, m), 3,58-3,73 (2H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,83-7,87 (2H, m).

(ii) 2,6-Bis(hidroksimetil)-4-(fenilsulfonil)morfolin

Tetrahidrofuran (400 mL) je dodan N,N-bis(2-oksiranilmetil)benzensulfonamidu (iz stupnja (i) (ili A) gore; 10 g, 37,1 mmola), nakon toga razrjeđena sumporna kiselina (10 mL od 1 M), i smjesa je miješana kroz 6 dana (reakcija je potpuna unutar 1 dan). Dodani su kruti natrijev klorid (3 g) i etilni acetat (40 mL) i smjesa je miješana kroz 1 sat. Organski dio je odijeljen i ispran s vodenim amonijevim kloridom (10 mL od 10%). Organski dio je koncentriran uz smanjeni tlak da bi ostao naslovni spoj kao sirovo ulje (10,65 g). Ova tvar je uporabljena izravno u slijedećim reakcijama bez bilo kakvog daljnjeg pročišćavanja.

Priprava M

cis-2,6-Bis(hidroksimetil)-4-(fenilsulfonil)morfolin

(i) Kiralno obogaćen N,N-bis(2-oksiranilmetil)benzensulfonamid

Ova reakcija je veoma egzotermna stoga se mora pripaziti ukoliko se količine povećavaju. Acetonitril (100 mL) i (R)-(-)-epiklorhidrin (47 mL, 55,6 g, 0,60 mola) su dodani benzensulfonamidu (20,0 g, 0,127 mola), nakon njega cezijev karbonat (83 g, 0,255 mola). Smjesa je grijana kod refluksa kroz 6 sati uz mehaničko miješanje i zatim je miješana kod sobne temperature preko noći. Dodana je voda (100 mL) i organski dio je odijeljen i koncentriran uz smanjeni tlak. Preostalo ulje je kromatografirano preko silikagela, eluirajući s diklormetanom i zatim diklormetan:etilni acetat (19:1) da bi se dobio spoj iz podnaslova kao ulje (14,8 g, 43%).

(ii) cis-2,6-Bis(hidroksimetil)-4-(fenilsulfonil)morfolin

Tetrahidrofuran (60 mL) je dodan kiralno obogaćenom N,N-bis(2-oksiranilmetil)benzensulfonamidu (iz stupnja (i) gore; 14,8 g, 55 mmola), nakon njega razrjeđena sumporna kiselina (15 mL od 1 M) i smjesa je miješana kroz 3 dana. Dodan je kruti natrijev klorid (11 g) i smjesa je miješana kroz 1 sat. Organski dio je odijeljen i koncentriran uz smanjeni tlak da bi se dobio sirovi produkt (22,4 g). Tvar je pročišćena kromatografijom na stupcu silikagela, eluirajući s diklormetan:etanolom (19:1), da bi se dobio naslovni spoj (4 g, 25%) i jedna nečista frakcija koja je bila 2:1 smjesa cis- i trans- izomera (8 g, 75%).

cis-Izomer je također ultimativno nastao kao glavni produkt ukoliko je uporabljen (S)-(+)-epiklorhidrin u stupnju (i) umjesto (R)-(-)-epiklorhidrina.

Priprava N

3,3-Dimetil-1-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanon

(i) N,N-Bis(2-oksiranilmetil)benzensulfonamid

Slijedeće je priprava na drugi način od onog opisanog u Pripravi L(i) gore.

Voda (2,5 L, 10 vol.), pa epiklorhidrin (500 mL, 4 ekv.) su dodani benzensulfonamidu (250 g, 1 ekv.). Reaktanti su grijani do 40°C. Dodan je vodeni natrijev hidroksid (130 g u 275 mL vode) tako da temperatura reakcije ostane između 40°C i 43°C. To je trajalo otprilike 2 sata. (Brzina dodavanja natrijevog hidroksida mora biti sporija na početku dodavanja nego na kraju s ciljem održavanja temperature u utvrđenom rasponu.) Nakon okončanja dodavanja natrijevog hidroksida, reakcija je miješana kod 40°C kroz 2 sata i zatim kod temperature okoline preko noći. Suvišak epiklorhidrina je uklonjen kao azeotrop s vodom vakuumskom destilacijom (oko 40 mbara, unutrašnja temperatura 30°C), sve dok epiklorhidrin nije više destilirao. Dodan je diklormetan (1 L) i smjesa je brzo miješana kroz 15 minuta. Slojevi su odijeljeni (što je trebalo 10 minuta, premda su potpuno čisti slojevi dobiveni nakon stajanja preko noći). Slojevi su odijeljeni i diklormetanska otopina je uporabljena u slijedećem stupnju ispod.

(ii) 5-Benzil-3,7-dihidroksi-1-fenilsulfonil-1,5-diazaciklooktan

IMS (2,5 L, 10 vol.) je dodan diklormetanskoj otopini iz stupnja (i) gore. Otopina je destilirana dok unutrašnja temperatura nije dostigla 70°C. Približno 1250 mL otapala je skupljeno. Dodano je još IMS (2,5 L, 10 vol.), pa zatim benzilamin (120 mL, 0,7 ekv.) u jednom obroku (nije primjećena egzotermna reakcija), i reakcija je grijana kod refluksa kroz 6 sati (bez promjena nakon 2 sata prema uzetim uzorcima). Dodano je još benzilamina (15 mL) i otopina je grijana 2 daljnja sata. IMS je destiliran (oko 3,25 L) i dodan je toluen (2,5 L). oddestilirano je još otapala (oko 2,4 L) i dodano je još toluena (1 L). Temperatura grijanja je tada bila 110°C. Daljnjih 250 mL otapala je skupljeno kod 110°C. Teorijski je to ostavilo produkt u oko 2,4 L toluena kod 110°C. Ova otopina je uporabljena u slijedećem stupnju.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,80 (4H, m, ArH), 7,63-7,51 (6H, m, ArH), 7,30-7,21 (10H, ArH), 3,89-3,80 (4H, m, CH(a) + CH(b)), 3,73 (2H, s, CH2Ph(a)), 3,70 (2H, s, CH2Ph(b)), 3,59 (2H, dd, CHHNSO2Ar(a)), 3,54 (2H, dd, CHHNSO2Ar(b)), 3,40 (2H, dd, CHHNSO2Ar(b)), 3,23 (2H, dd, CHHNSO2Ar(a)), 3,09-2,97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2,83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2,71 (2H, dd, CHHNBn(a)).

(Podaci uzeti od pročišćene tvari obuhvaćaju smjesu trans- (a), i cis-diola (b)).

(iii) 3-Benzil-7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan

Slijedeće je priprava na drugi način od one opisane u Pripravi A(ii) gore.

Toluenska otopina iz prethodnog stupnja (ii) gore je ohlađena na 50°C. Dodana je bezvodna metansulfonska kiselina (0,2 L). To je uzrokovalo porast temperature od 50°C do 64°C. Nakon 10 minuta je dodana metansulfonska kiselina (1 L) i reakcija je grijana do 110°C kroz 5 sati. Toluen je tada destiliran iz reakcije; skupljeno je 1,23 L. (Zapiši da unutrašnja temperatura ne bi smjela biti viša od 110°C kod bilo kojeg stanja inače će iskorištenje biti smanjeno. Reakcija je zatim ohlađena na 50°C i primjenjen je vakuum za uklanjanje ostatka toluena. Grijanje na 110°C i 650 mbara je dozvolilo uklanjanje još 0,53 L. (Ukoliko se toluen može ukloniti kod niže temperature i tlaka od ovog to je pogodno.) Reakcija je zatim ostavljena da se ohladi na 30°C i dodana je deionizirana voda. To je uzrokovalo porast temperature od 30°C na 45°C. Dodano je još vode (2,15 L) kroz ukupno vrijeme od 30 minuta tako da je temperatura bila manja od 54°C. otopina je ohlađena na 30°C i tada je dodan diklormetan (2 L). S vanjskim hlađenjem i brzim miješanjem, reakcijska smjesa je zalužena dodatkom vodenog natrijevog hidroksida (10 M, 2 L), brzinom koja je održavala unutrašnju temperaturu ispod 38°C. Za to je trebalo 80 minuta. Miješanje je zaustavljeno i slojevi su odijeljeni u 3 minute. Slojevi su podijeljeni. IMS (2 L) je dodan diklormetanskoj otopini i započela je destilacija. Otapalo (2,44 L) je skupljano dok temperatura nije dosegla 70°C. Teorijski je to ostavilo produkt u 1,56 L IMS. Otopina je tada ohlađena na temperaturu okoline preko noći uz polagano miješanje. Kruti produkt koji se istaložio je filtriran i ispran s IMS (0,5 L) da bi se dobio svijetlo žuto smeđi obojeni produkt koji je nakon sušenja kod 50°C u vakuumu, dao 50,8 g (8,9% kroz 3 stupnja).

20,0 g tog produkta je otopljeno u acetonitrilu (100 mL) kod refluksa da bi se dobila svijetlo žuta otopina. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, nastali su kristali koji su skupljeni filtriranjem i oprani s acetonitrilom (100 mL). Produkt je sušen u vakuumu kod 40°C kroz 1 sat da bi se dobilo 17,5 g (87%) spoja iz podnaslova.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,18-7,23 (10H, m), 3,86-3,84 (2H, m), 3,67 (2H, d), 3,46 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dd), 2,56 (2H, dd).

(iv) 3-Benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan x 2 HCl

Ovo je priprava na drugi način od one opisane u Pripravi A(iii) gore.

Koncentrirana bromovodična kiselina (1,2 L, 3 rel. vol.) je dodana krutom 3-benzil-7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonanu (400 g, vidi stupanj (iii) gore i smjesa je grijana do refluksa u atmosferi dušika. Krutina se otopila u kiselini kod 95°C. Nakon grijanja reakcije kroz 8 sati, HPLC analiza je pokazala da je reakcija potpuna. Sadržaji su ohlađeni na sobnu temperaturu. Dodan je toluen (1,2 L, 3 rel. vol.) i smjesa je žustro miješana kroz 15 minuta. Miješanje je zaustavljeno i slojevi su podijeljeni. Toluenski dio je odbačen skupa s malom količinom interfacijalne tvari. Kiseli dio je vraćen u originalnu reakcijsku posudu i dodan je natrijev hidroksid (10 M, 1,4 L, 3,5 rel. vol.) u jednom obroku. Unutrašnja temperatura je porasla od 30°C na 80°C. Provjeren je pH radi osiguranja da je >14. Toluen (1,6 L, 4 rel. vol.) je dodan i temperatura je pala od 80°C na 60°C. Nakon žustrog miješanja kroz 30 minuta, slojevi su podijeljeni. Vodeni dio je odbačen skupa s malom količinom interfacijalne tvari. Toluenski dio je vraćen u originalnu reakcijsku posudu i dodan je 2-propanol (4 L, 10 rel. vol.). Temperatura je podešena na između 40°C i 45°C. Dodana je koncentrirana klorovodična kiselina (200 mL) kroz 45 minuta tako da je temperatura ostala između 40°C i 45°C. Nastao je bijeli talog. Smjesa je miješana kroz 30 minuta i tada ohlađena na 7°C. Produkt je skupljen filtriranjem, ispran s 2-propanolom (0,8 L, 2 rel. vol.), sušen isisavanjem i zatim dalje sušen u vakuumskoj pećnici kod 40°C. Iskorištenje = 297 g (91%).

API MS: m/z = 219 [C13H18N2O + H]+.

(v) 3,3-Dimetil-1-[9-oksa-7-(fenilmetil)-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-butanon

Voda (500 mL, 5 vol.), pa 1-klorpinakolon (45,8 mL, 1 ekv.) su dodani natrijevom bikarbonatu (114,2 g, 4 ekv.). Polagano je dodana otopina 3-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonana x 2 HCl (100,0 g; vidi stupanj (iv) gore) u vodi (300 mL, 3 vol.), tako da se razvijanje ugljik dioksida moglo nadzirati (20 min). Reakcijska smjesa je grijana kod 65 do 70°C kroz 4 sata. Nakon hlađenja na temperaturu okoline dodan je diklormetan (400 mL, 4 vol.), i nakon miješanja kroz 15 minuta, slojevi su odijeljeni. Vodeni dio je zatim ispran s diklormetanom (400 mL, 4 vol.) i organski ekstrakti su spojeni. Otopina je destilirana i otapalo je skupljeno (550 mL). Dodan je etanol (1 L) i destilacija je nastavljena. Daljnje otapalo je skupljeno (600 mL). Dodan je etanol (1 L) i destilacija je nastavljena. Daljnje otapalo je skupljeno (500 mL) (gornja temperatura je sada bila 77°C). Ova otopina (teorijski sadržava 1150 mL etanola) je uporabljena u slijedećem stupnju.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,21 (9H, s), 2,01-2,59 (2H, m), 2,61-2,65 (2H, m), 2,87-2,98 (4H, m), 3,30 (2H, s), 3,52 (2H, s), 3,87 (2H, br s), 7,26 (2H, d, J 7,6), 7,33 (1H, dd, J 7,6, 7,6), 7,47 (2H, d, J 7,6).

(vi) 3,3-Dimetil-1-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanon

Paladij na ugljenu (44 g, 0,4 tež. ekv. od 61%-tnog mokrog katalizatora, Johnson Matthey Type 440L) je dodan etanolskoj otopini iz prethodnog stupnja (v) gore. Smjesa je hidrirana kod 4 bara. Reakcija se smatrala okončanom nakon 5 sati. Katalizator je uklonjen filtriranjem i ispran je etanolom (200 mL). Skupljeni etanolski filtrati su uporabljeni u Primjeru 3 niže. Ispitivanje otopine je dalo 61,8 g naslovnog produkta u etanolu (teorijski 1,35 L; izmjereno 1,65 L). Dio produkta je izoliran i pročišćen. Analiza je načinjena na pročišćenom produktu.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,17 (9H, s), 2,69 (2H, dt, J 11,4, 2,4), 2,93 (2H, d, J 10,8), 3,02 (2H, d, J 13,8), 3,26 (2H, s), 3,32 (2H, dt, J 14,1), 3,61 (2H, br s).

Priprava O

2-(4-Acetil-1-piperanizil)etil 1H-imidazol-1-karboksilat

(i) 1-[4-(2-Hidroksietil)-1-piperazinil]-1-etanon

Otopina 2-(1-piperanizil)-1-etanola (6,5 g, 0,05 mola) u DCM (5 mL) je tretirana s anhidridom octene kiseline (5,1 g, 0,05 mola), dokapanog. Tijekom dodavanja je temperatura reakcije porasla od 22 na 60°C. Reakcijska smjesa je uparena nekoliko puta s toluenom da bi se dobilo 5,6 g (65%) spoja iz podnaslova.

(ii) 2-(4-Acetil-1-piperanizil)etil 1H-imidazol-1-karboksilat

Otopina 1,1'-karbonildiimidazola (5 g, 31 mmola) u DCM (200 mL) je tretirana s otopinom 1-[4-(2-hidroksietil)-1-piperazinil]-1-etanona (iz stupnja (i) gore; 5 g, 29 mmola) u DCM (50 mL). Reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature preko noći prije nego li je dodana voda. Slojevi su odijeljeni, organski sloj je opran s vodom, sušen i koncentriran u vakuumu da bi se dobilo 7,4 g (96%) naslovnog spoja.

Priprava P

1-[4-(3-Brompropil)-1-piperanizil]-1-etanon

Smjesa 1-(1-piperanizil)-1-etanona (6,7 g, 0,052 mola), dibrompropan (330 mL, suvišak) i K2CO3 (10,2 g, 0,079 mola) je miješana kod sobne temperature kroz 4 sata. Smjesa je oprana s 4 x 100 mL vode i organski dio (razrjeđen s DCM) je zakiseljen s vodenom bromovodičnom kiselinom (7 mL od 62%-tne HBr otopljene u 150 mL vode). Organski sloj je odijeljen i opran s vodom (2 x 50 mL). Skupljeni vodeni slojevi su ekstrahirani s eterom, neutralizirani (do pH 7) s 13 mL 10 M NaOH, i potom ekstrahirani s DCM. Skupljeni organski slojevi su sušeni i koncentrirani u vakuumu da bi se dobilo 4,1 g (32%) naslovnog spoja.

Priprava Q

3-(Etilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonat

(i) 3-(Etilsulfonil)-1-propanol

Otopina 3-(etiltio)-1-propanola (13 g, 0,11 mola) u octenoj kiselini (40 mL) je tretirana s H2O2 (30%-tni u vodi, 12,2 g, 0,11 mola), dokapavajući.Smjesa je miješana kroz 2 sata kod sobne temperature, prije nego li je koncentrirana u vakuumu. NMR analiza je pokazala da se nastali ostatak sastoji iz 40% željenog produkta i 60% odgovarajućeg O-acetata. Acetat je hidroliziran otapanjem reakcijske smjese u 200 mL metanola i dodavanjem 3 g NaOH (otopljenog u maloj količini vode). Ova smjesa je miješana preko noći kod sobne temperature i zatim je koncentrirana u vakuumu. Nastali sirovi produkt je otopljen u DCM, i netopljiva tvar je filtrirana. DCM je uklonjen uparavanjem da bi se dobilo 13,4 g (88%) spoja iz podnaslova.

(ii) 3-(Etilsulfonil)propil 4-metanbenzensulfonat

Smjesa 3-(etilsulfonil)-1-propanola (iz stupnja (i) gore; 13,4 g, 88 mola) i p-toluensulfonil klorida (16,8 g, 88 mmola) u DCM (150 mL) je tretirana s TEA (13,4 g, 132 mmola), dokapavanjem. Nastala smjesa je miješana kod sobne temperature 3 sata prije nego li je oprana s vodenom otopinom amonijevog klorida. Organski sloj je zatim odijeljen, sušen i koncentriran u vakumu. Produkt je kristalizirao iz etera koji je sadržavao malu količinu DCM da bi se dobilo 17,9 g (66%) naslovnog spoja.

Priprava R

tert-Butil 2-brometilkarbamat

Natrijev bikarbonat (6,15 g, 0,073 mola) i di-t-butil dikarbonat (11,18 g, 0,051 mola) su otopljeni u smjesi H2O (50 mL) i diklormetana (150 mL) i zatim ohlađeni na 0°C. 2-Brometilamin hidrobromid (10,0 g, 0,049 mola) je polako dodan kao krutina, i reakcija je miješana preko noći kod 25°C. Diklormetanski sloj je odijeljen, ispran s H2O (200 mL) i opran s otopinom kalijevog hidrogensulfata (150 mL, pH = 3,5). Organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentriran u vakuumu. Sirovo ulje je kromatografirano na silikagelu, eluirajući s diklormetanom da bi se dobilo 7,87 g (72%) spoja iz podnaslova kao jasno, bezbojno ulje.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4,98 (bs, 1H), 3,45-3,57 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).

API-MS: (M + 1- C5H8O2) 126 m/z

Priprava S

2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)etil 4-metilbenzensulfonat

Ohlađena (0°C) smjesa 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-1-etanola (0,48 g, 3,4 mmola) i trietilamina (0,47 mL, 3,4 mmola) u MeCN (5 mL) je tretirana s 4-metilbenzensulfonil kloridom (0,72 g, 3,8 mmola), nakon čega je smjesa držana na hladnom u hladnjaku kroz 2 dana. Smjesa je zatim koncentrirana u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu, eluirajući s etilni acetat: heksan (1:1), da bi se dobilo 0,46 g (46%) naslovnog spoja.

Priprava T

4-(2-Brometoksi)fenil tert-butil eter

Otopina KOH (0,224 g, 4 mmola) u metanolu (3 mL) je dodana, kroz 30 minuta, u zagrijanu (70°C) smjesu 1,2-dibrometana (3 g, 0,016 mola) i 4-(tert-butoksi)fenola (0,66 g, 0,004 mola). Smjesa je miješana kod 70°C kroz 15 sati prije nego li su dodani voda i CHCl3. Slojevi su odijeljeni, organski sloj je opran s 10%-tnom vodenom NaOH i zatim sušen (Na2SO4) i koncentriran u vakuumu da bi se dobilo 0,32 g (28%) spoja iz podnaslova.

Priprava U

3-Benzil-7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan preko kiralno obogaćenog 5-benzil-3,7-dihidroksi-1-fenilsulfonil-1,5-diazaciklooktana

(i) Kiralno obogaćeni N,N-bis(2-oksiranilmetil)benzensulfonamid

Slijedeći postupak je drugi način od onog opisanog u Pripravi M(i) gore:

Voda (100 mL, 10 vol.), pa (S)-epiklorhidrin (20 mL, 4 ekv.) su dodani benzensulfonamidu (10 g, 1 ekv.). Reaktanti su grijani do 40°C. Dodan je vodeni natrijev hidroksid (10 M, 13 mL) kroz 1 sat, tako da je temperatura reakcije ostala između 37°C i 43°C. Reakcija je tada miješana kod 40°C kroz 2 sata i kod temperature okoline preko noći. Suvišak epiklorhidrina je uklonjen kao azeotrop vode vakuumskom destilacijom (oko 30 mbara, unutrašnja temperatura 30°C) dok epiklorhidrin nije više destilirao. Diklormetan (200 mL) je dodan i smjesa je brzo miješana kroz 15 minuta. Smjesa je zatim odijeljena i diklormetanski sloj je koncentriran u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje, koje je uporabljeno u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,51-7,87 (m, 5H), 3,65-3,54 (4H, m), 3,24-3,08 (4H, m), 2,82-2,77 (1H, m), 2,61-2,55 (1H, m).

(ii) Kiralno obogaćen 5-benzil-3,7-dihidroksi-1-fenilsulfonil-1,5-diazaciklooktan

Sirovi produkt iz stupnja (i) gore je otopljen u etanolu (200 mL) i tretiran kod sobne temperature s benzilaminom (6,9 mL, 1 ekv.) u jednom obroku (egzotermna reakcija nije opažena). Smjesa je grijana do refluksa kroz 4 sata, i zatim je miješana kod temperature okoline preko noći. Otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi se dobilo viskozno bezbojno ulje koje je uporabljeno u stupnju koji slijedi bez daljnjeg pročišćavanja.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,80 (2H, m, ArH), 7,63-7,51 (3H, m, ArH), 7,30-7,21 (5H, ArH), 3,89-3,80 (2H, m, CH), 3,73 (2H, s, CH2Ph), 3,59 (2H, dd, CHHNSO2Ar), 3,23 (2H, dd, CHHNSO2Ar), 3,09-2,97 (2H, m, CHHNBn), 2,71 (2H, dd, CHHNBn).

(iii) 3-Benzil-7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan

Sirovi produkt iz stupnja (ii) gore je otopljen u vrućem toluenu (150 mL) i tretiran je sa bezvodnom metansulfonskom kiselinom (50 mL). Toluen (105 mL) je uklonjen iz smjese destilacijom kod smanjenog tlaka (28 mbara). Preostala smjesa je zatim grijana do 110°C kroz 6,5 sati. Smjesa se ohladila do 30°C i preostali toluen jeuklonjen destilacijom kod smanjenog tlaka (25 mbara). Smjesa je ohlađena u ledenoj vodenoj kupelji do 40°C i zatim tretirana s vodom (100 mL), što je uzrokovalo porast temperature do 70°C. Nakon hlađenja na 20°C dodan je diklorometan (80 mL). Smjesa je zalužena dodatkom u obrocima vodene otopine natrijevog hidroksida (10 M, 80 mL), tako da je unutrašnja temperatura ostala ispod 30°C. Za to je trebalo 20 minuta. Diklormetanski sloj je odijeljen i uparen skoro do suhog u vakuumu. Dodan je metanol (50 mL) i otapalo je ponovno uklonjeno u vakuumu. Nastala krutina je suspendirana u MeOH (50 mL) i filtrirana. Filtrirani kolač je opran s metanolom (20 mL) i nastala krutina je sušena na zraku isisavanjem da bi se dobio naslovni spoj kao bijela kristalinična krutina (3,46 g, 15% ukupno u 3 stupnja).

Slijedeći međuspojevi su bilo trgovački dostupni ili su pripravljeni prema objavljenim načinima:

etilni izocijanat;

1-butansulfonil klorid;

1-klorpinakolon;

3,4-dimetoksifenetil metansulfonat;

1-(klormetil)ciklopropan;

2-brom-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-1-etanon;

5-(2-kloretil)-4-metil-1,3-tiazol;

2-klor-N-izopropilacetamid;

1-brom-2-(2-metoksietoksi)etan;

4-fluorbenzil bromid;

2-brom-4'-metoksiacetofenon;

2-klor-1-(4-fluorfenil)-1-etanon;

2-(brommetil)tetrahidro-2H-piran;

1-brom-3,3-dimetilbutan;

kloraceton;

N,N-dietilkloracetamid;

4-klor-1-(4-fluorfenil)-1-butanon;

4-(brommetil)benzonitril;

1-(brommetil)-2,4-difluorbenzen;

4-(difluormetoksi)benzil bromid;

1-(2-brometil)pirol;

1-(4-bromfenil)-3-klor-1-propanon;

2-brom-1,1-difluoretan;

1-(2-brometoksi)benzen;

2-(klormetil)imidazo[1,2-a]piridin;

4-(2-kloretil)-1H-imidazol;

2-brom-1-[4-(1-pirolidinil)fenil]-1-etanon;

2-klor-1-(4-hidroksifenil)-1-etanon;

2-brom-1-(4-metilfenil)-1-etanon;

2-brom-1-(4-metoksifenil)-1-etanon;

2-brom-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-1-etanon;

6-(2-kloracetil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;

N-(tert-butil)-N'-(2-kloretil)urea;

1-(klormetil)benzen; i

tert-butil 2-(brommetil)-1-pirolidinkarboksilat.

Sinteza spojeva formule I

Primjer 1

4-{2-[7-(3,3-Dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etil}benzonitril

(i) tert-Butil 7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

Smjesa tert-butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat hidroklorida (Priprava A; 0,26 g, 1,0 mmol) i K2CO3 (1,45 g, 10,5 mmola) u MeCN (8 mL) je tretirana s 1-klorpinakolonom (0,216 g, 1,6 mmola) i smjesa je miješana kod 40°C preko noći. Slijedeće jutro, temperatura je podignuta na 50°C kroz 4 sata prije nego li su krutine filtrirane iz smjese i filtrat koncentriran u vakuumu. Sirovi produkt je otopljen u DCM i otopina je dodana na ekstrakcijski čep s ionskim izmjenjivačem na krutom nosaču (10 g CBA (karboksilna kiselina na silikagelnoj podlozi). Nakon 1 sat, čep je ispran s DCM ( 15 mL), nakon čega je produkt konačno eluiran s diklormetan: MeOH:TEA (90:5:5). Otapala su uparena da bi se dobilo 0,276 g (85,5%) spoja iz podnaslova.

(ii) 3,3-Dimetil-1-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanon

Slijedeće je priprava na drugi način od onog opisanog u Pripravi N(v) gore:

Otopina tert-butil 7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz stupnja (i) gore; 0,265 g, 0,812 mmola) u etilnom acetatu (10 mL) je tretirana, kod 0°C, s etilnim acetatom koji je zasićen s plinovitim klorovodikom. Smjesa je miješana kod 0°C kroz 5 sati i potom uparena. Dodani su acetonitril (15 mL) i K2CO3 (1 g, 7,2 mmola) i smjesa je miješana preko noći prije nego li je filtrirana i uparena da bi se dobilo 0,159 g (86%) spoja iz podnaslova.

(iii) 4-Cijanofenetil metansulfonat

Metansulfonil klorid (18,6 g, 164 mmola) je dodan u miješanu otopinu 4-(2-hidroksietil)benzonitrila (20 g, 136 mmola) i trietilamina (20,6 g, 204 mmola) u DCM (200 mL) kod 0°C. Reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature dok reakcija nije bila okončana (kako je ukazivala tlc). Dodana je voda (200 mL) i organski sloj je odijeljen, sušen i koncentriran da bi se dobio spoj iz podnaslova u kvantitativnom iskorištenju.

(iv) 4-{2-[7-(3,3-Dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etil}benzonitril

Smjesa 3,3-dimetil-1-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanona (iz stupnja (ii) gore; 56 mg, 0,25 mmola), TEA (0,35 mL, 2,5 mmola) i MeCN (2 mL) su tretirani s 4-cijanofenetil metansulfonatom (vidi stupanj (iii) gore; 84 mg, 0,37 mmola). Nastala smjesa je miješana kod 50°C kroz 24 sata. Otapala su uklonjena uparavanjem, sirovi produkt je otopljen u DCM i potom je otopina dodana na ekstrakcijski čep s ionskim izmjenjivačem na krutom nosaču (2 g CBA (karboksilna kiselina na silikagelnoj podlozi). Nakon 1 sat, čep je ispran s DCM (15 mL), nakon čega je produkt konačno eluiran s diklormetan: MeOH:TEA (90:5:5). Otapala su uparena da bi se dobilo 84 mg (95%) naslovnog spoja.

MS (ES): m/z = 355,9 (M)+.

Primjer 2

7-[4-(4-Cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]-N-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksamid

Otopina etilnog izocijanata (18,8 mg, 0,25 mmola) u MeCN (2 mL) je dodana, skupa s K2CO3 (34,5 mg, 0,25 mmola), otopini 4-[1-(3,4-dimetoksifenoksi)-4-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitrila (Priprava H; 109,4 mg, 0,25 mmola) u kloroformu (0,5 mL). Reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 4 dana prije nego li je dodana na ekstrakcijski čep s krutim nosačem (SiO2, 0,5 g). Čep je ispran s CHCl3:MeCN (2,5 mL od 80:20), i produkt je konačno eluiran s CHCl3:MeOH (3 x 2,5 mL od 95:5) da bi se dobio naslovni spoj.

MS (ES): m/z = 508,3 (M)+.

Primjer 3

4-({3-[7-(3,3-Dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril

Način A

Smjesa 4-{[3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitrila (Priprava C; 5,73 g, 0,02 mola), K2CO3 (11,05 g, 0,08 mola) u MeCN (300 mL) je tretirana s 1-klorpinakolonom (4,44 g, 0,032 mola). Smjesa je miješana kod 50°C preko noći prije nego li je dodan DCM i smjesa filtrirana. Filtrirani kolač je zatim ispran sa smjesom DCM i MeCN prije nego li je otapalo upareno od filtrata. Nastali ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu, eluirajući s gradijentom etilni acetat: metanol:amonijakalni metanol (95:5:0 do 95:0:5) da bi se dobio naslovni spoj (5,8 g, 73,9%).

Način B - Priprava preko soli benzensulfonske kiseline

(i) 4-({3-[7-(3,3-Dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril, sol benzensulfonske kiseline monohidrat

Kalijev karbonat (56,6 g, 1,5 ekv.) i 3-(4-cijanoanilino)propil-4-metilbenzensulfonat (vidi Pripravu C(ii) gore, 90,3 g, 1 ekv.) su dodani u etanolnu otopinu 3,3-dimetil-1-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanona (vidi Pripravu N; 61,8 g od testa u 1,65 L). Reakcija je grijana kod 80°C kroz 4 sata. Test je pokazao da je nešto reaktanta zaostalo (8,3 g), tako da je dodano još 3-(4-cijanoanilino)propil-4-metilbenzensulfonata (12,2 g) i nastalo je grijano kod 80°C kroz 4 sata. Otapalo (1,35 L) je destilirano i potom je dodan izopropil acetat (2,5 L). Otapalo (2,51 L) je uklonjeno. Dodan je izopropil acetat (2,5 L). Otapalo (0,725 L) je uklonjeno. Unutrašnja temperatura je sada bila 88°C. Otapalo (0,825 L) je uklonjeno ostavljajući produkt kao izopropilacetatnu otopinu (teorijski u 2,04 L). Nakon hlađenja na 34°C dodana je voda (0,5 L). To je bila crna suspenzija, moguće od Pd u smjesi. pH vodenog dijela je bio 11. Dodan je natrijev hidroksid (1 M, 0,31 L), tako da je temperatura bila niža od 25°C i smjesa je žustro miješana kroz 5 minuta. pH vodenog dijela je bio 12. Slojevi su odijeljeni i vodeni dio je odbačen. Dodano je još vode (0,5 L) i slojevi su odijeljeni. Vodeni dio je odbačen. Preostala esterska otopina je filtrirana radi uklanjanja suspendiranih čestica, i filtrat je tada nadopunjen do točno 2 L. Otopina je zatim razdjeljena na 2 x 1 L obroke.

(Radi spriječavanja nastanka produkta iz podnaslova koji obuhvaća visoki sadržaj paladija, proveden je slijedeći tretman: Deloxan® smola (12,5 g, 25% težinski) je dodana otopini slobodne baze (1 L), i smjesa je grijana kod refluksa uz žustro miješanje kroz 5 sati. Otopina je tada ohlađena na sobnu temperaturu i miješana je kroz 2 dana. Smola je uklonjena filtriranjem.)

Provedeno je ispitivanje radi izračunavanja potrebne količine benzensulfonske kiseline da bi se dobila benzensulfonatna sol.

Otopina benzensulfonske kiseline (20,04 g, 1 ekv., pretpostavljajući da je kiselina čisti monohidrat) u izopropilnom acetatu (200 mL) je dodana kroz 5 minuta (bolje je dodavati sporije ukoliko je moguće) uz žustro miješanje u otopinu slobodne baze (1 L) i nastao je blijedo žuti talog. Temperatura je porasla od 18°C na 22°C. Nakon 10 minuta je smjesa ohlađena na 10°C i produkt je skupljen filtriranjem. Produkt je ispran s izopropilnim acetatom (250 mL), isisan do suhog na filteru i zatim sušen u vakuumu kod 40°C kroz 2 dana da bi se dobilo 59,0 g (61% od 3-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonana x 2 HCl).

(Sirova benzensulfonatna sol je na drugi način pripravljena dodavanjem 70% (težinski) vodene otopine benzensulfonske kiseline u etanolnu otopinu slobodne baze.)

Sirovi produkt iz podnaslova je izoliran kao monohidrat.

Etanol (500 mL) i voda (250 mL) su dodani sirovom spoju iz podnaslova (50,0 g). Otopina je grijana do 75°C. Tvar je sva otopljena kod 55°C. Otopina je držana kod 75°C kroz 5 minuta, potom je ohlađena na 5°C kroz 1 sat. Taloženje je otpočelo kod 18°C. Hladna otopina je filtrirana i filtrat je ispran s etanol:voda 82:1; 150 mL), isisan do suhog na filteru i potom sušen u vakuumu kod 40°C da bi se dobio čisti produkt iz podnaslova (41,2 g, 82%).

(Ova prekristalizacija se može provesti s većim zapremninama otapala ukoliko je neophodno zbog uklapanja u veličinu reakcijske posude na primjer.

EtOH : voda 2:1, 45 vol. (daje 62%-tno iskorištenje)

EtOH : voda 6:1, 35 vol. (daje 70%-tno iskorištenje).)

Produkt iz podnaslova je izoliran kao monohidrat nakon prekristalizacije (kako je određeno difrakcijom jednog kristala s X-zrakama).

(ii) 4-({3-[7-(3,3-Dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril

Sirova benzensulfonatna sol (50,0 g, 1,0 ekv., iz stupnja (i) gore) je dodana vodenoj otopini natrijevog hidroksida (1 M, 500 mL) ispirajući s diklormetanom (1,0 L, 20 vol.). Skupljene smjese su miješane kroz 15 minuta. Slojevi su tada odijeljeni i mala količina interfacijalne tvari je ostavljena s gornjim vodenim slojem. Dodan je etanol (500 mL, 10 vol.) u diklormetansku otopinu i zatim je otapalo uklonjeno destilacijom (1,25 L). Najviša temperatura je sada bila 78°C. Otopina je ohlađena na ispod refluksa i dodan je etanol (250 mL, 5 vol.). Otapalo je uklonjeno (250 mL). Ova topla otopina je razrjeđena s etanolom do 890 mL, 17,8 vol. (25 vol. pretpostavljajući 100%-tnu pretvorbu slobodne baze). Nakon grijanja do refluksa otopina se polako hladila. Kod 5°C je cijepljena s naslovnim spojem. Počela je kristalizacija i smjesa je miješana kod 5°C kroz 30 minuta. Produkt je skupljen filtriranjem i ispran s etanolom (2 x 50 mL, 2 x 1 vol.). Produkt je zatim sušen u vakuumskoj pećnici kod 40°C kroz 60 sati da bi se dobio skoro bijeli prah (26,3 g; 74%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86-7,82 (2H, m), 7,39-7,32 (3H, m), 7,30-7,26 (2H, m), 6,47 (2H, m), 4,11-4,07 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,36-3,33 (4H, m), 3,26 (2H, t), 3,12 (2H, d), 2,90 (2H, d), 2,28-2,21 (2H, m), 1,06 (9H, s).

13C NMR (CDCl3): δ 24,07, 26,38, 41,52, 43,52, 56,17, 56,47, 63,17, 68,46, 96,61, 111,64, 121,03, 133,43.

MS (ES): m/z = 385,1 (M+H)+

Primjer 4

4-{3-[7-(4-Fluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril

Otopina 4-fluorbenzil bromida (14,17 mg, 0,075 mmola) u DCM (0,5 mL) je dodana skupa s TEA (20 mg, 0,2 mmola) u otopinu 4-{[2-hidroksi-3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]oksi}benzonitrila (Priprava K; 15,2 mg, 0,05 mmola) u MeCN (0,5 mL). Smjesa je miješana kod 50°C kroz 4 dana prije nego li je koncentrirana u vakuumu. Nastali ostatak je otopljen u CHCl3 i dodan na ekstrakcijski čep na krutom nosaču (CBA, 0,4 g). Čep je ispran s CHCl3 (4 x 0,3 mL) i produkt je konačno eluiran s CHCl3:MeOH:TEA ( 5 x 0,3 mL od 8:1:1) da bi se dobio naslovni spoj.

MS (ES): m/z = 385,1 (M+H)+

Primjer 5

4-(2-{7-[2-(4-Metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril

Smjesa 4-[2-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]benzonitrila (Priprava D; 68,3 mg, 0,25 mmola), 2-brom-4'-metoksiacetofenona (68,7 mg, 0,3 mmola) i TEA (37,94 mg, 0,37 mmola) u DMF (2,5 mL) je miješana kod sobne temperature kroz 2 dana i potom (kad se našlo da je reakcija okončana) kod 50°C kroz 24 h. Otapalo je upareno i ostatak je otopljen u smjesi MeCN (2,5 mL) i H2O (0,13 mL). Dodan je kalijev karbonat (100 mg, 0,72 mmola) i smjesa je miješana kod sobne temperature preko noći. Smjesa je tada filtrirana i filtrat je koncentriran u vakuumu. Nastali sirovi produkt je otopljen u DCM (2 mL) i otopina je dodana na ekstrakcijski čep ionskog izmjenjivača na krutom nosaču (CBA, 2 g). Nakon 80 minuta, produkt je eluiran s DCM:MeCN (4:1) i potom s DCM:MeOH:TEA (8:1:1) da bi se dobila nečista tvar. Ova tvar je pročišćena na silikagelnom čepu, eluirajući s CHCl3 (2 mL), CHCl3:CH3CN (3 x 2,5 mL od 4:1) i potom s CHCl3:MeOH (10:1) da bi se dobilo 71,5 mg (67,9%) naslovnog spoja.

MS (ES): m/z = 422,4 (M+H)+.

13C NMR (CDCl3): δ 55,47, 55,89, 56,27, 57,17, 66,57, 66,81, 67,41, 102,99, 113,57, 115,73, 119,29, 131,56, 134,32, 162,09, 163,21, 196,25.

Primjer 6

4-[((2S)-2-Amino-3-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)oksi]benzonitril

Smjesa tert-butil (1S)-2-(4-cijanofenoksi)-1-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-ilmetil)etilkarbamata (Priprava J; 100,62 mg, 0,25 mmola), 1-(2-brometil)pirola (52,21 mg, 0,30 mmola) i TEA (37,9 mg, 0,375 mmola) u DMF (2,5 mL) je miješana kod sobne temperature kroz 2 dana i zatim kod 50°C kroz 1 dan. Otapalo je upareno i nastali ostatak je otopljen u etilnom acetatu (0,5 mL). Dodan je etilni acetat zasićen s plinovitim klorovodikom (2 mL) i reakcijska smjesa je miješana kroz 1,5 sati kod sobne temperature. Otapalo je upareno i nastali ostatak je otopljen u smjesi MeCN (2,5 mL) i H2O (0,13 mL). Dodan je kalijev karbonat (100 mg, 0,72 mmola) i smjesa je miješana preko noći. Smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran u vakuumu. Nastali sirovi produkt je otopljen u DCM (2 mL) i ta otopina je dodana na ekstrakcijski čep s ionskim izmjenjivačem na krutom nosaču (CBA, 2 g). Nakon 80 minuta, produkt je eluiran s DCM:MeCN (4 x 2 mL od 4:1), pa onda sa DCM:MeOH:TEA (8:1:1), da bi se dobilo 89,7 mg (90,7%) naslovnog spoja.

MS (ES): m/z = 396,0 (M)+.

Primjer 7

tert-Butil 2-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat

Otopini tert- butil 2-brometilkarbamata (4,21 g, 0,019 mola; vidi Priprava R gore) u DMF (65 mL) je dodan 4-{[3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitril (vidi Priprava C gore, 4,48 g, 0,016 mola) i trietilamin (3,27 mL, 0,024 mola). Smjesa je miješana preko noći kod 35°C i zatim koncentirana u vakuumu. Ostatak je otopljen u diklormetanu (80 mL) i ispran sa zasićenim natrijevim kloridom. Vodeni sloj je ekstrahiran s diklormetanom (1 x 150 mL). Skupljeni organski slojevi su sušeni (Na2SO4) i koncentrirani u vakuumu. Sirovo crveno smeđe ulje je kromatografirano (x2) na silikagelu eluirajući s kloroform:metanol:konc. NH4OH (9:1:0,02) dajući 3,75 g (56%) naslovnog spoja.

1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,37-7,40 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,64-6,67 (d, J=8,8, 2H), 3,94 (bs, 2H), 3,21-3,31 (m, 4H), 3,01 (bs, 4H), 2,47-2,59 (m, 8H), 1,90 (bs, 2H), 1,39 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 158,5, 134,7, 121,9, 113,2, 97,7, 80,3, 69,2, 58,8, 58,1, 57,5, 57,3, 41,9, 38,3, 28,9, 26,2.

API-MS: (M + 1) = 430 m/z.

Primjer 8

tert-Butil 2-{7-[4-(4-cijanofenil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat

Trietilamin (2,2 mL, 0,016 mola) i tert-butil 2-brometilkarbamat (vidi Priprava R gore, 2,83 g, 0,013 mola) su dodani otopini 4-[4-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitrila (vidi Pripravu G gore, 3,0 g, 0,011 mola) u DMF (50 mL). Smjesa je miješana kroz 24 h kod 54°C, ohlađena na 25°C, i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je otopljen u kloroformu i ispran sa zasićenim natrijevim kloridom. Vodeni sloj je odijeljen i ekstrahiran s kloroformom (2 x 150 mL). Skupljeni organski slojevi su sušeni (Na2SO4) i koncentrirani u vakuumu. Nastala tvar je kromatografirana na silikagelu, eluirana prvo s kloroform:acetonitril:konc. amonijev hidroksid (9:1:0,02) dok nisu uklonjene nečistoće s višim Rf. Tada je eluens promjenjen u kloroform:metanol:konc. amonijev hidroksid (9:1:0,02). To je dalo 2,76 g (61%) naslovnog spoja.

1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,62-7,64 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,38-7,40 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,14-3,18 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,83-2,93 (m, 4H), 2,72-2,77 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,30-2,50 (m, 8H), 1,64-1,68 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 158,4, 149,6 133,4, 130,7, 120,1, 110,7, 79,9, 69,8, 61,1, 58,7, 57,7, 57,1, 38,0, 36,9, 30,2, 29,0, 26,7.

Primjer 9

tert-Butil 2-{7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat

Trietilamin (8,56 mL, 0,061 mola) i tert-butil 2-brometilkarbamat (vidi Pripravu R gore, 11,0 g, 0,049 mola) su dodani u otopinu 4-{[(2S)-2-hidroksi-3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]-oksi}benzonitrila (vidi Pripravu B gore, 12,41 g, 0,038 mola) u DMF (100 mL). Smjesa je miješana kroz 20 sati kod 40°C i zatim koncentrirana u vakuumu. Ostatak je otopljen u kloroformu (100 mL) i ispran sa zasićenim natrijevim kloridom. Vodeni sloj je odijeljen i ekstrahiran s kloroformom (2 x 150 mL). Skupljeni organski slojevi su sušeni (Na2SO4) i koncentrirani u vakuumu. Sirovo smeđe ulje je kromatografirano (x2) na silikagelu, eluirajući prvo s diklormetan:metanolom (9:1) i potom s kloroform:metanol:konc. amonijevim hidroksidom (9:1:0,05) dajući 4,13 g (24%) naslovnog spoja.

1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,62-7,69 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,09-7,14 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,00-4,17 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,18-3,24 (m, 2H), 2,88-3,03 (m, 4H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,47-2,55 (m, 4H), 2,31-2,39 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 163,9, 158,3, 135,3, 120,2, 116,7, 104,9, 80,0, 72,1, 70,1, 69,9, 67,0, 60,6, 60,2, 58,4, 57,8, 55,7, 38,31, 28,99.

API-MS: (M + 1) = 447 m/z.

Primjer 10

4-(2-{7-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril

(i) 4-(4-Klorbutil)piridin

4-Metilpiridin (8,4 g, 90 mmola) i THF (40 mL) su pomiješani u suhom posuđu, ispuhani s dušikom i ohlađeni na -60°C. n-BuLi (1,6 M otopina, 61,9 mL, 99 mmola) je dokapan kroz 1,5 sat. Temperaturi nije dozvoljeno da pređe -50°C. Smjesa je zatim postigla sobnu temperaturu, dodan je THF (20 mL) i smjesa je zatim miješana kod 45°C kroz 2 sata. Dodan je dodatni THF (20 mL). Ova smjesa je ohlađena na 0°C i dokapana kroz ohlađeni lijevak za dokapavanje na 65°C ugrijanu otopinu 3-brom-1-klorpropana (14,9 g, 94,5 mmola) u THF (15 mL). Reakcijska smjesa je polako dostigla 0°C preko noći. Dodana je voda (90 mL) i smjesa je miješana kroz 10 minuta. Organski sloj je odijeljen i sušen (Na2SO4) da bi se dobio spoj iz podnaslova u 97,6%-tnom iskorištenju.

(ii) 4-(2-{7-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril

4-[2-(9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]benzonitril (0,80 g, 2,92 mmola, vidi Pripravu D gore) je otopljen u MeCN (30 mL) i pomiješan s 4-(4-klorbutil)piridinom (0,74 g, 4,39 mmola, iz stupnja (i) gore) i K2CO3 (1,62 g, 11,71 mmola). Dodana je 1 kap Br2 i smjesa je refluktirana kroz 24 sata. Smjesa je filtrirana i uparena. Pročišćavanje na silikagelu, eluiranjem s DCM:4%-tni MeOH (zasićen s amonijakom) je dalo 0,68 g (57,2%) naslovnog spoja.

13C NMR (CDCl3): δ 25,78, 27,82, 34,92, 56,28, 56,50, 57,63, 58,99, 66,57, 68,11, 103,94, 115,20, 119,07, 123,75, 133,88, 149,57, 151,35, 161,91.

Primjer 11

tert-Butil 2-{7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat

(i) tert-Butil 7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat

tert-Butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (1,35 g, 5,9 mmola, vidi Priprava A i Priprava C(iii) gore) je pomiješan s 4-(4-klorbutil)piridinom (1,35 g, 7,37 mmola, vidi Primjer 10(i) gore), Br2 (0,094 g, 0,59 mmola) i K2CO3 (3,26 g, 23,6 mmola). Smjesa je refluktirana pod argonom kroz 3 dana. Reakcijska smjesa je filtrirana, uparena i pročišćena kromatografijom (DCM, 2-5%-tni MeOH) dajući 0,97 g (44%) spoja iz podnaslova.

13C NMR (CDCl3): δ 25,83, 27,78, 28,48, 35,09, 45,80, 47,16, 56,57, 57,42, 58,99, 67,47, 67,72, 79,00, 123,88, 149,60, 151,26, 154,49.

(ii) 3-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan

tert-Butil 7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (0,9 g, 2,5 mmola, iz stupnja (i) gore) je otopljen u etilnom acetatu i zatim tretiran s etilnim acetatom zasićenim s HCl kod 0°C. Smjesa je miješana kroz 1 sat kod 0°C i potom preko noći kod sobne temperature. Otapalo je upareno. Dodani su CH3CN (100 mL) i voda (2 mL) skupa s K2CO3 (3,22 g). Smjesa je miješana preko noći. Filtriranje i uparavanje je dalo spoj iz podnaslova u 94%-tnom iskorištenju.

(iii) tert-Butil 2-{7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat

3-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan (0,25 g, 0,96 mmola, iz stupnja (ii) gore, tert-butil 2-brometilkarbamat (0,26 g, 0,98 mmola, vidi Pripravu R gore) i K2CO3 (0,4 g, 2,9 mmola) su pomiješani u CH3CN (10 mL) i miješani kod 50°C preko noći. Reakcijska smjesa je filtritrana, uparena i pročišćena kromatografijom na silikagelu (DCM:6%-tni MeOH (zasićen s NH3)). Dodatno pročišćavanje ekstrakcijom s eter:KHSO4, zaluživanje organskog sloja i ekstrakcija s DCM su dali naslovni spoj u 51%-tnom iskorištenju.

13C NMR (CD3OD): δ 26,65, 28,86, 29,38, 36,02, 38,00, 56,93, 57,58, 58,47, 60,93, 69,85, 79,93, 125,65, 149,85, 154,43, 158,40.

Primjer 12

Slijedeći spojevi su pripravljeni, iz odgovarajućih međuspojeva (kao što su oni opisani ovdje ranije), prema ili analogno s načinima opisanim ovdje i/ili uobičajenim tehnikama kombinatorne kemije u krutom nosaču ili otopini (spektri masa spojeva, gdje su snimljeni, su u zagradama):

4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 402,5);

4-{3-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 467,2);

4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 371,2);

4-({3-[7-(butilsulfonil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 406,2);

4-({3-[7-(3,4-dimetoksifenetil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 450,3);

4-[4-[7-(butilsulfonil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]benzonitril (m/z = 557,3);

4-{1-(3,4-dimetoksifenoksi)-4-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitril (m/z = 535,3);

4-[4-[7-(3,4-dimetoksifenetil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il] -1-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]benzonitril (m/z = 601,3);

2-(4-acetil-1-piperazinil)etil 7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil] -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (m/z = 501,3);

7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-N-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksamid (m/z = 374,2);

4-{3-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 423,4);

2-(4-acetil-1-piperazinil)etil 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (m/z = 471,2);

7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-N-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksamid (m/z = 344,2);

4-{2-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 393,2);

4-{2-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 437,2);

2-(4-acetil-1-piperazinil)etil 7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (m/z = 484,3);

7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-N-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksamid (m/z = 357,2);

2-(4-acetil-1-piperazinil)etil 7-[4-(4-cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (m/z = 635,3);

4-{3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 358,5);

4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 480,5);

4-(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 472,5);

2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-N-izopropilacetamid (m/z = 403,5);

4-(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 438,5);

4-(2-hidroksi-3-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi}benzonitril (m/z = 406,5);

4-(2-hidroksi-3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi}benzonitril (m/z = 452,5);

4-({3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 341,5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 463,5);

4-[(3-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 412,5);

4-[(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 455,6);

2-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-N-izopropilacetamid (m/z = 386,5);

4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 421,5);

4-(3-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 389,5);

4-({3-[7-(4-fluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 395,5);

4-[(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 435,5);

4-{2-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 328,4);

4-(2-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 450,5);

4-(2-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 399,5);

4-(2-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 442,5);

2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-N-izopropilacetamid (m/z = 373,5);

4-(2-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 408,5);

4-(2-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 376,5);

4-{2-[7-(4-fluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 382,5);

4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitril (m/z = 434,5);

4-({3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitril (m/z = 390,5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 512,4);

4-[(3-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 461,4);

4-[(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 504,5);

2-(7-{3-[(4-cijanofenil)sulfonil]propil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-N-izopropilacetamid (m/z = 435,5);

4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 470,4);

4-[(3-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 438,5);

4-({3-[7-(4-fluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitril (m/z = 444,4);

4-[(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 484,4);

4-[(3-{7-[2-(4-fluorfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 423,4);

4-(2-{7-[2-(4-fluorfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 410,4);

4-{2-[7-(terahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 372,4);

4-(3-{7-[2-(4-fluorfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropoksi)benzonitril (m/z = 440,4);

4-{2-hidroksi-3-[7-(terahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propoksi}benzonitril (m/z = 402,4);

4-({3-[7-(2-fluor-3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 389,3);

4-({3-[7-(2-hidroksi-3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 387,0);

4-({3-[7-(3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 371,01);

4-({3-[7-(2-oksopropil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 342,92);

4-(2-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 431,9);

4-(2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 418,9);

4-(2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etil)benzonitril (m/z = 402,9);

4-{4-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitril (m/z = 383,9);

4-{2-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 393,9);

2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-N,N-dietilacetamid (m/z = 387,0);

4-[(3-{7-[4-(4-fluorfenil)-4-oksobutil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 450,9);

4-({7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}metil)benzonitril (m/z = 401,9);

4-{2-[7-(2,4-difluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 400,0);

4-[(3-{7-[4-(difluormetoksi)benzil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 442,9);

4-[(3-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 379,9);

4-[(3-{7-[3-(4-bromfenil)-3-oksopropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 496,8);

4-{2-[7-(2,2-difluoretil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 337,8);

4-({3-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 407,4);

4-(2-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 367,4);

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil] 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropil)oksi]benzonitril ;

4-[((2S)-2-hidroksi-3-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil] 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)oksi]benzonitril (m/z = 397,4);

4-(2-{7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}izoftalonitril (m/z = 397,4);

4-(2-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)izoftalonitril (m/z = 447,4);

4-{2-[7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)izoftalonitril (m/z = 392,4);

tert-butil 2-{7-[2-(2,4-dicijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat (m/z = 442,4);

4-({(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}oksi)benzonitril (m/z = 401,0);

4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(4-metokslfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)oksi]benzonitril (m/z = 451,0);

4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propoksi}benzonitril (m/z = 386,4);

4-(3-{7-[2-(4-fluorfenil)-2-oksoetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 424,4);

4-(3-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 381,4);

4-(4-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitril (m/z = 379,4);

4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(tert-butoksi)fenoksi]etil}]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroksipropil]oksi}benzonitril (m/z = 496,6);

4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil}]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropil)oksi]benzonitril (m/z = 426,5);

4-{3-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propoksi}benzonitril (m/z = 418,5);

4-{3-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propoksi}benzonitril (m/z = 408,5);

4-(3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 410,5);

4-({3-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 417,5);

4-({3-[7-(2,4-difluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 413,5);

4-{[3-(7-{2-[4-(tert-butoksi)fenoksi]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitril (m/z = 479,6);

4-{2-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 404,5);

tert-butil 2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat (m/z = 417,5);

4-{[3-(7-{2-[4-(tert-butoksi)fenoksi]etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]sulfonil}benzonitril (m/z = 528,5);

4-[(3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 458,5);

4-({3-[7-(2,4-difluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitril (m/z = 462,0);

4-{2-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}izoftalonitril (m/z = 429,0);

4-[2-(7-{2-[4-(tert-butoksi)fenoksi]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]izoftalonitril (m/z = 491,6);

4-(2-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)izoftalonitril (m/z = 421,5);

4-(4-{7-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitril (m/z = 380,1);

4-{4-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitril (m/z = 416,5);

4-{4-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitril (m/z = 406,5);

4-(4-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitril (m/z = 408,6);

4-[3-(7-{2-okso-2-[4-(1-pirolidinil)fenil]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propoksi]benzonitril (m/z = 475);

4-(3-{7-[2-(4-hidroksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 422);

4-(3-{7-[2-(4-metilfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 420);

4-(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 436);

4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 464);

4-(2-{7-[2-(2,6-dimetilfenoksi)-1-metiletil]-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 436);

4-(3-{7-[2-okso-2-(3-okso-3,4dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 477);

tert-butil 2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat (m/z = 431);

N-(tert-butil)-N'-( 2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etil)urea (m/z = 430);

tert-butil 2-({7-[3-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}metil-1-pirolidinkarboksilat (m/z = 457);

4-{[3-(7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitril (m/z = 377);

4-[(3-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 445);

tert-butil 2-{7-[2-(4-nitrofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat (m/z = 437);

tert-butil 2-[7-(2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenoksi}etil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etilkarbamat;

tert-butil 2-{7-[2-(4-aminofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat;

4-({3-[7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril; i

4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzoamid.

Primjer 13

Naslovni spojevi gornjih Primjera su ispitani u Testu A gore i nađeno je da pokazuju D10 vrijednost veću od 6,0.

Skraćenice

Ac = acetil

API = ionizacija kod atmosferskog tlaka (povezano s MS)

aq. = vodeni

br = široki (povezano s NMR)

Bt = benztriazol

t-BuOH = tert-butanol

CI = kemijska ionizacija (povezano s MS)

mCPBA = meta-klorperoksibenzojeva kiselina

d = dublet (povezano s NMR)

DBU = diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en

DCM = diklormetan

dd = dublet dubleta (povezano s NMR)

DMAP = 4-dimetilaminopiridin

DMF = N,N-dimetilformamid

EDC = 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid

Et = etil

EtOAc = etilni acetat

eq. = ekvivalenti

ES = elektrosprej (povezano s MS)

FAB = brzo bombardiranje s atomima (povezano s MS)

h = sat(i)

HCl = klorovodična kiselina

HEPES = 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina

HPLC = tekućinska kromatografija visokog razlučivanja

IMS = industrijski metilirani alkoholi

IPA = izopropilni alkohol (propan-2-ol)

m = multiplet (povezano s NMR)

Me = metil

MeCN = acetonitril

MeOH = metanol

min. = minuta(e)

m.p. = točka taljenja

MS = masena spektroskopija

NADPH = nikotinamid adenin dinukleotid fosfat, reducirani oblik

OAc = acetat

Pd/C = paladij na ugljenu

q = kvartet (povezano s NMR)

rt = sobna temperatura

s = singlet (povezano sNMR)

t = triplet (povezano snMR)

TEA = trietilamin

THF = tetrahidrofuran

tlc = tankoslojna kromatografija

Prefiksi n-, s-, i- i tert- imaju svoja uobičajena značenja: normalni, sekundarni, izo i tercijarni.

Claims

1. Spoj formule I, [image] naznačen time, što R1 predstavlja C1-12 alkil (koja alkilna skupina je po izboru supstituirana i/ili okončana s jednom ili više skupina odabranih od halo, cijano, nitro, aril, Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d i -S(O)2R9 ili R1 predstavlja , -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9; R5a do R5d neovisno predstavljaju, kod svakog pojavljivanja, H, C1-6 alkil (zadnja spomenuta skupina je po izboru supstituirana i/ili okončana s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro, aril i Het2), aril ili Het3, ili R5d, skupa s R8, predstavlja C3-6 alkilen (koja alkilenska skupina je po izboru prekinuta s jednim O atomom i/ili po izboru supstituirana s jednom ili više C1-3 alkilnih skupina); R6 predstavlja H, C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril), aril, -C(O)R10a, -C(O)OR10b ili -C(O)N(H)R10c; R10a, R10b i R10c neovisno predstavljaju C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril), aril, ili R10a predstavlja H; R7 predstavlja C1-12 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro, aril, C1-6 alkoksi i Het4); R8 predstavlja H, C1-12 alkil, C1-6 alkoksi (spomenute dvije zadnje skupine su po izboru supstituirane i/ili okončane s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi), -D-aril, -D-ariloksi, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, -D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11c)R11d, ili R8 skupa s R5d, predstavlja C3-6 alkilen (koja alkilenska skupina je po izboru prekinuta s jednim O atomom i/ili po izboru supstituirana s jednom ili više C1-3 alkilnih skupina); R11a do R11d neovisno predstavljaju H, C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril), aril, ili R11c i R11d skupa predstavljaju C3-6 alkilen; R9, R12a i R12b neovisno predstavljaju C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril) ili aril; D predstavlja izravnu vezu ili C1-6 alkilen; X predstavlja O ili S; R2 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, -OR13, -E-N(R14)R15 ili, skupa s R3, predstavlja =O; R3 predstavlja H, C1-6 alkil, ili skupa s R2 predstavlja =O; R13 predstavlja H, C1-6 alkil, -E-aril, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b ili –C(O)N(R17a)R17b; R14 predstavlja H, C1-6 alkil, -E-aril, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -[C(O)]pN(R17a)R17b ili -C(NH)NH2; R15 predstavlja H, C1-6 alkil, -E-aril ili -C(O)R16d; R16a do R16d neovisno predstavljaju, kod svakog pojavljivanja kada se koriste ovdje, C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, aril i Het7), aril, Het8, ili R16a i R16d neovisno predstavljaju H; R17a i R17b neovisno predstavljaju, kod svakog pojavljivanja kada se ovdje koriste, H ili C1-6 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, aril i Het9), aril, Het10, ili skupa predstavljaju C3-6 alkilen, po izboru prekinut s jednim O atomom; E predstavlja, kod svakog pojavljivanja kada se ovdje koristi, izravnu vezu ili C1-4 alkilen; p predstavlja 1 ili 2; Het1 do Het10 neovisno predstavljaju pet- do dvanaest-eročlane heterocikličke skupine koje sadržavaju jedan ili više heteroatoma odabranih od kisika, dušika i/ili sumpora, koje skupine su po izboru supstituirane s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, okso, halo, cijano, nitro, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, aril, ariloksi, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c, -C(O)OR18d, -C(O)N(R18e)R18f, -N(R18g)C(O)R18h i -N(R18i)S(O)2R18j; R18a do R18j neovisno predstavljaju C1-6 alkil, aril ili R18a do R18i neovisno predstavljaju H; A predstavlja izravnu vezu, -J-, -J-N(R19)- ili -J-O- (u dvije zadnje skupine je N(R19)- ili O- vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3); B predstavlja -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-O- ( u dvije zadnje skupine, Z je vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), -N(R20)C(O)O-Z-, (u zadnjoj skupini je -N(R20) vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3, ili -C(O)N(R20)- (u zadnjoj skupini, -C(O) je vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3); J predstavlja C1-6 alkilen po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, halo i amino; Z predstavlja izravnu vezu ili C1-4 alkilen; n predstavlja 0, 1 ili 2; R19 i R20 neovisno predstavljaju H ili C1-6 alkil; G predstavlja CH ili N; R4 predstavlja jedan ili više supstituenata po izboru odabranih od -OH, cijano, halo, nitro, C1-6 alkil (po izboru okončan s -N(H)C(O)OR21a), C1-6 alkoksi, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22i)C(O)N(R22j)R22k, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2R21c, i/ili -OS(O)2R21d; R21a do R21d neovisno predstavljaju C1-6 alkil; R22a i R22b neovisno predstavljaju H, C1-6 alkil ili skupa predstavljaju C3-6 alkilen, što rezultira u nastajanju četvero- do sedmero-članog prstena koji sadržava dušik; R22c do R22m neovisno predstavljaju C1-6 alkil; i R41 do R46 neovisno predstavljaju C1-3 alkil; gdje je svaka arilna ili ariloksi skupina, ukoliko nije drugačije navedeno, po izboru supstituirana; osiguravajući da (a) spoj nije: 3,7-dibenzoil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan; (b) kada A predstavlja -J-N(R19)- ili -J-O-, tada: (i) J ne predstavlja C1 alkilen; i (ii) B ne predstavlja -N(R20)-, -N(R20)-Z- (u zadnjoj skupini N(R20) je vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), -S(O)n-, -O- ili -N(R20)C(O)O-Z- kada R2 i R3 skupa ne predstavljaju =O; i (c) kada R2 predstavlja -OR13 ili -N(R14)(R15), tada: (i) A ne predstavlja -J-N(R19)- ili -J-O-; i (ii) B ne predstavlja -N(R20)-, -N(R20)-Z- (u zadnjoj skupina N(R20) je vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), -S(O)n-, -O- ili -N(R20)C(O)O-Z-; ili njihovi farmaceutsko prihvatljivi derivati.

2. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 1, naznačen time, što su supstituenti po izboru na arilnim i ariloksi skupinama jedna ili više skupina odabranih iz -OH, halo, cijano, nitro, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2R21c i/ili -OS(O)2R21d gdje su R21b do R21d i R22a do R22m kako su određeni u Zahtjevu 1.

3. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 1 ili Zahtjevu 2, naznačen time, što R41 do R46 neovisno predstavljaju H.

4. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 3, naznačen time, što R1 predstavlja C1-8 alkil (alkilna skupina koja je po izboru supstituirana i/ili okončana s jednom ili više skupina odabranih od halo, po izboru supstituirani aril, po izboru supstituirani Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)N(R8)R5d i -S(O)2R9, ili R1 predstavlja -C(O)OR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9.

5. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 4, naznačen time, što R5a do R5d neovisno predstavljaju, kod svakog pojavljivanja, H, C1-6 alkil (zadnja skupina je po izboru supstituirana i/ili okončana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano, nitro i aril), aril (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, hidroksi, cijano, nitro, -N(R22a)R22b (u zadnjoj skupini R22a i R22b skupa predstavljaju C3-6 alkilen), C1-4 alkil i C1-4 alkoksi (zadnje dvije skupine su po izboru supstituirane s jednim ili više halogenih atoma)), Het3, ili R5d, skupa s R8, predstavlja C4-5 alkilen (alkilenska skupina je po izboru prekinuta s jednim O atomom).

6. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 5, naznačen time, što R6 predstavlja H, C1-6 alkil, aril (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano, nitro, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi), -C(O)R10a, -C(O)OR10b ili C(O)N(H)R10c (u kojoj R10c predstavlja C1-4 alkil).

7. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 6, naznačen time, što R8 predstavlja H, C1-6 alkil (spomenuta zadnja skupina je po izboru supstituirana i/ili okončana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano i nitro), -D-aril, -D-ariloksi, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-C(O)R11b, ili R8 skupa s R5d, predstavlja C4-5 alkilen (alkilenska skupina koja je po izboru prekinuta s jednim O atomom).

8. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 7, naznačen time, što R7 predstavlja C1-6 alkil po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, aril, C1-4 alkoksi i Het4.

9. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 8, naznačen time, što R9 predstavlja C1-6 alkil (po izboru supstituiran s jednom ili više halo skupina) ili aril (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, halo, nitro i cijano).

10. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 9, naznačen time, što D predstavlja izravnu vezu ili C1-3 alkilen.

11. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 10, naznačen time, što R10a i R10b predstavljaju C1-4 alkil (po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od halo i aril) ili aril (zadnja skupina je po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano, nitro, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi).

12. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do11, naznačen time, što R11a i R11b neovisno predstavljaju C1-4 alkil (po izboru supstituiran i/ili okončan s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cijano, nitro i aril) ili aril.

13. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 12, naznačen time, što R2 predstavlja H, halo, C1-3 alkil, -OR13, -N(H)R14 ili, skupa s R3 predstavlja =O.

14. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 13, naznačen time, što R3 predstavlja H, C1-3 alkil, ili skupa s R2 predstavlja =O.

15. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 14, naznačen time, što R13 predstavlja H, C1-4 alkil, -E-aril (po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od cijano, halo, nitro, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi) ili –E-Het6.

16. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 14, naznačen time, što R14 predstavlja H, C1-6 alkil, -E-aril (koja arilna skupina je po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od cijano, halo, nitro, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi), -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -C(O)N(R17a)R17b ili -C(NH)NH2.

17. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 14 i 16, naznačen time, što R16a do R16c neovisno predstavljaju C1-6 alkil ili R16a predstavlja H.

18. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 14, 16 i 17, naznačen time, što R17a i R17b neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil.

19. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 18, naznačen time, što E predstavlja izravnu vezu ili C1-2 alkilen.

20. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 19, naznačen time, što su Het1 do Het6 po izboru supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih od okso, halo, cijano, nitro, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c ili -C(O)OR18d.

21. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 20, naznačen time, što R18a do R18d neovisno predstavljaju H, C1-4 alkil ili aril.

22. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 21, naznačen time, što A predstavlja -J-, -J-N(R19)- ili -J-O-.

23. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 22, naznačen time, što B predstavlja -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-O- ili -N(R20)C(O)O-Z-.

24. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 23, naznačen time, što J predstavlja C1-4 alkilen.

25. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 24, naznačen time, što Z predstavlja izravnu vezu ili C1-3 alkilen.

26. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 25, naznačen time, što n predstavlja 0 ili 2.

27. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 26, naznačen time, što R19 i R20 (ukoliko odgovara) predstavljaju H ili C1-4 alkil.

28. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 27, naznačen time, što kada G predstavlja N, G je u ortho- ili, posebice, para-položaju relativno prema točki vezanja B.

29. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 28, naznačen time, što kada G predstavlja N, R4 ili nije nazočan ili predstavlja jednu cijano skupinu.

30. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 28, naznačen time, što je R4 odabran od -OH, cijano, halo, nitro, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, i/ili -N(R22m)S(O)2-C1-4 alkil.

31. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 30, naznačen time, što R4 predstavlja jednu ili više cijano skupina u ortho- i/ili para-položaju relativno prema B.

32. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 28, 30 i 31, naznačen time, što R22e do R22m neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil.

33. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 27 i 30 do 32, naznačen time, što G predstavlja CH.

34. Spoj, naznačen time, što je: 4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 402,5); 4-{3-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 467,2); 4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 371,2); 4-({3-[7-(butilsulfonil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 406,2); 4-({3-[7-(3,4-dimetoksifenetil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 450,3); 4-[4-[7-(butilsulfonil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]benzonitril (m/z = 557,3); 4-{1-(3,4-dimetoksifenoksi)-4-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitril (m/z = 535,3); 4-[4-[7-(3,4-dimetoksifenetil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]benzonitril (m/z = 601,3); 2-(4-acetil-1-piperazinil)etil 7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (m/z = 501,3); 7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-N-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksamid (m/z = 374,2); 4-{3-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 423,4); 2-(4-acetil-1-piperazinil)etil 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (m/z = 471,2); 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-N-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksamid (m/z = 344,2); 4-{2-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 393,2); 4-{2-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 437,2); 2-(4-acetil-1-piperazinil)etil 7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (m/z = 484,3); 7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-N-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksamid (m/z = 357,2); 2-(4-acetil-1-piperazinil)etil 7-[4-(4-cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat (m/z = 635,3); 4-{3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 358,5); 4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 480,5); 4-(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 472,5); 2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-N-izopropilacetamid (m/z = 403,5); 4-(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropoksi}benzonitril (m/z = 438,5); 4-(2-hidroksi-3-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi}benzonitril (m/z = 406,5); 4-(2-hidroksi-3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi}benzonitril (m/z = 452,5); 4-({3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 341,5); 4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 463,5); 4-[(3-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 412,5); 4-[(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 455,6); 2-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-N-izopropilacetamid (m/z = 386,5); 4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 421,5); 4-(3-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 389,5); 4-({3-[7-(4-fluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 395,5); 4-[(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 435,5); 4-{2-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 328,4); 4-(2-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 450,5); 4-(2-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 399,5); 4-(2-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 442,5); 2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-N-izopropilacetamid (m/z = 373,5); 4-(2-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 408,5); 4-(2-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 376,5); 4-{2-[7-(4-fluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 382,5); 4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitril (m/z = 434,5); 4-({3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitril (m/z = 390,5); 4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 512,4); 4-[(3-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 461,4); 4-[(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 504,5); 2-(7-{3-[(4-cijanofenil)sulfonil]propil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-N-izopropilacetamid (m/z = 435,5); 4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 470,4); 4-[(3-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 438,5); 4-({3-[7-(4-fluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitril (m/z = 444,4); 4-[(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 484,4); 4-[(3-{7-[2-(4-fluorfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 423,4); 4-(2-{7-[2-(4-fluorfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 410,4); 4-{2-[7-(terahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 372,4); 4-(3-{7-[2-(4-fluorfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropoksi)benzonitril (m/z = 440,4); 4-{2-hidroksi-3-[7-(terahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propoksi}benzonitril (m/z = 402,4); 4-({3-[7-(2-fluor-3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 389,3); 4-({3-[7-(2-hidroksi-3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 387,0); 4-({3-[7-(3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 371,01); 4-({3-[7-(2-oksopropil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 342,92); 4-(2-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 431,9); 4-(2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 418,9); 4-(2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etil)benzonitril (m/z = 402,9); 4-{4-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitril (m/z = 383,9); 4-{2-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 393,9); 2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-N,N-dietilacetamid (m/z = 387,0); 4-[(3-{7-[4-(4-fluorfenil)-4-oksobutil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 450,9); 4-({7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}metil)benzonitril (m/z = 401,9); 4-{2-[7-(2,4-difluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 400,0); 4-[(3-{7-[4-(difluormetoksi)benzil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 442,9); 4-[(3-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 379,9); 4-[(3-{7-[3-(4-bromfenil)-3-oksopropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 496,8); 4-{2-[7-(2,2-difluoretil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 337,8); 4-({3-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 407,4); 4-(2-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 367,4); 4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil] 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropil)oksi]benzonitril ; 4-[((2S)-2-hidroksi-3-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil] 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)oksi]benzonitril (m/z = 397,4); 4-(2-{7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}izoftalonitril (m/z = 397,4); 4-(2-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)izoftalonitril (m/z = 447,4); 4-{2-[7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)izoftalonitril (m/z = 392,4); tert-butil 2-{7-[2-(2,4-dicijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat (m/z = 442,4); 4-({(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}oksi)benzonitril (m/z = 401,0); 4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(4-metokslfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)oksi]benzonitril (m/z = 451,0); 4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propoksi}benzonitril (m/z = 386,4); 4-(3-{7-[2-(4-fluorfenil)-2-oksoetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 424,4); 4-(3-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 381,4); 4-(4-{7-[2-(1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitril (m/z = 379,4); 4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(tert-butoksi)fenoksi]etil}]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroksipropil]oksi}benzonitril (m/z = 496,6); 4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil}]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropil)oksi]benzonitril (m/z = 426,5); 4-{3-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propoksi}benzonitril (m/z = 418,5); 4-{3-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propoksi}benzonitril (m/z = 408,5); 4-(3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 410,5); 4-({3-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 417,5); 4-({3-[7-(2,4-difluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril (m/z = 413,5); 4-{[3-(7-{2-[4-(tert-butoksi)fenoksi]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitril (m/z = 479,6); 4-{2-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}benzonitril (m/z = 404,5); tert-butil 2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat (m/z = 417,5); 4-{[3-(7-{2-[4-(tert-butoksi)fenoksi]etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]sulfonil}benzonitril (m/z = 528,5); 4-[(3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril (m/z = 458,5); 4-({3-[7-(2,4-difluorbenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitril (m/z = 462,0); 4-{2-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etoksi}izoftalonitril (m/z = 429,0); 4-[2-(7-{2-[4-(tert-butoksi)fenoksi]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]izoftalonitril (m/z = 491,6); 4-(2-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)izoftalonitril (m/z = 421,5); 4-(4-{7-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitril (m/z = 380,1); 4-{4-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitril (m/z = 416,5); 4-{4-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitril (m/z = 406,5); 4-(4-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitril (m/z = 408,6); 4-[3-(7-{2-okso-2-[4-(1-pirolidinil)fenil]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propoksi]benzonitril (m/z = 475); 4-(3-{7-[2-(4-hidroksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 422); 4-(3-{7-[2-(4-metilfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 420); 4-(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 436); 4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 464); 4-(2-{7-[2-(2,6-dimetilfenoksi)-1-metiletil]-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril (m/z = 436); 4-(3-{7-[2-okso-2-(3-okso-3,4dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril (m/z = 477); tert-butil 2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat (m/z = 431); N-(tert-butil)-N'-( 2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etil)urea (m/z = 430); tert-butil 2-({7-[3-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}metil-1-pirolidinkarboksilat (m/z = 457); 4-{[3-(7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitril (m/z = 377); 4-[(3-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril (m/z = 445); tert-butil 2-{7-[2-(4-nitrofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat (m/z = 437); tert-butil 2-[7-(2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenoksi}etil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]etilkarbamat; tert-butil 2-{7-[2-(4-aminofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etilkarbamat; 4-({3-[7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril; i 4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzoamid.

35. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što obuhvaća spoj kako je određen u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 34, pomiješan s farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razrjeđivačen ili nosačem.

36. Farmaceutski pripravak za uporabu u profilaksi ili tretiranju aritmije, naznačen time, što obuhvaća spoj kako je određen u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 34.

37. Spoj kako je određen u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 34, naznačen time, što se koristi kao farmaceutik.

38. Spoj kako je određen u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 34, naznačen time, što se koristi u profilaksi ili tretiranju aritmije.

39. Spoj kako je određen u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 34, naznačen time, što se koristi kao aktivni sastojak za proizvodnju medikamenta za uporabu u profilaksi ili tretiranju aritmije.

40. Uporaba kako je zahtjevana u Zahtjevu 39, naznačena time, što je aritmija atrijalna ili ventrikularna aritmija.

41. Način profilakse ili tretiranja aritmije, naznačen time, što obuhvaća davanje terapijski djelotvorne količine spoja kako je određen u bilo kojem od Zahtjeva 1 do 34, osobi koja pati od ili je podložna takvom stanju.

42. Postupak priprave spoja formule I kako je određen u Zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća: (y) reakciju spoja formule II, [image] gdje su R2, R3, R4, R41 do R46, A, B i G kako su određeni u Zahtjevu 1, sa spojem formule III, R1-L1 III gdje L1 predstavlja odlazeću skupinu i R1 i R7 su kako su određeni u Zahtjevu 1; (``) za spojeve formule I u kojima R1 predstavlja -C(O)XR7 ili -C(O)N(R8)R5d, reakciju spoja formule IV, [image] gdje su R2, R3, R4, R41 do R46, A, B, G i L1 kako su određeni u Zahtjevu 1 i L1 je kako je određen gore, sa spojem formule V, R24-H V gdje R24 predstavlja -XR7 ili -N(R8)R5d i R5d, R7, R8 i X su kako su određeni u Zahtjevu 1; (aa) za spojeve u kojima R1 predstavlja -C(O)N(H)R8, reakciju spoja II, kako je ovdje ranije određen, sa spojem formule VI, R8-N=C=O VI gdje je R8 kako je određen u Zahtjevu 1; (d) reakciju spoja formule VII, [image] gdje su R1 i R41 do R46 kako su određeni u Zahtjevu 1, sa spojem formule VIII, [image] gdje L2 predstavlja odlazeću skupinu i R2, R3, R4, A, B i G su kako su određeni u Zahtjevu 1; (e) za spojeve formule I u kojima A predstavlja CH2 i R2 predstavlja -OH ili -N(H)R14, reakcija spoja formule VII, kako je određena gore, sa spojem formule IX, [image] gdje Y predstavlja O ili N(R14) i R3, R4, R14, B i G su kako su određeni u Zahtjevu 1; (f) za spojeve formule I u kojima B predstavlja -Z-O-, reakciju spoja formule X, [image] gdje su R1, R2, R3, R41 do R46, A i Z kako su određeni u Zahtjevu 1, sa spojem formule XI, [image] gdje su R4 i G kako su određeni u Zahtjevu 1; (g) za spojeve formule I u kojima G predstavlja N i B predstavlja -Z-O-, reakciju spoja formule X, kako je određeno gore, sa spojem formule XII, [image] gdje je R4 kako je određen u Zahtjevu 1 i L2 je kako je određen gore; (h) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -OR13, u kojima R13 predstavlja C1-6 alkil, -E-aril ili -E-Het6, reakcija spoja formule I u kojoj R2 predstavlja OH sa spojem formule XIII, R13aOH XIII gdje R13a predstavlja C1-6 alkil, -E-aril ili -E-Het6 i E i Het6 su kako određeni u Zahtjevu 1; (i) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -OR13, u kojima R13 predstavlja C1-6 alkil, -E-aril ili -E-Het6, reakciju spoja formule XIV, [image] gdje su R1, R3, R4, R41 do R46, A, B i G kako su određeni u Zahtjevu 1 i L2 je kako je određen gore, sa spojem formule XIII, kako je određen gore; (j) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-NH2, redukciju spoja formule XV, [image] gdje su R1, R3, R4, R41 do R46, A, B, E i G kako su određeni u Zahtjevu 1; (k) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-N(R14)R15, gdje R14 predstavlja C1-6 alkil, -E-aril -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c ili -C(O)N(R17a)R17b, reakciju spoja formule I u kojoj R2 predstavlja -E-N(H)R15 sa spojem formule XVI, R14a-L1 XVI gdje R14a predstavlja C1-6 alkil, -E-aril -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c ili -C(O)N(R17a)R17b, i R16a, R16b, R16c, R17a, R17b, Het6 i E su kako su određeni u Zahtjevu 1 i L1 je kako je određen gore; (l) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-N(R15)C(O)N(H)R17a, reakciju spoja formule I u kojem R2 predstavlja -E-N(H)R15 sa spojem formule XVII, R17a-N=C=O XVII gdje je R17a kako je određen u Zahtjevu 1; (m) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-N(H)[C(O)]2NH2, reakciju spoja formule I u kojoj R2 predstavlja -E-NH2 s diamidom oksalne kiseline; (n) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -E-N(H)C(NH)NH2, reakciju spoja formule I u kojoj R2 predstavlja -E-NH2 sa spojem fomule XVIII, R23O-C(=NH)NH2 XVIII ili nekim njegovim N-zaštićenim derivatom, gdje je R23 kako je određen gore; (o) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja -OR13, u kojima R13 predstavlja -C(O)R16a, -C(O)OR16b ili -C(O)N(R17a)R17b, reakciju spoja formule I u kojoj R2 predstavlja -OH sa spojem formule XIX, R13b-L3 XIX gdje R13b predstavlja C(O)R16a, -C(O)OR16b ili -C(O)N(R17a)R17b, L3 predstavlja odlazeću skupinu i R16a, R16b, R17a i R17b su kako su određeni u Zahtjevu 1; (p) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja H ili -OH i R3 predstavlja H, redukciju spoja formule I u kojem R2 i R3 skupa predstavljaju =O; (q) za spojeve formule I u kojima R2 predstavlja halo, supstitucijom odgovarajućeg spoja formule I u kojoj R2, predstavlja -OH, uporabom odgovarajućeg halogenirajućeg sredstva; (r) za spojeve formule I u kojima R2 i R3 predstavljaju H, A predstavlja -J- i B predstavlja -N(R20)-Z- (gdje je -N(R20) vezan na ugljikov atom koji ima R2 i R3), reakciju spoja formule XX, [image] gdje su R1, R2 , R3, R20, R41 do R46 i J kako su određeni u Zahtjevu 1, sa spojem formule XXI, [image] gdje su R4, G i Z kako određeni u Zahtjevu 1 i L2 je kako je određen gore; (s) za spojeve formule I u kojima A predstavlja C2 alkilen i R2 i R3 skupa predstavljaju =O, reakciju spoja formule VII, kako je određen gore, sa spojem formule XXII, [image] gdje su B, G i R4 kako su određeni u Zahtjevu 1; (t) za spojeve formule I u kojima R1 predstavlja –C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9, reakciju spoja formule XXIII, [image] gdje R1a predstavlja -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9 i R5d, R7, R8, R9 i R41 do R46 su kako su određeni u Zahtjevu 1 i L2 je kako je određen gore, sa spojem formule XXIV, [image] gdje su R2, R3, R4, A, B i G kako su određeni u Zahtjevu 1; (u) za spojeve formule I koji su derivati oksabispidin-dušik N-oksida, oksidacijom odgovarajućeg oksabispidinskog dušika odgovarajućeg spoja formule I; (v) za spojeve formule I koji su derivati C1-4 alkil kvaterne amonijeve soli, u kojima je alkilna skupina vezana na oksabispidinski dušik, reakcijom, na oksabispidinskom dušiku, odgovarajućeg spoja formule I sa spojem formule XXV, R25-L4 XXV gdje R25 predstavlja C1-4 alkil i L4 je odlazeća skupina; (w) za spojeve formule I u kojima R1 predstavlja -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d ili -S(O)2R9 , dehidrativnom ciklizacijom spoja formule XLVII [image] gdje su A, B, G, R1, R2, R3, R4 i R41 do R46 kako određeni u Zahtjevu 1; (x) pretvorbom jednog R4 supstituenta u drugi; (y) uvođenjem jednog ili više (daljnjih) R4 supstituenata na aromatski prsten; ili (z) deprotekcijom zaštićenih derivata spoja formule I kako je određen u Zahtjevu 1.

43. Spoj formule I, naznačen time, što R1 predstavlja -S(O)2R9, kada R9 predstavlja po izboru supstituirani fenil; R41 do R46 svi predstavljaju H; G predstavlja CH; A predstavlja izravnu vezu; B predstavlja izravnu vezu; R2 predstavlja H ili C1-6 alkil; R3 predstavlja H ili C1-6 alkil; i/ili R4 je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro skupine.

44. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 43, naznačen time, što R9 predstavlja 2- ili 4-fluorfenil, 2- ili 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 2- ili 4-nitrofenil, 2,4,6-trimetilfenil i, osobito, nesupstituirani fenil.

45. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 44, naznačen time, što R2 i R3 oba predstavljaju H, R4 je odsutan i R9 predstavlja nesupstituirani fenil.

46. Spoj formule II kako je zahtjevan u Zahtjevu 42, ili njegov zaštićeni derivat, naznačen time, što je po izboru u obliku soli i/ili solvata.

47. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 46, naznačen time, što R41 do R46 svi predstavljaju H; G predstavlja CH; A predstavlja izravnu vezu; B predstavlja izravnu vezu; R2 predstavlja H ili C1-6 alkil; R3 predstavlja H ili C1-6 alkil; i/ili R4 je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro skupine.

48. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 47, naznačen time, što R2 i R3 oba predstavljaju H, i R4 je odsutan.

49. Spoj kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 46 do 48, naznačen time, što je sol hidrokloridna, sulfatna ili hemisulfatna sol.

50. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 49, naznačen time, što je sol dihidroklorid.

51. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 50, naznačen time, što je sol dihidroklorid hidrat.

52. Spoj kako je zahtjevan u Zahtjevu 51, naznačen time, što je hidrat hemihidrat.

53. Spoj formule IV kako je određen u Zahtjevu 42, naznačen time, što je njegov zaštićeni derivat.

54. Spoj formule VII kako je određen u Zahtjevu 42, naznačen time, što je njegov zaštićeni derivat, osiguravajući da R1 ne predstavlja -S(O)2R9, kada R9 predstavlja nesupstituirani fenil.

55. Spoj formule X kako je određen u Zahtjevu 42, naznačen time, što je njegov zaštićeni derivat.

56. Spoj formule XIV kako je određen u Zahtjevu 42, naznačen time, što je njegov zaštićeni derivat.

57. Spoj formule XV kako je određen u Zahtjevu 42, naznačen time, što je njegov zaštićeni derivat.

58. Spoj formule XX kako je određen u Zahtjevu 42, naznačen time, što je njegov zaštićeni derivat.

59. Spoj formule XXIII kako je određen u Zahtjevu 42, naznačen time, što je njegov zaštićeni derivat, uz uvjet da L2 ne predstavlja jod.

60. Spoj formule XXXIX, [image] naznačen time, što je njegov zaštićeni derivat, gdje je R1a kako je određen u Zahtjevu 42 i R41 do R46 su kako su određeni u Zahtjevu 1.

61. Spoj formule XLII, [image] naznačen time, što je njegov zaštićeni derivat, gdje valovite veze ukazuju na moguću R-, S- ili pomiješanu R- i S- stereokemiju na asimetričnim ugljikovim atomima, a R1a je kako je određen u Zahtjevu 42 i R41 do R46 su kako određeni u Zahtjevu 1.

62. Postupak za pripravu spoja XXIII kako je određen u Zahtjevu 42, naznačen time, što L2 predstavlja halo i koji obuhvaća reakciju spoja XXXIX kako je određena u Zahtjevu 60 sa sredstvom za halogeniranje.

63. Postupak kako je zahtjevan u Zahtjevu 62, naznačen time, što je sredstvo za halogeniranje trifenilfosfin ili bis(difenilfosfino)etan u kombinaciji s halogenom.

64. Postupak kako je zahtjevan u Zahtjevu 63, naznačen time, što je halogen jod.

65. Postupak za pripravu spoja XXXIX kako je određen u Zahtjevu 60, naznačen time, što obuhvaća reakciju spoja formule XLII, kako je određen u Zahtjevu 61, s vodom.

66. Postupak kako je zahtjevan u Zahtjevu 65, naznačen time, što u spojevima formula XXXIX i XLII R1a predstavlja -S(O)2R9.

67. Postupak kako je zahtjevan u Zahtjevu 66, naznačen time, što R9 predstavlja po izboru supstituirani fenil.

68. Postupak kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 65 do 67, naznačen time, što je spoj formule XLII enantiomerno (ili dijastereomerno) obogaćen na ugljikovim atomima na kojima su vezani R43 i/ili R44.

69. Postupak kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 65 do 68, naznačen time, što je reakcija provedena u nazočnosti nekog kiselog katalizatora.

70. Postupak kako je zahtjevan Zahtjevu 69, naznačen time, što je kiselinski katalizator sumporna kiselina.

71. Postupak za pripravu spoja formule XLII kako je zahtjevan Zahtjevu 61 ili kako je određen u bilo kojem od Zahtjeva 66 do 68, naznačen time, što obuhvaća reakciju spoja formule XLIII, [image] naznačen time, što valovita veza ukazuje na moguću R-, S- ili pomiješanu R- i S- stereokemiju na asimetričnom ugljikovom atomu, i R41, R43 i R45 su kako su određeni u Zahtjevu 1 i L2 je kako je određen u Zahtjevu 42 sa spojem formule XLIV, R1aNH2 XLIV gdje je R1a kako je određen u Zahtjevu 42.

72. Postupak kako je zahtjevan u Zahtjevu 71, naznačen time, što je spoj formule XLIII enantiomerno obogaćen na ugljikovom atomu na koji je vezan supstituent R43.

73. Postupak kako je zahtjevan u Zahtjevu 71 ili Zahtjevu 72, naznačen time, što je reakcija provedena u nazočnosti baze.

74. Postupak kako je zahtjevan u Zahtjevu 73, naznačen time, što je baza natrijev hidroksid.

75. Postupak kako je zahtjevan u bilo kojem od Zahtjeva 71 do 74, naznačen time, što je postupak proveden u nazočnosti vode ili otapala.