HRP20000741A2 - Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals - Google Patents

Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals Download PDF

Info

Publication number
HRP20000741A2
HRP20000741A2 HR20000741A HRP20000741A HRP20000741A2 HR P20000741 A2 HRP20000741 A2 HR P20000741A2 HR 20000741 A HR20000741 A HR 20000741A HR P20000741 A HRP20000741 A HR P20000741A HR P20000741 A2 HRP20000741 A2 HR P20000741A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
amino
triazol
formula
Prior art date
Application number
HR20000741A
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Meerpoel
Leo Jacobus Jozef Backx
Louis Jozef Elisabeth Va Veken
Frank Christopher Odds
Jan Heeres
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HRP20000741A2 publication Critical patent/HRP20000741A2/hr
Publication of HRP20000741B1 publication Critical patent/HRP20000741B1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na u vodi topive azole kao antifungale širokog spektra i na njihovu proizvodnju; nadalje, izum se odnosi na sastave koji ih sadrže, kao i na njihovu upotrebu kao lijeka.
Sistemske gljivične infekcije kod ljudi su relativno rijetke u umjerenim zemljama i mnoge gljivice koje postaju patogene normalno žive kao nametnici u tijelu ili su općenito prisutne u okolini. U nekoliko minulih desetljeća posvjedočen je porast slučajeva brojnih životno opasnih sistemskih gljivičnih infekcija širom svijeta i to sada predstavlja glavnu opasnost za mnoge osjetljive pacijente, posebno za one koji su već hospitalizirani. Većem dijelu porasta moglo je doprinijeti bolje preživljavanje pacijenata smanjenog imuniteta i kronična upotreba antimikrobnih sredstava. Osim toga, također je promijenjena flora tipična za mnoge opće gljivične infekcije i to predstavlja epidemiološku prijetnju sve veće važnosti. Pacijenti najvećeg rizika uključuju one s oslabljenim imunosnim funkcioniranjem, bilo izravno kao posljedica oslabljenog imuniteta zbog citotoksičnih lijekova ili zbog HIV infekcije, ili kao sekundarna reakcija na druge bolesti od kojih slabe, kao što je rak, akutna leukemija, invazivni kirurški postupci ili produljeno izlaganje antimikrobnim sredstvima. Većina općih sistemskih gljivičnih infekcija kod ljudi jesu kandidoza, aspergiloza, histoplazmoza, koksidioidomikoza, parakoksidioidomikoza, blastomikoza i kriptokoksidoza.
Antifungali kao ketokonazol, itrakonazol i flukonazol se upotrebljavaju za liječenje i profilaksu sistemskih gljivičnih infekcija kod pacijenata zadovoljavajućeg imuniteta. Međutim, zabrinjava rast otpornosti gljivica prema tim sredstvima, posebno prema onima relativno uskog spektra, npr. flukonazolu. Još je gore, što je u medicinskom svijetu priznato da pribl. 40% ljudi, koji pate od ozbiljnih sistemskih gljivišnih infekcija, teško ili uopće ne mogu primiti lijek oralnim putem. Ta nemogućnost je zbog činjenice da su takovi pacijenti u komi ili pate od teških gastropareza. Zbog toga upotreba netopivih ili slabo topivih antifungala, kao intrazola, koji se teško mogu dati intravenski, predstavlja veliku smetnju u toj skupini pacijenata.
Također, liječenje onihomikoze može se dobro obaviti s antifungalom koji se dobro otapa u vodi. Dugo se želi liječiti onihomikozu transdermalnim putem. Problem koji se javlja je osigurati da antifungalno sredstvo prodre ispod nokta. Mertin i Lippold (J. Pharm. Pharmacol (1997), 49, 30-34) tvrde da pri sijanju lijeka za površinsku aplikaciju na površinu nokta, pažnju treba posvetiti uglavnom topivosti spoja u vodi. Na maksimalni protok kroz nokat se korisno djeluje povećanjem topivosti antifungala u vodi. Naravno, učinkovitost u liječenju onihomikoze transdermalnim putem također ovisi o jačini antifungala.
Zbog toga postoji potreba za novim antifungalima, ponajprije za antifungalima širokog spektra, prema kojima nema otpornosti i koji se mogu dati intravenski ili kroz nokat. Ponajprije antifungal također treba biti dostupan u farmaceutskom sastavu prikladnom za oralno davanje. To omogućuje liječniku trajno liječenje s nekim lijekom kad se pacijent oporavi od stanja koje je zahtijevalo intravensko ili davanje kroz nokat spomenutog lijeka.
U US-4,267,197 opisani su heterociklički derivati (4-fenilpiperazin-1-il-ariloksi-metil-1,3-dioksolan-2-il)-metil-1H-imidazola i 1H-1,2,4-triazola koji se mogu upotrijebiti kao antifungalna sredstva. Taj patent obuhvaća itrakonazol koji se širom svijeta može dobiti kao antifungal širokog spektra.
WO 93/19061 opisuje [2R-[2α, 4α, 4 (R*)]], [2R-[2α, 4α, 4 (S*)]], [2S-[2α, 4α, 4 (S*)]] i [2S-[2α, 4α, 4 (R*)]] stereospecifične izomere itrakonazola, za koje se misli da imaju veću topivost u vodi nego njihova diasteremerna smjesa.
WO 95/19983 opisuje derivate [[4-[4-(4-fenil-1-piperazinil) fenoksimetil-1,3-dioksolan-2-il]metil]-1H-imidazola i 1H-1,2,4-triazola, koji su strukturno srodni nekim spojevima predloženog izuma, za koje se misli za su u vodi topiva antimikrobna sredstva.
WO 95/17407 opisuje tetrahidrofuranske antifungale kao i WO 96/38443 i WO 97/00255. Dvije potonje publikacije opisuju tetrahidrofuranske antifungale za koje se misli da su topivi i/ili se mogu suspendirati u vodenom sredstvu prikladnom za intravensko davanje, koji sadrže supstitucijske skupine koje se in vivo lako prevedu u hidroksi skupine.
Saksena et al. u Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(2), 127-132, opisuju neke azolne antifungale na osnovi tetrahidrofurana kao (3R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluor-fenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]-metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2-[2-(dimetilamino) etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on. Saksena et al. su objavili da je spomenuti azol u usporedbi sa SCH 51048 bio mnogo manje aktivan kao antifungal.
Neočekivano, spojevi predloženog izuma su jaki antifungali širokog spektra s dobrom topivošću u vodi.
Predloženi izum odnosi se na spojeve formule
[image]
njihove N-okside, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njihove stereokemijski izomerne oblike, u kojoj formuli L predstavlja radikal formule
[image]
gdje
svaki Alk neovisno predstavlja C1-6-alkandiil prema potrebi supstituiran s hidroksi ili C1-4-alkiloksi;
svaki n neovisno je 1, 2 ili 3;
Y je O, S ili NR2:
svaki R1 neovisno predstavlja aril, Het1, ili C1-6-alkil prema potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta, od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, merkapto, C1-4-alkiloksi, C1-4-alkiltio, ariloksi, ariltio, aril-C1-4-alkiloksi, aril-C1-4-alkiltio, cijano, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, mono- ili di(aril)amino, mono- ili di(aril-C1-4-alkil)amino, C1-4-alkiloksikarbonilamino, benziloksikarbonilamino, amino-karbonil, karboksil, C1-4-alkiloksikarbonil, gvanidinil, aril ili Het2;
svaki R2 neovisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili
u slučaju da R1 i R2 dodiruju isti dušikov atom, oni se mogu uzeti zajedno tako da tvore heterociklički radikal odabran iz skupine koju čine morfolinil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil ili piperazinil, pri čemu spomenuti heterociklički radikal prema potrebi može biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, Het2, aril-C1-4-alkil, Het2-C1-4-alkil, hidroksi-C1-4-alkil, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, amino-C1-4-alkil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil, karboksil, aminokarbonil, C1-4-alkiloksikarbonil, C1-4-alkil-oksikarbonilamino ili mono- ili di (C1-4-alkil)aminokarbonil;
ili
oni se mogu uzeti zajedno tako da tvore azido radikal;
svaki R3 neovisno predstavlja vodik, hidroksi ili C1-4-alkiloksi;
aril je fenil, naftalenil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, indenil ili indanil; svaka od spomenutih arilnih skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkiloksi, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil;
Het1 predstavlja monociklički ili biciklički heterociklički radikal, pri čemu je spomenuti monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine piridinil, piperidinil, homopiperidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, triazolil, piranil, tetrahidro-piranil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, tiolanil, dioksolanil; pri čemu je spomenuti biciklički heterociklički radikal odabran iz skupine koju čine kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, izokinolinil, kinoksalinil, kinazolinil, ftalazinil, cinolinil, kromanil, tiokromanil, 2H-kromenil, 1,4-benzo-dioksanil, indolil, izoindolil, indolinil, indazolil, purinil, pirolopiridinil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzotioazolil, benzoksazolil, benzizotiazolil, benz-izoksazolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotienil; pri čemu svaki od spomenutih mono- ili bicikličkih heterocikla prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkiloksi, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil, aril ili aril-C1-4-alkil;
Het2 je isti kao Het1 i također može biti heterocikl odabran iz skupine koju čine piperazinil, homopiperazinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, tiomorfolinil; pri čemu svaki od spomenutih monocikličkih heterocikla prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkiloksi, nitro, amino, trifluor-metil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil, aril ili aril-C1-4-alkil;
R6 predstavlja vodik ili C1-4-alkil;
R7 predstavlja vodik ili C1-4-alkil; ili
R6 i R7 uzeti zajedno tvore dvovalentni radikal formule -R6-R7-, u kojoj -R6-R7- je:
-N=CH- (i),
-CH=N- (ii),
-CH=CH- (iii),
-CH2-CH2- (iv),
pri čemu jedan vodikov atom u radikalima (i) i (ii) može biti zamijenjen sa C1-4-alkilnim radikalom, a jedan ili više vodikovih atoma u radikalima (iii) i (iv) može biti zamijenjeno sa C1-4-alkilnim radikalom;
D predstavlja radikal formule
[image]
u kojoj
X je N ili CH;
R4 je vodik ili halogen;
R5 je halogen.
Kako se rabi u gornjim definicijama i dolje u nastavku, halogen se odnosi na fluor, klor, brom i jod; C1-4-alkil odnosi se na zasićene ugljikovodične radikale, ravnog ili razgranatog lanca, koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma, kao na primjer metil, etil, propil, butil i slično; C1-6-alkil obuhvaća zasićene ugljikovodične radikale, ravnog ili razgranatog lanca definirane kao kod C1-4-alkila, kao i njihove više homologe koji imaju 5 ili 6 ugljikovih atoma, kao na primjer pentil, heksil; C1-6-alkandiil obuhvaća zasićene dvovalentne ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji imaju 1 do 6 ugljikovih atoma, kao na primjer metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil, 1,2-propandiil, 1,2-butandiil, 2,3-butandiil i slično.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kako su gore spomenute, obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične oblike kiselinskih adicijskih soli koje mogu oblikovati spojevi formule (I). One se mogu dobiti na uobičajen način obradom bazičnog oblika s odgovarajućim kiselinama, kao s anorganskim kiselinama, na primjer halogenovodičnim kiselinama, kao što su npr. klorovodična, bromovodična kiselina i slično; sumporna, dušična, fosforna i slične kiseline; ili s organskim kiselinama, kao što su na primjer octena, propionska, hidroksioctena, 2-hidroksipropionska, 2-oksopropionska, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, 2-hidroksi-1,2,3-propan-trikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzen-sulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfaminska, 2-hidroksibenzojeva, 4-amino-2-hidroksibenzojeva i slične kiseline. Obrnuto, oblik soli može se obradom s lužinom prevesti u slobodnu bazu.
Spojevi formule (I) koji sadrže kisele protone mogu se prevesti u njihove terapeutski aktivne netoksične metalne ili aminske adicijske soli obradom s odgovarajućom organskom ili anorganskom bazom. Odgovarajuće bazične soli uključuju, na primjer, amonijeve soli, soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, kao npr. soli litija, natrija, kalija, magnezija, kalcija i slično, soli s organskim bazama, kao što je npr. benzatin, N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol, hidrabamin, i soli s amino kiselinama kao na primjer soli arginina, lizina i slično. Obrnuto, obradom s kiselinom sol se može prevesti u oblik slobodne baze.
Pojam adicijske soli također obuhvaća hidrate i adicijske oblike s otapalom koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Primjeri takovih oblika jesu npr. hidrati, alkoholati i slično.
Pojam "stereokemijski izomerni oblici", kako se gore rabi, definira sve moguće stereoizomerne oblike u kojima mogu postojati spojevi formule (I), stoga su dakle uključeni svi enantiomeri, enantiomerne smjese i diasteremerne smjese. Ako nije spomenuto ili navedeno drugačije, kemijska oznaka spoja označava smjesu svih mogućih stereoizomernih oblika, pri čemu te smjese sadrže sve diasteremere i enantiomere osnovne molekularne strukture. Isto se odnosi na ovdje opisane intermedijate, upotrijebljene za proizvodnju krajnjih proizvoda formule (I).
Čisti stereoizomerni oblici spojeva i intermedijata koji se ovdje spominju definirani su kao izomeri uglavnom bez drugih enantiomernih ili diastereomernih oblika iste osnovne molekularne strukture spomenutih spojeva ili intermedijata. Posebno, pojam "stereoizomerno čist", koji je ekvivalentan pojmu "kiralno čist", odnosi se na spojeve ili intermedijate koji imaju stereoizomerni suvišak od najmanje 80% (tj. najmanje 90% jednog izomera i najviše 10% drugog mogućeg izomera) pa sve do stereoizomernog suviška od 100% (tj. 100% jednog izomera i ništa drugog), posebno spojevi ili intermedijati koji imaju stereoizomerni suvišak od 90% pa sve do 100%, još bolje oni koji imaju stereoizomerni suvišak od 94% sve do 100% i najbolje oni koji imaju stereoizomerni suvišak od 97% pa do 100%. Pojmove "enantiomerno čist" i "diastereomerno čist" treba shvaćati na isti način, ali s obzirom na enantiomerni suvišak, odnosno diastereomerni suvišak dotične smjese.
Pojmovi cis i trans upotrebljavaju se ovdje u skladu s nazivljem Chemical Abstracts-a i odnose se na položaj supstituenata na prstenu, pobliže na tetrahidrofuranskom prstenu u spojevima formule (I). Na primjer, kad se utvrđuje cis ili trans konfiguraciju tetrahidrofuranskog prstena u radikalu formule (D1), podrazumijevaju se supstituent s najvećom prednošću na ugljikovom atomu u položaju 2 tetrahidrofuranskog prstena, i supstituent s najvećom prednošću na ugljikovom atomu u položaju 4 tetrahidrofuranskog prstena (pri tome je prvenstvo supstituenta utvrđeno prema Cahn-Ingold-Prelogovim sekvencnim pravilima). Kad se dva spomenuta supstituenta najviše prednosti nalaze na istoj strani prstena, tada se konfiguracija označava cis, a ako nisu, konfiguracija se označava trans.
Svi spojevi formule (I) sadrže najmanje 2 središta asimetrija, koja mogu imati R- ili S-konfiguraciju. Kako se ovdje rabi, stereokemijski opisi koji označavaju stereokemijsku konfiguraciju svakog od 2 ili više središta asimetrije, također su u skladu s nazivljem prema Chemical Abstracts-u. Na primjer, apsolutna konfiguracija asimetričnih ugljikovih atoma spoja 86, tj. [2S-[2α,4α-[(R*, S*) (S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-1-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-feniletil)amino]-1-metoksipropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona, je dolje prikazana. Dioksolanski prsten u tom spoju ima cis konfiguraciju.
[image]
Dolje je dato brojčano označavanje na dioksolanskom prstenu prema nazivlju iz Chemical Abstracta dato je za radikale D1 i D2.
[image]
Nekim spojevima formule (I) i intermedijatima upotrijebljenim za njihovu proizvodnju nije bila eksperimentalno utvrđena apsolutna stereokemijska konfiguracija. U tim slučajevima oblik koji je izoliran prvi označen je kao "A", a drugi kao "B", bez daljnjeg navođenja stvarne stereokemijske konfiguracije. Međutim, spomenuti stereokemijski oblici "A" i "B" mogu se nedvojbeno karakterizirati, na primjer, pomoću njihove optičke rotacije u slučaju kad "A" i "B" stoje u enantiomernom odnosu. Stručnjak može utvrditi apsolutnu konfiguraciju takovih spojeva poznatim metodama, kao što je na primjer difrakcija X-zraka. U slučaju da "A" i "B" predstavljaju stereoizomerne smjese, oni se mogu dalje rastaviti, pri čemu su dotične prve izolirane frakcije označene "A1" i "B1", a druge kao "A2" i "B2", bez daljnjeg navođenja stvarne stereokemijske konfiguracije.
N-oksidi predloženih spojeva obuhvaćaju spojeve formule (I) u kojima je jedan ili više dušikovih atoma oksidirano u takozvani N-oksid.
Kad god se ovdje koristi pojam "spojevi formule (I)", misli se također i na njihove N-okside, njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i na njihove stereokemijski izomerne oblike.
U okviru svrhe predloženog izuma, R6 i R7 su prikladno uzeti zajedno tako da tvore radikal formule -R6-R7-, koja prikladno predstavlja radikal formule (i) do (iv) prema potrebi supstituiran sa C1-4-alkilom.
D je prikladno radikal formule D1.
X je prikladno N.
R2 je prikladno vodik, metil ili etil.
R4 i R5 su prikladno identični, ponajprije klor ili fluor. Posebno, obadva, R4 i R5, predstavljaju fluor.
Aril je prikladno fenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, naftalenil ili indanil, pri čemu je spomenuti aril prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkiloksi, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, hidroksi, amino-C1-4-alkil i mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil.
Het1 prikladno predstavlja monociklički heterociklički radikal; ponajprije piridinil, piperidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, furanil, tetrahidrofuranil ili tienil, i svaki od spomenutih monocikličkih heterocikla prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkiloksi, nitro, amino, trifluor-metil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil; još bolje piridinil, piperidinil ili tetrahidrofuranil.
Het1 također prikladno može biti kromanil.
Zanimljiva skupina spojeva u okviru predloženog izuma jesu oni spojevi formule (I) u kojoj L predstavlja radikal formule (a), (b) ili (c), posebno radikal formule (a).
Druga zanimljiva skupina su oni spojevi formule (I) u kojoj Alk predstavlja C1-6-alkandiil; posebno 1,2-etandiil, 1,2-propandiil, 2,3-propandiil, 1,2-butandiil, 3,4-butandiil, 2,3-butandiil, 2,3-pentandiil i 3,4-pentandiil; posebno 2,3-butandiil.
Također druga zanimljiva skupina su oni spojevi formule (I) u kojoj R1 predstavlja vodik, aril ili C1-6-alkil prema potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine hidroksi, C1-4-alkiloksi, ariloksi, aril-C1-4-alkiloksi, cijano, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, mono- ili di (aril-C1-4-alkil) amino, C1-4-alkiloksikarbonil-amino, C1-4-alkiloksikarbonil, aminokarbonil, aril ili Het2;
R2 predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili
u slučaju da R1 i R2 dodiruju isti dušikov atom, oni se mogu uzeti zajedno tako da tvore heterociklički radikal odabran iz skupine koju čine morfolinil, pirolidinil, piperidinil ili piperazinil; pri čemu spomenuti heterociklički radikal prema potrebi može biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil, hidroksi-C1-4-alkil, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil ili C1-4-alkiloksikarbonilamino; ili se
R1 i R2 mogu uzeti zajedno tako da tvore azido radikal.
Posebni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojoj su R6 i R7 uzeti zajedno tako da tvore -R6-R7- koji predstavlja radikal formule (ii) ili (iii) i D je radikal formule D1 ili D2 u kojoj obadva, R4 i R5, predstavljaju fluor, i X je N; još povoljnije, radikal formule D1 ili D2 u kojoj dioksolanski prsten ima cis konfiguraciju.
Drugi posebni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojoj L predstavlja radikal formule (a), u kojoj R2 predstavlja vodik, metil ili etil; i R1 predstavlja vodik, aril, Het1 ili C1-6-alkil prema potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine hidroksi, C1-4-alkiloksi, ariloksi, aril-C1-4-alkiloksi, cijano, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, mono- ili di (aril-C1-4-alkil) amino, aminokarbonil, C1-4-alkiloksikarobil, C1-4-alkiloksikarbonil-amino, aril ili Het2; ili su
R1 i R2 uzeti zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tako da tvore morfolinil, pirolidinil, piperidinil ili piperazinil; pri čemu spomenuti heterociklički radikal prema potrebi može biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil, aril-C1-4-alkil, hidroksi-C1-4-alkil, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil ili C1-4-alkiloksikarbonilamino; ili su
R1 i R2 uzeti zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tako da tvore azido radikal.
Također, drugu posebnu skupinu spojeva formule (I) čine oni spojevi u kojima L predstavlja radikal formule (a), (e) ili (f), posebno oni s radikalom formule (a) u kojoj R1 predstavlja aril, Het1, ili C1-6-alkil supstituiran s najmanje jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine ariloksi, ariltio, aril-C1-4-alkiloksi, aril-C1-4-alkiltio, mono- ili di(aril)amino, mono- ili di(aril-C1-4-alkil)amino, benziloksikarbonilamino, aril ili Het2; pobliže, u kojima R1 predstavlja aril ili C1-6-alkil supstituiran s najmanje jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine ariloksi, aril-C1-4-alkiloksi, mono- ili di (aril-C1-4-alkil) amino, aril ili Het2.
Prednosnu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I) u kojoj R6 i R7 uzeti zajedno tvore dvovalentni radikal formule (ii) ili (iii); D je radikal formule D1 ili D2, u kojoj obadva, R4 i R5, predstavljaju fluor, i X je N; a L predstavlja radikal formule (a), u kojoj R2 predstavlja vodik ili metil, a R1 predstavlja vodik, aril, Het1 ili C1-6-alkil prema potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine hidroksi, C1-4-alkiloksi, ariloksi, aril-C1-4-alkiloksi, cijano, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, mono- ili di (aril-C1-4-alkil) amino, aminokarbonil, C1-4-alkiloksikarbonilamino, aril ili Het2; ili su
R1 i R2 uzeti zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tako da tvore morfolinil, pirolidinil, piperidinil ili piperazinil; pri čemu spomenuti heterociklički radikal prema potrebi mode biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil, hidroksi-C1-4-alkil, amino, mono- ili di (C1-4-alkil)-amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil ili C1-4-alkil-oksikarbonilamino.
Druga prednosna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojoj su R6 i R7 različiti od vodika, i spomenuta skupina spojeva je prikazana formulom (I').
Posebno prednosna skupina spojeva obuhvaća one spojeve formule (I) u kojoj L predstavlja radikal formule
[image]
u kojoj je
Alk definiran kao gore, ali prednosno Alk je 1,2-etandiil, 1,2-propandiil, 2,3-propandiil, 1,2-butandiil, 3,4-butandiil, 2,3-butandiil, 2,3-pentandiil ili 3,4-pentandiil;
Z1 je aril, arilmetil, Het1 ili C1-4-alkil, ali prednosno je prema potrebi supstituirani fenil ili prema potrebi supstituirani fenilmetil, izopropil ili terc-butil;
Z2 je vodik, karboksil, C1-4-alkiloksikarbonil, amino-karbonil ili metil prema potrebi supstituiran s hidroksi, metoksi, amino ili mono- ili di(metil)amino, ali ponajprije je vodik, metil ili hidroksimetil;
ili su Z1 i Z2 uzeti zajedno s ugljikovim atomom kojeg dodiruju tako da tvore piperidinilni prsten supstituiran s arilmetilom, ariletilom ili sa C1-4-alkilom;
Z3 je O, N-C1-4-alkil ili N-aril.
Najveću prednost daje se slijedećim spojevima:
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(2-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-(4-fenil-1-piperazinil)-1-metil-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(3-fenilpropil)amino]-1-metil-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2-[2-[[(2-fluorfenil)metil]amino]-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(fenilmetil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[(2,metoksifenil)metil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[(2-fenoksietil)amino]-1-metil-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[(2,3-dihdiro-1H-inden-2-il)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2-[2-[[1-(4-fluorfenil)etil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(fenilmetil)-4-piridinil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-(4-morfolinil)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(hidroksimetil)-2-feniletil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[(2-hidroksi-1-feniletil)]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(hidroksimetil)-2-metilpropil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-feniletil)]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[1-(1-feniletil)-4-piperidinil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-hidroksimetil)-2metilpropil]-amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-4-[2-[(fenilmetil)]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[4-[(fenilmetil)]amino]-cikloheksil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici.
Najveću prednost daje se slijedećim stereokemijski čistim spojevima:
[2S-[2α, 4α[(R*, S*) (S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]-fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
[2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]-fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(fenilmetil)-amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; i
[2S-[2α, 4α[(R*, S*) (R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]-metoksi]fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(hidroksimetil)-2-metilpropil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on.
Spojevi predloženog izuma u kojima su R6 i R7 različiti od vodika, pri čemu spomenuti R6 i R7 predstavljaju radikale R6' i R7', i spomenuti spojevi su prikazani formulom (I'), mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (II), u kojoj W1 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, kao što je na primjer halogen, npr. jod, arilsulfoniloksi ili alkan-sulfoniloksi skupina, npr. p-toluensulfoniloksi, naftil-sulfoniloksi ili metansulfoniloksi, s intermedijatom formule (III) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer N,N-dimetilformamid, N,N-dimetil-acetamid, 1-metil-2-pirolidinon, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, sulfolan ili sli-no, i u prisutnosti prikladne baze kao što je na primjer natrijev hidroksid ili natrijev hidrid.
[image]
U ovoj i u slijedećim pripravama, reakcijski proizvodi se mogu izolirati iz reakcijske smjese i ako je potrebno mogu se dalje očistiti u skladu s metodologijama koje su općenito poznate u struci, kao na primjer ekstrakcijom, kristalizacijom, trituriranjem i kromatografijom. Posebno, stereoizomeri se mogu izolirati kromatografski upotrebom kiralne štacionarne faze, kao što je na primjer Chiralpak AD (amiloza 3,5-dimetilfenil karbamat) ili Chiralpak AS, i obje se mogu dobiti od tvrtke Daicel Chemical Industries, Ltd., Japan.
Spojevi formule (I') mogu se također proizvesti N-alkiliranjem intermedijata formule (IV) s intermedijatom formule (V), u kojoj W2 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, kao što je na primjer halogen, i u kojoj se reaktivne amino skupine u L, kao što su primarni i sekundarni amini, u slučaju da su prisutni, zaštite sa zaštitnom skupinom P, kao što je na primjer C1-4-alkiloksi-karbonilna skupina, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer, dimetilsulfoksid, u prisutnosti prikladne baze, kao što je na primjer kalijev hidroksid. U slučaju da je L zaštićena skupina, da bi se nakon reakcije N-alkiliranja došlo do spojeva formule (I'), vrši se deprotekcija poznatim postupcima.
[image]
Spojevi formule (I'), u kojoj L predstavlja radikal formule (a), i ti se spojevi mogu prikazati formulom (I'-a), mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (VI), u kojoj W3 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, na primjer halogen, arilsulfoniloksi ili alkansulfoniloksi skupinu, npr. p-toluensulfoniloksi, naftilsulfoniloksi ili metansulfoniloksi, s intermedijatom formule (VII), prema potrebi u prisutnosti prikladne baze, kao što je na primjer natrijev ili kalijev karbonat, trietilamin ili slično, i prema potrebi u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer N,N-dimetilformamid, N,N-dimetil-acetamid, 1-metil-2-pirolidinon, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, sulfolan ili slično. U slučaju da R1 i R3 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore azido radikal, kao intermedijat formule (VII) može se upotrijebiti NaN3.
[image]
Spojevi formule (I) u kojoj barem jedan od R6 ili R7 predstavlja vodik, i spomenuti R6 i R7 se mogu prikazati kao R6" i R7", a spomenuti spojevi se mogu prikazati formulom (I"), mogu se proizvesti reakcijskim postupkom prema shemi 1.
[image]
U shemi 1, intermedijat formule (VIII-a), u kojoj NP2 predstavlja zaštićenu amino skupinu u kojoj P je, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonilna skupina ili funkcionalni derivat od NP2, kao što je na primjer nitro skupina, reagira s intermedijatom formule (II) u skladu s postupkom opisanim za pripravljanje spojeva formule (I'). Tako dobiven intermedijat formule (VIII-b) može se deprotektirati u skladu s poznatim postupcima deprotekcije, Čime se dobije derivat amina formule (VIII-c). U slučaju da je NP2 nitro skupina, za dobivanje amina formule (VIII-c) mogu se primijeniti poznati postupci redukcije. Derivati amina formule (VIII-c) mogu zatim reagirati s fenil kloroformatom ili s njegovim funkcionalnim derivatom. Da bi se dobili spojevi formule (I") u kojoj R6 predstavlja C1-4-alkil, derivati amina formule (VIII-c) mogu najprije reagirati sa C1-4-alkil-W4, gdje W4 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, kao što je na primjer halogen, i zatim reagiraju s fenil kloroformatom. Tako dobiveni intermedijati formule (VIII-e) mogu reagirati s intermedijatom formule (IX), pri čemu se reaktivne amino skupine u L, kao što su primarni i sekundarni amini, u slučaju da su prisutni, zaštite sa zaštitnom skupinom P, kao što je na primjer C1-4-alkiloksikarbonilna skupina. Prikladno, reaktivna amino skupina može se zatim deprotektirati primjenom poznatih postupaka deprotekcije, čime se stiže do željenog spoja formule (I").
Spojevi formule (I) mogu se također prevesti jedan u drugi poznatim postupcima tranformacije.
Na primjer, spojevi formule (I') u kojoj L predstavlja radikal formule (b), a koji se mogu prikazati formulom (I'-b), mogu se proizvesti poznatim metodama aciliranja, npr. kako je opisano u "Principles of Peptide Svntesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984.
Poseban postupak aciliranja uključuje aciliranje spoja formule (I'-a) u kojem R1 predstavlja vodik, i ti spojevi su prikazani formulom (I'-a-1), s intermedijatom formule (X-b), u kojoj W5 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, kao što je na primjer halogen ili hidroksi skupina, u prisutnosti prikladne baze, kao što je na primjer natrijev karbonat ili N,N-dimetilaminopirimidin ili njegov funkcionalni derivat, i u reakcijski inertnom otapalu kao što je na primjer diklormetan, dikloretan, tetrahidrofuran ili slično.
[image]
U slučaju da W5 predstavlja hidroksi, može biti uputno aktivirati karboksilnu kiselinu formule (X-b) dodatkom diimida kao što je na primjer N,N'-dicikloheksilkarbo-diimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid ili njegov funkcionalni derivat. Alternativno, karboksilnu kiselinu formule (X-b) može se aktivirati dodatkom karbonildiimidazola ili njegovog funkcionalnog derivata.
U slučaju da je upotrijebljen kiralno čist intermedijat formule (X-b), lako povezivanje bez enantiomerizacije može se provesti dodatkom hidroksibezo-triazola, benzotriazoliloksitris(dimetilamino)fosfonijevog heksafluorfosfata, tetrapirolidinofosfonijevog heksafluor-fosfata, bromtripirolidinofosfonijevog heksafluorfosfata ili njegovog funkcionalnog derivata (D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53, str. 617 i 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Syntesis Handbook).
Analogni postupak aciliranja, kao za pripravljanje spojeva formule (I'-b), može se primijeniti za pripravljanje spojeva formule (I') u kojoj L predstavlja radikal formule (c), pri čemu se ti spojevi mogu prikazati formulom (I'-c). U spomenutom postupku analogne reakcije, intermedijat formule (X-b) zamijeni se s karbonatom formule C1-4-alkil-O-C(=O)-O-R1 (X-c-1), kloroformatom formule C1-C (=O)-O-R1 (X-c-2) ili sa C1-4-alkil-O-C (=O)-O-C (=O)-O-C1-4-alkilom (X-c-3).
Analogni postupak aciliranja, kao za pripravljanje spojeva formule (I'-b), može se primijeniti za pripravljanje spojeva formule (I') u kojoj L predstavlja radikal formule (d), pri čemu se ti spojevi mogu prikazati formulom (I'-d). U spomenutom postupku analogne reakcije, intermedijat formule (X-b) zamijeni se s izocijanatom formule O=C=N-R1 (X-d-1), izotiocijanatom formule S=C=N-R1 (X-d-2), fenilkarbamatom formule fenil-O-C(=O)-NR1R2 (X-d-3), feniltiokarbamatom formule fenil-O-C (=S)-NR1R2 (X-d-4) ili intermedijatom formule C1-4-alkil-S-C (=NR2)-NR1R2 (X-d-5).
Spojevi formule (I'-a-1) mogu se također reduktivno N-alkilirati s aldehidom ili s ketonom formule R1aC(=O)R1b (XI) u kojoj su R1a i R1b definirani tako da je radikal -CHR1aR1b obuhvaćen definicijom za R1, dobivši tako spojeve formule (I'-a-2). Spomenuto redukcijsko N-alkiliranje može se provesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer toluen, metanol, tetrahidrofuran ili njihova mješavina, i u prisutnosti redukcijskog sredstva kao što je na primjer borhidrid, npr. natrijev borhidrid, cinkov borhidrid, litijev borhidrid, natrijev cijano-borhidrid ili triacetoksi borhidrid. U slučaju da se kao redukcijsko sredstvo upotrijebi borhidrid, može biti uputno upotrijebiti katalizator kao što je na primjer titanov(IV) izopropoksid, kako je opisano u J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Također može biti prikladno upotrijebiti vodik kao redukcijsko sredstvo u kombinaciji s prikladnim katalizatorom, kao što je na primjer paladij na ugljenu ili platina na ugljenu. Stvaranje Schiffove baze u prvom stupnju redukcijskog N-alkilianja može se postići dodatkom prikladnog reagenta u reakcijsku smjesu, kao što je na primjer aluminijev terc-butoksid, kalcijev oksid, kalcijev hidrid ili titanov(IV) alkoksid, npr. titanov(IV) izopropoksid ili titanov(IV) n-butoksid. Da se spriječi neželjenu daljnju hidrogenaciju određenih funkcionalnih skupina u reaktantima i reakcijskim proizvodima, u reakcijsku smjesu se također može dodati odgovarajući katalizator otrov, npr. tiofen, butantiol ili kinolin-sumpor. Miješanje i prema potrebi povišene temperature i/ili tlak mogu pospješiti brzinu reakcije.
[image]
Spojevi formule (I') u kojoj L predstavlja radikal formule (a) i R1 je -CH2-CH(OH)-supstituent, pri čemu supstituent spada u skupinu supstituenata C1-6-alkila u definiciji za R1, i spomenuti spojevi se mogu prikazati formulom (I'-a-3), mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (I'-a-1) s epoksidom formule (XII) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer 2-propanol.
[image]
Spojevi formule (I) koji sadrže C1-4-alkiloksikarbonil-amino skupinu mogu se prevesti u spojeve formule (I) koji sadrže odgovarajuću amino skupinu primjenom poznatih postupaka, kao što je na primjer reakcija u diklormetanu i u prisutnosti trifluoroctene kiseline.
Spojevi formule (I') koji sadrže primarni amin mogu se mono-metilirati najprije zaštitom primarnog amina s prikladnom zaštitnom skupinom, kao što je na primjer arilalkilna skupina, npr. benzil i zatim metiliranjem sekundarnog amina poznatim postupcima metiliranja, kao što je na primjer reakcija s paraformaldehidom. Tako dobiven tercijarni amin se može deprotektirati poznatim postupcima deprotekcije, kao što je na primjer reakcija s vodikom u tetrahidrofuranu ili metanolu i u prisutnosti katalizatora, kao što je na primjer paladij na ugljenu, čime se dobije željeni metilirani sekundarni amin.
Spojevi formule (I) mogu se prevesti u odgovarajuće N-okside postupcima koji su poznati u struci za pretvorbu trovalentnog dušika u njegov oblik N-oksida. Spomenutu reakciju N-oksidacije može se općenito provesti reakcijom polaznog materijala formule (I) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Odgovarajući anorganski peroksidi uključuju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalijskih ili zemno alkalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu uključiti peroksi kiseline, kao što je na primjer benzenkarboperoksi kiselina ili s halogenim supstituirane. benzenkarboperoksi kiseline, npr. 3-klor-benzenkarboperoksi kiseline, peroksialkanske kiseline, npr. peroksioctena kiselina, alkilhidroperokside, npr. terc-butil hidroperokside. Prikladna otapala jesu, na primjer, voda, niži alkanoli, npr. etanol, i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklormetan i mješavine takovih otapala.
Neki intermedijati i polazni materijali upotrijebljeni u gornjim reakcijskim postupcima su komercijalno dostupni ili se mogu sintetizirati u skladu s postupcima koji su opisani na više mjesta, npr. US-4,791,111 i US-4,267,179. Neke metode za pripravravljanje intermedijata predloženog izuma opisane su u nastavku.
Na primjer, intermedijat formule (III) u kojoj L predstavlja radikal formule (a), i koji intermedijat se može prikazati formulom (III-a), može se proizvesti redukcijskim aminiranjem intermedijata formule (XIII) koji sadrži karbonilnu skupinu, pri čemu Alk=O je isti kao Alk supstituiran s okso skupinom, s intermedijatom formule (VII) i zatim istom reakcijom kako je opisano za redukcijsko N-alkiliranje spojeva formule (I'-a-1) s intermedijatima formule (XI).
[image]
Gornji reakcijski postupak može se provesti s kiralno čistim polaznim materijalima, primjenom stereoselektivnih reakcijskih postupaka, čime se dobiju kiralno čisti intermedijati formule (III-a). Na primjer, stereoselektivno redukcijsko aminiranje kiralno čistog oblika intermedijata formule (XIII) s kiralno čistim oblikom formule (VII), može biti reakcija u kojoj se kao redukcijsko sredstvo upotrebljava vodik s paladijem na ugljenu u prisutnosti otopine tiofena i titanovog(IV) izoproksida. Dobiveni stereoizomerni oblici mogu se rastaviti kromatografski ili drugim poznatim postupcima.
Gornju reakciju se također može zgodno provesti s alkilfenoksi derivatima intermedijata formule (XIII).
Intermedijati formule (III-a), u kojoj R1 predstavlja aril-C1-6-alkilnu skupinu, mogu se reducirati poznatim postupcima redukcije kao što je, na primjer, redukcija s vodikom u prisutnosti paladija na aktiviranom ugljenu, čime se dobiju intermedijati formule (III-a), u kojoj R1 predstavlja vodik, i ti intermedijati se mogu prikazati formulom (III-a-1).
[image]
Spomenuti intermedijati formule (III-a-1) mogu se prevesti u intermedijate formule (III) u kojoj L predstavlja radikal formule (b), (c) ili (d), a koji se mogu prikazati formulama (III-b), (III-c) i (III-d), poznatim metodama aciliranja, npr. onima koje su opisane u "Principle od Peptide Svntesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag, Belin Heidelberg, 1984 i 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Syntesis Handbook.
Također, amidi formule (III-b) mogu se hidrolizirati upotrebom prikladne kiseline, kao što je na primjer solna kiselina, čime se dobiju intermedijati formule (III-a-1).
Čisti stereoizomerni oblici spojeva i intermedijata ovog izuma mogu se dobiti primjenom poznatih postupaka. Diastereomeri se mogu rastaviti fizičkim metodama rastavljanja kao što su selektivna kristalizacija i kromatografski postupci, npr. tekućinskom kromatografijom upotrebom kiralne štacionarne faze. Enatiomeri se mogu rastaviti jedan od drugog selektivnom kristalizacijom njihovih diastereoizomernih soli s optički aktivnim kiselinama. Alternativno, enantiomeri se mogu rastaviti kromatografskim postupcima upotrebom kiralnih štacionarnih faza. Spomenuti čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također dobiti iz odgovarajućih stereokemijski čistih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uvjetom da se reakcija odvija stereospecifično. Prednosno, ako se želi specifičan stereoizomer, dotični spoj se sintetizira stereospecifičnim metodama sinteze. Za te se metode upotrebljavaju ponajprije enantiomerno čisti polazni materijali. Razumljivo, stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) očigledno su uključeni u okviru smisla izuma.
Kiralno čisti oblici spojeva formule (I) tvore prednosnu skupinu spojeva. Zbog toga su kiralno čisti oblici intermedijata formule (II), (III) i (VI), njihovi N-oksidi i njihove adicijske soli posebno korisne za pripravljanje kiralno čistih spojeva formule (I). Također, enantiomerno čiste smjese i diastereomerne smjese intermedijata formule (II), (III) i (VI) mogu se upotrijebiti za pripravljanje spojeva formule (I) s odgovarajućom konfiguracijom. Spomenuti kiralno čisti oblici i također enantiomerne i diastereomerne smjese intermedijata formule (III) se smatraju novima.
Specifičan način za stereoselektivno pripravljanje intermedijata formule (III-a), u kojoj R1 i R2 predstavljaju vodik, a Alk je -CH (CH3)-CH (CH3)-, u kojoj obadva asimetrična ugljikova atoma imaju S-konfiguraciju, i mogu se prikazati formulom (SS) (III-a-2), ili njihovi alkiloksi-fenilni analozi, su posebno prikazani u shemi 2a.
[image]
Reakcija intermedijata formule (XIV) sa (4R-trans)-4,5-dimetil-2,2-dioksid-1,3,2-dioksatiolanom može se provesti u prikladnom otapalu, povoljno polarnom aprotonskom otapalu, kao što je, na primjer, dimetil-acetamid ili N,N-dimetilformamid, i u prisutnosti baze kao što je, na primjer, kalijev terc-butanolat, kalijev hidroksid ili kalijev hidrid. Zatim se u reakcijsku smjesu može dodati kiselinu, kao sumpornu kiselinu, čime se dobije intermedijat formule (SR)(XV), pri čemu 2-hidroksi-1-metil-propilna skupina ima eritro oblik. Zatim se empirizira ugljikov atom koji nosi alkoholnu funkcionalnu skupinu 2-hidroksi-1-metilpropil skupine, ponajprije se 100% invertira, čime se dobije intermedijat (SS) (XVII), u kojem 2-amino-1-metilpropilna skupina ima treo oblik. Uobičajena su dva načina.
Prvi način uključuje transformaciju alkoholne funkcinalne skupine u prikladnu otpusnu skupinu O-LG, na primjer, derivatizacijom hidroksi skupine s organskom kiselinom, kao što je na primjer sulfonska kiselina, npr. p-toluensulfonska kiselina ili metansulfonska kiselina; time se dobije intermedijat formule (SR) (XVI). Zatim se ugljikov atom koji nosi otpusnu skupinu u spomenutom intermedijatu (SR) (XVI) može epimerizirati, ponajprije 100% invertno, reakcijom tipa SN2 s prikladnim nukleofilnim reagentom, kao što je na primjer NaN3, koji se zatim može reducirati u primarni amin formule (SS) (XVII). Alternativno, za pripravljanje amina formule (SS) (XVII) također se može primijeniti Gabrielovu sinteza, njenu Ing-Manske modifikaciju ili neku drugu funkcionalnu modifikaciju.
Alternativan način za invertiranje stereokemije ugljikovog atoma koji nosi alkoholnu funkcionalnu skupinu je primjena Mitsunobu reakcije. Alkoholnu skupinu intermedijata formule (SR) (XV) se aktivira s diizopropil azodikarboksilatom ili s njegovim funkcionalnim derivatom, kao što je dietil azodikarboksilat, u prisutnosti trifenil-fosfina i u polarnom aprotonskom otapalu, kao što je na primjer dimetilacetamid ili dimetilformamid. Tako dobiven aktivirani alkohol zatim reagira s amidom, kao što je na primjer 2,2,2-trifluoracetamid ili njegov funkcionalni derivat. Tako se dobije amid, pri čemu se skupina 2-hidroksi-1-metilpropil može zatim transformirati u treo oblik hidrolizom poznatim postupcima hidrolize, čime se dobije intermedijat formule (SS) (XVII).
Da bi se dobili intermedijati formule (SR) (XVII), može se uvesti dodatni stupanj inverzije, kako je prikazano u shemi 2b.
[image]
Intermedijat formule (SR) (XV) prevodi se u intermedijat formule (SS) (XV) na dva moguća načina. Prvi način uključuje transformaciju alkoholne funkcionalne skupine u prikladnu otpusnu skupinu 0-L, kako je gore opisano, čime se dobije intermedijat formule (SR) (XVI). Ugljikov atom koji nosi otpusnu skupinu u spomenutom intermedijatu (SR) (XVI) može se zatim epimerizirati, ponajprije 100% invertno, rekacijom tipa SN2 s prikladnim nukleofilnim reagentom, kao što je na primjer alkoholat, npr. benziloksi skupina; hidroksi sol alkalijskog metala, npr. natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid; acetat, npr. natrijev acetat. Spomenuta reakcija provodi se u prikladnom otapalu, povoljno polarnom aprotonskom otapalu, kao sto je na primjer dimetilacetamid, N-metilpirolidinon, dimetil-imidazolidinon ili sulfolan.
U slučaju da se u reakciji SN2 upotrijebi alkohololat ili acetat, tako dobiveni intermedijat- može se deprotektirati poznatim postupcima deprotekcije, čime se dobije alkoholni intermedijat formule (SS) (XV).
Drugi način uključuju Mitsunobu reakciju. Alkoholnu skupinu intermedijata formule (SR) (XV) aktivira se kako je gore opisano. Tako dobiveni aktivirani alkohol reagira zatim s karboksilnom kiselinom, kao što je na primjer 4-nitrobenzojeva kiselina, octena kiselina, monoklorocena kiselina. Tako dobiven ester može se zatim hidrolizirati poznatim postupcima hidrolize, čime se dobije intermedijat formule (SS) (XV).
Intermedijati formule (SS) (XV) mogu reagirati tako da se dobiju intermedijati formule (SR) (XVII) primjenom istog reakcijskog puta kako je opisano za pripravljanje intermedijata (SS) (XVII) počevši od (SR) (XV).
Konačno, alkoksifenilna skupina u intermedijatu formule (SS) (XVII) ili (SR) (XVII) može se transformirati u fenolnu skupinu upotrebom, na primjer, bromovodične kiseline ili mješavine bromovodične kiseline i bromovodične kiseline u octenoj kiselini, u prisutnosti NaHSO3, čime se dobije intermedijat formule (SS) (III-a-2) ili (SR) (III-a-2).
Prikladne alternative za (4R-trans-4,5-dimetil-2,2-dioksid-1,3,2-dioksatiolan uključuju slijedeće kiralno čiste intermedijate:
[image]
gdje LG predstavlja otpusnu skupinu kao što je na primjer p-toluensulfonil.
Intermedijati formule (III-a-2), gdje 2-hidroksi-1-metilpropilna skupina ima oblik [R-(R*, R*)], i koji intermedijati se mogu prikazati formulom (RR) (III-a-2), mogu se proizvesti istim reakcijskim putem prikazanim u shemi 2, ali zamjenom (4R-trans)-4,5-dimetil-2,2-dioksid-1,3,2-dioksatiolana s njegovim enantiomerom (4S-trans)-4,5-dimetil-2,2-dioksid-1,3,2-dioksatiolanom.
Intermedijati formule (VI) mogu se proizvesti redukcijom intermedijata formule (XIII) i zatim uvođenjem otpusne skupine W3. Posebno, intermedijati formule (VI), u kojoj Alk predstavlja -CH (CH3)-CH (CH3)-, i koje prikazuje formula (VI-a), mogu se proizvesti u skladu s reakcijskom shemom 3. Prema potrebi, kiralno čisti intermedijati formule (VI-a), prikazani formulama (SS) (VI-a), (SR) (VI-a), (RS) (VI-a) i (RR) (VI-a) mogu se proizvesti primjenom ovog postupka.
[image]
Prikladni uvjeti stereoselektivne redukcije uključuju upotrebu K-selektrida u prikladnom otapalu, kao što je na primjer dimetilacetamid ili tetrahidrofuran; upotrebu natrijborhidrida prema potrebi u kombinaciji sa CeCl3·7H2O ili CaCl2·2H2O u prikladnom otapalu, kao što je na primjer dimetilacetamid, diemtilformamid, metanol ili tetrahidro-furan. Spomenuti redukcijski uvjeti štite treo oblik skupine 2-hidroksi-1-metilpropila, tj. oblik u kojem dva asimetrična ugljikova atoma imaju jednaku apsolutnu konfiguraciju. Prekristalizacijom dobivenog intermedijata formule (XVII), nakon stereoselektivne redukcije, može se čak dalje poboljšati omjer treo/eritro u korist treo oblika. Željeni stereoizomerni oblici intermedijata formule (XVIII), koji su prikazani formulama (RR) (XVIII), (SS) (XVIII), (RS) (VIII) i (SR) (XVIII), mogu se prema potrebi izolirati kromatografski upotrebom kiralne štacionarne faze, kao što je na primjer Chiralpak AD (amiloza 3,5 dimetilfenil karbamat) koju isporučuje tvrtka Daicel Chemical Industries, Ltd., Japan. Intermedijati formule (XVIII), ili jedan ili više njegovih stereoizomernih oblika, mogu zatim reagirati s intermedijatom formule (II), kako je gore opisano za opću pripravu spojeva formule (I'). Konačno, hidroksi skupina tako dobivenog intermedijata formule (XIX) ili njegovog kiralno čistog oblika, može se prevesti u prikladnu otpusnu skupinu W3, na primjer, derivatizacijom hidroksi skupine s organskom kiselinom, kao što je na primjer sulfonska kiselina, npr. p-toluensulfonska kiselina ili metan-sulfonska kiselina; čime se dobije intermedijat formule (VI-a) ili njegov kiralno čist oblik.
Spojevi formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici mogu se upotrijebiti kao sredstva za suzbijanje gljivica in vivo. Predloženi spojevi su antifungali širokog spektra. Oni djeluju protiv velikog mnoštva gljivica, kao što su Candida spp, npr. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., npr. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; i neki dematijakozni hifomiceti. Posebno je zanimljivo poboljšano djelovanje nekih predloženih spojeva protiv Fusarium spp.
Pokusi in vitro, koji uključuju utvrđivanje osjetljivosti gljivica prema spojevima, kako je opisano ovdje dalje u farmakološkom primjeru, pokazuju da spojevi formule (I) imaju povoljan, svojstveni, inhibicijski učinak na rast gljivica, na primjer Candida albicans. Drugi pokusi in vitro, kao što je utvrđivanje učinaka predloženih spojeva na sintezu sterola kod, na primjer Candida albicans, također pokazuju njihovu antifungalnu sposobnost. Također pokusi in vivo u nekim modelima na miševima, zamorcima i štakorima pokazuju da su predloženi spojevi jaki antifungali, kako nakon oralne tako također i nakon intravenske aplikacije.
Dodatna korist od nekih spojeva predloženog izuma je to, da oni, ne samo da su fungistatici, kao većina poznatih azolnih antifungala, već su oni također djeluju fungicidno u prihvatljivim terapeutskim dozama protiv mnogih gljivičnih izolata.
Spojevi predloženog izuma su kemijski postojani i imaju dobru oralnu raspoloživost.
Profil topivosti u vodenim otopinama spojeva formule (I) čini ih prikladnim za intravensko davanje. Posebno zanimljivi spojevi su oni spojevi formule (I) koji imaju topivost u vodi najmanje 0,1 mg/ml pri pH vrijednosti od najmanje 4, ponajprije oni koji imaju topivost u vodi od najmanje 1 mg/ml pri pH najmanje 4, i još bolje, oni koji imaju topivost u vodi od najmanje 5 mg/ml pri pH najmanje 4.
Imajući u vidu upotrebljivost spojeva formule (I), data je metoda za liječenje toplokrvnih bića, uključiv liječenje ljudi koji pate od gljivičnih infekcija. Spomenuta metoda uključuje sistemsko ili površinsko davanje učinkovite količine spoja formule (I), njegovog N-oksida, farmaceutski prihvatljive adicijske soli ili njegovog mogućeg stereoizomernog oblika toplokrvnom biću, uključiv ljudima. Stoga, dakle, spojevi formule (I) su predviđeni za upotrebu kao lijek, posebno, osigurana je upotreba spoja formule (I) za proizvodnju lijeka koji se može upotrijebiti za liječenje gljivičnih infekcija.
Predloženim izumom također su dati sastavi za liječenje ili prevenciju gljivičnih infekcija koji sadrže terapeutski učinkovitu količinu spoja formule (I) i farmaceutski prihvatljivog nosača ili sredstva za razrjeđivanje.
Imajući u vidu njihova korisna farmakološka svojstva, predmetni spojevi mogu se u svrhu aplikacije formulirati u raznim farmaceutskim oblicima. Za pripravljanje farmaceutskih sastava ovog izuma, terapeutski učinkovitu količinu dotičnog spoja, u obliku baze ili adicijske soli, kao aktivnog sastojka pomiješa se temeljito u smjesu s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može imati vrlo različite oblike, ovisno o obliku pripravka željenog za aplikaciju. Ti farmaceutski sastavi su poželjni u obliku jediničnog doziranja prikladnog ponajprije za oralno, rektalno, površinsko, perkutano, transungvalno ili davanje parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravljanje slučaju tekućih oralnih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine, za pripravljanje sastava u obliku oralnog doziranja, mogu se upotrijebiti uobičajena farmaceutska sredstva, kao što su na primjer voda, glikoli, alkoholi i slično; ili kruti nosači kao škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju 1 slično u slučaju praška, pilula, kapsula ili tableta. Zbog njihovog lakog davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji oblik oralnog jediničnog doziranja, i u tom slučaju se očigledno upotrebljavaju kruti farmaceutski nosači. Kao prikladni sastavi za površinsku aplikaciju mogu se navesti svi sastavi koji se uobičajeno koriste za površinsku aplikaciju lijeka, npr. kreme, gel, preljevi, šamponi, tinkture, paste, pomasti, masti, puderi i slično. U sastavima prikladnim za perkutano davanje, nosač prema potrebi uključuje sredstvo za pospješivanje prodiranja i/ili prikladno sredstvo za kvašenje, kombinirano prema potrebi s malim količinama prikladnih dodataka bilo koje naravi, koji ne uzrokuju značajne štetne učinke na koži. Spomenuti dodaci olakšavaju aplikaciju na kožu i/ili mogu pomoći kod pripravljanja željenih sastava. Ti se sastavi mogu aplicirati na razne načine, npr., kao transdermalni flaster, kao oblog ili kao pomast.
Transungvalni sastavi su u obliku otopine i nosač prema potrebi sadrži sredstvo koje pospješuje prodiranje i koje potiče prodiranje antifungala u i kroz keratinizirani ungvalni sloj nokta. Sredstvo za otapanje uključuje vodu pomiješanu s ko-otapalom kao što je alkohol koji ima 2 do 6 ugljikovih atoma, npr. etanol.
Za parenteralne sastave nosač obično uključuje sterilnu vodu, barem velikim dijelom. Mogu se pripraviti injekcijske otopine koje sadrže, na primjer, otopinu NaCl, otopinu glukoze ili mješavinu otopine soli i glukoze. Mogu se pripraviti injekcijske suspenzije, i u tom slučaju se mogu upotrijebiti odgovarajući tekući nosači, suspenzijska sredstva i slično. U parenteralne sastave se mogu uključiti i drugi sastojci, na primjer ciklodekstrini za poboljšanje topivosti. Odgovarajući ciklodekstrini jesu α-, β-, γ- ciklodekstrini ili eteri i njihove mješavine u kojima je jedna ili je više hidroksi skupina anhidroglukoznih skupina ciklodekstrina supstituirano sa C1-6-alkilom, posebno metilom, etilom ili izopropilom, npr. randomski metilirani β-CD; hidroksi-C1-6-alkil, posebno hidroksietil, hidroksi-propil ili hidroksibutil; karboksi-C1-6-alkil, posebno karboksimetil ili karboksietil; C1-6-alkilkarbonil, posebno acetil. Kao sredstva za tvorbu kompleksa i/ili solubilizatori posebno su vrijedni spomena β-CD, randomski metiliran β-CD, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksietil-γ-CD, 2-hidroksipropil-γ-CD i (2-karboksi-metoksi)propil-β-CD, a posebno 2-hidroksipropil-β-CD-(2-HP-β-CD).
Pojam miješanih etera označava derivate ciklodekstrina u kojima su najmanje dvije ciklodekstrinske hidroksi skupine eterificirane s različitim skupinama, kao na primjer hidroksipropil i hidroksietil.
Kao mjera za prosječni broj molova alkoksi skupina po molu anhidroglukoze upotrebljava se prosječna molarna supstitucija (M.S.). Prosječan stupanj supstitucije (D.S.) odnosi se na prosječan broj supstituiranih hidroksi skupina po anhidroglukoznoj skupini. Vrijednosti M.S. i D.S. mogu se utvrditi različitim analitičkim postupcima, kao što je nuklearna magnetska rezonancija (NMR), masena spektrometrija (MS) i infracrvena spektroskopija (IR). Ovisno o primijenjenom postupku, za jedan te isti derivat ciklodekstrina mogu se dobiti malo različite vrijednosti, Prednosno, izmjereno masenom spektroskopijom, M.S. se kreće od 0,125 do 10, a D.S od 0,123 do 3.
Drugi prikladni sastavi za oralno ili rektalno davanje sadrže čestice dobivene ekstrudiranjem taline smjese koja sadrži spoj formule (I) i odgovarajući u vodi topiv polimer i zatim mljevenjem spomenute ekstrudirane taline smjese. Spomenute čestice mogu se zatim formulirati uobičajenim postupcima u farmaceutske oblike za doziranje, kao što su tablete ili kapsule.
Spomenute čestice sastoje se od krute disperzije koja sadrži spoj formule (I) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih i u vodi topivih polimera. Povoljan postupak za pripravljanje krutih disperzija je postupak ekstrudiranja taline koji uključuje slijedeće stupnjeve:
a) miješanje spoja formule (I) i odgovarajućeg polimera topivog u vodi,
b) prema potrebi, miješanje dodataka s tako dobivenom smjesom,
c) grijanje tako dobivene smjese dok se dobije homogenu talinu,
d) prisiljavanje tako dobivene taline da prođe kroz jednu ili više mlaznica, i
e) hlađenje taline dok otvrdne.
Proizvod u obliku krute disperzije se melje ili granulira u čestice veličine manje od 600 μm, povoljno manje od 400 μm i najpovoljnije manje od 125 μm.
Polimeri topivi u vodi su posebni polimeri koji, kad se otope u 2%-tnoj vodenoj otopini pri 20°C, imaju prividnu viskoznost od 1 do 100 mPa.s. Prikladni polimeri topivi u vodi uključuju na primjer alkilcelulozu, hidroksialkil-celulozu, hidroksialkil alkilcelulozu, karboksialkil-celulozu, soli alkalijskih metala i karboksialkilceluloze, karboksialkilalkilcelulozu, karboksialkilcelulozne estere, škrobove, pektine, derivate hitina, polisaharide, poliakrilne kiseline i njihove soli, polimetakrilne kiseline i njihove soli, metakrilne kopolimere, polivinil-alkohol, polivinilpirolidon, kopolimere polivinilpirolidona s vinil acetatom, polialkilen okside i kopolimere etilen oksida i propilen oksida. Prednosni polimeri topivi u vodi jesu hidroksipropil metilceluloze.
Za pripravljanje gore spomenutih čestica, kao polimer topiv u vodi može se također upotrijebiti i jedan ili više ciklodekstrina, kako je opisano u WO 97/18839. Spomenuti ciklodekstrini uključuju u struci poznate farmaceutski prihvatljive nesupstituirane i supstituirane ciklo-dekstrine, pobliže α-, β- ili γ- ciklodekstrine ili njihove farmaceutski prihvatljive derivate.
Supstituirani ciklodekstrini koji se mogu upotrijebiti uključuju polietere opisane u U.S. patentu br. 3,459,731. Daljnji supstituirani ciklodekstrini su eteri u kojima je vodik jedne ili više ciklodekstrinskih hidroksi skupina zamijenjen sa C1-6-alkilom, hidroksi-C1-6-alkilom, karboksi-C1-6-alkilom ili C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkilom ili njihovi miješani eteri. Posebno, takovi supstituirani ciklo-dekstrini su eteri u kojima je vodik jedne ili više ciklodekstrinskih hidroksi skupina zamijenjen sa C1-3-alkilom, hidroksi-C2-4-alkilom ili karboksi-C1-2-alkilom, ili pobliže metilom, etilom, hidroksietilom, hidroksipropilom, hidroksibutilom, karboksi-metilom ili karboksietilom.
Posebno su korisni β-ciklodekstrin eteri, npr. dimetil- β -ciklodekstrin, kako je M. Nogradi (1984) opisao u Drugs of the Future, Sv. 9, br. 8, str, 577-578, i polieteri, na primjer hidroksipropil β-ciklodekstrina i hidroksietil β-ciklodekstrina. Takav alkil eter može biti metil eter sa stupnjem supstitucije od pribl. 0,125 do 3, npr. 0,3 do 2. Takav hidroksipropil ciklodekstrin može se dobiti, na primjer, reakcijom između β-ciklodekstrina i propilen oksida i može imati MS vrijednost od pribl. 0,125 do 10, npr. 0,3 do 3.
Noviji tip supstituiranog ciklodekstrina je sulfo-butilciklodekstrin.
Omjer aktivnog sastojka prema ciklodekstrinu može se široko mijenjati. Mogu se primijeniti omjeri od, na primjer, 1/100 do 100/1. Zanimljivi omjeri aktivnog sastojka prema ciklodekstrinu kreću se od pribl. 1/10 do 10/1. Još zanimljiviji omjeri aktivnog sastojka prema ciklodekstrinu kreću se od pribl. 1/5 do 5/1.
Predložene azolne antifungale može se nadalje zgodno formulirati u obliku nanočestica koje na svojoj površini imaju apsorbirano sredstvo za modifikaciju površine količinom dovoljnom za održavanje učinkovite prosječne veličine čestice manje od 1000 nm. Vjeruje se da uobičajena sredstva za modifikaciju površine uključuju ona sredstva koja se lijepe na površinu antifungalnog sredstva, ali se kemijski ne vežu na antifungalno sredstvo.
Prikladna sredstva za modifikaciju površine mogu se povoljno odabrati između poznatih organskih i anorganskih farmaceutskih pomoćnih sredstava. Takova pomoćna sredstva uključuju razne polimere, oligomere niske molekulske mase, prirodne proizvode i površinski aktivna sredstva. Prednosna sredstva za modifikaciju površine uključuju neionska i anionska površinski aktivna sredstva.
Također, drugi zanimljiv način za formuliranje predloženih spojeva uključuje farmaceutski sastav u kojem se predloženi antifungali ugrađuju u hidrofilne polimere i tu se mješavinu nanosi kao filmsku prevlaku na mala zrnca, čime se dobije sastav koji se može proizvesti na uobičajen način i koji je prikladan za pripravljanje farmaceutskih oblika doziranja za oralno davanje.
Spomenuta zrnca uključuju središnju, zaobljenu ili okruglu jezgru, filmsku prevlaku hidrofilnog polimera i antifungalno sredstvo, te nepropusnu prevlaku polimernog filma.
Mnogi se materijali mogu upotrijebiti kao jezgre, pod uvjetom da su farmaceutski prihvatljivi i da imaju odgovarajuće dimenzije i postojanost. Primjeri takovih materijala jesu polimeri, anorganske tvari, organske tvari, te saharidi i njihovi derivati.
Gore spomenuti farmaceutski sastavi mogu također sadržavati i fungicidno učinkovitu količinu drugih antifungalnih spojeva, kao što su spojevi koji djeluju na stijenku stanice. Pojam "spoj koji djeluje na stijenku stanice", kako se ovdje rabi, odnosi se na spoj koji interferira sa stijenkom gljivične stanice i uključuje, ali nije ograničen samo na spojeve kao što su papulakandini, ehinokandini i akulejacini, kao i inhibitori stijenke gljivične stanice kao što su nikomicini, npr. nikomicin K i drugi koji su opisani u US-5,006,513.
Posebno je povoljno formulirati gore spomenute farmaceutske sastave u obliku jediničnog doziranja za laku aplikaciju i ujednačeno doziranje. Oblik jediničnog doziranja, kako se rabi u ovom opisu i patentnim zahtjevima, odnosi se na fizički odvojene jedinice prikladne kao ujednačena doziranja, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog tako da proizvede željeni terapeutski učinak zajedno s potrebnim farmaceutskim nosačem. Primjeri takovih jediničnih oblika doziranja jesu tablete (uključiv zarezane ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketići praška, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije, čajne žličice, jušne žlice i slično, i njihova odvojena višestruka pakovanja.
Stručnjak za liječenje toplokrvnih bića koja pate od bolesti uzrokovanih gljivicama može lako utvrditi terapeutski učinkovitu dnevnu količinu iz ovdje danih rezultata ispitivanja. Općenito, smatra se da će dnevna terapeutski učinkovita količina biti od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg tjelesne težine.
EKSPERIMENTALNI DIO
Ovdje je "DMF" definiran kao N,N-dimetilformamid, "THE" je definiran kao tetrahidrofuran i "DIPE" je definiran kao diizopropileter.
A. Pripravljanje intermedijata
Primjer A1
a) Mješavinu (±)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-(1-metil-2-oksopropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,05 mola) i (+)-(R)-α-metilbenzenmetanamina (0,1 mol) u THF-u (500 ml) hidrogenira se 48 sati pri 50°C s Pd/C 10% (10 g) kao katalizatorom u prisutnosti titanovog(IV) n-butoksida (28,4 g) i otopine tiofena (10 ml). Katalizator se odfiltrira. Ponovno se doda Pd/C 10% (10 g). Hidrogeniranje se nastavi još 48 sati pri 50°C. Po prestanku uzimanja vodika, smjesu se ohladi, zatim se katalizator odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se pomiješa u CH2Cl2 (500 ml) i doda se vodu (50 ml). Smjesu se zakiseli s koncentriranom otopinom HCl, zaluži s koncentriranom otopinom NH4OH i filtrira preko dikalita. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 23,5 g (91%) [(R*, R*) (R) + (R*, S*) (R)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[(1-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 1).
b) Mješavinu (±)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-(1-metil-2-oksopropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,05 mola) i (-)-(S)-α-metilbenzenmetanamina (0,1 mol) u THF-u (500 ml) hidrogenira se 48 sati pri 50°C s Pd/C 10% (3 g) kao katalizatorom u prisutnosti titanovog(IV) n-butoksida (28,4 g) i otopine tiofena (3 ml). Katalizator se odfiltrira. Ponovno se doda Pd/C 10% (10 g). Hidrogeniranje se nastavi još 48 sati pri 50°C. Po prestanku uzimanja vodika, smjesu se ohladi, zatim se katalizator odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se pomiješa u CH2Cl2, CH3OH i H2O. Smjesu se zaluži s NaOH i filtrira preko dikalita. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 19 g (74%) [(R*, R*) (S)+(R*, S*) (S)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksi-fenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[(1-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 2).
c) Mješavinu (±)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-(1-metil-2-oksopropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,018 mola), (S)-α-metil-1-naftalenmetan-amina (0,0187 mola) i natrijevog tris(acetato-O)hidroborata (I-) (0,028 mola) u CH2Cl2 (150 ml) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se razrijeđenu otopinu NH4OH. Smjesu se miješa 1 sat. Talog se odfiltrira, ispere s vodom i sa CH2Cl2 (20 ml) i osuši. Ostatak kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 3,3 g (32%) [R-(R*, S*) (S*)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[1-metil-2-[[1-(1-naftalenil) etil]amino]-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 108).
d) Mješavinu intermedijata (5) (0,0049 mola), 3-piridin-karboksaldehida (0,0054 mola) i natrijevog tris(acetat-O)hidroborata (I-) (0,0049 mola) u CH2Cl2 (150 ml) miješa se preko vikenda pri sobnoj temperaturi. Ponovno se doda natrijev tris (acetat-O)hidroborat (I-) (0,0022 mola). Smjesu se miješa dvije noći pri sobnoj temperaturi, ekstrahira se sa CH2Cl2 i ispere s vodom. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela (ispiranje: CH2Cl2 /CH3OH 97/3). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 0,8 g [R-(R*, S*)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[1-metil-2-[(3-piridinilmetil) amino]propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 123).
e) Mješavinu intermedijata (5) (0,042 mola) i benz-aldehida (0,042 mola) u tetrahidrofuranu (500 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktiviranom ugljenu 10% (2 g) kao katalizatoru u prisutnosti 4% otopine tiofena (1 ml). Po prestanku uzimanja vodika (1 ekv.) katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela (ispiranje 1: CH2Cl2/CH3OH 98/2, ispiranje 2: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 95/5). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 15 g (71%) [R-(R*, S*)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[1-metil-2-[(fenilmetil) amino]propil] -3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 107).
U tablici 1 navedeni su intermedijati koji su proizvedeni u skladu s gornjim primjerom A1a.
Tablica 1a
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer A2
a) Mješavinu intermedijata (1) (0,0457 mola) u THF-u (400 ml) hidrogenira se pri 50°C s Pd/C 10% (10 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika, doda se vodu i CH2Cl2, zatim se katalizator odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se triturira u CH2Cl2, odfiltrira i zatim osuši, čime se dobije 14 g (75%) (±)-[(R*, R*) + (R*, S*)]-2-(2-amino-1-metilpropil)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 3).
b) Mješavinu intermedijata (3) (0,025 mola) i octenog anhidrida (0,03 mola) u CH2Cl2 (300 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi. Doda se mješavinu NaHCO3 (5 g) u vodi (100 ml). Smjesu se miješa 2 sata i doda se CH3OH. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 97/3 do 90/10). Dvije čiste frakcije se skupe i njihova otapala se ispare.
Prvu frakciju se rastavi na njene enantiomere kromatografijom na stupcu (sredstvo za ispiranje: etanol/2-propanol 50/50; stupac CHIRALPAK AS). Dvije čiste frakcije se skupe i njihova otapala se ispare. Ostatak se triturira u 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,37 g (3,2%) [R(R*, R*)]-N-[2-[4,5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metil-propil]acetamida (intermedijat 3a) i 2,81 (25%) [S(R*, R*)]-N-[2-[4,5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]-fenil]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metil-propil]-acetamida (intermedijat 4b).
Drugu frakciju se rastavi na njene enantiomere kromatografijom na stupcu (sredstvo za ispiranje: heksan/2-propanol/CH3OH 30/55/15; stupac CHIRALPAK AD). Dvije čiste frakcije se skupe i njihova otapala se ispare. Ostatak se triturira u 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,47 g (4%) [S(R*,S*)]-N-[2-[4,5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksi-fenil)-1-piperazinil]fenil]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]acetamida (intermedijat 3c) i 3,21 g (28%) [R(R*, S*)]-N-[2-[4,5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metil-propil]acetamida (intermedijat 3d; talište 264,3°C); [α]D20 = +10,96, c = 20,07 mg/2 ml u DMF-u).
c) Mješavinu intermedijata (4) (0,0069 mola) u konc. HCl (50 ml) miješa se i refluktira 49 sati. Otapalo se ispari i ostatak se otopi u vodi (50 ml). Mješavinu se zaluži s NH4OH i ekstrahira sa CH2Cl2/CH3OH 80/20 (500 ml). Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari.
Ostatak se triturira u 2-propanolu, profiltrira i osuši, čime se dobije 2,6 g (92%) [R(R*, S*)]-2-(2-amino-1-metil-propil)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 4; talište 237,2°C); [α]D20 = +1,01°, C = 19,79 mg/2 ml u DMF- u).
d) Mješavinu intermedijata (5) (0,0061 mola) i bis(1,1-dimetiletil) dikarbonata (0,008 mola) u CH2Cl2 (500 ml) miješa se i refluktira 2 sata. Ponovno se doda bis(1,1-dimetiletil) dikarbonat (0,008 mola). Smjesu se miješa i refluktira 2 sata. Otapalo se ispari i ostatak se triturira u DIPE, profiltrira i osuši, čime se dobije 3,1 g (100%) [R(R*, S*)]-[2-[4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metoksipropil]-karbamata (intermedijat 6; talište 218,3°C); [α]D20 = +19,63°, c = 20,27 mg/2 ml u DMF-u).
Primjer A3
a) Intermedijat (1) (0,53 mola) rastavi se pomoću HPLC preko silika gela (ispiranje: CH2Cl2/2-propanol 99/1 do 97/3). Skupi se pet frakcija i otapalo se ispari. Prvu frakciju se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 78,5 g (29%) [R(R*, R*) (R*)]-2,4-dihidro-[4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[(1-feniletil)-amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 7; [α]D20 = +93,07°, c = 24,98 mg/5 ml u DMF-u).
Drugu frakciju se prokuha u CH3CN. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 97 g (35%) [S (R*, S*) (S*)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[(1-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 7a).
b) Mješavinu intermedijata (7) (0,00976 mola) u metanolu (200 ml) i octenoj kiselini (50 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktiviranom ugljenu 10% (2 g) kao katalizatoru u prisutnosti (CH2O)n (2 g) i 4%-tne otopine tiofena (1 ml) u metanolu. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se otopi u CH2Cl2. Organsku otopinu se ispere s otopinom NaHCO3, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH, 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 3,8 g (74%) [R(R*, R*) (R*)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[metil-(1-feniletil)amino]-1-metil-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 8; [α]D20 = +17,69°, c = 24,31 mg/5 ml u DMF-u).
Primjer A4
a) Mješavinu 2,4-dihidro-4-[4-[4-[4-(metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0, 05 mola), etil 2-brombutanoata (0,055 mola) i Na2CO3 (0,15 mola) u 1-metil-2-pirolidinonu (250 ml) miješa se preko noći pri 75°C. Ponovno se doda etil 2-brombutanoat (0,015 mola). Smjesu se miješa se 6 sati pri 75°C, zatim 48 sati pri sobnoj temperaturi, prelije se u vodu i miješa se još 30 minuta. Talog se odfiltrira i ponovno otopi u CH2Cl2. Otopinu se profiltrira. Filtrat se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE i etil acetatu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 10 g (43%) (±)-etil-α-4,5-dihidro-4-[4-[4-[4-(metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-acetata (interm. 9).
b) Mješavinu NaHSO3 (1 g) u HBr 48% (250 ml) i CH3COOH/HBr (250 ml) miješa se 15 minuta. Doda se intermedijat (9) (0,022 mola). Smjesu se miješa i refluktira 90 minuta. Otapalo se ispari. Doda se toluen i otapalo se ispari. Ostatak se otopi u metanolu. Smjesu se miješa na ledenoj kupelji. Kap po kap doda se SOCl2 (24 g) i smjesu se miješa preko noći. Otapalo se ispari i ostatak se otopi u CH2Cl2. Organsku otopinu se ispere s NaHCO3, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 6,6 g (±)-metil-α-4,5-dihidro-4-[4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-acetata (interm. 10).
c) Mješavinu (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-metanol metan-sulfonat (estera) (0,007 mola), intermedijata (10) (0,0068 mola) i NaOH (0,008 mola) u DMF-u (100 ml) miješa se preko noći pri 50°C pod dušikom, zatim se prelije u vodu i miješa 1 sat. Talog se odfiltrira i otopi u CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH/heksan/etil acetat 48(2/20/30). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u etil acetatu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,4 g (29%) metil (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-a-etil-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4 -triazol-1-acetata (intermedijat 11).
d) Mješavinu intermedijata (11) (0,009 mola) i NaBH4 (0,045) u dioksanu (300 ml) i vodi (100 ml) miješa se preko nići pri sobnoj temperaturi. Doda se zasićenu otopinu NH4Cl (100 ml). Smjesu se miješa 3 sata. Doda se HCl (10 ml). Smjesu se miješa 48 sati, zatim se neutralizira s otopinom Na2CO3 i otapalo se ispari. ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 4,2 g (68%) (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[1-(hidroksimetil) propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on (intermedijat 12).
e) Mješavinu intermedijata (12) i metansulfonil klorida (0,0131 mola) u CH2Cl2 (100 ml) se miješa. Doda se N,N-bis(1-metiletil)etanamin (3 ml) i smjesu se miješa preko noći i zatim se prelije u vodu. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se otopi u etil acetatu. Smjesu se profiltrira preko dikalita i filtrat se isperi. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 8,2 g (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperainil]fenil]-2,4-dihidro-2-[1-[[(metilsulfonil)oksi]metil]propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 13).
Primjer A5
a) Mješavinu (±)-2,4-dihdiro-4-[4-[4-[4-(hidroksifenil])-1-piperazinil]fenil]-2-(1-metil-2-oksopropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,120 mola) u DMF-u (700 ml) se ohladi na ledu. Kap po kap doda se 1M otopinu kalijevog tri-sek-butil-borhidrida u THF-u (300 ml). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, zatim se prelije u vodenu otopinu NH4Cl. Talog se odfiltrira, osuši i kristalizira iz 2-propanola. Tu frakciju se rastavi na enantiomere preko CHIRALPAC-A AD [(amiloza 3,5-dimetilfenil karbamat) kojeg isporučuje tvrtka Daicel Chemical Industrie, Ltd. Japan] (sredstvo za ispiranje: 100%-tni etanol). Dvije skupine frakcija se skupe i njihova otapala se ispare. Željena frakcija kristalizira iz metanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,9 g [R-(R*, R*)]-2,4-dihidro-(2-hidroksi-1-metil-propil)-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 14a; [α]D20 = +10,35°, c = 48,81 mg/5 ml u DMF-u) i [S-(R*, R*)]-2,4-dihidro-(2-hidroksi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 14b).
b) Reakcija se odvija u struji dušika. Smjesu (-)-(2S, cis)-2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-metanol-4-mentilbenzensulfonat-(estera) (0,012 mola), intermedijata (14a) (0,0109 mola) i NaOH (0,011 mola) u DMF-u (150 ml) miješa se preko noći pri 700C. Reakcijsku smjesu se ohladi i prelije u vodu. Talog se odfiltrira i osuši. Tu frakciju se očisti pomoću HPLC preko Silica Motrex Amicon (20-45 um; sredstvo za ispiranje: Cl3CCH3/C2H5OH 90/10). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u metanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 5,3 g [2S-[2α, 4α (S*, S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroksi-1-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 15; [α]D20 = -7,71°, c = 48,61 mg/5 ml u DMF-u).
c) Mješavinu intermedijata (15) (0,0465 mola) u CH2Cl2 (250 ml) i piridina (200 ml) se miješa na ledu. Doda se metansulfonil klorid (0,065 mola). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se miješa preko noći. Ponovno se doda metansulfonil klorid (0,026 mola). Smjesu se miješa preko noći. Otapalo se ispari i ostatak se otopi u CH2Cl2. Organsku otopinu se ispere, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 34 g (95,5%) [2S-[2α, 4α(S*, S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]2,4-dihidro-2-[1-metil-2-[(metilsulfonil)-okso]propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 16; talište 172,0°C; [α]D20 = -6,96°, c = 23,69 mg/5 ml u DMF-u).
Primjer A6
a) Mješavinu (±)-2,4-dihdiro-4-[4-[4-[4-(hidroksifenil])-1-piperazinil]fenil]-2-(1-metil-2-oksopropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,05 mola) i 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (0,13 mola) u THF-u miješa se 16 sati pri 140°C u autoklavu pod tlakom vodika od 50 atm i CO2 (10 atm) s Pd/C 10% (3 g) kao katalizatorom u prisutnosti 4%-tne otopine tiofena (3 ml) i CaH2 (0,125 mola). Smjesu se ohladi. Katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se triturira u 2-propanolu, odfiltrira i osuši. Ostatak se prokuha u CH3CN (400 ml). Smjesu se ohladi kroz 15 minuta. Talog se odfiltrira i osuši. Ostatak kristalizira iz CH3CN/dioksana 50/50. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 14,8 g (50%) (±)-(R*S*)-2,4-dihdiro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[[1-(fenilmetil)-4-piperazinil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 17a).
Sjedinjeni filtrati se ispare. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši. Tu frakciju se očisti pomoću HPLC (sredstvo za ispiranje CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 95/5; stupac: AMICON 20 μM). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se prokuha u 2-propanolu. Kad se ohladi, talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 7,2 g (24%) (±)-(R*R*)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[[1-(fenilmetil)-piperazinil]amino]-1-metilpropil] -3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 17).
b) Mješavinu intermedijata (17) (0,0119 mola) i Na2SO3 (1 g) u HBr (100 ml) miješa se i refluktira 5 sati. Otapalo se ispari i ostatak se neutralizira s otopinom NaHCO3. Mješavinu se ekstrahira sa CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 6,1 g (88%) (±)-(R*R*)-2,4-dihdiro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[[1-(fenilmetil)-piperazinil]-amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 18).
Primjer A7
a) Reakcija se odvija u atmosferi dušika. Na2CO3 (0,01 mola) doda se k mješavini 2-(2-brometil)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,0054 mola) u 1-metil-2-piridinonu (25 ml). Tu smjesu se miješa pri 60°C. Kap po kap doda se otopinu (+)-(R)-a-metilbenzenmetanamina (0,0065 mola) u 1-metil-2-pirolidinonu (25 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se preko noći pri 60°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, prelije u led-vodu i dobiveni talog se odfiltrira, ispere s vodom i zatim osuši. Reakcijsku smjesu se prekristalizira iz 2-propnola, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,98 g (77%) (R)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]-fenil]-2-[2-[(1-feniletil)amino]etil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 19).
b) Reakcija se odvija u dušiku. NaH 60% (0,12 mola) doda se k 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]-fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,1 mola) u DMF-u i miješa se 30 minuta pri 50°C. Kap po kap doda se otopinu 1-klor-2-propanola (0,1 mola) u DMF-u i dobivenu reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri 50°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, prelije u led-vodu i dobiveni talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši. Tu frakciju se prekristalizira iz CH2Cl2/CH3OH. Talog se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak kristalizira iz metanola, odfiltrira se i osuši. Ostatak se pomiješa s kristaliziranim spojem, prekristalizira se iz CH2Cl2/CH3OH, odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,65 g 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-(2-oksopropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 20).
Primjer A8
Mješavinu fenil cis-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]karbamata (0,005 mola), proizvedenog postupkom opisanim u EP-A-0,228,125 i 1,1-dimetiletil[1-metil-2-(metilamino) propil] (fenilmetil)-karbamata (0,005 mola) u dioksanu (50 ml) miješa se preko noći pod refluksom. Otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH/etil acetat/heksan 48/2/30/20). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 2,7 g (62,3%) 1,1-dimetil (2S-cis)-[2-[[[[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]amino]karbonil]-metil-amino]-1-metilpropil (fenilmetil)karbamata (interm. 133).
Primjer A9
Reakcija se odvija u atmosferi dušika. Mješavinu intermedijata 110 (0,745 mola) u THF-u (3000 ml) miješa se 1 sat pri 40°C. Smjesu se pusti ohladiti na 30°C. Kap po kap doda se 2M LiBH4 (0,800 mola) pri 30°C. Nakon dodatka 100 ml, reakcijsku smjesu se postupno zagrije na 60°C i zatim se doda, kap po kap, preostali LiBH4. Zatim se reakcijsku smjesu miješa pribl. 60 sati pri 65°C. Reakcijsku smjesu se ohladi. Kap po kap doda se 2-propanon (500 ml). Tijekom 1,5 sata doda se vodu (800 ml). Doda se još vode (2 1). Doda se otopinu NH4Cl (350 g) u vodi (1,5 1) i smjesu se miješa 2 sata. Slojevi se rastave. Organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se promiješa u DIPE (2 l) i odfiltrira. Tu frakciju se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 120 g (32,6%) [B(S)]-2-2,4-dihdiro-2-[2-[[1-(hidroksimetil)-2-metilpropil]amino]-1-metilpropil]-4-[4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]-fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 104).
Primjer A10
a) Mješavinu [S-(R*, S*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroksi-1-metilpropil)-4-[4-[4-[4-(metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,01 mola), p-toluen-sulfonil klorida (0,012 mola), trietilamina (2 g) i dimetilamino-piridina (0,5 g) u CH2Cl2 (100 ml) miješa se 4 dana pri sobnoj temperaturi. Smjesu se preuzme u CH2Cl2 i očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2 100%). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira s metilizobutil ketonom, odfiltrira i osuši, čime se dobije 4,6 g (79%) [S-(R*, S*)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-[4-(metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[1-metil-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 134).
b) Mješavinu intermedijata 134 (0,0071 mola) i natrijevog azida (0,009 mola) u DMF-u (50 ml) miješa se 1 sat pri 80°C, 4 sata pri 100°C i zatim se ohladi. Doda se vodu i smjesu se pusti kristalizirati. Talog se odfiltrira, ispere s vodom i otopi u CH2Cl2. Organsku otopinu se osuši, profiltrira i otapalo se ispari, čime se dobije 2,8 g (88%) [S (R*, R*)]-2-(2-azido-1-metil-propil)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 87).
c) Mješavinu intermedijata 87 (0,0062 mola) i trifenil-fosfina (0,008 mola) u THF-u (100 ml) miješa se 24 sata pri 50°C/60°C. Doda se vodu (1 ml). Smjesu se miješa još 8 sati pri 50°C/60°C. Otapalo se ispari. Ostatak se promiješa u vodi (100 ml) i koncentriranoj otopini HCl (5 ml). Smjesu se profiltrira. Filtrat se ispere 3 puta sa CH2Cl2, neutralizira s otopinom NaHCO3 i ekstrahira sa CH2Cl2/CH3OH 90/10. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz etanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,36 g (52%) [S-(R*, R*)]-2-(2-amino-1-metilpropil)-2,4-dihidro-4-[4-[4-[4-(metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 88).
d) Mješavinu intermedijata 105 (0,049 mola) u THF-u (300 ml) i vodi (200 ml) hidrogenira se pri sobnoj temperaturi s paladijem na aktiviranom ugljenu 10% (4 g) kao katalizatoru u prisutnosti 4%-tne otopine tiofena (4 ml). Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti, preko silila gela na staklenom filtru (sredstvo za ispiranje 1: CH2Cl2/CH3OH 99/1 i sredstvo za ispiranje 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 ). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 18,6 g (90%) [R-(R*, S*)]-2-(2-amino-1-metilpropil)-2,4-dihidro-4-[4-[4-[4-(metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 106).
Primjer A11
a) Mješavinu 2,4-dihidro-4-[4-[4-[4-(metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,1 mola) i KOH praha (0,1 mola) u 1,3-dimetil-2-imidazolidinonu (250 ml) i metilbenzenu (100 ml) miješa se 15 minuta pri 140°C pod dušikom i zatim se ohladi na 80°C. Doda se 1-[(4-metil-fenil) sulfonil]-4-piperidinol metansulfonat (ester) (0,12 mola). Smjesu se miješa 24 sata pri 140°C i ohladi. Talog se odfiltrira (*). Filtrat se prelije na led i ekstrahira tri puta s toluenom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu dva puta s vodom, osuše (MgSO4), profiltriraju i otapalo se ispari. (*) Talog se refluktira u CH2Cl2 (1000 ml) i CH3OH (500 ml). Talog se vruć odfiltrira, pusti se kristalizirati, odfiltrira se i osuši u vakuumu pri 60°C (iskorištenje 8,6 g). Dio (1 g) te frakcije se suši 28 sati u vakuumu pri 60°C. Iskorištenje: 4-[4,5-dihidro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-[(4-metilfenil) sulfonil]piperidin (intermedijat 135).
b) Intermedijat (135) (0,027 mola) doda se. k mješavini NaHSO3 (2 g) u HBr 48% (300 ml) i HBr/CH3OH (150 ml). Smjesu se miješa 4 sata pod refluksom i ohladi. Otapalo se ispari. Ostatak se otopi u vodi (300 ml). Doda se 28%-tnu vodenu otopinu NH3 (50 ml). Talog se odfiltrira i osuši u vakuumu pri 75°C (dobije se 7,5 g, 66%). Dio te frakcije (1 g) prekristalizira se iz dietil etera. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-(4-piperidinil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 136).
Primjer A12
a) Mješavinu 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-ona (0,115 mola) i hidrazinkarboksaldehida (0,23 mola) u metanolu (300 ml) hidrogenira se 16 sati pri 50°C pod 100 atm s Pd/C 10% (3 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodima (1 ekv.) katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se otopi u CH2Cl2 (750 ml). Organsku otopinu se ispere s vodom (100 ml), osuši (MgSO4), profiltrira i ispari. Dobije se 19, 9 g 2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-il)-hidrazinkarboks-aldehida (86%), (interm. 137).
b) Mješavinu intermedijata 137 (0,0995 mola), fenil [4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]karbamata (0,09 mola) i N,N-dimetil-4-piridinamina (0,0995 mola) u metilbenzenu (300 ml) miješa se 16 sati pri 80°C uz upotrebu Dean Starkovog aparata, zatim se miješa i refluktira 3 sata i ohladi. Doda se vodu (200 ml) i smjesu se ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere jednom s vodom i jednom sa zasićenom otopinom NaCl, zatim se osuši (MgSO4), profiltrira i ispari. Ostatak kristalizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši. Iskorištenje: 32,3 g (73%). Dio ove frakcije (3 g) se prekristalizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši. Tu frakciju se očisti vakuumskom kromatografijom preko silika gela (ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1,5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši. Iskorištenje: 2-(1,4-dioksa-spiro[4, 5]dekan-8-il)-2,4-dihdiro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-on (intermedijat 138).
c) Mješavinu intermedijata 138 (0,059 mola) u 10%-tnoj H2SO4 (500 ml) miješa se 3 sata pri 60°C i ohladi se na sobnu temperaturu. Talog se odfiltrira i suspendira u vodi (300 ml). Mješavinu se neutralizira sa zasićenom otopinom K2CO3. Talog se odfiltrira, ispere dva puta s vodom i osuši. Tu frakciju se triturira u etanol/CH2Cl2, odfiltrira i osuši. Tu frakciju se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se osuši u vakuumu, čime se dobije 2,4-dihdiro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-(4-oksocikloheksil)-3H-1,2,4-triazol-3-on (intermedijat 139).
d) Mješavinu intermedijata 139 (0,031 mola) i benzen-metanamina (0,018 mola) u metanolu (150 ml) i THF-u (150 ml) hidrogenira se pri 50°C s Pd/C 10% (2 g) kao katalizatorom u prisutnosti 4%-tne otopine tiofena u DIPE (2 ml). Po prestanku uzimanja vodika (1 ekv.) katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 98/2). Čiste frakcije se skupe i njihova otapala se ispare. Ostatak se osuši u vakuumu pri 60°C. Iskorištenje: 3,4 g (±)-cis-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[4-[(fenil-metil) amino]cikloheksil]-3H-1,2,4-triazol-3-on (intermedijat 140) i 1,4 g (±)-trans-2,4-dihdiro-4-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[4-[(fenilmetil)amino]cikloheksil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (intermedijat 144).
Primjer A13
a) Mješavinu intermedijata 76 (0,0228 mola) u THF-u (200 ml) hidrogenira se 64 sata pri 125°C s Pt/C 5% (2 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika (1 ekv.) katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Iskorištenje: 10 g (R)-1-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil]fenil]-3-[2-[(1-feniletil)amino]-1,2-dimetiletil]-2-imidazolidinona (intermedijat 141).
U tablici 1b navedeni su intermedijati koji su proizvedeni analogno jednom od gornjih primjera.
Tablica 1b
[image]
[image]
[image]
[image]
Tablica 1c
[image]
[image]
[image]
B. Pripravljanje krajnih proizvoda
Primjer B1
a) Mješavinu (-)-(2S-cis)-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-metanol metansulfonat-(estera) (0,0071 mola), 1,1-dimetiletil [R(R*, S*)]-[2-[4-[4-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazini]fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]-karbamata (0,0059 mola) i NaOH pilula (0,012 mola) u DMF-u (100 ml) miješa se 2 sata pri 70°C u struji dušika i zatim se ohladi. Doda se DIPE (100 ml) i vodu (400 ml). Smjesu se promiješa i zatim se pusti kristalizirati. Talog se odfiltrira, ispere s vodom i DIPE i očisti se preko silika gela na staklenom filtru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapala se ispare. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 3,24 g (69%) 1,1-dimetiletil [2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]-metoksi]fenil]-1-piperazini]fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]karbamata (spoj 28; talište 158,3°C).
b) Mješavinu spoja (28) (0,0038 mola) u CF3COOH (10 ml) i CH2Cl2 (50 ml) miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi i neutralizira se s otopinom NaHCO3. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 2,4 g (92%) [2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-2-(2-amino-1-metilpropil)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 37; talište 168,5°C).
Primjer B2
Mješavinu spoja (37) (0,0034 mola), N-[(1,1-dimetil-etoksi)karbonil]fenilalanina (0,005 mola) i N'-(etilkarbon-imidoil)-N,N-dimetil 1,3-propandiamina (0,005 mola) u CH2Cl2 (100 ml) miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispere dva puta s vodom,. osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 2,78 g (87%) 1,1-dimetil [2S-[2α, 4α[(S*R*) (R*)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]-fenil]-1-piperazini]fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]amino]-2-okso-1-(fenilmetil)-etil]karbamata (spoj 124; talište 181,7°C).
Primjer B3
Klor acetilklorid (0,005 mola) doda se k miješanoj smjesi od [2S-[2α, 4α(R*, R*)]]-2-(2-amino-1-metilpropil)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,00436 mola) u CH2Cl2 (100 ml). Doda se mješavinu NaHCO3 (1 g) u vodi (50 ml). Smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 2,8 g (84%) [2S-[2α, 4α(R*R*)]]-2-klor-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metil-propil]acetamida (spoj 33; tali{te 126,8°C).
Primjer B4
a) Mješavinu spoja (37) (0,0043 mola) i (S)-fenil oksirana (0,005 mola) u 2-propanolu (50 ml) miješa se i refluktira preko noći. Ponovno se doda (S)-fenil oksiran (0,005 mola). Smjesu se miješa i refluktira 3 sata. Otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,6 g (47%) [2S-[2α, 4α[(S*R*) (R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]-metoksi]fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 81).
b) Mješavinu (R)-fenil oksirana (0,016 mola) u etanolu (50 ml) se miješa. Kroz smjesu se pušta 2 sata dietilamin. Otapalo se ispari. Ostatak se otopi u mješavini trietilamina (0,08 mola) u dietil eteru (30 ml). Smjesu se miješa na ledu. Kap po kap doda se metansulfonil klorid (0,015 mola). Smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Spoj (37) (0,0027 mola) otopi se u DMF-u (20 ml) i vodi (4 ml) i zatim se doda u reakcijsku smjesu. Smjesu se miješa preko noći, prelije se u vodu i ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE i etil acetatu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,1 g (45,8%) [2S-[2α, 4α[(S*R*) (S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]fenil]-4-[2-[[2-(dimetilamino)-1-feniletil]-amino]-1-metilpropil]-2,4-dihdiro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 172).
Primjer B5
a) Mješavinu od [2S-[2α, 4α[(S*, S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[1-metil-2-[(metilsulfonil)oksi]propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,0039 mola) i NaN3 (0,005 mola) u DMF-u (50 ml) miješa se 48 sati pri 85°C, prelije se u vodu i miješa se još 30 minuta. Talog se odfiltrira i otopi u CH2Cl2. Organsku otopinu se ispere, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE i 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,1 g (41%) [2S-[2α, 4α[(R*, S*)]]-2-(2-azido-1-metilpropil)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihdiro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 19).
b) Mješavinu (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]-metoksi]-fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihdiro-2-[(metilsulfonil)-oksi]etil-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,0093 mola), (-)-(S)-α-metil-benzenmetanima (0,015 mola) i Na2CO3 (0,02 mola) u 1-metil-2-pirolidinonu (50 ml) miješa se 5 sati pri 100°C i zatim se ohladi. Doda se vodu. Doda se 2-propanol. Smjesu se pusti kristalizirati. Talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filtru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH (1) 99/1, (2) 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 4,6 g (64%) [2S-[2α, 4α(R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]-metoksi]-fenil]-1-piperazini]fenil]-2,4-dihdiro-2-[2-[(1-metil-etil)amino]etil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 115; talište 110,2°C).
c) Mješavinu (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-diofolan-4-il]metofi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[1-metil-2-[(metilsulfonil)ofi]f]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0.0016 mola) u (+)-(R)-α-metilbenzenemetanaminu (20 ml) miješa se pri 140°C 4 sata u autoklavu, zatim se ohladi i očisti preko silika gela na staklenom filtru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2 100%). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE i 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,52g (42%) [2S-[2α, 4α[R*(S*)]]]+[2S-[2α, 4α[S* (S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil] fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-fenilf)amino]-1-metiletil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 118; tal. 114,9°C).
d) Mješavinu (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[1-metil-2-[(metilsulfonil)oksi]etil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,00093 mol) i (-)-(S)-metilbenzenmetanamina (0,0099 mola) u 1,3-dimetil-2-imidazolidinonu (20 ml) miješa se 6 sati u struji dušika pri 140°C, zatim se ohladi i prelije u ledenu vodu. Talog se odfiltrira i prekristalizira iz DIPE i 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,31 g (43%) [2S-[2α, 4α[R*(R*)]]]+ [2S-[2α, 4α[S*(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-feniletil)amino]-1-metiletil]-3H-1,2,4-triazol-3-one (spoj 119).
Primjer B6
a) Mješavinu [2S-(2α, 4α(R*, S*)]] + [2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,0046 mola u metanolu (100 ml) se hidrogenira pri sobnoj temperaturi 72 sata s Pd na aktiviranom ugljenu 10% (2 g) kao katalizatoru. Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filtru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 do 90/10). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 3g (84%) [2S-[2α, 4α(R*, S*)]]-4-[4-(4-[4-[(2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-(4-piperidinilamino)-1-metil-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on diizopropiletera (1:1) (spoj 63).
b) Mješavinu [2S-[2α, 4α(R*, S*)]] + [2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-4-[4-[4-(4-[(2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,006 mola) u THF-u (250 ml) se hidrogenira 3 dana s Pd na aktiviranom ugljenu 10% (2 g) kao katalizatoru. Zatim se doda paraformaldehid (0,006 mola) i otopinu tiofena 4% (2 ml). Hidrogeniranje se nastavi pri 50°C. Po prestanku uzimanja vodika, smjesu se ohladi. Katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 3,2 g (68%) [2S-[2α ,4α(R*, S*)]] + [2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-metil-4-piperidinil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 64).
Primjer B7
Mješavinu 1,1-dimetiletil [2S-[2α, 4α[(R*, R*) (R*)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]amino]-2-okso-1-(fenilmetil)etil]-karbamata (0,0058 mola) u HCl/2-propanolu 6N (20 ml) i metanolu (80 ml) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja, ostatak se triturira u CH3CN, odfiltrira i osuši. Ostatak se preuzme u toluen (200 ml). Smjesu se miješa i refluktira 8 sati sa separatorom vode i zatim se ohladi. Talog se odfiltrira, ispere s toluenom, smrvi u tarioniku i osuši. Tu frakciju se preuzme u toluen (200 ml). Mješavinu se miješa i refluktira sa separatorom vode. Polako, kap po kap, doda se vodu (20 ml). Kad se odstrani svu vodu, smjesu se ohladi i promiješa. Talog se odfiltrira, smrvi u tarioniku i osuši. Tu frakciju se prevede u slobodnu bazu s otopinom NaHCO3 i CH2Cl2 i zatim se očisti preko silika gela na staklenom filtru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak otopi u CH2Cl2 i prevede u hidrokloridnu sol (1:1) s HCI/2-propanolom. Otapalo se ispari. Ostatak se prekristalizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši. Tu frakciju se otopi u CH2Cl2 i prevede u hidrokloridnu sol (1:1) s HCI/2-propanolom. Otapalo se ispari. Ostatak se prokuha u 2-propanolu. Mješavinu se ohladi. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 2,44 g (48%) [2S-(2α, 4α[(R*, R*,)-(R*)]]]-α-amino-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]benzen-propanamid monohidro-klorida (spoj 134).
Primjer B8
Mješavinu [2S-(2α, 4α[A(R*)j]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi] fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(2-hidroksi-1-feniletil)amino]-1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,0052 mola) u THF-u (100 ml) se miješa. Doda se NaH 60% (0,01 mola). Smjesu se miješa još 15 minuta. Doda se jodmetan (0,01 mola). Smjesu se miješa 1 sat. Ponovno se doda NaH 60% (0,01 mola). Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u vodu i ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filtru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 3,4 g (79%) [2S-(2α, 4α[A(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil] fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(2-metoksi-1-fenil-etil)amino]-1-metilpropil]-3a-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 113).
Primjer B9
Mješavinu [2S-[2α, 4α(R*, R*)]]-2-klor-N-[2-[4-[4-(4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]acet-amida (0,004 mola) u N-etiletanaminu (4 ml) i DMF-u (50 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi 2 sata. Doda se vodu i NaHCO3. Talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filtru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 2,56 g (80%) [2S-[2α, 4α(R*, R*)]]-2-dietilamino-N-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]acet-amida (spoj 36; tal. 169,6°C).
Primjer B10
Mješavinu spoja 37 (0,0029 mola) i benzaldehida (0,0029 mola) u metanolu (250 ml) se hidrogenira pri 50°C preko noći s Pd na aktiviranom ugljenu 10% (2g) kao katalizatoru u prisutnosti otopine tiofena (2 ml). Po prestanku uzimanja vodika, katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE i 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,1 g (48%) [2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(fenilmetil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 106; tal. 154,3°C).
Primjer B11
(a) Mješavinu benzaldehida (0,0094 mola) i trimetilsilan-karbonitrila (0,01 mola) u CH2Cl2 (250 ml) miješa se 20 minuta. Doda se spoj 37 (0,0022 mola). Smjesu se miješa preko noći. Otapalo se ispari, čime se dobije 2 g [2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-α-[[2-[4-[4-(4-(4-((2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]amino]benzenacetonitrila (spoj 122).
(b) Metanol (100 ml) se zasiti sa HCl. Doda se poj (122). Smjesu se miješa 2 sata uz provođenje plina HCl kroz nju, zatim se prelije u otopinu Na2CO3 i ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere, osuši i odfiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,5 g [2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-α-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oksi-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]-amino]benzeneacetamida (spoj 123).
(c) Mješavinu spoja 122 (0,003 mola) u CH2OH/NH3 (200 ml) hidrogenira se preko noći s Raney niklom (1 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika (2 ekv.), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se triturira u DIPE i 2-propanolu, odfiltrira i osuši. Ostatak se očisti pomoću HPLC (sredstvo za ispiranje: (amonijev acetat 0,5% u H2O/CH3CN 90/10)/CH3CN 90/10 do 0/100; stupac: HIPERPREP C18 BDS 8 μm). Dvije frakcije se skupe i njihova otapala se ispare. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,45 g [2S-[2α, 4α[(S*, R*) (A)]]]-2-[2-[(2-amino-1-fenilethil)amino)-1-metilpropil]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]methoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (18,7%) (spoj 174) i 0,37 g [2S-[2α, 4α[(S*, R*) (B)]]]-2-[2-((2-amino-1-feniletil)amino]-1-metilpropil]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]methoksi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (15,4%) (spoj 178).
(d) Metanol (150 ml) se zasiti s HCl na ledu. Doda se spoj 122 (0,0025 mol). Smjesu se miješa i refluktira 6 sati dok se kroz nju provodi plin HCl, zatim se ohladi, i miješa pri sobnoj temperaturi preko vikenda. Otapalo se djelomično ispari. Koncentrat se prelije u otopinu Na2CO3 i ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere, osuši, odfiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 1 g (60%) metil 2S-[2α, 4α(S*, R*)]]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-i-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]methoksi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]-2-fenilglicina (spoj 170).
Primjer B12
Mješavinu 4-(2-kloretil)morfolin hidroklorida (1,9 g), cis-4-[4-[4-[4-(2-(2,4diklorfenil)-2-(1H-imidazolil-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il-metoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-5-metil-3H-1,2,4-triazol-3-ona (5 g), kalijevog hidroksida (2 g) u dimetil sulfoksidu (100 ml) miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u vodu i zatim se ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se ispere s vodom, osuši, odfiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CHCl3/metanol 99/1). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz 4-metil-2-pentanona, čime se dobije 1,4 g (24 %) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklor-fenil)-2-(1H-imidazolil-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]-metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-5-metil-[2-(4-morfolinil)etil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj. 1; tal. 157,6°C).
Primjer B13
Intermedijat 110 (0,0037 mol) se miješa u DMF (50 ml) u struji dušika. Doda se NaH 60 % (0,004 mol). Smjesu se miješa 1 sat 50°C. Doda se (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolane-4-metanol metansulfonate(ester) (0,0045 mola.). Smjesu se miješa 5 sati pri 80°C i zatim se ohladi. Doda vodu. Smjesu se pusti kristalizirati. Talog se odfiltrira i osuši. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filtru (sredstvo za ispiranje 1: CH2Cl2/CH3OH/etilacetat/n-heksan 49/1/30/20 i sredstvo za ispiranje 2: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz etanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,73g (57%) etil [2S-[2α, 4α[A(R*)]]]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]methoksi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metil-propil]valina (spoj 154).
Primjer B14
Mješavinu spoja 37 (0,0044 mola) i [(1S)-1-formil-2-feniletil]-karbaminska kiselina 1,1-dimetiletil estera (0,0044 mola) u CH2Cl2 (50 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi. Doda se natrijev tris(acetat-O)hidro-borat (I-) (0,007 mola). Smjesu se miješa 2 sata. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 99/1 i 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 3,2 g (79%) 1,1-dimetiletil [2S-[2α, 4α[(S*, R*)]]]-[[[2-[4-[4-[4-[4-([2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]-methoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]amino]-metil](fenitmetil) carbamate (spoj 141).
Primjer B15
(a) Mješavinu fenil cis-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]-methoksi]fenil] -1-piperazinil]fenil]karbamata (0, 005 mola), proizvedenog u skladu s postupkom opisanim EP-A-0,228,125, i (S)-1,2-dimetil-N-(1-feniletil)etandiamina (0,005 mola) i dioksanu (50 ml) miješa se 3 sata. Otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz dietil etera. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,8 g (41 %) [2S-[2α, 4α[2(1R*)]]]-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-N'-[1-metil-2-[(1-feniletil)amino]propil]urea trihidroklorid monohidrata (spoj 197).
(b) Trifluoroctenu kiselinu (15 ml) doda se k miješanoj smjesi intermedijata 133 (0,0025 mol) u CH2Cl2 (150 ml). Smjesu se miješa 4 sata, prelije se u vodu i neutralizira Na2CO3. Organski sloj se odvoji, ispere, osuši, odfiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE i 2-propanolu, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,42 g (74,7%) (2S-cis)-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-N'-metil-N'-[1-metil-2-[(fenilmetil)-amino]propil]-uree (spoj 198).
Primjer B16
Mješavinu spoja 204 (0,0014 mola) i acetofenona (0,042 mola) u toluenu (100 ml) hidrogenira se 16 sati pri 150°C s Pd/C 10 % (1 g) kao katalizatorom u prisutnosti 1-butantiola (1 ml; 4%-tna otopina u DIPE). Po prestanku uzimanja vodika (1 ekv.), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i prekristatlizira iz 2-propanola. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,51 g (46%) (2S-cis)-4-(4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]methoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[1-(1-feniletil)-4-piperidinil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (spoj 199).
Primjer B17
Mješavinu spoja 195 (0,0013 mola) u THF-u (100 ml) hidrogenira se 16 sati pri 125°C (100 atm) s Pt/C 5 % (0,5 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja (1 ekv), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,28 g (28%) (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[2-(2,4difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il]methoksi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4-[2-[(fenilmetil) amino]-1-metiletil]-2-imidazolidinona (spoj 196).
U tablicama 2 do 8 navedeni su spojevi formule (I) koji ilustriraju predloženi izum i proizvedeni su u skladu s nekim od gornjih primjera.
Tablica 2
[image]
[image]
[image]
Tablica 3
[image]
[image]
Tablica 4
[image]
[image]
[image]
Tablica 5
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Tablica 6
[image]
[image]
Tablica 7
[image]
[image]
[image]
[image]
Tablica 8
[image]
[image]
Tablica 9
[image]
[image]
Tablica 10
[image]
[image]
Tablica 11
[image]
[image]
C. Farmaceutski primjeri
Primjer C1
Ispitana je pločica s 8 izolata Candida spp. (pločica 1). Na pločici je bila vrsta C. albicans otporna prema azolu. Na pločici sa 6 drugih gljivica (pločica 2) bila su 3 izolata dermatofita i po jedan izolat Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans i Sporothrix schenckii.
Za pretraživanje tih dviju pločica, pripravljeni su nizovi otopina ispitnih spojeva u dimetil sulfoksidu (DMSO). Otopine u DMSO su stostruko razrijeđene u CYG juhi (Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1992, 36, 1727-1737) i inokulirane sa kvaščevim gljivicama do početne koncentracije od 104/ml, te s drugim gljivicama do ekvivalentne koncentracije utvrđene turbodimetrijom. Kulture su inkubirane u jamicama pločica 48 sati pri 37°C u slučaju kvaščevih gljivica, ili tijekom drugačijeg vremena i pri drugoj temperaturi u slučaju drugih gljivica. Rast u jamicama u kojima su bili ispitni spojevi utvrđen je turbodimetrijski kao postotak rasta kontrolnog uzorka bez ispitnog spoja i najniža koncentracija ispitnog spoja koja inhibira rast ispod 35% u odnosu na rast kontrole zapisana je kao najniža aktivna doza (LAD).
Spojevi br. 1 do 4, 6 do 19, 21 do 29, 31, 34, 35, 40, 41, 43 do 47, 49, 50, 52 do 62, 64, 66, 68, 71 do 79, 81 do 86, 93 do 98, 100 do 109, 114 do 121, 130 do 132, 134 do 153, 155 do 190, 197 i 198 imali su geometrijsku sredinu minimalne inhibicijske koncentracije (MIC) u rasponu između 0,01 i 1,0 μM za Candida spp.. Drugi spojevi nisu bili ispitani ili su imali vrijednost MIC veću od 1 μM.
Spojevi br. 1 do 4, 6 do 31, 34, 35, 40, 41, 43 do 50, 52 do 62, 64 do 69, 71 do 86, 91 do 98, 100 do 123, 130, 132, 134 do 139, 142 do 156, 158, 160 do 178, 180 do 182, 184 do 190 i 198 imali MIC u rasponu između 0,01 i 1,0 μM za druge gljivice. Drugi spojevi nisu bili ispitani ili su imali vrijednost MIC veću od 1 μM.
Primjer C2
Upotrijebljena je pločica s 24 izolata Candida, 8 izolata Aspergillus spp., 8 dermatofita, 10 zigomiceta, 10 Fusarium spp., 2 Cryptococcus neoformans i 8 dematijakoznih hifomiceta.
Inokule su pripravljene kao u primjeru Cl, ali medij za kulture, upotrijebljen u ovom ispitivanju, bio je RPMI 1640 puferiran s MOPS, s 2% glukoze (Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051-2060). Ispitni spojevi su dodani k mediju iz otopina u DMSO tako da su dobiveni nizovi krajnjih koncentracija od 10, 3,2, 1,0, 0,32, 0,1, 0,032, 0,010, 0,0032 i 0,0010 μM. Vremena i temperature inkubacije bili su kao u primjeru Cl. Rast na pločici s mikrorazređenjima očitan je turbodimetrijskom spektrofomoterijsom, uzorci materijala su uzeti su iz ispitnih kultura za inokulaciju 10 μM volumena na pločici sa Sabouraud glukoznim agarom. Pločice su inkubirane 48 sati pri 37°C za kvaščeve gljivice ili tijekom drugačijeg vremena i pri drugačijoj temperaturi za druge vrste. Geometrijska sredina minimalnih fungcidnih koncentracija u μM, koje su bile utvrđene kao najniže koncentracije ispitnog spoja koje potpuno ili uglavnom uklanjaju ponovno pojavu rasta gljivica na Sabouraud pločicama za Candida spp, kreću se od 1 do 10 μM za spojeve 5, 8 do 10, 14 do 18, 20 do 22, 38 do 52, 54, 55, 59 do 63, 65, 66, 68, 71 do 86, 91 do 120, 123, 138 do 143, 145 do 148, 150 do 154, 163 do 165, 167 do 178, 185 do 189, 191, 193, 194, 197, 199 i 203;
za Aspergillus spp. kreću se između 0,1 do 10 μM za spojeve 5, 8 do 10, 14 do 18, 20 do 22, 38 do 52, 54 do 56, 59 do 86, 91 do 120, 123, 138 do 143, 145 do 148, 150 do 153, 163 do 165, 167 do 178, 185 do 189, 191, 193, 194, 199 i 203;
za dermatofite kreću se između 0,1 do 10 μM za spojeve 5, 8 do 10, 14 do 18, 20 do 22, 41, 43 do 47, 49, 50, 52, 54 do 56, 59 do 62, 66, 68, 71 do 83, 85, 86, 92 do 120, 123, 138 do 143, 145, 163 do 165, 167 do 174, 185 do 188, 193 i 199;
za zigomicete kreću se između 1 i 10 μM za spojeve 43, 51, 74, 77, 79, 83, 86, 93, 95, 96, 98, 100 do 102, 107, 108, 120, 138, 143, 146, 163 do 165, 170, 171, 175, 176, 185 do 187, 193 i 203;
za Fusarium spp. kreću se između 1 do 10 μM za spojeve 43 do 46, 54, 60, 61, 73, 74, 77, 79, 83, 86, 86, 100 do 107, 109, 116, 117, 120, 138, 143, 145, 146, 148, 151, 163, 165, 168, 175 do 177, 186 do 188, 193, 194, 199 i 203; i
za druge gljivice kreću se između 0,1 do 10 μM za spojeve 5, 8 do 10, 14 do 18, 20 do 22, 38 do 52, 54 do 56, 59 do 86, 91 do 93, 95 do 120, 123, 138 do 143, 145 do 148, 150 do 153, 163 do 165, 167 do 178, 185 do 189, 191, 193, 194, 197, 199 i 203.
Spojevi čiji brojevi nisu spomenuti nisu bili ispitani ili su imali geometrijsku sredinu minimalnih fungicidnih koncentracija iznad 10 μM.
D. Fizičko kemijski primjer
Primjer D1: Topivost u vodi
U vodu, puferirianu s 0,1 M limunskom kiselinom i 0,2M NaHPO4, dodan je suvišak spoja u omjeru 61,5/38,5 (pH = 4). Smjesa je mućkana 1 dan pri sobnoj temperaturi. Talog je odfiltriran. Koncentracija spoja izmjerena je pomoću UV spektroskopije. Spojevi br. 9, 10, 15 do 18, 21, 38, 39, 42, 49, 51, 52, 55, 61, 63, 65, 66, 68, 70, 71, 73, 74, 81 do 86, 93, 100 do 102, 106, 107, 109, 114, 115, 139, 140, 142, 143, 147, 149 do 152, 155 do 159, 172, 174 do 179, 181 do 184, 187, 189 do 191, 193, 194, 197, 198, 200, 201 i 203 imali su topivost iznad 0,1 mg/ml. Drugi spojevi nisu bili ispitani ili su imali topivost ispod 0,01 mg/ml.
E. Primjer sastava
Primjer E1: Injekcijska otopina
1,8 grama metil 4-hidroksibenzoata i 0,2 grama natrijevog hidroksida otopi se u pribl. 0,5 1 kipuće vode za injekcije. Kad se ohladi na pribl. 50°C, uz miješanje se doda 0,05 grama propilen glikola i 4 grama aktivnog sastojka. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i nadopuni s q.s. vode za injekcije do 1 1, čime se dobije otopinu koja sadrži 4 mg/ml aktivnog sastojka. Otopinu se sterilizira filtracijom u puni u sterilne posude.
Primjer E2: Transungvalni sastav
0,144 g KH2PO4, 9 g NaCl, 0,528 g Na2HPO4 · 2H2O doda se u 800 ml vode i smjesu se miješa. PH se namjesti na 7,4 s NaOH i doda se 500 mg NaN3. Doda se etanol (42 v/v) i pH se namjesti na 2,3 s HCl. Doda se 15 mg aktivnog sastojka u 2,25 ml PBS/etanola (42%; pH 2,3) i mješavinu se miješa i obradi s ultrazvukom dok se aktivna tvar otopi, čime se dobije željeni sastav za aplikaciju preko nokta.

Claims (13)

1. Spojevi formule (I) [image] njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici, naznačeni time, da L predstavlja radikal formule [image] gdje svaki Alk neovisno predstavlja C1-6-alkandiil prema potrebi supstituiran s hidroksi ili C1-4-alkiloksi; svaki n neovisno je 1, 2 ili 3; Y je O, S ili NR2: svaki R1 neovisno predstavlja aril, Het1, ili C1-6-alkil prema potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta, od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, merkapto, C1-4-alkiloksi, C1-4-alkiltio, ariloksi, ariltio, aril-C1-4-alkiloksi, aril-C1-4-alkiltio, cijano, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, mono- ili di(aril)amino, mono- ili di(aril-C1-4-alkil)amino, C1-4-alkiloksikarbonilamino, benziloksikarbonilamino, amino-karbonil, karboksil, C1-4-alkiloksikarbonil, gvanidinil, aril ili Het2; svaki R2 neovisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili u slučaju da R1 i R2 dodiruju isti dušikov atom, oni se mogu uzeti zajedno tako da tvore heterociklički radikal odabran iz skupine koju čine morfolinil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil ili piperazinil, pri čemu spomenuti heterociklički radikal prema potrebi može biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, Het2, aril-C1-4-alkil, Het2-C1-4-alkil, hidroksi-C1-4-alkil, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, amino-C1-4-alkil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil, karboksil, aminokarbonil, C1-4-alkiloksikarbonil, C1-4-alkil-oksikarbonilamino ili mono- ili di (C1-4-alkil)aminokarbonil; ili oni se mogu uzeti zajedno tako da tvore azido radikal; svaki R3 neovisno predstavlja vodik, hidroksi ili C1-4-alkiloksi; aril je fenil, naftalenil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, indenil ili indanil; svaka od spomenutih arilnih skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkiloksi, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil; Het1 predstavlja monociklički ili biciklički heterociklički radikal, pri čemu je spomenuti monociklički heterocikl odabran iz skupine koju čine piridinil, piperidinil, homopiperidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, triazolil, piranil, tetrahidro-piranil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, tiolanil, dioksolanil; pri čemu je spomenuti biciklički heterociklički radikal odabran iz skupine koju čine kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, izokinolinil, kinoksalinil, kinazolinil, ftalazinil, cinolinil, kromanil, tiokromanil, 2H-kromenil, 1,4-benzo-dioksanil, indolil, izoindolil, indolinil, indazolil, purinil, pirolopiridinil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzotioazolil, benzoksazolil, benzizotiazolil, benz-izoksazolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotienil; pri čemu svaki od spomenutih mono- ili bicikličkih heterocikla prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkiloksi, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil, aril ili aril-C1-4-alkil; Het2 je isti kao Het1 i također može biti heterocikl odabran iz skupine koju čine piperazinil, homopiperazinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, tiomorfolinil; pri čemu svaki od spomenutih monocikličkih heterocikla prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili gdje je to moguće s više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkiloksi, nitro, amino, trifluor-metil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil, aril ili aril-C1-4-alkil; R6 predstavlja vodik ili C1-4-alkil; R7 predstavlja vodik ili C1-4-alkil; ili R6 i R7 uzeti zajedno tvore dvovalentni radikal formule -R6-R7-, u kojoj -R6-R7- je: -N=CH- (i), -CH=N- (ii), -CH=CH- (iii), -CH2-CH2- (iv), pri čemu jedan vodikov atom u radikalima (i) i (ii) može biti zamijenjen sa C1-4-alkilnim radikalom, a jedan ili više vodikovih atoma u radikalima (iii) i (iv) može biti zamijenjeno sa C1-4-alkilnim radikalom; D predstavlja radikal formule [image] u kojoj X je N ili CH; R4 je vodik ili halogen; R5 je halogen.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da D predstavlja radikal formule D1.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da L predstavlja radikal formule (a), (b) ili (c).
4. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 3, naznačen time, da Alk predstavlja 1,2-etandiil, 1,2-propandiil, 2,3-propandiil, 1,2-butandiil, 3,4-butandiil, 2,3-butandiil, 2,3-pentandiil ili 3,4-pentandiil.
5. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 4, naznačen time, da R1 predstavlja vodik, aril, Het1 ili C1-6-alkil prema potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine hidroksi, C1-4-alkiloksi, ariloksi, aril-C1-4-alkiloksi, cijano, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, mono- ili di(aril)amino, C1-4-alkiloksikarbonilamino, aminokarbonil, aril ili Het2; R2 predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili u slučaju da R1 i R2 dodiruju isti dušikov atom, oni se mogu uzeti zajedno tako da tvore heterociklički radikal odabran iz skupine koju čine morfolinil, pirolidinil, piperidinil ili piperazinil; pri čemu spomenuti heterociklički radikal prema potrebi može biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, aril-C1-4-alkil, hidroksi-C1-4-alkil, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-4-alkil ili C1-4-alkiloksikarbonilamino; ili R1 i R2 mogu se uzeti zajedno tako da tvore azido radikal.
6. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačen time, da L predstavlja radikal formule [image] u kojoj Alk je definiran kao u zahtjevu 1; Z1 je aril, arilmetil, ariletil,. Het1 ili C1-4-alkil; Z2 je vodik, karboksil, C1-4-alkiloksikarbonil, amino-karbonil ili metil prema potrebi supstituiran s hidroksi, metoksi, amino ili mono- ili di(metil)amino, ali ponajprije je vodik, metil ili hidroksimetil; ili su Z1 i Z2 uzeti zajedno s ugljikovim atomom kojeg dodiruju tako da tvore piperidinilni prsten supstituiran s arilmetilom, ariletilom ili sa C1-4-alkilom; Z3 je 0, N-C1-4-alkil ili N-aril.
7. Spoj prema 1, naznačen time, da je to: 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(2-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-(4-fenil-1-piperazinil)-1-metil-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(3-fenilpropil)amino]-1-metil-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2-[2-[[(2-fluorfenil)metil]amino]-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(fenilmetil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[(2,metoksifenil)metil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[(2-fenoksietil)amino]-1-metil-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[(2,3-dihdiro-1H-inden-2-il)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2-[2-[[1-(4-fluorfenil)etil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(fenilmetil)-4-piridinil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-(4-morfolinil)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(hidroksimetil)-2-feniletil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[(2-hidroksi-1-feniletil)]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(hidroksimetil)-2-metilpropil]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-feniletil)]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[1-(1-feniletil)-4-piperidinil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[2-[(1-hidroksimetil)-2metilpropil]-amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-4-[2-[(fenilmetil)]amino]-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazini]-fenil]-2,4-dihidro-2-[4-[(fenilmetil)]amino]-cikloheksil]-3H-1,2,4-triazol-3-on; N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici.
8. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7, naznačen time, da je stereokemijski čist.
9. Spoj definiran u bilo kojem zahtjevu od 1 do 8, naznačen time, da se upotrebljava kao lijek.
10. Upotreba spoja definiranog u bilo kojem zahtjevu od 1 do 8, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje gljivičnih infekcija.
11. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivan sastojak, terapeutski učinkovitu količinu spoja definiranog u bilo kojem zahtjevu od 1 do 8.
12. Intermedijat formule [image] naznačen time, da su R6' i R7' jednaki kao R6 i R7 koji su definirani kao u zahtjevu 1, ali su različiti od vodika.
13. Postupak za proizvodnju spoja formule (I) u kojoj su D i L definirani kao u zahtjevu 1, a R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1, ali su različiti od vodika, pri čemu su spomenuti R6 i R7 predstavljeni s radikalima R6' i R7', a spomenuti spoj je prikazan formulom (I'), naznačen time, da se vrši (a) reakciju intermedijata formule (II), u kojoj W1 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, s intermedijatom formule (III), u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti prikladne baze; [image] (b) N-alkiliranje intermedijata formule (IV) s intermedijatom formule (V), u kojoj W2 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, i u kojoj se primarni i sekundarni amini u L, u slučaju da su prisutni, zaštite sa zaštitnom skupinom P, koja je C1-4-alkiloksikarbonilna skupina, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti prikladne baze; i u slučaju da je skupina L zaštićena, nakon toga se vrši deprotekciju skupine L poznatim postupcima deprotekcije; [image] (c) reakciju intermedijata formule (VI), u kojoj W3 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, s intermedijatom formule (VII) ili NaN3, prema potrebi u prisutnosti prikladne baze, i prema potrebi u reakcijski inertnom otapalu; čime se dobije spoj formule (I') u kojoj L predstavlja radikal formule (a); [image] i, po želji, pretvorbu spojeva formule (I') jednog u drugi poznatim postupcima transformacije; i nadalje, po želji, pretvorbu spoja formule (I') u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili obrnuto, pretvorbu kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s alkalijom; i po želji, pripravljanje njihovih stereokemijski izomernih oblika ili N-oksida.
HR20000741A 1998-05-14 2000-11-02 U vodi topivi azoli kao antifungali širokog spektra HRP20000741B1 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201588A EP0957101A1 (en) 1998-05-14 1998-05-14 Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
PCT/EP1999/003243 WO1999058530A1 (en) 1998-05-14 1999-05-06 Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20000741A2 true HRP20000741A2 (en) 2001-06-30
HRP20000741B1 HRP20000741B1 (hr) 2009-02-28

Family

ID=8233724

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000741A HRP20000741B1 (hr) 1998-05-14 2000-11-02 U vodi topivi azoli kao antifungali širokog spektra
HR20000740A HRP20000740B1 (en) 1998-05-14 2000-11-02 Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000740A HRP20000740B1 (en) 1998-05-14 2000-11-02 Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6384030B1 (hr)
EP (3) EP0957101A1 (hr)
JP (2) JP2002514646A (hr)
KR (2) KR100593395B1 (hr)
CN (2) CN1137118C (hr)
AR (2) AR016480A1 (hr)
AT (2) ATE221884T1 (hr)
AU (2) AU751135B2 (hr)
BG (2) BG64388B1 (hr)
BR (2) BR9911057A (hr)
CA (2) CA2331141C (hr)
CO (1) CO5021227A1 (hr)
CZ (2) CZ298702B6 (hr)
DE (2) DE69902461T2 (hr)
DK (1) DK1077976T3 (hr)
EE (2) EE04311B1 (hr)
ES (2) ES2198915T3 (hr)
HK (2) HK1033312A1 (hr)
HR (2) HRP20000741B1 (hr)
HU (2) HUP0103536A3 (hr)
IL (2) IL139649A (hr)
MY (2) MY122147A (hr)
NO (2) NO319760B1 (hr)
NZ (2) NZ507966A (hr)
PL (2) PL194086B1 (hr)
PT (1) PT1077976E (hr)
SI (1) SI1077976T1 (hr)
SK (2) SK286156B6 (hr)
TR (2) TR200003322T2 (hr)
TW (2) TW572899B (hr)
WO (2) WO1999058530A1 (hr)
ZA (2) ZA200007173B (hr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
NZ521241A (en) * 2000-03-07 2004-02-27 Ranbaxy Lab Ltd Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections
EP1413301A1 (fr) * 2002-10-24 2004-04-28 Bayer CropScience SA Médicaments antifongiques à base de dérivés d'arylamidine
ITMI20032020A1 (it) 2003-10-17 2005-04-18 Italfarmaco Spa Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici
AR052342A1 (es) * 2004-12-21 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores
BR112012029227B1 (pt) * 2010-05-19 2020-01-07 Sandoz Ag Processo para a preparação de um composto quiral, composto quiral e uso de um composto
US9346791B2 (en) 2011-09-07 2016-05-24 The Johns Hopkins University Itraconazole analogs and use thereof
US11028078B2 (en) 2011-09-07 2021-06-08 The Johns Hopkins University Itraconazole analogs and use thereof
JP6414831B2 (ja) 2013-06-07 2018-10-31 ザ カリフォルニア インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ 繊維症の小分子阻害剤
WO2016087880A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Pulmocide Limited Antimycotic compound
US10336735B2 (en) 2014-12-10 2019-07-02 The Scripps Research Institute Small molecule inhibitors of fibrosis
CA2981945C (en) * 2015-05-21 2023-08-29 Pulmocide Limited Antifungal 4-(4-(4-(((3r,5r)-5-((1 h-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)-3-methylphenyl)piperazin-1-yl)-n-(2-hydroxycyclohexyl) benzamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105237392B (zh) * 2015-11-24 2017-12-12 辽宁渤大化工有限公司 芳烷基水杨酸及其衍生物的制备方法
US11390613B2 (en) 2017-08-20 2022-07-19 University Of Connecticut Azole analogues and methods of use thereof
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
PL172358B1 (en) * 1992-03-18 1997-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Stereoisomeric form of itraconazole or saperconazole and method of obtaining same
WO1995017407A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
KR100352147B1 (ko) * 1994-01-24 2002-11-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 수용성아졸항진균제
FI98688C (fi) * 1994-07-20 1997-07-25 Nokia Telecommunications Oy Menetelmä lyhytsanomalähetyksen käynnistämiseksi solukkoradiojärjestelmässä, solukkoradiojärjestelmä sekä solukkoradiojärjestelmän tilaajarekisteri
NZ309281A (en) * 1995-06-02 1998-07-28 Schering Corp (2r-cis)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-dihalophenyl)-tetrahydro-5-(1h-1,2,4-tr iazol-1-ylmethyl)-tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl]2,4-dihydro-2-[ esters and ethers of mono- or dihydroxy-substituted (c4-c5) alkyl]-3h-1,2,4-triazol-3-one
EP0837859B1 (en) * 1995-06-19 2003-08-13 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
BR9809744A (pt) * 1997-02-11 2000-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv Antifúngicos de azol contendo éster de aminoácido
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005712D0 (no) 2000-11-13
SI1077976T1 (en) 2003-02-28
IL139649A0 (en) 2002-02-10
US6448244B1 (en) 2002-09-10
AU4361599A (en) 1999-11-29
NO20005712L (no) 2000-12-07
BG64954B1 (bg) 2006-10-31
ATE221884T1 (de) 2002-08-15
WO1999058529A1 (en) 1999-11-18
SK285763B6 (sk) 2007-07-06
EP1077976A1 (en) 2001-02-28
CA2331141A1 (en) 1999-11-18
BG104717A (en) 2001-07-31
HK1033312A1 (en) 2001-08-24
CN1300287A (zh) 2001-06-20
KR100593395B1 (ko) 2006-06-28
NO319760B1 (no) 2005-09-12
BG104933A (en) 2001-10-31
TW572899B (en) 2004-01-21
EP1077976B1 (en) 2002-08-07
CN1137118C (zh) 2004-02-04
EP1077975B1 (en) 2003-04-23
PL344037A1 (en) 2001-09-24
ES2182531T3 (es) 2003-03-01
PL194086B1 (pl) 2007-04-30
CA2331187A1 (en) 1999-11-18
PL194085B1 (pl) 2007-04-30
AR016482A1 (es) 2001-07-04
IL139647A0 (en) 2002-02-10
EE200000651A (et) 2002-04-15
ES2198915T3 (es) 2004-02-01
AU751135B2 (en) 2002-08-08
BR9911057A (pt) 2001-02-06
EE04311B1 (et) 2004-06-15
CN1300288A (zh) 2001-06-20
EP0957101A1 (en) 1999-11-17
EP1077975A1 (en) 2001-02-28
ZA200007459B (en) 2002-09-13
CA2331141C (en) 2008-10-28
CZ20004109A3 (en) 2001-05-16
NO20005713L (no) 2001-01-11
PL344047A1 (en) 2001-09-24
SK16812000A3 (sk) 2001-08-06
KR20010041480A (ko) 2001-05-25
TR200003322T2 (tr) 2001-02-21
MY122147A (en) 2006-03-31
PT1077976E (pt) 2002-12-31
EE200000657A (et) 2002-04-15
HUP0103536A3 (en) 2002-08-28
AU4141799A (en) 1999-11-29
WO1999058530A1 (en) 1999-11-18
DE69907171T2 (de) 2004-02-05
EE04346B1 (et) 2004-08-16
BR9910448A (pt) 2001-01-02
TR200003323T2 (tr) 2001-02-21
ZA200007173B (en) 2002-03-04
CO5021227A1 (es) 2001-03-27
DE69902461T2 (de) 2003-04-10
CA2331187C (en) 2008-11-18
AU758876B2 (en) 2003-04-03
HUP0102031A2 (hu) 2002-05-29
HRP20000740A2 (en) 2001-10-31
BG64388B1 (bg) 2004-12-30
HK1032781A1 (en) 2001-08-03
DE69907171D1 (de) 2003-05-28
MY120248A (en) 2005-09-30
NO319851B1 (no) 2005-09-19
IL139649A (en) 2004-09-27
US6384030B1 (en) 2002-05-07
CZ20004108A3 (en) 2001-05-16
HUP0103536A2 (hu) 2002-07-29
KR20010042852A (ko) 2001-05-25
HRP20000740B1 (en) 2003-12-31
SK286156B6 (sk) 2008-04-07
AR016480A1 (es) 2001-07-04
NZ507965A (en) 2002-05-31
NO20005713D0 (no) 2000-11-13
ATE238296T1 (de) 2003-05-15
CZ298702B6 (cs) 2007-12-27
HRP20000741B1 (hr) 2009-02-28
CN1135229C (zh) 2004-01-21
NZ507966A (en) 2002-10-25
TWI259835B (en) 2006-08-11
JP2002514645A (ja) 2002-05-21
CZ299481B6 (cs) 2008-08-13
JP2002514646A (ja) 2002-05-21
DK1077976T3 (da) 2002-12-02
DE69902461D1 (de) 2002-09-12
KR100575147B1 (ko) 2006-05-03
SK16822000A3 (sk) 2001-07-10
HUP0102031A3 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000741A2 (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
CZ297769B6 (cs) N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva
CA2372691C (en) Antifungal ethers
PL193703B1 (pl) Pochodna 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, połączenie i produkt
MXPA00011155A (es) Azoles solubles en agua como antifungicos de amplio espectro
MXPA00011152A (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
IE48762B1 (en) Heterocyclic derivatives of(4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles,processes for preparing them and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080505

Year of fee payment: 10

B1PR Patent granted
PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20090507