FI80696C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometylimidazo/1,2-a/pyridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometylimidazo/1,2-a/pyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80696C FI80696C FI853026A FI853026A FI80696C FI 80696 C FI80696 C FI 80696C FI 853026 A FI853026 A FI 853026A FI 853026 A FI853026 A FI 853026A FI 80696 C FI80696 C FI 80696C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 9
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RFONJRMUUALMBA-UHFFFAOYSA-N 2-methanidylpropane Chemical compound CC(C)[CH2-] RFONJRMUUALMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical class C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 2
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- PJEXUIKBGBSHBS-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCN1CCCC1=O PJEXUIKBGBSHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDHBYCGVWXPFF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)-5,6-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C2N(C(=C(C=C2)C)C)C=1N1C(CCC1)=O JYDHBYCGVWXPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHWCFCNNGUJCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 KDHWCFCNNGUJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- -1 compounds Compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- KAPCUFUQFZHWNT-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(4-chlorophenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methyl]pentanamide Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CNC(=O)CCCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KAPCUFUQFZHWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 80696
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-asyyliamino-metyyli-imidatso^l,2-a/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on 3-asyyliaminometyyli- imidatso/_l, 2-a)pyridiini johdannaisten valmistus .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden kaava on I, joka on annettu seuraavalla sivulla olevassa kaaviossa, jossa X tarkoittaa klooriatomia tai metyyliryhmää, Y tarkoittaa 10 vetyä, klooria tai metyyliryhmää, R^ tarkoittaa metyyli-ryhmää ja R2 tarkoittaa proplyyli- tai isobutyyliryhmää.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla vapaina emäksinä tai farmakologiassa hyväksyttyjen happojen addi-tiosuoloina.
15 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavalla sivulla olevan kaavion mukaisesti.
Lähtöaineena on kaavan II mukainen 2-fenyyli-imid-atso^l,2-a7pyridiini, jossa substituentit X ja Y ovat samat kuin edellä.
20 Ensin voidaan suorittaa tämän kaavan (II) mukaisen yhdisteen formylointi esimerkiksi reagenssin avulla, jota saadaan saattamalla oksalyylikloridi reagoimaan fimetyyli-formamidin kanssa.
2 80696
Kaavio fy'yj-y, .
CHO
(II) (III) 10 \ NaBH4 OH \ " "1 \ jCXKIV' 0^^R2 R2-CN \ \ H2504 A = °H \ H0 (IV) 20 H2SOa\ h2co \
\ 1) P2-CN
\ H2S04
\ 2) HO
25 ,, \ ν/~Λ_χ ——^-H - f*Vy/~\x 30 \=/ «i-1 y/S^N·-/ w/ R1^ hn' 0^'R2 (I) 0*^R2 (la)
II
35 3 80696
Hydrolyysin jälkeen saadaan kaavan III mukainen aldehydi, joka pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi, jonka kaava on IV, sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi alkalimetalliborohydridin avulla. Sitten tämä alkoholi 5 (IV) saatetaan reagoimaan kaavan R2~CN mukaisen nitrii- lin kanssa rikkihappoisessa liuoksessa. Näin saadaan hydrolyysin jälkeen kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa subs-tituentti on vain vety. Sitten alkyloidaan tämä yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla metyylijodidilla nat-10 riumhydridin läsnäollessa, jolloin päädytään kaavan I mukaiseen yhdisteeseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa yhdessä vaiheessa saattamalla kaavan (II) mukainen läh-töyhdiste reagoimaan amidin kanssa, jonka kaava on 15
R -C-N-R
2 II I 1 o ch2oh 20 jossa R1 ja R2 ovat samat kuin edellä.
Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa väkevän rikkihapon läsnäollessa ja mahdollisesti lisäliuottimen kuten jääetikan avulla.
25 Lopuksi kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan vie lä valmistaa saattamalla lähtöaineena oleva kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan R2~CN mukaisen nitrii-lin ja paraformaldehydin kanssa kuumana etikkahappoises-sa ympäristössä ja rikkihapon läsnäollessa. Hydrolyysin 30 jälkeen saatu kaavan (I) mukainen yhdiste alkyloidaan sitten kuten edellä.
Seuraava taulukko kuvaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rakenteita ja sulamispisteitä.
4 80696 U) 10
I I 1 \-1—;—I
Yhdiste Y X R1 R2 Sp.(°C) 1 H Cl H CH3 205-206 15 2 H CH3 H CH3 174-175 3 CH3 CH3 H CH3 218-218,5 20 4. CH3 Cl H CH3 230-231 5 CH3 Cl H C2H5 190-191 6(esim.3) CH3 Cl H i_C3H7 211-212 25 7 CH3 Cl H n-c3h? 185-187 8(esim.1) CH3 Cl H n_CAH9 172-173 30 9 CH3 Cl H i_C4H9 192-194 10 CH3 Cl H t_C4H9 226-228 11(esim.4) CH3 Cl H C6H5 247-248 35 12 CH3 H H C6H5 209-211 1
II
CH3 Cl H G> 209-210 5 80696
Yhdiste Y X Rl R2 gp 14 CH3 CH3 CH3 C2H5 151-152 5 15 CH3 Cl CH3 CH3 199-200 16 CH3 Cl C2H5 CH3 293-294 10 17 CH3 Cl n"c4H9 CH3 182-183 18 CH, Cl CH0C.Hc CH, 149-150 j / 6 j j 19 CH, Cl CH, C_Hc 210-212 3 3 2 5 15 20 CH3 Cl CH3 n-C3H? 193-195 21 CH3 Cl CH3 i-c3 Hy 152-154 20 22 (esim.2) CH3 Cl CH? n-C^ 158-160 ; 23 CH3 Cl CH3 t"C4H9 160-162 24 CH, Cl CH, C.Hc 198-199 j j 6 25 25 (esim.5) CH3 Cl _(CH2)3- 186-187,5 26 CH3 Cl "(CH2)4- 145-146 30 27 CH3 Cl -(CH2)5- 150-151 28 CH3 Cl CH3 i_C4H9 185-186 29 CH3 Cl CH3 n"C5Hn 127-129 35 30 CH3 Cl CH3 \ S / 178-180 1 CH3 Cl CH3 n_C6H13 104-105
Yhdiste Y X Rl R2 Sp.(°C) 6 80696 32 CH3 Cl CH3 CH2C6H5 126-127 5 33 CH3 Cl CH3 CH=CHCH3 225-227 34 CH3 OCH3 CH3 n-C3H? 135-136 10 35 CH3 OCH3 CH3 i_C4H9 93-95 36 CH3 N02 CH3 n-C3H7 154-156 37 CH3 N02 CH3 i_C4H9 157-159 15 38 CH3 S02CH3 CH3 n-C3H7 182-183 39 CH3 S02CH3 CH3 i_C4H9 120-122 20 AO CH3 H CH3 n-C3H? 125-126,5 41 CH3 H CH3 i-C^H9 154-156 42 CH3 NHC0CH3 CH3 n-C3H? 110-111 25 43 CH3 NHC0CH3 CH3 i-C4H9 183-185 44 CH3 N(C0CH3)2 CH3 n-C3H? 117-118 30 45 CH3 NH2 CH3 i-C4M9 177,5-178,5 46 CH3 NHCH3 CH3 i-C4H9 176-177 47 CH3 N(CH3)2 CH3 i_C4H9 117-118 35 48 CH3 Cl CH3 4-Cl-C6H4 175-177 1
II
CH3 n-C4H9 CH3 i"C4H9 72,5-73 7 80696
Yhdiste Y X Rl R2 Sp.(°C) 50 CH3 C2H5 CH3 i_C4H9 99-101 5 51 CH3 C2H5 CH3 n-C3H? 108-110 52 CH3 F CH3 i_C4H9 184-185 10 53 CH3 F CH3 n-C3H? 157-158 54 CH3 SCH3 CH3 i_C4H9 102-104 55 CH3 SCH3 CH3 n-C3H7 128-129 15 56 CH3 CH3 CH3 i_C4H9 129-131 57 CH3 CH3 · CH3 n-C3 H? 145-147 20 58 H Cl CH3 i_C4H9 90-91 59 H Cl CH3 n-C3H? 171-173 60 Cl Cl CH3 i_C4H9 176-177 25 61 Cl Cl CH3 n-C3H? 188-189 62 Cl F CH3 n-C? H ? 154-155 30 63 Cl F CH3 i-C^h9 173-174 64 Cl C2H5 CH3 n-C3H? 134-136 65 Cl C2H5 CH3 i-C H? 111-112 35 66 Cl CH3 CH3 n-C3H? 164-165 67 C1 CH3 CH3 i_C4H9 154-155
Yhdiste Y X Rl R2 Sp.(°c) 8 80696 68 Cl 0CH3 CH3 n-C3 H? 152-153 5 69 Cl OCH3 CH3 i~C4H9 131-132 70 Cl SCH3 CH3 n_C3H7 139-141 10 71 Cl SCH3 CH3 i"C4H9 135-136 72 CH3 Cl H n-C5Hll 164-166 73 CH3 Cl H n"C6H13 159-161 15 74 C H _ Cl H CH0 C H 194-195 75 CH3 Cl H CH2CH=CH2 179-180 20 76 CHT Cl H 4-C1-C.H. 252-254 j 6 4 77 CH3 Cl H CC13 228-230 78 CH3 n-C4H9 H i-C H 118,5-119,5 25 79 CH3 F H i-C4H9 188-190 80 CH3 F H n-C3H? 140-141 30 81 CH3 SCH3 H i-C4H9 183-184 82 CH3 SCH3 H n-C3H? 170-172 83 CH3 CH3 H i_C4H9 161-162 35 84 CH3 CH3 H n-C3H7 170-171 85 H Cl H i_C4H9 175-176
II
Yhdiste Y X Rl R2 Sp.( C) 9 80696 86 H Cl H n-C3H7 198-199 5 87 Cl Cl H i-C H 223,5-224 88 Cl Cl H n-C3H? 217-218 10 89 CH3 C2H5 H n-C3H? 150-151 90 CH3 C2H5 H i-C H 154-155 91 CH3 0CH3 H n-C3H7 143-144 15 92 CH3 0CH3 H i-C H? 171-172 93 CH3 S02CH3 H · n-C3H7 209-211 20 94 CH3 502CH3 H i_C4H9 175-176 95 CH3 N02 H n-C3H? 210-212 96 CH3 N02 H i_C4H9 220-222 25 97 CH3 H H n-C3H? 155-156 98 CH, H H i-C.HQ «0137-139 3 4 9 (5)168-171 30 99 CH3 NHC0CH3 H n-C^ 204-205 100 CH3 NHC0CH3 H i-C4H9 183-185 101 Cl F H n-C 3 H? 193-194 35 102 Cl F H i_C4H9 208-209 j 103 C1 C2H5 H n-C3H7 181-182 j
Yhdiste V X Rl R2 ~ ,ο„.
Sp.( C) 10 80696 104 Cl C2H3 H i_C4H9 1Θ8-189 5 105 Cl CH3 h n-C 3 H? 191-192 106 Cl CH3 H i_C4H9 203-204 10 107 Cl OCH3 H n-C3H7 183-1Θ4 108 Cl 0CH3 H i-C4H9 195-196 109 Cl SCH3 H n-C3H? 204-205 HO Cl SCH3 H i_C4H9 207-208
Hl CH3 SCH3 · n-C3H? i-C^Hg 90-91(*) 20 112 CH3 SC2H5 H i-C4H9 149-150 113 CH3 SC2H5 CH3 1-C4H9 118,5-119,5 -— *--i-— 1 — — 1
Huom.
25 n-CH3H7, n-C4Hg, n“czH2z+i jne.tarkoittavat suoraketjui-sia ketjuja C-j-, C4, C - jne.-asemassa. i-C3H7 ja i-C4H9 tarkoittavat vastaavasti isopropyyli-ja isobutyyliketjuja.
t-C4Hg tarkoittaa tertiobutyyliketjua.
^ tarkoittaa sykloheksyyliryhmää.
CgH^ ja 4-Cl-Cg-H4 tarkoittavat vastaavasti fenyyli- ja parakloorifenyyliryhmiä. Yhdisteen nro 98 kaksi sulamispistettä vastaavat sen kahta kiteistä muunnelmaa. 1 11 80696
Keksinnön mukaisille yhdisteille on tehty farmakologisia kokeita, jotka todistavat niiden merkityksen terapeuttisen vaikutuksen omaavina aineina.
Akuutti toksisuus.
5 Akuutti toksisuus on määritetty hiirellä vatsanonte- lon sisäisesti annosteltuna. LD 50 -arvot ovat yli 500 mg/kg.
Antagonismi Cardiazolilla ^ aiheutettujen nykivien kouristusten suhteen hiirellä.
Koetta ovat inspiroineet Goodmanin ja työtovereiden 10 kuvaamat kokeet J. Parm. Exp. Ther., 108, 168-176. Hiirille annetaan tutkittavia yhdisteitä taipelkkää liuotinta vatsaontelon sisäisesti 30 minuuttia ennen suonensisäistä Cardiazol® ruisketta 35 mg/kg. Eläimiä tarkkaillaan sitten tunnin ajan ja kullekin erälle lasketaan prosentuaalinen 15 osuus hiiristä, joilla on nykiviä kouristuksia (100 % nykiviä kouristuksia ja 10-20 % yhtäjaksoisia kouristuksia kontrollieläimillä).
Kullekin annokselle lasketaan kouristuksilta suojaava prosentuaalinen osuus kontrollieläimiin verrattu-20 na, jonka avulla määritetään graafisesti DA_n, annos, joka suojaa 50 % eläimistä Cardiazolin ^ kouristavilta vaikutuksilta. Keksinnön yhdisteiden DAj-q arvo ovat 0,01-30 mg/kg.
"Kätkemiskoe" hiirellä ("Burying test") Tälle kokeelle ovat antaneet aiheen menetelmä, jota 25 ovat kuvanneet Pinet J.P.J. Treit D., Ladak F. ja MacLen-nan A.J. julkaisussa Animal learning and behavior, 8, 477.451, (1980). Vieraiden esineiden olemassaolo eläimen tavanomaisessa ympäristössä aiheuttaa epämiellyttävän tilanteen, johon eläin reagoi piilottamalla agressiota aiheuttavan 30 esineen (lasikuulia) häkkinsä sahajauhoihin.
Anksiolyytit vähentävät vieraan tilanteen aiheuttamaa ahdistusta: Eläimet kätkevät vähemmän. Sitten lasketaan piilottamatta jääneiden lasikuulien lukumäärä.
Tutkittavia yhdisteitä annetaan CDl (Charles River) 35 kannan koirashiirille 30 minuuttia (vatsaontelon sisäisesti) tai 60 minuuttia (suun kautta) ennen kuin ne pannaan 12 80696 häkkeihin, joissa on 25 lasikuulaa. 30 minuutin kuluttua lasketaan kätkemättömien lasikuulien lukumäärä. Lasketut prosentuaalinen osuus käsiteltyjen ja kontrollieläinten välillä.
5 Näin määritellään DAC_, 50-%:isesti vaikuttava annos,
bU
joka on se annos yhdistettä (mg/kg), joka vähentää puolella kätkettyjen lasikuulien lukumäärää kontrollieläimiin verrattuna. Keksinnön yhdisteiden DA^ on 0,1-30 mg/kg vatsaontelon sisäisesti.
10 Vaikutus elektrokortikogrammiin kurarekäsittelyllä tekohengitystä saavalla rotalla
Yhdisteiden sedatiivinen tai hypnoottinen vaikutus on määritelty tarkkailemalla niiden vaikutusta rotan elektrokortikogrammiin H. Depoorteren kuvaamalla menetel-15 mällä, Rev. E.E.G. Neurophysiol, 10, 3. 207-214 (1980) ja H. Depoorteren ja M. Decobertin kuvaamalla menetelmällä, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983). Tutkittavia yhdisteitä annetaan vatsaontelon sisäisesti kasvavina annoksina 1-30 mg/kg.
20 Ne aiheuttavat unen oireita 0,01-30 mg/kg annoksista lähtien.
Vaikutus "unen" kestoon, joka on aiheutettu 4-hydrok-sinatriumbutyraati11a Tämä vaikutus on määritetty yhdisteen vaikutuksella 25 "unen" kestoon, joka on aiheutettu 4-hydroksi-natriumbuty-raatilla (GBH) kurarekäsitellyllä rotalla.
Käytetyt eläimet ovat Charles River-kannan koiras-rottia, jotka painavat 200+ g. Eläimille, joita on käsitelty alloferiinillä 1 mg/kg vatsaontelon sisäisesti, annetaan 30 tekohengitystä naamarin avulla, joka on pantu kuonon päälle (hengityslaitteen nopeus = 50/min: hengitystilavuus = 14 ml) .
Ruokatorvi on sitä ennen suljettu, jotta estetään ilman pääsy vatsaan.
Otsalohkoon ja takaraivoon sijoitetuilla aivokuo-35 ren elektrodeilla rekisteröidään elektrokortikografinen vaikutus Polygraph Grass Model 79 P:llä nopeudella 6 mm/sek.
II
13 80696
Eläimen valmistelu suoritetaan paikallispuudutuksessa (ksylokaiinia 2-%:isena) . Rottia pidetään koko kokeen ajan vakiolämpötilassa (37,5°C). 10 minuutin kuluttua rotan valmistelun loputtua injektoidaan 200 mg/kg:n annos 5 4-hydroksinatriumbutyraattia suonensisäisesti hännän koh dalta .
Tutkittavaa yhdistettä annetaan 10 mg/kg annoksena vatsaontelon sisäisesti 3 minuuttia 4-hydroksinatriumbu-tyraatin antamisesta. Oireiden arviointi suoritetaan 10 15 minuutin jaksoina 75 minuutin ajan GHB injektion anta misesta. Tämän analyysijakson aikana määritetään "unen" kokonaiskesto. 15 kontrollia sisältävän sarjan avulla määritetään "GHB-unen" kesto.
Tulosten tilastollinen analyysi suoritetaan Mann-15 Whitneyn U-testin avulla.
Tietyt yhdisteet alentavat GHB:n vaikutuksia (jopa 40 %: n väheneminen unen kestossa 10 mg/kg annoksella), kun taas toiset yhdisteet voimistavat näitä vaikutuksia (jopa 40 &nlisäys 10 mg/kg annoksella). Todetaan myös, 20 että vaikutukset voivat olla vastakkaisia sen mukaan, onko yhdisteitä annettu suurina vai pieninä annoksina.
Näiden eri testien tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on anksiolyyttisiä, unta aiheuttavia, hypnoottisia ja kouristuksia ehkäiseviä vaikutuksia; 25 keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidetta essa tuskatiloja, unihäiriöitä ja muita neurologisia ja psykiatrisia sairauksia, hoidettaessa unettomuutta, erityisesti hoidettaessa käytöshäiriöitä, jotka johtuvat aivoverisuonten vaurioista ja aivojen kalkkeutumisesta 30 vanhuksilla, sekä hoidettaessa muistihäiriöitä, jotka joh tuvat kallovammoista ja hoidettaessa aineenvaihdunnallisia aivotauteja.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla kaikissa suun kautta tai parenteraalisesti annosteltaviksi sopivissa 35 muodoissa, esimerkiksi tabletteina, päällystettyinä piile- 14 80696 reinä, kapseleina, juotavina tai injektoitavina liuoksina sopiviin täyteaineisiin sekoitettuina.
Päivittäinen annos voi olla 0,1 - 100 mg.
Terapeuttiset vertailukokeet (r1 5 Kokeet suoritettiin edellä kuvatulla "Cardiazol^' -testillä. Verrattiin toisiinsa 11 yhdisteparia, joissa kussakin oli käänteiset amidiryhmät. Vertailuyhdisteet olivat tunnettuja FI-patentista 71143. Koska löydettiin ainoastaan 8 paria, joissa tunnettu ja uusi yhdiste olivat 10 analogisia, syntetisoitiin 3 yhdistettä (näitä ei ollut kuvattu FI-patentissa 71143); syntetisoitujen yhdisteiden parina esitetyt yhdisteet ovat edullisia uusia yhdisteitä.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Kolmannessa sarakkeessa on esitetty yhdisteen numero yhdis-15 teiden rakennetta ja sulamispistettä kuvaavista taulukoista. Parien 9-11 jälkimmäisellä yhdisteellä ei ole numeroa, koska niitä ei ollut kuvattu FI-patentissa 71143. 1 is 80696 l^N\_/=\ /=v yA"n x R1 N' o R, 0 2 Ri R2
Uudet yhdisteet FI-patentista 71143 tunnetut yhdisteet
Yhd. Ί Ϋ Γ~Χ Rl R2 ADcn nro. taul 50 uusi __ 1 5^00 1 tunnettu Ϊ H Cl h CH^ Ϊ, ÖÖ 2 ____ __3_ CH , CH, H CH-, tunnettu 81 33 3 0,25 o uusi 4 Zr22 3 -------- 7T CH, Cl H CH-, Ö 60 tunnettu 41 3 3 u,ou 5 4,00 4 E5S55tt5 -42- ch3 C1 H =2η5 5teö 1111 e ΐ 88 1 # 00 5 ekkeee. -n- C1 C1 H nC3H7 Ifss uusi 15 2*00 6 SSHettS -13- CH3 C1 ch3 CH3 Stö5 η uusi____ 57 0^10 tunnettu ~83~ CH3 CH^ CH^ n(“3H7 0,6Ö 8 -i---- _-i- q2. Cl CH nC H 2±ii tunnettu 29 Cl CH3 3 7 1,00 Q uusi____ _ 5 6 prr /ITT /-ITT · p U 0*01 9 tunnettu — CH3 CH3 CH3 lC4H9 3,00 ΐ n uusi _59_ 0,30 tunnettu _ Ci CH^ CH^ nC^H^ 0,90 n sssi -IL· H Cl CH, ic.Ha 2,.05 tunnettu _ 3 4 9 2,80 ie 80696
Tuloksista ilmenee, että a) Substituenttien Y ja X vaihteluilla ei juuri ole merkitystä farmakologisiin ominaisuuksiin; b) Kun 1*2 on lyhytketjuinen radikaali (metyyli tai 5 etyyli), niin tunnetut yhdisteet ovat parempia kuin uudet yhdisteet (vrt. parit 1 - 4 ja 6); c) Kun R^ on metyyli ja R2 on propyyli tai iso-propyyli, niin uudet yhdisteet ovat parempia kuin tunnetut yhdisteet.
10 Seuraavat esimerkit valaisevat joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Mikroanalyysi ja IR- ja NMR-spektrit vahvistavat saatujen yhdisteiden rakenteet.
Esimerkki 1 15 2-(4-kloorifenyyli)-3-pentanoyyliaminometyyli-6-metyyli- imidatso/l,2-a7pyridiini a) Kolviin, jota on pidetty -30°C:een ja -40°C:een välillä olevassa lämpötilassa ja joka sisältää 150 ml 20 dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain 63 g eli 54 ml (0,5 moolia) oksalyylikloridia koko ajan sekoittaen. Annetaan lämpötilan nousta huoneenlämpötilaan, sitten lisätään suspensio, jossa on 40 g (0,165 moolia) 2-(4-kloori)fenyyli- 6-metyyli-imidatso/l,2-a7pyridiiniä 150 ml:ssa dimetyyli-25 formamidia ja sekoitusta jatketaan 24 tuntia. Sakka erotetaan suodattamalla, se suspendoidaan 1 l:aan vettä ja tätä suspensiota koko ajan sekoittaen lisätään 350 ml ammoniakkia.
Seos uutetaan metyleenikloridillä, orgaaninen faasi 30 erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Seos huuhdotaan eetterillä ja se kiteytetään uudestaan metanolista. Näin saadaan valkea kiinteä aine. Sp. = 175-176°C.
b) Valmistetaan suspensio, jossa on 40 g (0,148 moo-35 lia) edellä saatua aldehydiä 500 ml:ssa metanolia ja lisätään nopeasti liuos, jossa on 3,5 g natriumborohydridiä 15 mlrssa vettä. Havaitaan seoksen kuumeneminen ja voimakas kaasun muodostus.
I! >7 80696
Seosta sekoitetaan 24 tuntia, haihdutetaan sitten kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, pH säädetään 8:aan laimean kloorivetyhapon avulla, sakka suodatetaan, pestään ja kuivataan. Sp. = 214-215°C.
_ c) Pannaan kolviin 6,12 ml (0,0588 moolia) valero- nitriiliä ja 32 ml rikkihappoa. Seosta sekoitetaan ja siihen lisätään pienissä erissä 8 g (0,0293 moolia) edellä valmistettua alkoholia ja jatketaan sekoitusta, kunnes aineet ovat täysin liuenneet.
Sitten lisätään jäävettä, sitten ammoniakkia, kunnes pH 7 ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään, kuivataan ja haihdutetaan, jäännös pestään eetterillä, puhdistetaan sitten silikageelikro-matografiällä eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seok-15 sella 96/4. Lopullinen yhdiste sulaa 172-173°C:ssa.
Esimerkki 2 2-(4-kloori)fenyyli-N-metyyli-3-pentanoyylimetyyli-6-metyy-li-imidatso/l,2-a?pyridiini 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 150 ml:n kolviin pannaan 1,27 g (0,0264 moolia) 2 50 % natriumhydridiä öljyssä, se pestään kaksi kertaa 3 pentaanilla ja lisätään 30 ml tetrahydrofuraania ja 4 1,5 ml dimetyyliformamidia. Sitten lisätään argonatmosfää 5 rissä 4,7 g (0,0132 moolia) esimerkissä 1 saatua amidia 6 liuotettuna 150 ml:aan tetrahydrofuraania, sitten 1,64 ml 7 (0.0264 moolia) jodometaania.
8
Havaitaan kaasun vapautumista. Reaktion kehittymistä 9 seurataan silikageeliohutkerroskromatografiällä. Kun läh 10 töainetta ei enää ole, lisätään metanolia natriumylimäärän 11 hävittämiseksi. Seos haihdutetaan kuiviin, se liuotetaan 12 veteen ja metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotetaan, 13 se pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
14 Jäännös liuotetaan eetteriin, puhdistetaan sit 15 ten silikageelikromatografiällä pylväässä eluoimalla metylee- 16 nikloridi/metanoli-97/3 seoksella. Lopullinen yhdiste sulaa 158-160°C:ssa.
18 80696
Esimerkki 3 2-(4-kloori)fenyyli-3-(2-metyyli)propanoyyliaminometyyli- 6-metyyli-imidatso/l,2-a7pyridiini 5 150 ml:n kolviin pannaan 1,5 g (0,05 moolia) para- formaldehydiä, 50 ml etikkahappoa, 4,55 ml (0,05 moolia) isobutyronitriiliä ja 2 ml väkevää rikkihappoa ja koko seosta kuumennetaan 70°C:ssa, kunnes aineet ovat liunneet. Sitten lisätään 4 g (0,0165 moolia) 2-(4-kloori)fenyyli-10 6-metyyli-imidatso/I,2-c7pyridiiniä ja 15 ml etikkahappoa ja kuumennetaan vesihauteessa tarkkaillen reaktion kehitystä ohutkerroskromatografiän avulla.
Kun lähtöaine on melkein kokonaan hävinnyt, seoksen annetaan jäähtyä, muodostunut sakka suodatetaan, liuote-15 taan veteen ja ammoniakkiin ja uutetaan metyleenikloridiilla.
Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä eluoimalla metyleenikloridi/metanaoliseoksella 95/5. Saatu yhdiste sulaa 211-212°C:ssa.
20 Esimerkki 4 2-(4-kloori)fenyyli-3-bentsoyyliaminometyyli-6-metyyli-imi-datso/ϊ,2-a7pyridiini
Liuokseen, jossa on 4,54 g (0,03 moolia) N-hydroksi-25 metyylibentsamidia 50 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 2 g väkevää rikkihappoa, sitten 15 minuutin kuumentamisen jälkeen 50°C:ssa lisätään 4,8 g (0,02 moolia) 2-(4-kloori)-fenyyli-6-metyyli-imidatso/I,2-a/pyridiiniä.
Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 6 tuntia, 30 sitten haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan veteen, lisätään ammoniakkia, kunnes pH on emäksinen.Sakka suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 400 ml:sta metanolia. Näin saadaan valkoisia kiteitä, jotka sulavat 247-248°C:ssa. 1 19 80696
Esimerkki 5 2-(4-kloorifenyyli)-3-(2-oksopyrrolidin-l-yyli)-metyyli-6-metyyli-imidatso^l,2-a7pyridiini 5 Valmistetaan hyvin sekoitettu seos, jossa on 4,8 g (0,02 moolia) 2-(4-kloori)fenyyli-6-metyyli-imidatso/I,2-a7~ pyridiiniä ja 2,53 g (0,022 moolia) N-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinonia, sitten lisätään 20 ml väkevää rikkihappoa. Liuosta sekoitetaan yksi päivä huoneen lämpötilassa, kaa-10 detaan sitten 800 ml:aan vettä, lisätään 55 ml ammoniakkia Laktaami uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään ja kuivataan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografiällä eluoimalla 70/30 etyyliasetaatti/tolueeni-seoksella. Saatu valkoinen kiinteä aine sulaa 186-187,5°:ssa.
Claims (4)
- 20 80696 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-asyyli-aminometyyli-imidatso/l,2-a7pyridiinien valmistamiseksi, 5 joiden kaava on I ,ΧΟ-Ο-' o O R2 15 jossa X on klooriatomi tai metyyliryhmä, Y on vety- tai klooriatomi tai metyyliryhmä, on metyyliryhmä ja on propyyli- tai isobutyyliryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että .20 a) yhdiste, jonka kaava on II x II
- 25 Y jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, formyloidaan aldehydin saamiseksi, jonka kaava on III X&O— ~ ΓΗΟ ja joka pelkistetään alkoholiksi, jonka kaava on IV II 21 80696 XXH>-
- 5 Y Λ HO / 10 ja joka saatetaan reagoimaan nitriilin kanssa, jonka kaava on R2~CN, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan sellainen kaavan I mukainen amidi, jossa on vetyatomi, ja alkyloidaan metyylijodidilla, tai b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 15 amidin kanssa, jonka kaava on R--C-N-CH-, 2 li I 3
- 0 CH20H 1 2 3 4 5 6 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 2 c) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 3 paraformadehydin kanssa ja nitriilin kanssa, jonka kaava on 4 R2~CN, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja näin saa 5 tu yhdiste saatetaan reagoimaan metyylijodidin kanssa, 6 ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste ha luttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. 22 80696 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 3-acylaminometylimidazoZJ-, 2-^3pyridiner med formeln I jCQ-O* Y \ 10 O 2 15 väri X är en kloratom eller en metylgrupp, Y är en väte- eller kloratom eller en metylgrupp, är en metylgrupp och R2 är en propyl- eller isobutylgrupp, : samt deras farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter, kännetecknat därav, att 20 a) en förening med formeln II , ,Cö>O~ 25 väri X och Y har ovan agivna betydelse, formyleras för er-hällande av en aldehyd, vilken har formeln III 30 —X v M < W ΓΗΟ och vilken reduceras tili en alkohol, vilken har formeln IV II 23 8 0 6 9 6 5 γ' \-/ IV HO / och vilken omsätts med en nitril med formeln R2~CN, vari R2 har ovan angivna betydelse, varvid erhälles en amid med formeln I, i vilken R^ är en väteatom, och vilken alkyle-ras med metyljodid, eller b) en förening med formeln II omsätts med en amid med formeln 15 R„-C-N-CH0 2. ii I 3 o ch2oh vari R2 har ovan angivna betydelse, eller c) en förening med formeln II omsätts med paraform-20 aldehyd och med en nitril, vilken har formeln R2~CN, vari R2 har ovan angivna betydelse, och den sälunda erhällna föreningen omsätts med metyljodid, och att, om sä önskas, den sälunda erhällna föreningen med formeln I omvandlas tili ett syradditionssalt. 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8412447A FR2568880B1 (fr) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8412447 | 1984-08-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853026A0 FI853026A0 (fi) | 1985-08-06 |
| FI853026L FI853026L (fi) | 1986-02-08 |
| FI80696B FI80696B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80696C true FI80696C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=9306856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853026A FI80696C (fi) | 1984-08-07 | 1985-08-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometylimidazo/1,2-a/pyridiner. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650796A (fi) |
| EP (1) | EP0172096B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6147485A (fi) |
| KR (1) | KR910004450B1 (fi) |
| AR (1) | AR241185A1 (fi) |
| AT (1) | ATE40365T1 (fi) |
| AU (1) | AU575190B2 (fi) |
| CA (1) | CA1261830A (fi) |
| CZ (1) | CZ357691A3 (fi) |
| DE (1) | DE3567867D1 (fi) |
| DK (1) | DK163923C (fi) |
| ES (1) | ES8604592A1 (fi) |
| FI (1) | FI80696C (fi) |
| FR (1) | FR2568880B1 (fi) |
| GR (1) | GR851928B (fi) |
| HU (1) | HU193799B (fi) |
| IE (1) | IE58347B1 (fi) |
| IL (1) | IL76020A (fi) |
| MX (1) | MX160845A (fi) |
| NO (1) | NO162189C (fi) |
| NZ (1) | NZ213013A (fi) |
| PT (1) | PT80921B (fi) |
| ZA (1) | ZA855939B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593180B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1990-10-26 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2032455T3 (es) * | 1986-01-22 | 1993-02-16 | Synthelabo | Procedimiento para preparar derivados de 3-acilaminometil-imidazo (-1,2-a)piridinas. |
| FR2593818B1 (fr) * | 1986-02-05 | 1988-04-29 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4990506A (en) * | 1986-02-05 | 1991-02-05 | Synthelabo | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy |
| FR2606409B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-05-05 | Synthelabo | Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0289371B1 (fr) * | 1987-03-27 | 1991-09-25 | Synthelabo | Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2615513B1 (fr) * | 1987-05-21 | 1989-07-13 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2654933B1 (fr) * | 1989-11-30 | 1994-06-10 | Synthelabo | Utilisation d'une imidazopyridine pour la fabrication de medicaments anesthesiques. |
| KR910011852A (ko) * | 1989-12-04 | 1991-08-07 | 폴 디. 매튜카이티스 | 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물 |
| US5716964A (en) * | 1989-12-04 | 1998-02-10 | G.D. Searle & Co. | Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury |
| IE904346A1 (en) * | 1989-12-04 | 1991-06-05 | Searle & Co | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY |
| US5464843A (en) * | 1992-06-23 | 1995-11-07 | G.D. Searle & Co. | Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury |
| AUPP278498A0 (en) * | 1998-04-03 | 1998-04-30 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Peripheral benzodiazepine receptor binding agents |
| DE10019714A1 (de) * | 2000-04-20 | 2002-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen |
| AU2001270297A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Neurogen Corporation | 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands |
| US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
| DE10247269A1 (de) | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Grünenthal GmbH | Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine |
| WO2005044818A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Sepracor, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics |
| WO2005081749A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-09-09 | Avanir Pharmaceuticals, Inc. | Neutralizing human antibodies to anthraxtoxin |
| FR2874611B1 (fr) * | 2004-08-31 | 2006-11-17 | Servier Lab | Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2321858T3 (es) * | 2004-11-11 | 2009-06-12 | Ferrer Internacional, S.A. | Compuestos de imidazo(1,2-a)piridina, composiciones, usos y metodos relacionados. |
| EP2308870A3 (en) | 2005-06-01 | 2011-10-19 | UCB Pharma S.A. | 2-oxo-1-pyrrolidine deriatives, processes for preparing them and their uses |
| WO2008132142A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Ucb Pharma S.A. | New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders |
| CA2724842A1 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds |
| ES2403633T3 (es) * | 2008-12-04 | 2013-05-20 | Proximagen Limited | Compuestos de imidazopiridina |
| WO2014187922A1 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Iomet Pharma Ltd. | Slc2a transporter inhibitors |
| WO2017087885A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of identifying compounds that interfere with erg-driven misguidance of baf complexes in tmprss2-erg driven prostate cancers |
| CN112153984A (zh) | 2018-01-30 | 2020-12-29 | 福宏治疗公司 | 化合物及其用途 |
| WO2020081588A1 (en) | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Swi/snf family chromatin remodeling complexes and uses thereof |
| AU2019416589B2 (en) * | 2018-12-29 | 2023-04-06 | Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. | Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof |
| US12384776B2 (en) | 2019-01-29 | 2025-08-12 | Foghorn Therapeutics Inc. | Compounds and uses thereof |
| WO2020160100A1 (en) | 2019-01-29 | 2020-08-06 | Foghorn Therapeutics Inc. | Compounds and uses thereof |
| US20230121497A1 (en) * | 2020-01-29 | 2023-04-20 | Foghorn Therapeutics Inc. | Compounds and uses thereof |
| JP7561195B2 (ja) | 2020-01-29 | 2024-10-03 | フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド | 化合物及びその使用 |
| US12383555B2 (en) | 2020-05-20 | 2025-08-12 | Foghorn Therapeutics Inc. | Methods of treating cancers |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB991589A (en) * | 1963-04-30 | 1965-05-12 | Selvi & C Lab Bioterapico | Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof |
| GB1076089A (en) * | 1965-11-09 | 1967-07-19 | Selvi & C Lab Bioterapico | New derivatives of imidazo [1,2-a]-pyridine and a process for the manufacture thereof |
-
1984
- 1984-08-07 FR FR8412447A patent/FR2568880B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-07-30 DE DE8585401554T patent/DE3567867D1/de not_active Expired
- 1985-07-30 AT AT85401554T patent/ATE40365T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 EP EP85401554A patent/EP0172096B1/fr not_active Expired
- 1985-08-06 CA CA000488165A patent/CA1261830A/en not_active Expired
- 1985-08-06 PT PT80921A patent/PT80921B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 MX MX206217A patent/MX160845A/es unknown
- 1985-08-06 IL IL76020A patent/IL76020A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 JP JP60173977A patent/JPS6147485A/ja active Granted
- 1985-08-06 AU AU45809/85A patent/AU575190B2/en not_active Ceased
- 1985-08-06 ZA ZA855939A patent/ZA855939B/xx unknown
- 1985-08-06 NO NO853100A patent/NO162189C/no unknown
- 1985-08-06 HU HU852991A patent/HU193799B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 NZ NZ213013A patent/NZ213013A/en unknown
- 1985-08-06 AR AR85301203A patent/AR241185A1/es active
- 1985-08-06 KR KR1019850005660A patent/KR910004450B1/ko not_active Expired
- 1985-08-06 DK DK356885A patent/DK163923C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 GR GR851928A patent/GR851928B/el unknown
- 1985-08-06 IE IE193785A patent/IE58347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 ES ES545928A patent/ES8604592A1/es not_active Expired
- 1985-08-06 FI FI853026A patent/FI80696C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-07 US US06/826,966 patent/US4650796A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-25 CZ CS913576A patent/CZ357691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80696C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometylimidazo/1,2-a/pyridiner. | |
| FI80883C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensotiazol- och bensotiofenderivat. | |
| DE69509886T2 (de) | 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZIN-2,3-DION-DERIVATE ANTAGONISTEN DER AMPA UND NMDA REZEPTOREN | |
| PL101141B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazolonu | |
| DE69013750T2 (de) | Antagonisten von excitatorischen Aminosäuren. | |
| EP0267111A1 (fr) | Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE3419009A1 (de) | Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP4426708A1 (en) | Triazine amino derivatives for treating sca3 | |
| FI89167C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat | |
| US4891371A (en) | 3-(Acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| Mosti et al. | Reaction of 2‐dimethylaminomethylene‐1, 3‐diones with dinucleophiles. V. Synthesis of 5‐acyl‐1, 2‐dihydro‐2‐oxo‐3‐pyridinecarbonitriles and 1, 2, 5, 6, 7, 8‐hexahydro‐2, 5‐dioxo‐3‐quinolinecarboxamides | |
| DD253821A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole | |
| SU1169538A3 (ru) | Способ получени трициклических соединений | |
| DD202574A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo (4,3-) pyrido (3,2-b) (1,4)- diazepin-10-onen | |
| JP2026503578A (ja) | スプライシングを調節するのに有用な組成物 | |
| WO1995013064A1 (en) | 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists | |
| DK143703B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridin-derivater ellersyreadditionssalte deraf | |
| DE2022694C3 (de) | alpha-(3,4-Dihydro-4-oxo-1H-2,3benzothiazin-S-dioxyd-3-yl)-N,N-dimethylacetamid und Verfahren zur Herstellung desselben | |
| FI61879B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva aminopyrrolderivat | |
| WO1994029315A1 (en) | 1,2,3,4-TETRAHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZINES | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US4990506A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy | |
| US4762828A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof | |
| WO2026019914A1 (en) | Compositions useful for modulating splicing | |
| JPS59199665A (ja) | ヒドロキシジフエニルアゾメチン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| MA | Patent expired |