FI80696C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometylimidazo/1,2-a/pyridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometylimidazo/1,2-a/pyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80696C FI80696C FI853026A FI853026A FI80696C FI 80696 C FI80696 C FI 80696C FI 853026 A FI853026 A FI 853026A FI 853026 A FI853026 A FI 853026A FI 80696 C FI80696 C FI 80696C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- compounds
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 80696
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-asyyliamino-metyyli-imidatso^l,2-a/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on 3-asyyliaminometyyli- imidatso/_l, 2-a)pyridiini johdannaisten valmistus .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden kaava on I, joka on annettu seuraavalla sivulla olevassa kaaviossa, jossa X tarkoittaa klooriatomia tai metyyliryhmää, Y tarkoittaa 10 vetyä, klooria tai metyyliryhmää, R^ tarkoittaa metyyli-ryhmää ja R2 tarkoittaa proplyyli- tai isobutyyliryhmää.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla vapaina emäksinä tai farmakologiassa hyväksyttyjen happojen addi-tiosuoloina.
15 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavalla sivulla olevan kaavion mukaisesti.
Lähtöaineena on kaavan II mukainen 2-fenyyli-imid-atso^l,2-a7pyridiini, jossa substituentit X ja Y ovat samat kuin edellä.
20 Ensin voidaan suorittaa tämän kaavan (II) mukaisen yhdisteen formylointi esimerkiksi reagenssin avulla, jota saadaan saattamalla oksalyylikloridi reagoimaan fimetyyli-formamidin kanssa.
2 80696
Kaavio fy'yj-y, .
CHO
(II) (III) 10 \ NaBH4 OH \ " "1 \ jCXKIV' 0^^R2 R2-CN \ \ H2504 A = °H \ H0 (IV) 20 H2SOa\ h2co \
\ 1) P2-CN
\ H2S04
\ 2) HO
25 ,, \ ν/~Λ_χ ——^-H - f*Vy/~\x 30 \=/ «i-1 y/S^N·-/ w/ R1^ hn' 0^'R2 (I) 0*^R2 (la)
II
35 3 80696
Hydrolyysin jälkeen saadaan kaavan III mukainen aldehydi, joka pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi, jonka kaava on IV, sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi alkalimetalliborohydridin avulla. Sitten tämä alkoholi 5 (IV) saatetaan reagoimaan kaavan R2~CN mukaisen nitrii- lin kanssa rikkihappoisessa liuoksessa. Näin saadaan hydrolyysin jälkeen kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa subs-tituentti on vain vety. Sitten alkyloidaan tämä yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla metyylijodidilla nat-10 riumhydridin läsnäollessa, jolloin päädytään kaavan I mukaiseen yhdisteeseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa yhdessä vaiheessa saattamalla kaavan (II) mukainen läh-töyhdiste reagoimaan amidin kanssa, jonka kaava on 15
R -C-N-R
2 II I 1 o ch2oh 20 jossa R1 ja R2 ovat samat kuin edellä.
Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa väkevän rikkihapon läsnäollessa ja mahdollisesti lisäliuottimen kuten jääetikan avulla.
25 Lopuksi kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan vie lä valmistaa saattamalla lähtöaineena oleva kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan R2~CN mukaisen nitrii-lin ja paraformaldehydin kanssa kuumana etikkahappoises-sa ympäristössä ja rikkihapon läsnäollessa. Hydrolyysin 30 jälkeen saatu kaavan (I) mukainen yhdiste alkyloidaan sitten kuten edellä.
Seuraava taulukko kuvaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rakenteita ja sulamispisteitä.
4 80696 U) 10
I I 1 \-1—;—I
Yhdiste Y X R1 R2 Sp.(°C) 1 H Cl H CH3 205-206 15 2 H CH3 H CH3 174-175 3 CH3 CH3 H CH3 218-218,5 20 4. CH3 Cl H CH3 230-231 5 CH3 Cl H C2H5 190-191 6(esim.3) CH3 Cl H i_C3H7 211-212 25 7 CH3 Cl H n-c3h? 185-187 8(esim.1) CH3 Cl H n_CAH9 172-173 30 9 CH3 Cl H i_C4H9 192-194 10 CH3 Cl H t_C4H9 226-228 11(esim.4) CH3 Cl H C6H5 247-248 35 12 CH3 H H C6H5 209-211 1
II
CH3 Cl H G> 209-210 5 80696
Yhdiste Y X Rl R2 gp 14 CH3 CH3 CH3 C2H5 151-152 5 15 CH3 Cl CH3 CH3 199-200 16 CH3 Cl C2H5 CH3 293-294 10 17 CH3 Cl n"c4H9 CH3 182-183 18 CH, Cl CH0C.Hc CH, 149-150 j / 6 j j 19 CH, Cl CH, C_Hc 210-212 3 3 2 5 15 20 CH3 Cl CH3 n-C3H? 193-195 21 CH3 Cl CH3 i-c3 Hy 152-154 20 22 (esim.2) CH3 Cl CH? n-C^ 158-160 ; 23 CH3 Cl CH3 t"C4H9 160-162 24 CH, Cl CH, C.Hc 198-199 j j 6 25 25 (esim.5) CH3 Cl _(CH2)3- 186-187,5 26 CH3 Cl "(CH2)4- 145-146 30 27 CH3 Cl -(CH2)5- 150-151 28 CH3 Cl CH3 i_C4H9 185-186 29 CH3 Cl CH3 n"C5Hn 127-129 35 30 CH3 Cl CH3 \ S / 178-180 1 CH3 Cl CH3 n_C6H13 104-105
Yhdiste Y X Rl R2 Sp.(°C) 6 80696 32 CH3 Cl CH3 CH2C6H5 126-127 5 33 CH3 Cl CH3 CH=CHCH3 225-227 34 CH3 OCH3 CH3 n-C3H? 135-136 10 35 CH3 OCH3 CH3 i_C4H9 93-95 36 CH3 N02 CH3 n-C3H7 154-156 37 CH3 N02 CH3 i_C4H9 157-159 15 38 CH3 S02CH3 CH3 n-C3H7 182-183 39 CH3 S02CH3 CH3 i_C4H9 120-122 20 AO CH3 H CH3 n-C3H? 125-126,5 41 CH3 H CH3 i-C^H9 154-156 42 CH3 NHC0CH3 CH3 n-C3H? 110-111 25 43 CH3 NHC0CH3 CH3 i-C4H9 183-185 44 CH3 N(C0CH3)2 CH3 n-C3H? 117-118 30 45 CH3 NH2 CH3 i-C4M9 177,5-178,5 46 CH3 NHCH3 CH3 i-C4H9 176-177 47 CH3 N(CH3)2 CH3 i_C4H9 117-118 35 48 CH3 Cl CH3 4-Cl-C6H4 175-177 1
II
CH3 n-C4H9 CH3 i"C4H9 72,5-73 7 80696
Yhdiste Y X Rl R2 Sp.(°C) 50 CH3 C2H5 CH3 i_C4H9 99-101 5 51 CH3 C2H5 CH3 n-C3H? 108-110 52 CH3 F CH3 i_C4H9 184-185 10 53 CH3 F CH3 n-C3H? 157-158 54 CH3 SCH3 CH3 i_C4H9 102-104 55 CH3 SCH3 CH3 n-C3H7 128-129 15 56 CH3 CH3 CH3 i_C4H9 129-131 57 CH3 CH3 · CH3 n-C3 H? 145-147 20 58 H Cl CH3 i_C4H9 90-91 59 H Cl CH3 n-C3H? 171-173 60 Cl Cl CH3 i_C4H9 176-177 25 61 Cl Cl CH3 n-C3H? 188-189 62 Cl F CH3 n-C? H ? 154-155 30 63 Cl F CH3 i-C^h9 173-174 64 Cl C2H5 CH3 n-C3H? 134-136 65 Cl C2H5 CH3 i-C H? 111-112 35 66 Cl CH3 CH3 n-C3H? 164-165 67 C1 CH3 CH3 i_C4H9 154-155
Yhdiste Y X Rl R2 Sp.(°c) 8 80696 68 Cl 0CH3 CH3 n-C3 H? 152-153 5 69 Cl OCH3 CH3 i~C4H9 131-132 70 Cl SCH3 CH3 n_C3H7 139-141 10 71 Cl SCH3 CH3 i"C4H9 135-136 72 CH3 Cl H n-C5Hll 164-166 73 CH3 Cl H n"C6H13 159-161 15 74 C H _ Cl H CH0 C H 194-195 75 CH3 Cl H CH2CH=CH2 179-180 20 76 CHT Cl H 4-C1-C.H. 252-254 j 6 4 77 CH3 Cl H CC13 228-230 78 CH3 n-C4H9 H i-C H 118,5-119,5 25 79 CH3 F H i-C4H9 188-190 80 CH3 F H n-C3H? 140-141 30 81 CH3 SCH3 H i-C4H9 183-184 82 CH3 SCH3 H n-C3H? 170-172 83 CH3 CH3 H i_C4H9 161-162 35 84 CH3 CH3 H n-C3H7 170-171 85 H Cl H i_C4H9 175-176
II
Yhdiste Y X Rl R2 Sp.( C) 9 80696 86 H Cl H n-C3H7 198-199 5 87 Cl Cl H i-C H 223,5-224 88 Cl Cl H n-C3H? 217-218 10 89 CH3 C2H5 H n-C3H? 150-151 90 CH3 C2H5 H i-C H 154-155 91 CH3 0CH3 H n-C3H7 143-144 15 92 CH3 0CH3 H i-C H? 171-172 93 CH3 S02CH3 H · n-C3H7 209-211 20 94 CH3 502CH3 H i_C4H9 175-176 95 CH3 N02 H n-C3H? 210-212 96 CH3 N02 H i_C4H9 220-222 25 97 CH3 H H n-C3H? 155-156 98 CH, H H i-C.HQ «0137-139 3 4 9 (5)168-171 30 99 CH3 NHC0CH3 H n-C^ 204-205 100 CH3 NHC0CH3 H i-C4H9 183-185 101 Cl F H n-C 3 H? 193-194 35 102 Cl F H i_C4H9 208-209 j 103 C1 C2H5 H n-C3H7 181-182 j
Yhdiste V X Rl R2 ~ ,ο„.
Sp.( C) 10 80696 104 Cl C2H3 H i_C4H9 1Θ8-189 5 105 Cl CH3 h n-C 3 H? 191-192 106 Cl CH3 H i_C4H9 203-204 10 107 Cl OCH3 H n-C3H7 183-1Θ4 108 Cl 0CH3 H i-C4H9 195-196 109 Cl SCH3 H n-C3H? 204-205 HO Cl SCH3 H i_C4H9 207-208
Hl CH3 SCH3 · n-C3H? i-C^Hg 90-91(*) 20 112 CH3 SC2H5 H i-C4H9 149-150 113 CH3 SC2H5 CH3 1-C4H9 118,5-119,5 -— *--i-— 1 — — 1
Huom.
25 n-CH3H7, n-C4Hg, n“czH2z+i jne.tarkoittavat suoraketjui-sia ketjuja C-j-, C4, C - jne.-asemassa. i-C3H7 ja i-C4H9 tarkoittavat vastaavasti isopropyyli-ja isobutyyliketjuja.
t-C4Hg tarkoittaa tertiobutyyliketjua.
^ tarkoittaa sykloheksyyliryhmää.
CgH^ ja 4-Cl-Cg-H4 tarkoittavat vastaavasti fenyyli- ja parakloorifenyyliryhmiä. Yhdisteen nro 98 kaksi sulamispistettä vastaavat sen kahta kiteistä muunnelmaa. 1 11 80696
Keksinnön mukaisille yhdisteille on tehty farmakologisia kokeita, jotka todistavat niiden merkityksen terapeuttisen vaikutuksen omaavina aineina.
Akuutti toksisuus.
5 Akuutti toksisuus on määritetty hiirellä vatsanonte- lon sisäisesti annosteltuna. LD 50 -arvot ovat yli 500 mg/kg.
Antagonismi Cardiazolilla ^ aiheutettujen nykivien kouristusten suhteen hiirellä.
Koetta ovat inspiroineet Goodmanin ja työtovereiden 10 kuvaamat kokeet J. Parm. Exp. Ther., 108, 168-176. Hiirille annetaan tutkittavia yhdisteitä taipelkkää liuotinta vatsaontelon sisäisesti 30 minuuttia ennen suonensisäistä Cardiazol® ruisketta 35 mg/kg. Eläimiä tarkkaillaan sitten tunnin ajan ja kullekin erälle lasketaan prosentuaalinen 15 osuus hiiristä, joilla on nykiviä kouristuksia (100 % nykiviä kouristuksia ja 10-20 % yhtäjaksoisia kouristuksia kontrollieläimillä).
Kullekin annokselle lasketaan kouristuksilta suojaava prosentuaalinen osuus kontrollieläimiin verrattu-20 na, jonka avulla määritetään graafisesti DA_n, annos, joka suojaa 50 % eläimistä Cardiazolin ^ kouristavilta vaikutuksilta. Keksinnön yhdisteiden DAj-q arvo ovat 0,01-30 mg/kg.
"Kätkemiskoe" hiirellä ("Burying test") Tälle kokeelle ovat antaneet aiheen menetelmä, jota 25 ovat kuvanneet Pinet J.P.J. Treit D., Ladak F. ja MacLen-nan A.J. julkaisussa Animal learning and behavior, 8, 477.451, (1980). Vieraiden esineiden olemassaolo eläimen tavanomaisessa ympäristössä aiheuttaa epämiellyttävän tilanteen, johon eläin reagoi piilottamalla agressiota aiheuttavan 30 esineen (lasikuulia) häkkinsä sahajauhoihin.
Anksiolyytit vähentävät vieraan tilanteen aiheuttamaa ahdistusta: Eläimet kätkevät vähemmän. Sitten lasketaan piilottamatta jääneiden lasikuulien lukumäärä.
Tutkittavia yhdisteitä annetaan CDl (Charles River) 35 kannan koirashiirille 30 minuuttia (vatsaontelon sisäisesti) tai 60 minuuttia (suun kautta) ennen kuin ne pannaan 12 80696 häkkeihin, joissa on 25 lasikuulaa. 30 minuutin kuluttua lasketaan kätkemättömien lasikuulien lukumäärä. Lasketut prosentuaalinen osuus käsiteltyjen ja kontrollieläinten välillä.
5 Näin määritellään DAC_, 50-%:isesti vaikuttava annos,
bU
joka on se annos yhdistettä (mg/kg), joka vähentää puolella kätkettyjen lasikuulien lukumäärää kontrollieläimiin verrattuna. Keksinnön yhdisteiden DA^ on 0,1-30 mg/kg vatsaontelon sisäisesti.
10 Vaikutus elektrokortikogrammiin kurarekäsittelyllä tekohengitystä saavalla rotalla
Yhdisteiden sedatiivinen tai hypnoottinen vaikutus on määritelty tarkkailemalla niiden vaikutusta rotan elektrokortikogrammiin H. Depoorteren kuvaamalla menetel-15 mällä, Rev. E.E.G. Neurophysiol, 10, 3. 207-214 (1980) ja H. Depoorteren ja M. Decobertin kuvaamalla menetelmällä, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983). Tutkittavia yhdisteitä annetaan vatsaontelon sisäisesti kasvavina annoksina 1-30 mg/kg.
20 Ne aiheuttavat unen oireita 0,01-30 mg/kg annoksista lähtien.
Vaikutus "unen" kestoon, joka on aiheutettu 4-hydrok-sinatriumbutyraati11a Tämä vaikutus on määritetty yhdisteen vaikutuksella 25 "unen" kestoon, joka on aiheutettu 4-hydroksi-natriumbuty-raatilla (GBH) kurarekäsitellyllä rotalla.
Käytetyt eläimet ovat Charles River-kannan koiras-rottia, jotka painavat 200+ g. Eläimille, joita on käsitelty alloferiinillä 1 mg/kg vatsaontelon sisäisesti, annetaan 30 tekohengitystä naamarin avulla, joka on pantu kuonon päälle (hengityslaitteen nopeus = 50/min: hengitystilavuus = 14 ml) .
Ruokatorvi on sitä ennen suljettu, jotta estetään ilman pääsy vatsaan.
Otsalohkoon ja takaraivoon sijoitetuilla aivokuo-35 ren elektrodeilla rekisteröidään elektrokortikografinen vaikutus Polygraph Grass Model 79 P:llä nopeudella 6 mm/sek.
II
13 80696
Eläimen valmistelu suoritetaan paikallispuudutuksessa (ksylokaiinia 2-%:isena) . Rottia pidetään koko kokeen ajan vakiolämpötilassa (37,5°C). 10 minuutin kuluttua rotan valmistelun loputtua injektoidaan 200 mg/kg:n annos 5 4-hydroksinatriumbutyraattia suonensisäisesti hännän koh dalta .
Tutkittavaa yhdistettä annetaan 10 mg/kg annoksena vatsaontelon sisäisesti 3 minuuttia 4-hydroksinatriumbu-tyraatin antamisesta. Oireiden arviointi suoritetaan 10 15 minuutin jaksoina 75 minuutin ajan GHB injektion anta misesta. Tämän analyysijakson aikana määritetään "unen" kokonaiskesto. 15 kontrollia sisältävän sarjan avulla määritetään "GHB-unen" kesto.
Tulosten tilastollinen analyysi suoritetaan Mann-15 Whitneyn U-testin avulla.
Tietyt yhdisteet alentavat GHB:n vaikutuksia (jopa 40 %: n väheneminen unen kestossa 10 mg/kg annoksella), kun taas toiset yhdisteet voimistavat näitä vaikutuksia (jopa 40 &nlisäys 10 mg/kg annoksella). Todetaan myös, 20 että vaikutukset voivat olla vastakkaisia sen mukaan, onko yhdisteitä annettu suurina vai pieninä annoksina.
Näiden eri testien tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on anksiolyyttisiä, unta aiheuttavia, hypnoottisia ja kouristuksia ehkäiseviä vaikutuksia; 25 keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidetta essa tuskatiloja, unihäiriöitä ja muita neurologisia ja psykiatrisia sairauksia, hoidettaessa unettomuutta, erityisesti hoidettaessa käytöshäiriöitä, jotka johtuvat aivoverisuonten vaurioista ja aivojen kalkkeutumisesta 30 vanhuksilla, sekä hoidettaessa muistihäiriöitä, jotka joh tuvat kallovammoista ja hoidettaessa aineenvaihdunnallisia aivotauteja.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla kaikissa suun kautta tai parenteraalisesti annosteltaviksi sopivissa 35 muodoissa, esimerkiksi tabletteina, päällystettyinä piile- 14 80696 reinä, kapseleina, juotavina tai injektoitavina liuoksina sopiviin täyteaineisiin sekoitettuina.
Päivittäinen annos voi olla 0,1 - 100 mg.
Terapeuttiset vertailukokeet (r1 5 Kokeet suoritettiin edellä kuvatulla "Cardiazol^' -testillä. Verrattiin toisiinsa 11 yhdisteparia, joissa kussakin oli käänteiset amidiryhmät. Vertailuyhdisteet olivat tunnettuja FI-patentista 71143. Koska löydettiin ainoastaan 8 paria, joissa tunnettu ja uusi yhdiste olivat 10 analogisia, syntetisoitiin 3 yhdistettä (näitä ei ollut kuvattu FI-patentissa 71143); syntetisoitujen yhdisteiden parina esitetyt yhdisteet ovat edullisia uusia yhdisteitä.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Kolmannessa sarakkeessa on esitetty yhdisteen numero yhdis-15 teiden rakennetta ja sulamispistettä kuvaavista taulukoista. Parien 9-11 jälkimmäisellä yhdisteellä ei ole numeroa, koska niitä ei ollut kuvattu FI-patentissa 71143. 1 is 80696 l^N\_/=\ /=v yA"n x R1 N' o R, 0 2 Ri R2
Uudet yhdisteet FI-patentista 71143 tunnetut yhdisteet
Yhd. Ί Ϋ Γ~Χ Rl R2 ADcn nro. taul 50 uusi __ 1 5^00 1 tunnettu Ϊ H Cl h CH^ Ϊ, ÖÖ 2 ____ __3_ CH , CH, H CH-, tunnettu 81 33 3 0,25 o uusi 4 Zr22 3 -------- 7T CH, Cl H CH-, Ö 60 tunnettu 41 3 3 u,ou 5 4,00 4 E5S55tt5 -42- ch3 C1 H =2η5 5teö 1111 e ΐ 88 1 # 00 5 ekkeee. -n- C1 C1 H nC3H7 Ifss uusi 15 2*00 6 SSHettS -13- CH3 C1 ch3 CH3 Stö5 η uusi____ 57 0^10 tunnettu ~83~ CH3 CH^ CH^ n(“3H7 0,6Ö 8 -i---- _-i- q2. Cl CH nC H 2±ii tunnettu 29 Cl CH3 3 7 1,00 Q uusi____ _ 5 6 prr /ITT /-ITT · p U 0*01 9 tunnettu — CH3 CH3 CH3 lC4H9 3,00 ΐ n uusi _59_ 0,30 tunnettu _ Ci CH^ CH^ nC^H^ 0,90 n sssi -IL· H Cl CH, ic.Ha 2,.05 tunnettu _ 3 4 9 2,80 ie 80696
Tuloksista ilmenee, että a) Substituenttien Y ja X vaihteluilla ei juuri ole merkitystä farmakologisiin ominaisuuksiin; b) Kun 1*2 on lyhytketjuinen radikaali (metyyli tai 5 etyyli), niin tunnetut yhdisteet ovat parempia kuin uudet yhdisteet (vrt. parit 1 - 4 ja 6); c) Kun R^ on metyyli ja R2 on propyyli tai iso-propyyli, niin uudet yhdisteet ovat parempia kuin tunnetut yhdisteet.
10 Seuraavat esimerkit valaisevat joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Mikroanalyysi ja IR- ja NMR-spektrit vahvistavat saatujen yhdisteiden rakenteet.
Esimerkki 1 15 2-(4-kloorifenyyli)-3-pentanoyyliaminometyyli-6-metyyli- imidatso/l,2-a7pyridiini a) Kolviin, jota on pidetty -30°C:een ja -40°C:een välillä olevassa lämpötilassa ja joka sisältää 150 ml 20 dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain 63 g eli 54 ml (0,5 moolia) oksalyylikloridia koko ajan sekoittaen. Annetaan lämpötilan nousta huoneenlämpötilaan, sitten lisätään suspensio, jossa on 40 g (0,165 moolia) 2-(4-kloori)fenyyli- 6-metyyli-imidatso/l,2-a7pyridiiniä 150 ml:ssa dimetyyli-25 formamidia ja sekoitusta jatketaan 24 tuntia. Sakka erotetaan suodattamalla, se suspendoidaan 1 l:aan vettä ja tätä suspensiota koko ajan sekoittaen lisätään 350 ml ammoniakkia.
Seos uutetaan metyleenikloridillä, orgaaninen faasi 30 erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Seos huuhdotaan eetterillä ja se kiteytetään uudestaan metanolista. Näin saadaan valkea kiinteä aine. Sp. = 175-176°C.
b) Valmistetaan suspensio, jossa on 40 g (0,148 moo-35 lia) edellä saatua aldehydiä 500 ml:ssa metanolia ja lisätään nopeasti liuos, jossa on 3,5 g natriumborohydridiä 15 mlrssa vettä. Havaitaan seoksen kuumeneminen ja voimakas kaasun muodostus.
I! >7 80696
Seosta sekoitetaan 24 tuntia, haihdutetaan sitten kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, pH säädetään 8:aan laimean kloorivetyhapon avulla, sakka suodatetaan, pestään ja kuivataan. Sp. = 214-215°C.
_ c) Pannaan kolviin 6,12 ml (0,0588 moolia) valero- nitriiliä ja 32 ml rikkihappoa. Seosta sekoitetaan ja siihen lisätään pienissä erissä 8 g (0,0293 moolia) edellä valmistettua alkoholia ja jatketaan sekoitusta, kunnes aineet ovat täysin liuenneet.
Sitten lisätään jäävettä, sitten ammoniakkia, kunnes pH 7 ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään, kuivataan ja haihdutetaan, jäännös pestään eetterillä, puhdistetaan sitten silikageelikro-matografiällä eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seok-15 sella 96/4. Lopullinen yhdiste sulaa 172-173°C:ssa.
Esimerkki 2 2-(4-kloori)fenyyli-N-metyyli-3-pentanoyylimetyyli-6-metyy-li-imidatso/l,2-a?pyridiini 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 150 ml:n kolviin pannaan 1,27 g (0,0264 moolia) 2 50 % natriumhydridiä öljyssä, se pestään kaksi kertaa 3 pentaanilla ja lisätään 30 ml tetrahydrofuraania ja 4 1,5 ml dimetyyliformamidia. Sitten lisätään argonatmosfää 5 rissä 4,7 g (0,0132 moolia) esimerkissä 1 saatua amidia 6 liuotettuna 150 ml:aan tetrahydrofuraania, sitten 1,64 ml 7 (0.0264 moolia) jodometaania.
8
Havaitaan kaasun vapautumista. Reaktion kehittymistä 9 seurataan silikageeliohutkerroskromatografiällä. Kun läh 10 töainetta ei enää ole, lisätään metanolia natriumylimäärän 11 hävittämiseksi. Seos haihdutetaan kuiviin, se liuotetaan 12 veteen ja metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotetaan, 13 se pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
14 Jäännös liuotetaan eetteriin, puhdistetaan sit 15 ten silikageelikromatografiällä pylväässä eluoimalla metylee- 16 nikloridi/metanoli-97/3 seoksella. Lopullinen yhdiste sulaa 158-160°C:ssa.
18 80696
Esimerkki 3 2-(4-kloori)fenyyli-3-(2-metyyli)propanoyyliaminometyyli- 6-metyyli-imidatso/l,2-a7pyridiini 5 150 ml:n kolviin pannaan 1,5 g (0,05 moolia) para- formaldehydiä, 50 ml etikkahappoa, 4,55 ml (0,05 moolia) isobutyronitriiliä ja 2 ml väkevää rikkihappoa ja koko seosta kuumennetaan 70°C:ssa, kunnes aineet ovat liunneet. Sitten lisätään 4 g (0,0165 moolia) 2-(4-kloori)fenyyli-10 6-metyyli-imidatso/I,2-c7pyridiiniä ja 15 ml etikkahappoa ja kuumennetaan vesihauteessa tarkkaillen reaktion kehitystä ohutkerroskromatografiän avulla.
Kun lähtöaine on melkein kokonaan hävinnyt, seoksen annetaan jäähtyä, muodostunut sakka suodatetaan, liuote-15 taan veteen ja ammoniakkiin ja uutetaan metyleenikloridiilla.
Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä eluoimalla metyleenikloridi/metanaoliseoksella 95/5. Saatu yhdiste sulaa 211-212°C:ssa.
20 Esimerkki 4 2-(4-kloori)fenyyli-3-bentsoyyliaminometyyli-6-metyyli-imi-datso/ϊ,2-a7pyridiini
Liuokseen, jossa on 4,54 g (0,03 moolia) N-hydroksi-25 metyylibentsamidia 50 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 2 g väkevää rikkihappoa, sitten 15 minuutin kuumentamisen jälkeen 50°C:ssa lisätään 4,8 g (0,02 moolia) 2-(4-kloori)-fenyyli-6-metyyli-imidatso/I,2-a/pyridiiniä.
Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 6 tuntia, 30 sitten haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan veteen, lisätään ammoniakkia, kunnes pH on emäksinen.Sakka suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 400 ml:sta metanolia. Näin saadaan valkoisia kiteitä, jotka sulavat 247-248°C:ssa. 1 19 80696
Esimerkki 5 2-(4-kloorifenyyli)-3-(2-oksopyrrolidin-l-yyli)-metyyli-6-metyyli-imidatso^l,2-a7pyridiini 5 Valmistetaan hyvin sekoitettu seos, jossa on 4,8 g (0,02 moolia) 2-(4-kloori)fenyyli-6-metyyli-imidatso/I,2-a7~ pyridiiniä ja 2,53 g (0,022 moolia) N-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinonia, sitten lisätään 20 ml väkevää rikkihappoa. Liuosta sekoitetaan yksi päivä huoneen lämpötilassa, kaa-10 detaan sitten 800 ml:aan vettä, lisätään 55 ml ammoniakkia Laktaami uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään ja kuivataan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografiällä eluoimalla 70/30 etyyliasetaatti/tolueeni-seoksella. Saatu valkoinen kiinteä aine sulaa 186-187,5°:ssa.
Claims (4)
- 20 80696 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-asyyli-aminometyyli-imidatso/l,2-a7pyridiinien valmistamiseksi, 5 joiden kaava on I ,ΧΟ-Ο-' o O R2 15 jossa X on klooriatomi tai metyyliryhmä, Y on vety- tai klooriatomi tai metyyliryhmä, on metyyliryhmä ja on propyyli- tai isobutyyliryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että .20 a) yhdiste, jonka kaava on II x II
- 25 Y jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, formyloidaan aldehydin saamiseksi, jonka kaava on III X&O— ~ ΓΗΟ ja joka pelkistetään alkoholiksi, jonka kaava on IV II 21 80696 XXH>-
- 5 Y Λ HO / 10 ja joka saatetaan reagoimaan nitriilin kanssa, jonka kaava on R2~CN, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan sellainen kaavan I mukainen amidi, jossa on vetyatomi, ja alkyloidaan metyylijodidilla, tai b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 15 amidin kanssa, jonka kaava on R--C-N-CH-, 2 li I 3
- 0 CH20H 1 2 3 4 5 6 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 2 c) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 3 paraformadehydin kanssa ja nitriilin kanssa, jonka kaava on 4 R2~CN, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja näin saa 5 tu yhdiste saatetaan reagoimaan metyylijodidin kanssa, 6 ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste ha luttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. 22 80696 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 3-acylaminometylimidazoZJ-, 2-^3pyridiner med formeln I jCQ-O* Y \ 10 O 2 15 väri X är en kloratom eller en metylgrupp, Y är en väte- eller kloratom eller en metylgrupp, är en metylgrupp och R2 är en propyl- eller isobutylgrupp, : samt deras farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter, kännetecknat därav, att 20 a) en förening med formeln II , ,Cö>O~ 25 väri X och Y har ovan agivna betydelse, formyleras för er-hällande av en aldehyd, vilken har formeln III 30 —X v M < W ΓΗΟ och vilken reduceras tili en alkohol, vilken har formeln IV II 23 8 0 6 9 6 5 γ' \-/ IV HO / och vilken omsätts med en nitril med formeln R2~CN, vari R2 har ovan angivna betydelse, varvid erhälles en amid med formeln I, i vilken R^ är en väteatom, och vilken alkyle-ras med metyljodid, eller b) en förening med formeln II omsätts med en amid med formeln 15 R„-C-N-CH0 2. ii I 3 o ch2oh vari R2 har ovan angivna betydelse, eller c) en förening med formeln II omsätts med paraform-20 aldehyd och med en nitril, vilken har formeln R2~CN, vari R2 har ovan angivna betydelse, och den sälunda erhällna föreningen omsätts med metyljodid, och att, om sä önskas, den sälunda erhällna föreningen med formeln I omvandlas tili ett syradditionssalt. 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8412447A FR2568880B1 (fr) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8412447 | 1984-08-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853026A0 FI853026A0 (fi) | 1985-08-06 |
| FI853026L FI853026L (fi) | 1986-02-08 |
| FI80696B FI80696B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80696C true FI80696C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=9306856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853026A FI80696C (fi) | 1984-08-07 | 1985-08-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometylimidazo/1,2-a/pyridiner. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650796A (fi) |
| EP (1) | EP0172096B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6147485A (fi) |
| KR (1) | KR910004450B1 (fi) |
| AR (1) | AR241185A1 (fi) |
| AT (1) | ATE40365T1 (fi) |
| AU (1) | AU575190B2 (fi) |
| CA (1) | CA1261830A (fi) |
| CZ (1) | CZ357691A3 (fi) |
| DE (1) | DE3567867D1 (fi) |
| DK (1) | DK163923C (fi) |
| ES (1) | ES8604592A1 (fi) |
| FI (1) | FI80696C (fi) |
| FR (1) | FR2568880B1 (fi) |
| GR (1) | GR851928B (fi) |
| HU (1) | HU193799B (fi) |
| IE (1) | IE58347B1 (fi) |
| IL (1) | IL76020A (fi) |
| MX (1) | MX160845A (fi) |
| NO (1) | NO162189C (fi) |
| NZ (1) | NZ213013A (fi) |
| PT (1) | PT80921B (fi) |
| ZA (1) | ZA855939B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593818B1 (fr) * | 1986-02-05 | 1988-04-29 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0234970B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1991-04-17 | Synthelabo | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2593180B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1990-10-26 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4990506A (en) * | 1986-02-05 | 1991-02-05 | Synthelabo | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy |
| FR2606409B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-05-05 | Synthelabo | Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0289371B1 (fr) * | 1987-03-27 | 1991-09-25 | Synthelabo | Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2615513B1 (fr) * | 1987-05-21 | 1989-07-13 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2654933B1 (fr) * | 1989-11-30 | 1994-06-10 | Synthelabo | Utilisation d'une imidazopyridine pour la fabrication de medicaments anesthesiques. |
| US5716964A (en) * | 1989-12-04 | 1998-02-10 | G.D. Searle & Co. | Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury |
| IE904346A1 (en) * | 1989-12-04 | 1991-06-05 | Searle & Co | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY |
| KR910011852A (ko) * | 1989-12-04 | 1991-08-07 | 폴 디. 매튜카이티스 | 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물 |
| US5464843A (en) * | 1992-06-23 | 1995-11-07 | G.D. Searle & Co. | Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury |
| AUPP278498A0 (en) | 1998-04-03 | 1998-04-30 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Peripheral benzodiazepine receptor binding agents |
| DE10019714A1 (de) * | 2000-04-20 | 2002-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen |
| AU2001270297A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Neurogen Corporation | 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands |
| US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
| DE10247269A1 (de) * | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Grünenthal GmbH | Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine |
| WO2005044818A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Sepracor, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics |
| WO2005081749A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-09-09 | Avanir Pharmaceuticals, Inc. | Neutralizing human antibodies to anthraxtoxin |
| FR2874611B1 (fr) * | 2004-08-31 | 2006-11-17 | Servier Lab | Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PL1814880T3 (pl) * | 2004-11-11 | 2009-07-31 | Ferrer Int | Związki imidazo[1,2-a]pirydynowe oraz kompozycje, zastosowanie i sposoby z nimi związane |
| JP2008542322A (ja) * | 2005-06-01 | 2008-11-27 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体 |
| WO2008132139A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Ucb Pharma S.A. | New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders |
| EP2300470A2 (en) * | 2008-05-19 | 2011-03-30 | Sepracor Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as gaba-a receptor modulators |
| WO2010064020A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Proximagen Ltd. | Imidazopyridine compounds |
| JP2016527184A (ja) | 2013-05-24 | 2016-09-08 | イオメット ファーマ リミテッド | Ｓｌｃ２ａ輸送体阻害剤 |
| JP2023512038A (ja) * | 2020-01-29 | 2023-03-23 | フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド | 化合物及びその使用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB991589A (en) * | 1963-04-30 | 1965-05-12 | Selvi & C Lab Bioterapico | Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof |
| GB1076089A (en) * | 1965-11-09 | 1967-07-19 | Selvi & C Lab Bioterapico | New derivatives of imidazo [1,2-a]-pyridine and a process for the manufacture thereof |
-
1984
- 1984-08-07 FR FR8412447A patent/FR2568880B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-07-30 EP EP85401554A patent/EP0172096B1/fr not_active Expired
- 1985-07-30 AT AT85401554T patent/ATE40365T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 DE DE8585401554T patent/DE3567867D1/de not_active Expired
- 1985-08-06 IE IE193785A patent/IE58347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 MX MX206217A patent/MX160845A/es unknown
- 1985-08-06 IL IL76020A patent/IL76020A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 PT PT80921A patent/PT80921B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 DK DK356885A patent/DK163923C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 JP JP60173977A patent/JPS6147485A/ja active Granted
- 1985-08-06 HU HU852991A patent/HU193799B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 ES ES545928A patent/ES8604592A1/es not_active Expired
- 1985-08-06 AR AR85301203A patent/AR241185A1/es active
- 1985-08-06 KR KR1019850005660A patent/KR910004450B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 NO NO853100A patent/NO162189C/no unknown
- 1985-08-06 FI FI853026A patent/FI80696C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 CA CA000488165A patent/CA1261830A/en not_active Expired
- 1985-08-06 GR GR851928A patent/GR851928B/el unknown
- 1985-08-06 AU AU45809/85A patent/AU575190B2/en not_active Ceased
- 1985-08-06 NZ NZ213013A patent/NZ213013A/en unknown
- 1985-08-06 ZA ZA855939A patent/ZA855939B/xx unknown
-
1986
- 1986-02-07 US US06/826,966 patent/US4650796A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-25 CZ CS913576A patent/CZ357691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80696C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-acylaminometylimidazo/1,2-a/pyridiner. | |
| KR870000920B1 (ko) | 벤조 치오펜 유도체의 제조 방법 | |
| EP0267111A1 (fr) | Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE3419009A1 (de) | Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| FI89167B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat | |
| US4891371A (en) | 3-(Acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| PL143224B1 (en) | Method of obtaining novel compounds with heterocyclic diazo ring | |
| Mosti et al. | Reaction of 2‐dimethylaminomethylene‐1, 3‐diones with dinucleophiles. V. Synthesis of 5‐acyl‐1, 2‐dihydro‐2‐oxo‐3‐pyridinecarbonitriles and 1, 2, 5, 6, 7, 8‐hexahydro‐2, 5‐dioxo‐3‐quinolinecarboxamides | |
| DD253821A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole | |
| CA1116629A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives and process therefor | |
| Bayomi et al. | Synthesis of 1, 4‐dihydro‐4‐oxopyrrolo [3, 4‐b] pyridine‐3‐carboxylic acid derivatives as potential antimicrobial agents | |
| WO1995013064A1 (en) | 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists | |
| DK143703B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridin-derivater ellersyreadditionssalte deraf | |
| FR2568879A1 (fr) | Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DE2022694C3 (de) | alpha-(3,4-Dihydro-4-oxo-1H-2,3benzothiazin-S-dioxyd-3-yl)-N,N-dimethylacetamid und Verfahren zur Herstellung desselben | |
| DD202574A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo (4,3-) pyrido (3,2-b) (1,4)- diazepin-10-onen | |
| FI61879B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva aminopyrrolderivat | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| Tegeler et al. | Aroylnitrile oxide cyclizations. 1. Synthesis of (3‐aroyl‐1, 2, 4‐oxadiazol‐5‐yl) acetic acids | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US4990506A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy | |
| WO1994029315A1 (en) | 1,2,3,4-TETRAHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZINES | |
| JPS59199665A (ja) | ヒドロキシジフエニルアゾメチン誘導体 | |
| WO2023081860A1 (en) | Triazine amino derivatives for treating sca3 | |
| Schenone et al. | N-Substituted 3-(arylamino)-4, 5-dihydro-2H-benz [g] indazol-2-yl acetamides with anti-inflammatory and analgesic activities |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| MA | Patent expired |