HU193799B - Process for producing 3-acyl-amino-methyl-imidazo-square bracket opened-1,2-a-square bracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 3-acyl-amino-methyl-imidazo-square bracket opened-1,2-a-square bracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU193799B
HU193799B HU852991A HU299185A HU193799B HU 193799 B HU193799 B HU 193799B HU 852991 A HU852991 A HU 852991A HU 299185 A HU299185 A HU 299185A HU 193799 B HU193799 B HU 193799B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methyl
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU852991A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38637A (en
Inventor
Pascal George
Claudie Giron
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT38637A publication Critical patent/HUT38637A/hu
Publication of HU193799B publication Critical patent/HU193799B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 3-acil-amino-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-származékok, ezek sói és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületekben
X jelentése hidrogén-, halogénatom vagy C,-C4-alkilcsoport, metoxi-, metil-tio-, etil-tio-, metil-szulfonil-, nitro-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, acetil-amino- vagy diacetil-amino-csoport,
Y jelentése hidrogén-, klóratom vagy metilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú C1-C4-alkilcsoport, vagy benzilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó C,-C6-álkilcsoport, vagy ciklohexil-, triklór-metil-, Ι-propenil-, allil-, fenil-, 4-klór-fenil- vagy benzilcsoport, vagy pedig R, és R2 a köztük levő nitrogénatommal együtt, pirrolidin-, piperidin- vagy azepingyűrűt képeznek.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázisok, vagy savakkal képezett farmakológiailag elfogadható savakkal addfciós sók alakjában állíthatók elő.
Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben
X jelentése klóratom vagy metilcsoport,
Y jelentése klóratom vagy metilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
R2 jelentése propil- vagy izobutilcsoport.
A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Kiindulási vegyületként (II) általános képletű 2-fenil-imidazo [ 1,2-a] piridin-származékot használunk, ahol X és Y jelentése a fenti.
Először a (II) általános képletű vegyületet íormilezzük, például oxalil-klorid és dimetil-formamid reagáltatása utján nyert reagens segítségével. Hidrolízis után (III) általános képletű aldehidet kapunk, melyet önmagában ismert módon a megfelelő, (IV) általános képletű alkohollá redukálunk, például alkálifém-bór-hidrid segítségével.
A (IV) általános képletű alkoholt ezután R2-CN általános képletű nitrillel reagáltatjuk kénsavas közegben. Hidrolízis után így olyan (la) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj szükségszerűen hidrogénatomot jelent. Kívánt esetben e vegyületet ismert eljárással alkilezhetjük vagy benzilezhetjük, például R,-J általános képletű jodid segítségével nátrium-hidrid jelenlétében, és így olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R, jelentése alkil- vagy benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy műveletben is előál 1 íthatók, a kiindulási (II) általános képletű vegyületet (V) általános képletű amiddal — ahol R, és R2 jelentése megadott — reagáltatva. A reakciót szobahőmérsékleten, tömény kénsav jelenlétében, eset2 lég társoldószerrel, mint jégecettel hajtjuk végre.
Végül az (la) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a kiindulási (II) általános képletű vegyületet R2-CN általános képletű nitrillel és paraformaldehiddel reagáltatjuk melegítés közben, ecetsavas közegben és kénsav jelenlétében. A hidrolízis után kapott (I) általános képletű vegyület kívánt esetben alkilezhető vagy benzilezhető, a fentiek szerint.
A következő példák néhány találmány szerinti vegyület előállítását ismertetik. A mikroanalízis és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrum alátámasztja a kapott vegyületek szerkezetét.
1. példa
2-(4-Klór-fenil )-3-pentanoil-am ino-metil-6-metil-imidazo [ 1,2-a] piridin
a) 150 ml dimetil-formamidot tartalmazó, -30 és -40°C között tartott lombikhoz cseppenként, keverés közben 63 g (43 ml, 0,5 mól) oxalil-kloridot adunk. Környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 150 ml dimetil-formamidban szuszpendált 40 g (0,165mól) 2- (4-klór-fenil) -6-metiI-imidazö [ 1,2-a] piridint adunk hozzá, és a keverést 24 órán át folytatjuk. A csapadékot leszűrjük, 1 liter vízben szuszpendáljuk,és a szuszpenzióhoz keverés közben 350 ml ammónium-hidroxidot adunk.
A keveréket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. 40 g fehér szilárd anyagot kapunk, op.: =175-176°C.
b) 40 g (0,148 mól) fentebb kapott aldehidet 500 ml metanolban szuszpendálunk és gyorsan 15 ml vízben oldott 3,5 g nátrium-bor-hidridet adunk hozzá. Az elegy felmelegszik, és erős gázképződés észlelhető.
A keveréket 24 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, pH-ját híg sósavoldattal 8-ra állítjuk be, a csapadékot leszűrjük, mossuk és megszárítjuk. 35 g terméket kapunk. Op.: 214-215°C.
c) Lombikba 6,12 ml (58,8 millimól) valeronitrilt és 32 ml kénsavat mérünk be. Az elegyet keverjük, és kis részletekben 8 g (29,3 miilimól) fentebb előállított alkoholt adunk hozzá, és a keverést teljes oldódásig folytatjuk.
Ekkor jeges vizet, majd pH>7-ig szalmiákszeszt adunk hozzá és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, majd szilikagélkromatográfiával tisztítjuk, metilén-klorid/metanol 96:4 eluenst használva. 8,7 g végterméket kapunk, amely 172-173°C-on olvad meg.
2. példa
2- (4-Klór-fenil)- N-metil-3-pentanoil-amino-metil-6-metiI-imidazo [1,2-a] piridin
150 ml-es lombikba bemérünk 1,27 g (26,4 millimól) nátrium-hidridet (50%-os ola-2193799 jós szuszpenzió), kétszer pentánnal mossuk, és hozzáadunk 30 ml tetrahidrofuránt és 1,5 ml dimetil-formamidot.
Ezután argongáz alatt hozzáadunk 150 ml tetrahidrofuránban oldott 4,7 g (13,2 mmól)
1. példa szerint előállított amidot, majd 1,64 ml (26,4 millimól) jód-metánt.
Gázképződést észlelünk. A reakció lefolyását szilikagél-rétegkromatográfiával követjük. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, metanolt adunk az elegyhez a nátrium-hidrid felesleg elbontása céljából. Az elegyet szárazra pároljuk, vízben és metilén-kloridban oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot éterben oldjuk, majd szilikagéloszlopon kromatografáljuk metilén-klorid/metanol 97:3 eluenst használva. 3,10 g végterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 158-160°C.
3. példa
2-(4-Klór-fenil)-3-(2-metil-propanoil-amino-metil )-6-metil-imidazo [ 1,2-a] piridin
150 ml-es lombikba bemérünk 1,5 g (0,05 mól) paraformaldehidet, 50 ml ecetsavat, 4,55 ml (0,05 mól) izobutironitrilt és 2 ml tömény kénsavat, és a keveréket oldódásig 70°Con melegítjük. Ekkor hozzáadunk 4 g (16,5 millimól) 2- (4-klór-fenil) -6-metil-imidazo [ 1,2-a]— piridint és 15 ml ecetsavat, és vízfürdőn melegítjük, miközben a reakció lefolyását rétegkromatográfia útján ellenőrizzük.
A kiindulási vegyület teljes eltűnése után az elegyet lehűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük, vízben és ammónium-hidroxidban oldjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk.
A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlo4 pon tisztítjuk, metilén-klorid/metanol 95:5 eleggyel eluálva. A kapott termék súlya 7,96 g és 211-212°C-on olvad meg.
4. példa
2-(4-Klór-fenil)-3-benzoil-amino-metil-6-metil-imidazo [ 1,2-a] piridin
4,54 g (0,03 mól) N-hidroxi-metil-benzamid 50 ml jégecettel készült oldatához 2 g tömény kénsavat adunk, 50°C-on 15 percig melegítjük, majd 4,8 g (0,02 mól) 2-(4-klórfenil) -6-metil-imidazo [ 1,2-a] piridint adunk hozzá.
A keveréket 6 órán át visszafolyatás köz15 ben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 400 ml metanolból átkristályosítjuk. 247-248°C-on olvadó
4,0 g fehér kristályt kapunk.
5. példa
2-(4-Klór-fenil)-( 2-oxo-1-pirroiidinii)-3-metiI-6-metil-imidazo [ 1,2-a] piridin
4,8 g (0,02 mól) 2-(4-klór-fenil)-6-metilmidazo[l,2-a] piridint és 2,53 g (0,022 mól) \-hidroxi-metil-2-pirrolidinont egymással elkeverünk, majd a keveréket 20 ml tömény kénsavhoz adjuk. Az oldatot környezeti hőmér30 sékleten 1 napig keverjük, majd 800 ml vízbe öntjük és 55 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A laktámot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/toluol 70:30 eluenst használva. 3,4 g szilárd fehér anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 186-187,5°C.
A következő táblázat egyéb találmány szerinti vegyületek szerkezetét és olvadáspont40 ját tartalmazza.
Táblázat
I általános képlet
Vegyület Y X Rl r2 Olvadáspont /
1. -II -Cl -II -ch3 205-206
2. -II “CH3 -H -ch3 174-175
3. -ch3 -CII3 -H -ch3 218-218, 5
4. -ch3 -Cl -II -ch3 230-231
5. -cii3 -Cl -II -c2h5 190-191
6. /3.pd/ -ch3 -Cl -H í-C3H7 211-212
7. -ch3 -Cl -II n-C3íl7 185-187
8. /1.pd./ -ch3 -Cl -11 n-CuH9 172-173
9. -ch3 -Cl -II i-Ci+H 9 192-194
10. -ch3 -Cl -II t—Ci+Hg 226-228
11. /4.pd./ -ch3 -Cl -H -c6h5 247-248
12. -ch3 -H -H -c6h5 209-211
13. -cii3 Cl II a képlet 209-210
14. -ch3 CII3 -Cila C2H5 151-152
15. -ch3 Cl -CII3 ch3 199-200
16. -ch3 Cl -c2h5 ch3 293-294
-3193799
6
Táblázat (folytatás)
Vegyület Y X Rl r2 Olvadáspont /°C/
17. -ch3 Cl n—Ci+Hg ch3 182-183
18. -ch3 Cl CH2C6H5 ch3 149-150
19. -ch3 Cl -CH3 C2Hs 210-212
20. -ch3 Cl -CH3 n-C3H7 193-195
21. -ch3 Cl -ch3 Í-C3H7 152-154
22. /2.pd./ -ch3 Cl -ch3 n-C i+H 9 158-160
23. -ch3 Cl -ch3 t—C9H9 160-162
24. -ch3 Cl -ch3 c6h5 198-199
25. /5.pd./ -ch3 Cl -/ch2/3- 186-187,5
26. -ch3 Cl -/ch2/4- 145-146
27. -ch3 Cl -/CH2/s- 150-151
28. -ch3 Cl -ch3 Í—C1IH9 185-186
29. -ch3 Cl -CH3 n-CsHi1 127-129
30. -ch3 Cl -ch3 a képlet 178-180
31 . -ch3 Cl -ch3 η-ΟβΗχ 3 104-105
32. -ch3 Cl -ch3 -ch2c6h5 126-127
33. -ch3 Cl -ch3 -C1I=CHCH3 225-227
34. -ch3 -OCH 3 -ch3 Tt-C3H7 135-136
35. -ch3 -OCH 3 -CII3 i-C9H9 93-95
36. -ch3 -NO 2 -CHs n-C3Il7 154-156
37. -C1I3 -no2 -ch3 Í-Ci+9 157-159
38. -ch3 -SO2CH3 -ch3 11-C3H7 182-183
39. -ch3 -SO2CH3 -ch3 1-C4H9 120-122
40. -ch3 II -ch3 n-C3íl7 125-126,5
41 . -ch3 H -CII3 Í—Ci+Hg 154-156
42. -cii3 -NHCOCH3 -ch3 I1-C3H7 110-111
43. -ch3 -NHCOCH3 -ch3 í —Ci+Hg 183-185
44. -ch3 -n/coch3/2 -ch3 n-C3H7 117-118
45. -ch3 -nh2 -ch3 Í-C9H9 177,5-178,5
46. -ch3 -nhch3 -ch3 1-0 + 9 176-177
47. -ch3 -N/CH3/2 -ch3 i-C + 9 117-118
48. -ch3 Cl -ch3 4-CI-C6H4 175-177
49. -ch3 n-CuIIg -ch3 í-C + 9 72,5-73
50. -ch3 -C2H5 -ch3 1“C4H9 99-101
51. ~ch3 -c2h5 -ch3 n-C3H7 108-110
52. -ch3 F -ch3 Ϊ-C + g 184-185
53. -ch3 F -ch3 n-C3H7 157-158
54. -ch3 -sch3 -ch3 í-CitHg 102-104
55. -ch3 -sch3 -ch3 n-C3H7 128-129
56. -ch3 -ch3 -ch3 í—C4H9 129-131
57. -ch3 -cii3 -ch3 n-C3H7 145-147
58. II Cl -ch3 Í“C + 9 90-91
59. II Cl -ch3 n-C3I-I7 171-173
60. Cl Cl -ch3 í-C^Hg 176-177
61 . Cl Cl -CHs n-C3H7 188-189
62. Cl F -ch3 n-C3H 7 154-155
63. Cl F -ch3 í“Ci+Hg 173-174
64. Cl -c2h5 -ch3 n-C3H7 134-136
65. Cl -c2h5 -ch3 Í-Ci+Hg 111-112
66. Cl -ch3 -ch3 n-C3H7 164-165
67. Cl -ch3 -ch3 i-C + 9 154-155
68. Cl -OCH 3 -ch3 n-C3H7 152-153
69. Cl -OCH 3 -ch3 Í—C4H9 131-132
70. Cl -SC113 -ch3 n-C3H7 139-141
71. Cl -SCHa -CH3 í-C + 9 135-136
-4193799
Táblázat (folytatás)
Vegyület Y X Rl r2 Olvadáspont ,
72. -ch3 Cl H n-CsHi1 164-166
73. -ch3 Cl H η-ΟθΗι3 159-161
74. -ch3 Cl Ή ch2c6h5 194-195
75. -ch3 cl H ch2ch=ch2 179-180
76. -ch3 Cl H 4-C1-C6Hu 252-254
77. -ch3 Cl H -CC13 228-230
78. -ch3 TVCiflIg H T“C μ, Hg 118,5-119,5
79, -ch3 F H I-C4H9 188-190
80 -ch3 F H n-C3H7 140-141
81. -ch3 -sch3 H l^CifHg 183-184
82. -ch3 -sch3 H n-C3H7 170-172
83. -ch3 -cii3 H í—CifHg 161-162
84. -ch3 -ch3 H n-C3H7 170-171
85. H Cl H Í“C4H9 175-176
86. H Cl H n-C3H7 198-199
87. Cl Cl H i —Cifllg 223,5-224
88. Cl Cl H n-C3H7 217-218
89. -ch3 -C2H5 H n-C3H7 150-151
90. -ch3 -C2H5 H i—C4H9 154-155
91. -ch3 -och3 H n—C3tÍ7 143-144
92. -ch3 -och3 H Í-C4H9 171-172
93. -ch3 -so2ch3 H n-C3H7 209-211
94. -cíi3 -so2ch3 H i—C9H9 175-176
95. -ch3 -NO 2 H n-C3H7 210-212
96. -ch3 -NO 2 H Í^CifHg 220-222
97. -ch3 H H n-C3H7 155-156
98. -ch3 H H Í-C ifH g a/ 137-139 b/ 168-171
99. -ch3 -NHCOCH3 H n-C3H7 204-205
100. -ch3 -NHCOCHg H í—CitHg 183-185
101. Cl F H n-C 3H7 193-194
102. Cl F H Í-C4H9 208-209
103. Cl -C2H5 Ή n-C3H7 181-182
104. Cl -C21I5 H i-C4Ή g 188-189
105. Cl -ch3 H ‘ n-C 3H7 191-192
106. Cl -ch3 H 1-C4H 9 203-204
107. Cl -och3 H n-C3H7 183-184
108. Cl -OCR 3 H í—C4H9 195-196
109. Cl -sch3 H nrC3H7 204-205
110. Cl -sch3 H C4H9 207-208
111. -ch3 -sch3 n-C3H7 í—C4H9 90-91w
112. -ch3 -sc2h5 H Í-C9H9 149-150
113. -ch3 -SC2H5 Cll3 Í-C4H9 118,5-119,5
Megjegyzések a táblázattal kapcsolatban: n-C3H7, n-C4H9, n-CzH2z+1, stb. 3, 4, z, stb. szénatomszámú,-lineáris láncot jelent. i-C3H7 és i-C4H9 izopropil-, illetve izobutilláncot jelent.
t-C4H9 terc-butilláncot jelent.
Az a képletű szimbólum ciklohexilcsoportot jelent.
C6H5 és 4-Cl-C6H4 fenil-, illetve p-klór-fenil-csoportot jelent.
A 98. számú vegyület két olvadáspontja két kristálymódosulatnak felel meg.
(*): A 111. számú vegyületet hidrokloridként állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett farmakológiai próbák a vegyületek terá55 piás hatékonyságát mutatják.
Heveny toxicitás
Egéren intraperitoneális (ip.) úton határoztuk meg. Az LD50 értékek magasabbak
500 mg/kg-nál.
Cardiazof®-lal indukált klónusos rángások antagonizálása egérnél
A próbát Goodman és munkatársai (J. Pharm. Exp. Ther. 108, 168-176) leírása szerint hajtottuk végre. Az egerek ip. úton a vizs-5193799 gálandó vegyületeket, vagy csak oldószert kaptak 30 perccel 35 mg/kg Cardiazol®intravénás (iv.) injekciója után. Ezután az állatokat 1 órán át megfigyelés alatt tartottuk és minden csoportnál feljegyeztük a klónusos rángásokat mutató egerek százalékát (100% klónusos rángás és 10-20% tónusos rángás volt a kontroll állatoknál).
Minden dózisnál kiszámítottuk a kontroll állatokhoz viszonyított védelem százalékát, aminek alapján grafikusan meghatározható az ED50, vagyis az a dózis, 'amely az állatok 50%-át megvédi a Cardiazol®görcsképző hatásától. A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke 0,01—30 mg/kg közé esik) „Betemetés! próba egéren („Burying test)
E próbát Pinel J.P.J., Treit D., Ládák F. és MacLennan A.J. szerint hajtottuk végre (Animál learning and behavior 8, 447—451 (1980)).
Idegen testek jelenléte az állatok szokásos környezetében ellenérzést kiváltó szituációt jelent, melyre az állatok úgy reagálnak, hogy a támadás (üveggolyó) tárgyát a ketrec fűrészporába ássák be.
Szorongásoldó szerek hatására csökken az idegben test jelenléte által okozott rettegés: az állatok kevesebbet temetnek be. Ekkor megállapítjuk a betemetetlenül maradt golyók számát.
CDI törzsű (Charles River) hím patkányoknak a 25 üveggolyót tartalmazó ketrecekbe való betételük előtt 30 perccel (ip.) vagy 60 perccel (per os) adjuk be a vizsgálandó vegyületeket. 30 perc múlva megszámoljuk a betemetetlen golyókat. Kiszámítjuk a kontroll állatokhoz viszonyított %-ot.
Így meghatározzuk az ED50 értéket (vegyület-dózis mg/kg-ban, amely a kezelt állatoknál felére csökkenti a betemetett golyók számát, összehasonlítva a kontroll állatokkal). A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke 0,1-30 mg/kg ip. adás esetén.
Mesterségesen lélegeztetett kurarizált patkányok elektrokortikogrammjára gyakorolt hatás
A vegyületek nyugtató vagy altató hatását a patkány elektrokortikogrammjára gyakorolt hatásuk megfigyelése útján határoztuk meg Depoortere H. (Rév. Ε. E. G. Neurophysiol. 10/3, 207-214 (1980) és Depoortere H. és DecobertM. (J. Pharmacol. (Paris) 14/2, 195-2&5 (1983)) módszerével.
A vizsgálandó vegyületeket ip. úton 1-30 mg/kg közötti, növekvő dózisokban alkalmaztuk.
A vegyületek alvási jeleket váltottak ki 0,01-30 mg/kg dózisoknál.
Nátrium - 4 - hidroxi - butiráttal indukált „álom” időtartamára gyakorolt hatás
E hatást a nátrium-4-hidroxi-butiráttal (GHB) kiváltott „álom idejének befolyáso6 lása alapján határozzuk meg kurarizált patkányon.
200 ±20 g súlyú hím Charles River patkányokat használtunk. Alloferin 1 mg/kg ip. dózisával kurarizált patkányokat mesterségesen lélegeztettünk az orrukra helyezett maszk segítségével (légzési gyakoriság = 50/min; belégzett térfogat =14 ml).
A nyelőcsövet előzetesen elkötöttük, hogy elkerüljük a levegőnek a gyomorba való bejutását.
A homlok-koponyafalcsonti és nyakszirti agykéreg-elektródok lehetővé teszik az elektrokortikográfiás aktivitás regisztrálását 6 mm/ /sec sebességgel működő Grass-féle poligráf (79 P modell) segítségével.
Az állatokat helyi érzéstelenítés alatt (2% xilokain) készítettük elő. A kísérlet teljes ideje alatt állandó hőmérsékleten (37,5°C) tartottuk őket. A patkány előkészítése után 10 perc múlva 200 mg/kg nátrium-4-hidroxi-butirátot fecskendeztünk be a farki vénába.
A nátrium-4-hidroxi-butirát beadása után 3 perc múlva 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be ip. úton.
A jeleket a GHB injekciója után 75 percen át 15 perces periódusokban értékeltük. Ezen analízis-idő alatt meghatároztuk az „álom” teljes idejét. Egy 15 standard-sorozat lehetővé tette a „GHB-álom” tartamának pontos meghatározását.
Az eredmények statisztikus elemzése MannWhitney „U próbájával történt.
Egyes vegyületek csökkentik a GHB hatását (40%-ig csökkentik az álom idejét 10 mg/ /kg dózisnál), míg más vegyületek potencírozzák ezeket a hatásokat 40%-ig fokozzák 10 mg/kg dózisnál). Az is megállapítható, hogy a hatások ellentétesek lehetnek attól függően, hogy a vegyületeket nagy vagy kis dózisokban alkalmazzuk.
E különböző próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek szorongásoldó, álomhozó, altató és görcsoldó tulajdonságokkal rendelkeznek; a találmány szerinti vegyületek szorongásos állapotok, alvászavarok és más neurológiai és pszichiátriai betegségek, éberségi zavarok kezelésére, a geriátriában különösen agy-érrendszeri károsodásoknak és agyi szklerózisnak tulajdonítható viselkedésbeli zavarok, valamint koponyasérülések okozta emlékezetkihagyások és metabolikus encefalopátiák kezelésére használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas bármely formában, például tabletták, drazsék, kocsonyaszerű pirulák, iható vagy injektálható oldatok és hasonlók alakjában alkalmazhatjuk, megfelelő segédanyagokkal összekeverve.
A napi adag 0,1-100 mg lehet.

Claims (4)

1.Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol
-6193799
X jelentése hidrogén-, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, metoxi-, metil-tio-, etil-tio-, metil-szulfonil-, nitro-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, acetil-amino- vagy diacetil-amino-csoport,
Y jelentése hidrogén-, klóratom vagy metilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ciklohexil-, triklór-metil-, 1-propenil-, allil-, fenil-, 4-klór-fenil- vagy benzilcsoport, vagy pedig R, és R2 a köztük levő nitrogénatommal együtt egy pirrolidin-, piperidin- vagy azepingyűrűt képeznek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X és Y jelentése a fenti — formilezünk,és így (III) általános képletű aldehidet kapunk; az utóbbit (IV) általános képletű alkohollá — ahol
X és Y jelentése a fenti — redukáljuk, majd a (IV) általános képletű vegyületet R2-CN általános képletű nitrillel — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű amidot kapunk, ahol R, jelentése hidrogénatom; végül e vegyületet kívánt esetben R,-J általános képletű vegyűlettel — ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport — reagáltatjuk; vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X és Y jelentése a fenti — egy (V) általános képletű amiddal — ahol R, és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy
c) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X és Y jelentése a fenti — paraformaldehiddel és egy R2-CN általános képletű nitrillel — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, és — kívánt esetben — a kapott vegyületet R,-J általános képletű vegyülettel ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilvagy benzilcsoport — reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyü12 setet egy savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1985. 08. 06.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I)
5 általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy metilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy metilcso10 port,
R, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 115 -4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R, és R2 a köztük levő nitrogénatommal együtt egy pirrolidin-, piperidin- vagy azepingyűrűt képeznek,
20 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 07.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
25 (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X klóratomot vagy metilcsoportot,
Y klóratomot, metilcsoportot,
R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot és 30 R2 propil- vagy izobutilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 07.)
4. Eljárás nyugtató és görcsoldó hatású 35 gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyűleteket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — ahol
40 X, Y, R , és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1985. 08. 06.)
45 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyűleteket alkalmazunk, ahol
X, Y, R, és R2 jelentése a 2. igénypont szerinti.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 07.)
HU852991A 1984-08-07 1985-08-06 Process for producing 3-acyl-amino-methyl-imidazo-square bracket opened-1,2-a-square bracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU193799B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8412447A FR2568880B1 (fr) 1984-08-07 1984-08-07 Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38637A HUT38637A (en) 1986-06-30
HU193799B true HU193799B (en) 1987-11-30

Family

ID=9306856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852991A HU193799B (en) 1984-08-07 1985-08-06 Process for producing 3-acyl-amino-methyl-imidazo-square bracket opened-1,2-a-square bracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4650796A (hu)
EP (1) EP0172096B1 (hu)
JP (1) JPS6147485A (hu)
KR (1) KR910004450B1 (hu)
AR (1) AR241185A1 (hu)
AT (1) ATE40365T1 (hu)
AU (1) AU575190B2 (hu)
CA (1) CA1261830A (hu)
CZ (1) CZ357691A3 (hu)
DE (1) DE3567867D1 (hu)
DK (1) DK163923C (hu)
ES (1) ES8604592A1 (hu)
FI (1) FI80696C (hu)
FR (1) FR2568880B1 (hu)
GR (1) GR851928B (hu)
HU (1) HU193799B (hu)
IE (1) IE58347B1 (hu)
IL (1) IL76020A (hu)
MX (1) MX160845A (hu)
NO (1) NO162189C (hu)
NZ (1) NZ213013A (hu)
PT (1) PT80921B (hu)
ZA (1) ZA855939B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3769333D1 (de) * 1986-01-22 1991-05-23 Synthelabo Acylaminomethylimidazo(1,2-a)pyrimidinderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung.
FR2593818B1 (fr) * 1986-02-05 1988-04-29 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2593180B1 (fr) * 1986-01-22 1990-10-26 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4990506A (en) * 1986-02-05 1991-02-05 Synthelabo 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy
FR2606409B1 (fr) * 1986-11-07 1989-05-05 Synthelabo Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3865073D1 (de) * 1987-03-27 1991-10-31 Synthelabo Imidazopyridinderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung.
FR2615513B1 (fr) * 1987-05-21 1989-07-13 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2654933B1 (fr) * 1989-11-30 1994-06-10 Synthelabo Utilisation d'une imidazopyridine pour la fabrication de medicaments anesthesiques.
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
KR910011852A (ko) * 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
IE904346A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-05 Searle & Co IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury
AUPP278498A0 (en) * 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
DE10019714A1 (de) * 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
US6552037B2 (en) 2000-06-30 2003-04-22 Neurogen Corporation 2-Substituted imidazo[1,2-A]pyridine derivatives
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
DE10247269A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine
CA2544213A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics
WO2005081749A2 (en) * 2004-01-23 2005-09-09 Avanir Pharmaceuticals, Inc. Neutralizing human antibodies to anthraxtoxin
FR2874611B1 (fr) * 2004-08-31 2006-11-17 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2008519805A (ja) * 2004-11-11 2008-06-12 フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物、それに関連する組成物、使用及び方法
CA2610695A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
US20100222326A1 (en) * 2007-04-27 2010-09-02 Ucb Pharma, S.A. New Heterocyclic Derivatives Useful For The Treatment of CNS Disorders
AU2009249186B2 (en) 2008-05-19 2014-05-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo [1, 2-a] pyridine compounds as GABA-A receptor modulators
US20120010188A1 (en) * 2008-12-04 2012-01-12 Promimagen Ltd. Imidazopyridine Compounds
US20160120863A1 (en) 2013-05-24 2016-05-05 Iomet Pharma Ltd. Slc2a transporter inhibitors
EP4096668A4 (en) * 2020-01-29 2024-02-28 Foghorn Therapeutics Inc COMPOUNDS AND THEIR USES

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB991589A (en) * 1963-04-30 1965-05-12 Selvi & C Lab Bioterapico Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof
GB1076089A (en) * 1965-11-09 1967-07-19 Selvi & C Lab Bioterapico New derivatives of imidazo [1,2-a]-pyridine and a process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE3567867D1 (en) 1989-03-02
FI80696B (fi) 1990-03-30
EP0172096A1 (fr) 1986-02-19
DK356885D0 (da) 1985-08-06
FI853026A0 (fi) 1985-08-06
AR241185A1 (es) 1992-01-31
NO162189B (no) 1989-08-14
JPS6147485A (ja) 1986-03-07
NZ213013A (en) 1988-05-30
FI853026L (fi) 1986-02-08
ES545928A0 (es) 1986-02-01
AU575190B2 (en) 1988-07-21
KR860001809A (ko) 1986-03-22
PT80921B (pt) 1987-12-30
CZ357691A3 (en) 1993-06-16
IE58347B1 (en) 1993-09-08
DK163923B (da) 1992-04-21
IL76020A (en) 1989-01-31
ES8604592A1 (es) 1986-02-01
ATE40365T1 (de) 1989-02-15
JPH0523267B2 (hu) 1993-04-02
US4650796A (en) 1987-03-17
PT80921A (fr) 1985-09-01
EP0172096B1 (fr) 1989-01-25
DK356885A (da) 1986-02-08
CA1261830A (en) 1989-09-26
FR2568880A1 (fr) 1986-02-14
NO853100L (no) 1986-02-10
ZA855939B (en) 1986-03-26
DK163923C (da) 1992-09-14
AU4580985A (en) 1986-02-13
IE851937L (en) 1986-02-07
KR910004450B1 (ko) 1991-06-29
HUT38637A (en) 1986-06-30
IL76020A0 (en) 1985-12-31
FR2568880B1 (fr) 1986-12-12
GR851928B (hu) 1985-12-09
MX160845A (es) 1990-05-31
NO162189C (no) 1989-11-29
FI80696C (fi) 1990-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193799B (en) Process for producing 3-acyl-amino-methyl-imidazo-square bracket opened-1,2-a-square bracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP3080120B1 (en) Fused imidazole and pyrazole derivatives as modulators of tnf activity
CA1152516A (en) Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
CA2053640C (en) Quinoline derivatives
CA1150253A (en) Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them
US4808594A (en) Imidopyridines useful in therapy
NZ271634A (en) 1-phenyl-4-(substituted alkyl)piperazine derivatives; pharmaceutical compositions
CA1254200A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, their preparation and drugs in which they are present
HU220225B (hu) Triazolo-pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
US4094984A (en) 6-Phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo-[3,4C]-thieno-[2,3E]-1,4-diazepines and salts thereof
CN100402515C (zh) 用作抗惊厥药的取代2-苯并[c]呋喃酮
HU180252B (en) Process for producing triasine derivatives
PL145230B1 (en) Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
CA2167349A1 (en) 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones
US5565463A (en) 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines
CA2050962A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
JPH01216994A (ja) 医薬化合物
DD253821A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole
US4912104A (en) Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals
US3993650A (en) Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines
US3632605A (en) Pyrroline derivatives
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
EP1944306A1 (en) Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
US4129653A (en) Substituted pyrrolo [1,2-c] quinazolines and pharmaceutical compositions and methods employing them
US3424749A (en) Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee