CZ357691A3 - 3-ACYLAMINOMETHYLIMIDAZO-(1,2-a)-PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED - Google Patents

3-ACYLAMINOMETHYLIMIDAZO-(1,2-a)-PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED Download PDF

Info

Publication number
CZ357691A3
CZ357691A3 CS913576A CS357691A CZ357691A3 CZ 357691 A3 CZ357691 A3 CZ 357691A3 CS 913576 A CS913576 A CS 913576A CS 357691 A CS357691 A CS 357691A CZ 357691 A3 CZ357691 A3 CZ 357691A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
compounds
preparation
Prior art date
Application number
CS913576A
Other languages
English (en)
Inventor
George Pascal
Giron Claudie
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ357691A3 publication Critical patent/CZ357691A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 3-acylaminomethylimidazo/l, 2-a/pyridinových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methoxylovou skupinu, methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, nitro-skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, acetylaminovou skupinu nebo diacetylaminovou skupinu,
Y znamená atom vodíku, atom chloru nebo methylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
1*2 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklohexylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, allylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo také a R2 dohromady znamenají alifatický řetězec s 3 až 5 uhlíkovými atomy, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou vyskytovat ve stavu volných bází nebo jako adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
V britském patentu GB-991 589 jsou popsányj^cfialkylaminomethylimidazo/1,2-a/pyridiny, které mají protizánětové, antipyretické a analgetické vlastnosti, zatímco sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné na centrální nervovou soustavu, zejména jako anxiolytika a hypnotika, jak to bude prokázáno dále uvedenými farmakologickými testy.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom chloru nebo methylovou skupinu nebo methylthio-skupinu, Y znamená chlor nebo methylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R2 znamená propylovou nebo isobutylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu.
Reakční schéma
OH
h2so
NaH
Rl-I
R2 (I)
Výchozí sloučeninou je 2-fenylimidazo/1,2-a/pyridin obecného vzorce II, který nese obecné substituenty X a Y mající výše uvedený význam. Nejdříve je možné provést formylaci sloučeniny obecného vzorce II, například pomocí reakčního činidla, které se získá působením oxalylchloridu na dimethylformamid. Po hydrolýze se získá aldehyd obecného vzorce III, který se potom redukuje na odpovídající alkohol obecného vzorce IV známým způsobem, například působením borohydridu alkalického kovu. Tento alkohol obecného vzorce IV se potom uvede v reakci s nitrilem obecného vzorce í^-CN v prostředí kyseliny sírové.
Po hydrolýze se takto získá sloučenina obecného vzorce la, ve kterém nezbytně znamená atom vodíku. Je-li to žádoufy lze tuto sloučeninu známým způsobem alkylovat nebo benzylovat, například jodidem obecného vzorce R^J v přítomnosti hydridu sodného, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.| znamená alkylovou nebo benzylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž připraveny v jediném stupni tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II s amidem obecného vzorce
R.-C-N-R, 2 II I 1
CH2OH ve kterém a mají výše uvedený význam. Tato reakce se provádí při okolní teplotě v přítomnosti kyseliny sírové (koncentrované), přičemž se případně použije korozpouštědlo, jakým je ledová kyselina octová.
Sloučeniny obecného vzorce la mohou být konečně také připraveny reakcí výchotí sloučeniny obecného vzorce II s nitrilem obecného vzorce R2-CN a Pataformaldehydem za tepla v prostředí kyseliny octové a v přítomnosti kyseliny sírové.
Sloučeniny obecného vzorce I získané po hydrolýze mohou být v případě potřeby potom alkylovány nebo benzylovány, jak to již bylo uvedeno výše.
V následující části popisu bude vynález objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je definován formulací patentových nároků. Tyto příklady detailně popisují postup přípravy některých ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Struktury těchto sloučenin byly potvrzeny výsledky elementárních mikroanalýz a a infračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 imidazo/
2-(4-Chlorfenyl)-3-pentanoylaminomethyl-6-methyU/1,2-a/pyridin
Stupeň a
Do baňky udržované na teplotě -30 až -40°C a obsahující 150 ml dimethylformamidu se po kapkách zavede 63 g, tj. 43 ml (0,5 molu) oxalylchloridu za míchání. Teplota směsi se potom nechá vystoupit na okolní teplotu, načež se k ní přidá suspenze 40 g (0,165 molu) 2-(4-chlorfenyl)-6-methylimidazo/1,2-a/pyridinu ve 150 ml dimethylformamidu a v míchání se pokračuje ještě po dobu 24 hodin. Sraženina se oddělí filtrací a suspenduje v jednom litru vody, načež se k této suspenzi za míchání přidá 350 ml amoniaku. Směs se potom extrahuje methylenchloridem, organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Odparek se propláchne etherem a rekrystalizuje z methanolu. Získá se pevný bílý produkt.
Teplota tání: 175-176 °C.
Stupeň b
Připraví se suspenze 40 g (0,148 molu) výše uvedeným způsobem získaného aldehydu v 500 ml methanolu a k této suspenzi se potom rychle přidá roztok 3,5 g borohydridu sodného v 15 ml vody. Reakční směs se samovolně zahřívá a dochází k silnému vývoji plynu. Reakční směs se potom míchá po dobu 24 hodin, načež se odpaří k suchu. Odparek se vyjme vodou, pH se nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 8 a sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší.
Teplota tání: 214-215 °C.
Stupeň c
Do baňky se zavede 6,12 ml (0,0588 molu) valeronitrilu a 32 ml kyseliny sírové. Směs se míchá a přitom se k ní po malých částech přidá 8 g (0,0293 molu) výše uvedeným způsobem připraveného alkoholu, načež se v míchání pokračuje až do úplného rozpuštění. Tehdy se přidá ledová voda a potom amoniak až k dosažení pH vyššího než 7 a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí, promyje, vysuší a odpaří. Zbytek se promyje etherem a potom přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Finální produkt taje při teplotě 172-173 °C.
Příklad 2
2-(4-Chlorfenyl)-N-methylpentanoylamino-3-methyl-6-methylimidazo/1,2-a/pyridin
Do baňky se zavede (baňka má obsah 150 ml) 1,27 g (0,0264 molu) 50% hydridu sodného v oleji, který se dvakrát promyje pentanem, načež se k němu přidá 30 ml tetrahydrofuranu a 1,5 ml dimethylformamidu. Potom se pod atmosférou argonu zavede 4,7 g (0,0132 molu) amidu získaného v příkladu 1 v roztoku ve 150 ml tetrahydrofuranu a 1,64 ml (0,0264- molu) jodmethanu. Dochází k silnému vývoji plynu. Vývoj reakce se potom sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu. Když už se nedostává výchozího produktu, přidá se methanol za účelem rozložení přebytečného hydridu sodného. Reakční směs se potom odpaří k suchu, odparek se vyjme vodou a methylenchloridem, organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší a odpaří. Odparek se.vyjme,etherem a .potom přečistí chromatograficky na sloupci 'silikagelu, prrcemz se jako elucm soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Finální produkt taje při teplotě 158-160°C.
Příklad 3
2-(4-Chlorfenyl)-3-(2-methylpropanoylaminomethyl)-6-methylimidazo/1,2-a/pyridin
Do baňky o obsahu 150 ml se zavede 1,5 g (0,05 molu) pařaformaldehydu, 50 ml kyseliny octové, 4,55 ml (0,05 molu) isobutyronitrilu a 2 ml koncentrované kyseliny sírové, načež se takto získaná směs zahřívá na teplotu 70 °C až do rozpuštění pevného podílu. Potom se přidají 4 g (0,0165 molu)
2-(4-chlorfenyl)-6-methylimidazo/1,2-a/pyridinu a 15 ml kyseliny octové a tato směs^Vahřívá na vodní lázni, přičemž se vývoj reakce sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Když došlo ke spotřebování veškerého výchozího produktu, reakční směs se nechá vychladnout a vyloučená sraženina se odfiltruje, vyjme vodou a amoniakem a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se potom promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získaná sloučenina taje při teplotě 211 až 212 °C.
Příklad 4
2- (4-chlorfenyl) (2-oxo-j -pyrrolidinyl) -3-methyl-6-methylimidazo/l, 2-a/pyridin
K roztoku 4,54 g (0,03 molu) N-hydroxymethylbenzamidu v 50 ml ledové kyseliny octové se přidají 2 g koncentrované kyseliny sírové, načež se po 15 minutovém zahřívání na teplotu 50 °C přidá 4,8 g (0,02 molu) 2-(4-chlorfenyl)-6-methylimidazo/1,2-a/pyridinu. Tato směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin, načež se odpaří k suchu. Odparek se vyjme vodou, načež se přidá amoniak až k dosažení alkalické hodnoty pH. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze 400 ml methanolu. Získají se bílé krystaly, které tají při teplotě 247-248 °C.
Příklad 5
2-(4-Chlorfenyl)-3-(2-oxopyrrolidinyl)methyl-6-methylimidazo/1,2-a/pyridin
Připraví se dobře pronášená sněs 4,8 g (0,02 molu) 2-(4-chlorfenyl)-6-methylimxdazo/i,2-a/ pyridinu a 2,53 g (0,022 molu) N-hydroxymethyl-2-pyrrolidinonu, načež se tato směs zavede do 20 ml koncentrované kyseliny sírové. Získaný roztok se míchá jeden den při okolní teplotě, načež se nalije do 800 ml vody a ke směsi se přidá 55 ml amoniaku. Laktam se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje a vysuší, načež se odpaří a odparek se přečistí chromatograficky, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a toluenu v objemovém poměru 70:30. Získaný pevný produkt taje při teplotě 186 až 187,5 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a teploty tání dalších sloučenin obecného vzorce I po_dle vynálezu.
Tabulka
Tabulka (pokračování)
Sloučenina Y X R1 R2 Teplota tání(°C)
1 H Cl H ch3 205-206
2 H CH3 H ch3 174-175
3 ch3 CH3 H CH3 218-218,5
4 CH3 Cl H CH3 230-231
5 ch3 Cl H C2H5 190-191
6 (př. 3 ) CH3 Cl H Í’C3H7 211-212
7 CH3 Cl H n-C3H? 185-187
8(př.1 ) CH3 Cl H n-C4H9 172-173
9 CH3 Cl H Í’C4H9 192-194
10 CH3 Cl H tC4H9 226-228
11 CH3 Cl H C6H5 247-248
12 CH3 H H CcHK 6 5 209-211
CH.
Cl
209-210
14 ch3 CH3 CH3 C2H5 151-152
15 ch3 Cl CH3 CH3 199-200
16 ch3 Cl c2h5 CH3 293-294
17 ch3 Cl n-C4H9 CH3 182-183
18 ch3 Cl CH2C6H5 CH3 149-150
19 ch3 Cl ch3 C2H5 210-212
20 ch3 Cl CH3 n-C3H? 193-195
21 ch3 Cl CH3 Í-C3H7 152-154
22(př.2) CH3 Cl CH um 3 n-^Hg 158-160
Tabulka (pokračování)
23 ch3 Cl CH3 t-C,Hn 4 9 160-162
24 ch3 Cl CH3 C6H5 198-199
25(př.5) CH3 Cl -(Ch2)3- 186-187,5
26 CH3 Cl -(ch2)4- 145-146
27 ch3 Cl -(ch2)5- 150-151
28 ch3 Cl ch3 n~C4H9 185-186
29 ch3 Cl ch3 n-C5H11 127-129
30 CH3 Cl CH3 O 178-180
31 ch3 Cl CH3 n_C6H13 104-105
32 ch3 Cl CH3 CH2C6H5 126-127
33 ch3 Cl ch3 ch=chch3 225-227
34 ch3 och3 CH3 n-C3 H7 135-136
35 CH3 OCH3 CH3 i C4H9 93-95
36 CH3 no2 CH3 n-C3H? 154-156
37 ch3 N°2 CH3 i C4H9 157-159
38 CH3 SO2CH3 ch3 n-C3 H7 182-183
39 CH3 SO2CH3 ch3 Í-C4H9 120-122
40 CH3 H CH3 n-C3H? 125-126,5
41 CH3 H CH3 i_C4H9 154-156
42 CH3 NHCOCH3 CH3 n-C3H7 110-111
43 CH3 NHCOCH3 CH3 i-C4H9 183-185
44 CH3 N(COCH3)2 CH3 n-C3H? 117-118
45 CH3 NH2 CH3 Í C4H9 177,5-178,6
46 ch3 NHCH3 CH3 i-C4H9 176-177
47 CH3 N(CH3)2 CH3 i-C4H9 117-118
Tabulka (pokračování)
48 ch3 Cl CH3 4-Cl-C6H4 175-177
49 CH3 n-C4H9 ch3 i_C4H9 72,5-73
5C CH3 C2H5 CH3 99-101
51 ch3 C2H5 ch3 n-C3K? 108-110
52 CH3 F CK3 ί-Ο4Η9 184-185
53 CH3 F CH3 n-C3H? 157-158
54 CH3 sch3 CH3 iC4H9 102-104
55 ch3 sch3 CH3 i~C3H7 128-129
56 ch3 CH3 CH3 í-C4H9 129-131
57 ch3 CH3 CH3 n-C3H? 145-147
58 H Cl CH3 X-C4H9 90-91
59 H Cl CH3 n-C3H? 171-173
60 Cl Cl CH3 i_C4H9 176-177
61 Cl Cl ch3 n-C3H? 188-189
62 Cl F CH3 n-C3H? 154-155
63 Cl F CH3 Í_C4H9 173-174
64 Cl c2h5 ch3 n-C3H7 134-136
65 Cl C2H5 ch3 Í-C4H9 111-112
66 Cl CH3 ch3 n-C3H? 164-165
67 Cl CH3 CH3 i-C4H9 154-155
68 Cl och3 CH3 n-C3H7 152-153
69 Cl och3 CH3 i-C4H9 131-132
70 Cl SCH3 CK3 n-C3H? 139-141
71 Cl SCH3 CH3 í-c4h9 135-136
72 CH3 Cl H n_C5H11 164-166
73 CH3 Cl H n-C6 Hi3 159-161
74 CH, Cl H CH,CrHc 194-195
Tabulka (pokračování)
75 ch3 Cl H ch2ch= ch2 179-180
76 CH3 Cl H 4-C1-C 6H4 252-254
77 CH3 | ! C1 H cci3 22S-230
78 CH jn -C4H9 H Í_C4H9 118,5-119,5
79 CH3l F H í-c4H9 188-190
80 ch3 F H n-C3H? 140-141
81 CH3 sch3 H i_c4H9 183-184
82 CH3 sch3 H n-C3H? 170-172
83 CH3 ch3 H Í_C4H9 161-162
84 ch3 ch3 H n-C3H? 170-171
85 H Cl H i_C4H9 175-176
86 H Cl H n’C3H7 198-199
87 Cl Cl H i-C4H9 223,5-224
88 Cl Cl H n-C3H7 217-218
89 CH3 C2H5 H n~C3H7 150-151
90 CH3 C2H5 H i-c4H9 154-155
91 ch3 OCH3 H n-C3H? 143-144
92 ch3 och3 H Í’C4H9 171-172
93 CH3 SO2CH3 H n-C3H? 209-211
94 CH3 SO2CH3 H n~C4H9 175-176
95 CH3 NO2 H n-C3H? 210-212
96 CH3 NO2 H i’C4H9 220-222
97 CH3 H H n-C3H? alfa) 155-156 137-139
98 CH3 H H i_C4H9 beta) 168-171
99 ch3 NHCOCH3 H n-C3H7 204-205
Tabulka (pokračování)
100 CH3 NHCOCH3 H i-C F 1 4r9 183-185
101 Cl F H n-C3K? 193-194
102 Cl F H Í_C4H9 203-209
101 Cl C2H5 H n'C3K7 181-182
104 Cl C2H5 H Í_C4H9 188-189
105 Cl CH3 H n-C3H? 191-192
106 Cl ch3 H i-C4H9 203-204
107 Cl OCH3 H n-C3H? 183-184
108 Cl och3 H Í C4H9 195-196
109 Cl SCH3 H i-C3H7 204-205
110 Cl sch3 H i-C4 H9 207-208
1 1 1 CH3 sch3 n-C3H? í~c4h9 90-91(+)
112 CH3 SC2H5 H i-C4H9 149-150
113 CH3 SC2H5 ch3 i-C49 118,5-119,5
Poznámky k tabulce:
n-C^H_,n-C.Hn, n-C H_ . . , atd. označují lineární řetězce se 3, 3 / 4 y z 2z+i J
4, z atd. uhlíkovými atomy;
i-C^H.? a i-C4Hg označují isopropylový a isobutylový řetězec; t-C4Hg označuje terc.butylový řetězec;
označuje cyklohexylovou skupinu;
CgH^ a 4-Cl-CgH^ označují fenylovou a parachlorfenylovou skupinu ;
alfa) a beta): dvě teploty tání sloučeniny 98 odpovídají dvěma krystalickým modifikacím;
(+): sloučenina 111 se nachází ve formě hydrochloridu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich použitelnost ve funkci terapeuticky účinných látek.
Akutní toxicita
Akutní toxicita byla stanovena u myší intraperitoneálním podání. Byly stanoveny letální dávky DL^q vyšší než 500 mg/kg.
Antagonismus vůči klonickým konvulzím indukovaným u myší Cardiezolem
Tento test se provádí podle protokolu popsaného Goodman-em a kol. v J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Pokusným myším se testované sloučeniny nebo pouze rozpouštědlo podají intraperitoneálně 30 minut před injekcí 35 mg/kg Cardiazolu (intravenosně). Pokusná zvířata se potom pozorují po dobu jedné hodiny a pro každou skupinu pokusných zvířat se zaznamená v procentech počet myší vykazujících klonické konvulze (100 % kontrolních pokusných zvířat vykazuje klonické konvulze a 10 až 20 % těchto zvířat vykazuje tonické konvulze). Pro každou dávku testované sloučeniny se vypočte procentická ochrana ve vztahu ke kontrolním pokusným zvířatům, což umožňuje graficky stanovit dávku ΏΑ^θ, což je dávka, která chrání 50 % pokusných zvířat před konvuiními účinky Cardiazolu. Tyto dávky ΏΑ^θ se v případě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pohybují mezi 0,01 a 30 mg/kg.
Zahrabávací test u myší
Přítomnost cizích těles nebo předmětů v prostředí, ve kterém zvíře žije, vyvolává u zvířete averzi k těmto předmětům a zvíře reaguje tím, že tento předmět agrese do jeho prostředí / v daném případě jsou takovými předměty skleněné koule ) zahrabává do pilin, kterými je vystlána jeho klec. Podaná anxiolytika způsobují zmenšení obavy zvířat z cizích předmětů a zvířata zahrabávají tyto předměty zmenšenou měrou. Při testu se tedy vždy spočte počet nezahrabaných skleněných koulí. Testované produkty se pokusným zvířatům (myší samečkové kmene CDI Charles River) podávají 30 minut (intraperotoneálně) nebo minut (perorálně) přectín, než byly pokusné myši umístěny do klecí obsahujících 25 skleněných koulí. Po 30 minutách se spočte počet koulí, které zůstaly nezahrabány. Torno množství se vyjádří v procentech ve vztahu k výsledkům získaným u kontrolní skupiny zvířat. Tímto způsobem se stanoví dávka ϋΑ^θ, tj. účinná dávka, kterou je dávka sloučeniny (v mg/kg) snižující o polovinu počet zahrabaných skleněných koulí ve srovnání s kontrolními pokusnými zvířaty. U sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se tyto dávky ΏΑ^θ při intraperitoneálním podání pohybují v rozmezí od 0,1 do 30 mg/kg.
Účinek na elektrokortikogram kurarizované krysy
Sedativní nebo hypnotická účinnost testovaných sloučenin byla stanovena pozorováním jejich účinku na elektrokortikogram krysy podle metody, popsané H.Depoortere-m v Rev.E.E.G. Neurophysiol., 10,3,207-214 (1980) a H.Depoortere-m a M.Decobert-em v J. Pharmscol. (Paříž), 14,2,195-265 ( 1 983 ).. Studované produkty se podávají intraperitoneálně v dávkách rostoucích od 1 do 30 mg/kg. Tyto sloučeniny vyvolávají stopy spánku při dávkách od 0,01 do 30 mg/kg.
Účinek na dobu spánku indukovaného 4-hydroxybutyrátem sodným
Tento účinek byl stanoven z vlivu studovaných sloučenin na dobu spánku indukovaného 4-hydrd.xybutyrátem sodným (GHB) u kurarizovaných krys. Pokusnými zvířaty jsou v tomto případě krysí samečkové kmene Charles River s tělesnou hmotností 200 + 20 g. Pokusná zvířata, která byla kurarizována intraperitoneální dávkou 1 mg/kg alloferinu, se umístí pod umělé dýchání pomocí masky přiložené pokusným zvířatům na čumák (frekvence dechu = 50/minutu; vdechový objem = 14 ml).
Aby se zabránilo vstupu vzduchu do žaludku, předběžně se zvířatům podváže jícen. Front-parietální a okcipitální kortikální elektrody umožňují záznam elektrokortikograf i‘cké aktivity na polygrafu Grass model 79 P při rychlosti 6 mm/s. Preparace zvířat se provádí pod lokální anestezí (2% xylocain).
Krysy se udržují v průběhu celého experimentu při konstantní teplotě (37,5 °C). Deset minut po ukončení preparace krysy se kryse intravenosně injikuje u kořene ocasu dávka 200 mg/kg
4-hydroxybutyrátu dodného. 3 minuty po podání. 4-hydroxybutyrátu sodného se kryse intraperitoneálne podá dávka 10 mg/kg studované sloučeniny. Vyhodnocení se provádí v 15 minutových priodách v průběhu 75 minut po injekci 4-hydroxybutyrátu sodnného. V průběhu této sledované periody se stanoví celková doba spánku. Série 15 kontrolních pokusů umožňuje přesně stanovit dobu spánku GHB. Statistická analýza výsledků se provede pomocí testu U podle Mann-Whitney-e. Některé testované sloučeniny snižují účinek 4-hydroxybutyrátu sodného (GHB) (až 40% zkrácení doby spánku při dávce 10 mg/kg). Bylo rovněž zjištěno, že výsledky mohou být opačné a to podle toho, zda se studované sloučeniny podávají v silných nebo slabých dávkách .
výsledky těchto výše uvedených testů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I mají anxiolytické, spánkově-indukční, hypnotické a antikonvulzní vlastnosti; sloučeniny podle vynálezu jsou proto použitelné pro léčení stavů úzkosti, spánkových poruch a ostatních neurologických onemocnění a psychiatrických syndromů, pro léčení stavů bdělosti a zejména pro boj proti poruchám chování přičítatelným poškození mozkových cév a sklerose v geriatrii, jakož i pro léčení absencí způsobených poraněním lebky a pro léčení metabolických encefalopatií.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být formulovány do libovolné galenické formy vhodné pro perorální a parenterální podání, například do formy tablet, dražé, želatinových tobolek, pitných a injikovatelných roztoků, v kombinaci s libovolnou vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou. Denní dávkování sloučenin podle vynalezu se může pohybovat od 0,1 do 100 mg.
• ; η , — y?

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ TTÁ R Ο Κ-- ¥------ ve kterém
    X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methoxylovou skupinu, methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, nitro-skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, acetylaminovou skupinu nebo diacetylaminovou skupinu,
    Y znamená atom vodíku, atom chloru nebo methylovou skupinu,
    R^ znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou . alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
    R2 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklohexylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, allylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo také
    R.] a R2 dohromady znamenají alifatický řetězec s 3 až 5 uhlíkovými atomy, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom chloru nebo methylovou skupinu nebo methylthio-skupinu, Y znamená atom chloru nebo methylovou skupinu, R.j znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená propylovou nebe icebutylovou skupinu.
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve které X a Y mají výše uvedený význam v nároku 1, formyluje reakčním činidlem získaným působením oxalylchloridu na dimethylformamid, přičemž se po hydrolýze získá aldehyd obecného vzorce III který se znýmým způsobem redukuje, s výhodou působením borohydridu alkalického kovu, na alkohol obecného vzorce IV
    HO načež se na tento produkt působí v prostředí kyseliny sírové nitrilem obecného vzorce R2 -CN, ve kterem R2 má výše uvedený význam v nároku 1, přičemž se po hydrolýze získá amid obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, načež se tento produkt může případné známým způsobem alkylovat sloučeninou obecného vzorce R^J, ve kterém R^ má výše uvedený význam . v nároku 1, v přítomnosti hydridu sodného.
    •
  4. 4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II s amidem obecného vzorce (II) uvede v reakci
    R--C-N-R, 2 JI I 1
    CH2OH ve kterém R^ a R2 mají výše uvedený význam v nároku 1, při okolní teplotě v přítomnosti kyseliny sírové a případně v přítomnosti korozpouštědla, jakým je ledová kyselina octová.
  5. 5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II uvede v reakci s paraformaldehydem a nitrilem obecného vzorce R2-CN, ve kterém má výše uvedený význam v nároku 1 , za tepla v prostředí kyseliny octové a v přítomnosti kyseliny sirové, načež se pc hydrolýze získaná sloučenina případně známým způsobem alkyluje sloučeninou obecného vzorce R^-J, ve kterém R^ má výše uvedený význam v nároku 1, v přítomnosti hydridu sodného.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená t i m , že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 v kombinaci s vhodným farmaceutickým excipientem.
    SOPr. Jarmila Traplová
    Vzorec pro anotaci (I)
    XA3'-0 ’*
    i crcn í: ;td l 6 ix S ’
    V i 8 9 I7 9 >) i
CS913576A 1984-08-07 1991-11-25 3-ACYLAMINOMETHYLIMIDAZO-(1,2-a)-PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED CZ357691A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8412447A FR2568880B1 (fr) 1984-08-07 1984-08-07 Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ357691A3 true CZ357691A3 (en) 1993-06-16

Family

ID=9306856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913576A CZ357691A3 (en) 1984-08-07 1991-11-25 3-ACYLAMINOMETHYLIMIDAZO-(1,2-a)-PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4650796A (cs)
EP (1) EP0172096B1 (cs)
JP (1) JPS6147485A (cs)
KR (1) KR910004450B1 (cs)
AR (1) AR241185A1 (cs)
AT (1) ATE40365T1 (cs)
AU (1) AU575190B2 (cs)
CA (1) CA1261830A (cs)
CZ (1) CZ357691A3 (cs)
DE (1) DE3567867D1 (cs)
DK (1) DK163923C (cs)
ES (1) ES8604592A1 (cs)
FI (1) FI80696C (cs)
FR (1) FR2568880B1 (cs)
GR (1) GR851928B (cs)
HU (1) HU193799B (cs)
IE (1) IE58347B1 (cs)
IL (1) IL76020A (cs)
MX (1) MX160845A (cs)
NO (1) NO162189C (cs)
NZ (1) NZ213013A (cs)
PT (1) PT80921B (cs)
ZA (1) ZA855939B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2593818B1 (fr) * 1986-02-05 1988-04-29 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0234970B1 (fr) * 1986-01-22 1991-04-17 Synthelabo Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2593180B1 (fr) * 1986-01-22 1990-10-26 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4990506A (en) * 1986-02-05 1991-02-05 Synthelabo 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy
FR2606409B1 (fr) * 1986-11-07 1989-05-05 Synthelabo Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0289371B1 (fr) * 1987-03-27 1991-09-25 Synthelabo Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2615513B1 (fr) * 1987-05-21 1989-07-13 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2654933B1 (fr) * 1989-11-30 1994-06-10 Synthelabo Utilisation d'une imidazopyridine pour la fabrication de medicaments anesthesiques.
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
IE904346A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-05 Searle & Co IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY
KR910011852A (ko) * 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury
AUPP278498A0 (en) 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
DE10019714A1 (de) * 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
AU2001270297A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-14 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
DE10247269A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine
WO2005044818A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Sepracor, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics
WO2005081749A2 (en) * 2004-01-23 2005-09-09 Avanir Pharmaceuticals, Inc. Neutralizing human antibodies to anthraxtoxin
FR2874611B1 (fr) * 2004-08-31 2006-11-17 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL1814880T3 (pl) * 2004-11-11 2009-07-31 Ferrer Int Związki imidazo[1,2-a]pirydynowe oraz kompozycje, zastosowanie i sposoby z nimi związane
JP2008542322A (ja) * 2005-06-01 2008-11-27 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
EP2300470A2 (en) * 2008-05-19 2011-03-30 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as gaba-a receptor modulators
WO2010064020A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Proximagen Ltd. Imidazopyridine compounds
JP2016527184A (ja) 2013-05-24 2016-09-08 イオメット ファーマ リミテッド Ｓｌｃ２ａ輸送体阻害剤
JP2023512038A (ja) * 2020-01-29 2023-03-23 フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物及びその使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB991589A (en) * 1963-04-30 1965-05-12 Selvi & C Lab Bioterapico Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof
GB1076089A (en) * 1965-11-09 1967-07-19 Selvi & C Lab Bioterapico New derivatives of imidazo [1,2-a]-pyridine and a process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IE851937L (en) 1986-02-07
GR851928B (cs) 1985-12-09
KR860001809A (ko) 1986-03-22
DK356885D0 (da) 1985-08-06
AU575190B2 (en) 1988-07-21
ATE40365T1 (de) 1989-02-15
FI80696C (fi) 1990-07-10
IL76020A0 (en) 1985-12-31
AR241185A1 (es) 1992-01-31
HU193799B (en) 1987-11-30
US4650796A (en) 1987-03-17
NO162189C (no) 1989-11-29
CA1261830A (en) 1989-09-26
FI853026A0 (fi) 1985-08-06
FI853026L (fi) 1986-02-08
EP0172096A1 (fr) 1986-02-19
DK356885A (da) 1986-02-08
FR2568880A1 (fr) 1986-02-14
AU4580985A (en) 1986-02-13
NO853100L (no) 1986-02-10
KR910004450B1 (ko) 1991-06-29
DK163923C (da) 1992-09-14
JPH0523267B2 (cs) 1993-04-02
ES8604592A1 (es) 1986-02-01
FR2568880B1 (fr) 1986-12-12
IE58347B1 (en) 1993-09-08
NZ213013A (en) 1988-05-30
DK163923B (da) 1992-04-21
MX160845A (es) 1990-05-31
ES545928A0 (es) 1986-02-01
NO162189B (no) 1989-08-14
HUT38637A (en) 1986-06-30
DE3567867D1 (en) 1989-03-02
EP0172096B1 (fr) 1989-01-25
ZA855939B (en) 1986-03-26
PT80921A (fr) 1985-09-01
IL76020A (en) 1989-01-31
FI80696B (fi) 1990-03-30
JPS6147485A (ja) 1986-03-07
PT80921B (pt) 1987-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ357691A3 (en) 3-ACYLAMINOMETHYLIMIDAZO-(1,2-a)-PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED
CA1067079A (en) Nitrogen-containing heterobicyclic compounds
PL116532B1 (en) Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid
ES2227524T3 (es) Procedimientos y compuestos intermedios para la preparacopm de 5-(2-(4-(benzoisotiazol-3-il)-piperazin-1-il)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona.
CH660484A5 (de) In 1-stellung durch einen heterocyclischen rest substituierte 4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl)piperazin-verbindungen.
PL151889B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of thaizole
US4492695A (en) Therapeutically useful imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
AU767923B2 (en) Novel 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
US4767755A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
FI62088B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter
PL143224B1 (en) Method of obtaining novel compounds with heterocyclic diazo ring
JPH03118366A (ja) 新規なコリンエステラーゼ阻害剤としてのベンズ―アザ二環式カルバメート類
SK284387B6 (sk) Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom
CA1263390A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazol[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy
PL175135B1 (pl) Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid
US3694450A (en) 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters
US4990506A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy
US4476125A (en) Benzobisoxazinetetrones and anti-allergic use thereof
JPH08511793A (ja) 新規なナフチリジン誘導体、これらの調整方法及び特に抗増殖薬として有効なこれらが存在する薬学的組成物
SK140799A3 (en) Spiro aminopyrimidines, process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use
US4038283A (en) 4-Alkoxy or hydroxy derivatives of 2H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acids and esters
JPS62169782A (ja) １−（アシルアミノメチル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体、その製造法および医薬への応用
CA1193600A (en) 4h-1,4-benzothiazine derivatives and intermediates
JP3000295B2 (ja) ピロロ〔２，１―ｂ〕チアゾール誘導体及びこれを含有する肝疾患予防・治療剤
CA1077484A (en) Amino derivatives of thiazolo (5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters