DK163923B - 2-phenyl-3-aminomethyl-imidazooe1,2-aaapyridinderivater og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
2-phenyl-3-aminomethyl-imidazooe1,2-aaapyridinderivater og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK163923B DK163923B DK356885A DK356885A DK163923B DK 163923 B DK163923 B DK 163923B DK 356885 A DK356885 A DK 356885A DK 356885 A DK356885 A DK 356885A DK 163923 B DK163923 B DK 163923B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- methyl
- phenyl
- aminomethyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 163923 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-phe-nyl-3-aminomethyl-imidazo[l, 2-a]pyridinderivater med den almene formel: 5 rVy/y . \=/ π) Y 5 \ 10 p / 0^ R 2 15 hvori: X betegner hydrogen, halogen eller en alkylgruppe med 1-4 20 carbonatomer, Y betegner hydrogen, chlor eller methyl, R^ betegner hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet 25 alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R2 betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, med undtagelse af forbindelser, hvor R2 betegner methyl eller ethyl, 30 eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge som frie 35 baser eller som additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
2
DK 163923 B
De foretrukne forbindelser er sådanne, i hvilke i formlen (I) X betegner chlor eller en methylgruppe, Y betegner chlor eller en methylgruppe, R^ betegner hydrogen eller en methylgruppe, og R2 betegner en propylgruppe eller en 5 isobutylgruppe.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat, der indeholder et 2-phenyl-3-aminomethylimidazol[l,2-a]pyri-dinderivat med den i krav 1 angivne formel (I) i kombina-10 tion med en passende excipiens.
Forbindelserne med den angivne formel (I) er velegnede lægemidler med anxiolytisk, sedativ eller hypnotisk virkning.
15
Fra EP-A1-0050563 kendes beslægtede forbindelser, men de adskiller sig fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved i 3-stillingen at have en amidgruppe med formlen
20 R-L
-CH2-C0N
R2 i stedet for en acylaminomethylgruppe med formlen 25 R1 -CH2-N-CO-R2, 30 hvor R1 og R2 har den i krav 1 angivne betydning. De fra EP-skriftet kendte forbindelser har imidlertid ikke så høj en aktivitet som de omhandlede.
Andre, men ikke så nært beslægtede imidazolpyridin-for-35 bindeiser, er kendt fra GB 1 076 089 samt fra J. Med.
Chem., bind 8, p. 305-312, 1965 og bind 12, p. 123-126, 1969.
3
DK 163923 B
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved i og for sig kendte analogiprocesser. Egnede processer er illustreret i det efterfølgende viste reaktionsskema.
5 Udgangsforbindelsen er et 2-phenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-derivat med formlen (II), som er bærer af substituenterne X og Y, således som de er defineret ovenfor.
10 15 20 25 30 35
DK 163923B
4 REAKTIONSSKEMA.
f'Yy/-y., i^w-TV
\_/ (C0C1) \_/ Y 2) H20 Y \
CHO
(II) (III) \ NaBH.
\ 4
OH \ V
"V \ lOO^CY' 2 R 2-CN \ \ h2s°4 AcOH \ H0 (IV) H2SD4\ h2co \
\ 1) R 2-CN
\ H2504 \ 2) H20
’ \ V
fVv^y.^- rvy.f\< \==/ "r1 YA^-^/ \_/ ri"'"~n' hn' 0<?i^^'R2 (I) 0Ji^^'R2 (la) 5
DK 163923 B
Først gennemføres en formylering af udgangsforbindelsen (II), f.eks. ved hjælp af en reaktionskomponent, som man opnår ved indvirkning af oxalylchlorid i dimethylforma-mid. Efter hydrolyse fås et aldehyd med formlen (III), 5 som reduceres til den tilsvarende alkohol med formlen (IV) på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med et alkalimetalborhydrid.
Denne dannede alkohol (IV) bringes derpå til at reagere 10 med en nitril med formlen R2~CN *· svovlsurt medium. Man opnår på denne måde efter hydrolyse en forbindelse med formlen (la), hvori substituenten R^ nødvendigvis er hydrogen. Man kan, dersom man ønsker det, derpå alkylere eller benzylere denne forbindelse på i sig selv kendt må-15 de, f.eks. med et iodid med formlen R.^-1 i nærvær af na-triumhydrid til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er en alkylgruppe eller en benzylgruppe.
Man kan ligeledes fremstille forbindelserne med formlen 20 (I) i et enkelt trin, idet udgangsforbindelsen (II) om sættes med et amid med formlen: r2-c-n-r1
« I
25 0 CH20H
hvori R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning. Reaktionen gennemføres ved omgivelsernes temperatur i nærvær af koncentreret svovlsyre og eventuelt sammen med et co-30 solvent, såsom iseddike.
Man kan endelig fremstille forbindelserne med formlen (la) ved at omsætte udgangsforbindelsen (II) med en nitril med formlen R2~CN °9 paraformaldehyd i varm tilstand 35 i eddikesyreholdigt medium og i nærvær af svovlsyre. Den efter hydrolyse opnåede forbindelse (I) kan, dersom man ønsker det, derpå alkyleres eller benzyleres som ovenfor 6
DK 163923 B
anført.
De efterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen af nogle forbindelser ifølge opfindelsen. Mikroelementærana-5 lyse og IR- og NMR-spektre bekræfter strukturerne for de således opnåede forbindelser.
EKSEMPEL 1 10 2-(4-chlorphenyl)-3-pentanoylaminomethyl-6-methyl- imidazo[1,2-a]pyridin_ a) I en kolbe, som opretholdes ved en temperatur mellem -30 og -40 °C, og som indeholder 150 ml dimethylformamid, 15 indføres dråbe for dråbe 63 g, dvs. 43 ml (0,5 mol) oxa-lylchlorid under stadig omrøring. Man lader temperaturen stige til omgivelsernes temperatur, hvorpå man tilsætter en suspension af 40 g (0,165 mol) 2-(4-chlorphenyl)-6-me-thyl-imidazo[l,2-a]pyridin i 150 ml dimethylformamid, og 20 omrøringen fortsættes i 24 timer. Bundfaldet frasepareres ved filtrering og suspenderes i 1 liter vand, hvorpå 350 ml ammoniakvand sættes til suspensionen under stadig omrøring .
25 Blandingen ekstraheres med methylenchlorid, den organiske fase frasepareres og vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Inddampningsresten skylles med ether og omkrystalliseres i methanol. Derved fås et fast hvidt stof. Smp. = 175-176 °C.
30 b) Til en suspension af 40 g (0,148 mol) af det ovenfor opnåede aldehyd i 500 ml methanol tilsættes hurtigt en opløsning af 3,5 g natriumborhydrid i 15 ml vand. Reaktionen er ledsaget af opvarmning af blandingen og en 35 kraftig afgivelse af gasser.
7
DK 163923 B
Blandingen omrøres i 24 timer, hvorpå den inddampes til tørhed, og inddampningsresten genopløses i vand, pH-vær-dien reguleres til 8 under anvendelse af fortyndet saltsyre, og bundfaldet frafiltreres, vaskes og tørres derpå.
5 Smp. = 214-215 °C.
c) I en kolbe indføres 6,12 ml (0,588 mol) valeronitril og 32 ml svovlsyre. Blandingen omrøres, og man tilsætter i små portioner 8 g (0,0293 mol) af den ovenfor fremstil-10 lede alkohol, hvorpå man fortsætter omrøringen til fuldstændig opløsning. Derpå tilsættes isvand og derpå ammoniakvand indtil pH>7, og der ekstraheres med methylen-chlorid. Den organiske fase frasepareres og vaskes og tørres, hvorpå den inddampes. Inddampningsresten vaskes 15 med ether, hvorpå den renses ved chromatografi over siliciumoxid, idet man eluerer med en blanding af 76/4 methy-lenchlorid/methanol. Slutproduktet smelter ved 172-173 °C.
20 EKSEMPEL 2 2- (4-chlorphenyl) -3-N-methyl-pentanoylamino-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin_ 25 I en kolbe på 150 ml indføres 1,27 g (0,0264 mol) natri-umhydrid som en 50% opløsning i olie, og blandingen vaskes to gange med pentan, hvorpå man tilsætter 30 ml te-trahydrofuran og 1,5 ml dimethylformamid. Derpå tilsættes under argon 4,7 g (0,0132 mol) af det i eksempel 1 frem-30 stillede amid i opløsning i 150 ml tetrahydrofuran, hvorpå der tilsættes 1,64 ml (0,0264 mol) iodmethan.
Under reaktionen udvikles en gas. Forløbet af reaktionen følges ved tyndtlagschromatografi på siliciumoxid. Når 35 udgangsmaterialet er forbrugt tilsættes methanol for at nedbryde overskud af natriumhydrid. Blandingen inddampes til tørhed, og den genopløses i vand og methylenchlorid.
8
DK 163923 B
Den organiske fase frasepareres, vaskes med vand, tørres og inddampes.
Inddampningsresten opløses i ether, hvorpå den renses ved 5 søjlechromatografi over siliciumoxid, idet man eluerer med en blanding af 97/3 methylenchlorid/methanol. Slutproduktet smelter ved 158-160 “C.
EKSEMPEL 3 10 2-(4-chlorphenyl)-3-(2-methylpropanoylaminomethyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin_ I en kolbe på 150 ml indføres 1,5 g (0,05 mol) paraform-15 aldehyd, 50 ml eddikesyre, 4,55 ml (0,05 mol) isobutyro-nitril og 2 ml koncentreret svovlsyre, hvorpå man opvarmer den samlede blanding til 70 °C indtil opløsning. Derpå tilsættes 4 g (0,0165 mol) 2-(4-chlorphenyl)-6-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin og 15 ml eddikesyre, hvorpå blan-20 dingen opvarmes på vandbad, idet reaktionsforløbet overvåges ved tyndtlagschromatografi.
Nå udgangsforbindelsen er næsten fuldstændigt forbrugt, afkøles reaktionsblandingen, og det dannede bundfald fra-25 filtreres. Bundfaldet genopløses i vand og i ammoniakvand, hvorpå man ekstraherer med methylenchlorid.
Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddamper. Inddampningsresten renses på en søjle af siliciumoxid, 30 idet man eluerer med en 95/90 blanding af methylenchlorid/methanol. Den således opnåede forbindelse smelter ved 211-212 °C.
35 9
DK 163923 B
EKSEMPEL 4 2-(4-chlorphenyl)-3-benzoylaminomethyl-6-methyl- imidazo[1,2-a]pyridin_ 5
Til en opløsning af 4,54 g (0,03 mol) N-hydroxymethyl-benzamid i 50 ml iseddike sættes 2 g koncentreret svovlsyre, hvorpå man efter 15 minutters opvarmning til 50 °C tilsætter 4,8 g (0,02 mol) 2-(4-chlorphenyl)-6-methyl-10 imidazofl,2-a]pyridin.
Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer, hvorpå man inddamper til tørhed. Inddampningsresten genopløses i vand, og man tilsætter ammoniakvand indtil pH-vær-15 dien er indstillet til grundværdien. Bundfaldet frafil trer es og vaskes med vaftd, det tørres, og inddampningsresten omkrystalliseres i 400 ml methanol. Der fås hvide krystaller, som smelter ved 247-248 °C.
20 EKSEMPEL 5 2-(4-chlorphenyl)-3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)methyl-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin_ 25 4,8 g (0,02 mol) 2-(4-chlorphenyl)-6-methyl-imidazo[l,2- a]pyridin blandes omhyggeligt med 2,53 g (0,022 mol) 2-N-hydroxymethyl-pyrrolidinon, hvorpå man tilsætter denne blanding til 20 ml koncentreret svovlsyre. Opløsningen omrøres en dag igennem ved omgivelsernes temperatur, 30 hvorpå den hældes ud i 800 ml vand, og man tilsætter 55 ml ammoniakvand. Lactamen ekstraheres ved hjælp af methy-lenchlorid, den organiske fase vaskes og tørres, hvorpå man inddamper og renser inddampningsresten ved chromato-grafi, idet man eluerer med en 70/30 blanding af ethyl-35 acetat/toluen. Det således opnåede faste, hvide stof smelter ved 186-187,5 °C.
10
DK 163923 B
I efterfølgende tabel er anført strukturerne og smeltepunkterne for andre forbindelser. Forbindelserne nr. 1-5 og 14-19 incl. er ikke omfattet af opfindelsen, men er medtaget til sammenligning. Forbindelserne nr. 20, 50, 5 56, 58 og 59 er særlig aktive og foretrukne.
10 15 20 25 30 35 11
DK 163923 B
TABEL
fVy/Λ-, > 5 \
X
cr K2 (i)
Forbindel- Y X R ]_ f*2 Smp. (°C) se_________..._____ 1 H Cl H CH3 205-206 2 H CH3 H CH3 174-175 3. - . CH3 CH, ' H. CH3 218-218,5 4. CH3 Cl H CH3 230-231 5 CH3 Cl H C2H5 190-191 6 (eks. 3' CH3 Cl H i-C3H? 211-212 7 CH3 Cl H n-C3Hy 185-187 8 (eks. 1) CH3 Cl H n-c4H9 172-173 9 CH3 Cl H i-C4H9 192-194 10 CH3 Cl H t-C4H9 226-228 11 (eks. 4) CH3 Cl H C^ 247-248 12 CH3 Η H C6H5 209-211 13 CH3 Cl Η 209-210
Forbindel- Y X R-^ Smp. (°C) se________„ 12
DK 163923 B
14 CH3 Ch'3 CH3 C9H5 151-152 15 CH3 Cl CH3 CH3 199-200 16 ' CH3 Cl C2H5 CH3 293-294 17 CH3 Cl n“C4H9 CH3 182-183 18 CH3 Cl CH2C6H5 CH3 149-150 19 CH3 Cl CH3 C2H5 210-212 20 CH3 Cl CH3 n-C3H? 193-195 21 CH3 Cl ' CH3* i_C3H7 152-154 22 (eks. 2) C IL Cl CH, n-C/(HQ 158-160 J J 4 7 23 CH3 Cl CH3 t_C4H9 160-162 24 C Η, Cl CH, C^. H - 198-199 3 3 6 5 25 (eks. 5) CH3 Cl -(CH2)3- 186-187,5 26 CH3 Cl "^CH2^4“ 145-146 27 CH3 Cl -(CH2)5- 150-151 28 CH3 Cl CH3 i-C4H9 185-186 29 CH3 Cl CH3 n_C5HH 127-129 30 CH, Cl CH3 178-180 31 CH, Cl CH, n-C.H.., 104-105
t> j o I
13
DK 163923 B
----r—-1
Forbin- Y X R2 Smp. (°C) delse__________ 32 CH3 Cl CH3 CH2C6H5 126-127 33 CH3 Cl CH3 CH=CHCH3 225-227 34 CH? 0CH3 CH3 n-C3H7 135-136 35 CH3 0CH3 CH3 i-C4H9 93-95 36 CH3 N02 CH3 n-C3H7 154-156 37 CH3 N02 CH3 i-C4H9 157-159 38 CH3 502CH3 CH3 n-C3H7 182-183 39 · CH3 S02CH3 CH3 i-C4H9 120-122 40 CH3 H CH3 n-C3H? 125-126,5 41 CH3 H CH3 i-C4H9 154-156 42 CH3 NHC0CH3 CH3 n-C^ 110-111 43 CH3 NHC0CH3 CH3 i-C4Hg 183-185 44 CH3 N(C0CH3)2 CH3 n-C3H? 117-118 45 CH3 NH2 CH3 i“C4H9 177,5-178,5 46 CH3 NHCH3 CH3 i_C4H9 176-177 47 CH3 N(CH3)2 CH3 i~C4H9 117-119 48 CH3 Cl CH3 4-Cl-C6H4 175-177 49 CH3 n-C4H9 CH3 i-C4Hg 72,5-73
DK 163923B
Forbindel- Y X R-, : R? Smp. (°C) se_________ 14 50 CH3 C2H5 CH3 i-c4H9 99-101 51 CH3 C2H5 CH3 n-C3H7 108-110 52 CH3 F CH, i_C4H9 ' 184-185 53 CH3 F CH3 n-C3H? 157-158 54 CH3 5CH3 CH3 i-C4H9 102-104 55 CH3 SCH3 CH3 n-C3H7 128-129 56 CH, CH, CH, i-C.HQ 129-131 3 5 5 4 9 57 · -· CH3 CH3 · CH3 n-C3H7 145-147 58 H Cl CH3 i'C4H9 90-91 59 H Cl CH3 n-C3H7 171-173 60 Cl Cl CH3 i"C4H9 176-177 61 Cl Cl CH3 n-C3H? 188-189 62 Cl F CH3 n-C3H? 154-155 63 Cl F CH3 i"C4H9 173-174 64 Cl C2H5 CH3 n-C3H? 134-136 65 Cl C2H5 CH3 i_C4H9 111-112 66 Cl CH3 CH3 n-C3H7 164-165 67 C1 ch3 CH3 i_C4H9 154-155 15
DK 163923 B
Forbin- Y X R-2 Smp. (°C) del se_________ 68 Cl 0CH3 CH? n-C3H? 152-153 69 Cl 0CH3 CH3 i"C4H9 131-132 70 Cl SCH3 CH3 n- C-jH? 139-141 71 Cl SCH3 CH3 i-C4H9 135-136 72 CH3 Cl H n"C5Hll 164-166 73 CH3 Cl H n_C6H13 159-161 74 CH-j Cl H CH2C6H5 194-195 75 - CH3 Cl ' H CH2CH=CH2 179-180 76 CH3 Cl H 4-Cl-C6H4 252-254 77 CH3 Cl H CC13 228-230 78 CH3 n-C4H9 H i"C4H9 118,5-119,5 79 CH3 F H i_C4H9 188-190 80 CH3 F H . n-C3H? 140-141 81 CH3 SCH3 H i_C4H9 183-184 82 CH3 SCH3 H n-C3H? 170-172 83 CH3 CH3 H i-C4H9 161-162 84 CH3 CH3 H n-C3H7 170-171 85 H Cl H i-C4H9 175-176
Forbin- Y X Smp. (°C) delse______ 16
DK 163923 B
86 H Cl Η n-C^Hy 198-199 87 Cl Cl H i_C4H9 223,5-224 88 Cl Cl H n-CjH? 217-218 89 CH3 C2H5 H n-C3Hy 150-151 90 CH3 C2H5 H i"C4H9 154-155 91 CH3 0CH3 H n-C3Hy 143-144 92 CH3 0CH3 H i_C4H9 171-172 93. · -CH3 S02CH3 H . n-C3H? 209-211 94 CH3 S0zCH3 H i_C4H9 175-176 95 CH3 N02 H n-C3H? 210-212 .
96 CH3 N02 H 1-C4H9 220-222 97 CH3 Η H n-C3H? 155-156 98 CH Η H i-C.H «·) 137-139 J p)168-171 99 CH, NHCOCH, H n-C,H_ 204-205 100 CH3 NHCOCHj H i_C4H9 183-185 101 Cl F H n-C3H? 193-194 102 Cl F H i- C4H9 208-209 103 Cl C2H5 H n-C3H? 181-182 17 DK 163923
Forbindel- Y X ^2 Smp.' (eC) se___________ 104 Cl C2H5 H i_C4H9 188-139 5 105 Cl CH3 H n-C3H7 191-192 106 Cl CH3 H i"C4H9 203-204 10 107 Cl 0CH3 H n-C3H? 183-184 108 Cl 0CH3 H i_C4H9 195-196 109 Cl SCH3 H n-C3H7 204-205 15 110 Cl SCH3 H i_C4H9 207-208 111· · CH3 SCH3 n-C3H7 i-C4H9 90-91C*) 20 112 CH3 SC2H5 H i_C4H9 149-150 113 CH3 SC2H5 CH3 i_C4H9 118,5-119,5 25
Noter; n-C3H7, n-C^Hg, n-CzH2z+1, etc. betegner ligekædede kæder 30 indeholdende C3, C4, Cz etc.
i-C3H7 og i C4Hg betegner henholdsvis isopropylkæder og isobutylkæder.
35 t-C4Hg betegner en tertiær butylkæde.
18
DK 163923 B
(Λ betegner cyclohexylgruppen.
5
CgHj. og 4-Cl-CgH^ betegner henholdsvis phenylgruppen og parachlorphenylgruppen.
a) og 0): de to smeltepunkter for forbindelsen nr. 98 10 svarer til to krystal-modifikationer.
(*): forbindelsen nr. 111 foreligger i form af hydrochlo-ridet.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen er gjort til genstand for farmaceutiske forsøg, som har vist deres egnethed som stoffer med terapeutisk aktivitet.
Akut toksicitet 20
Denne blev bestemt på mus ved intraperitoneal indgift. Værdierne for LD^q er større end 500 mg/kg.
Antagonisme over for kloniske konvulsioner fremkaldt af 25 "Cardiazol®" hos mus_
Dette forsøg er inspireret af den forsøgsplanlægning, som er beskrevet af Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Musene fik indgivet de forbindelser, som 30 skulle afprøves, eller opløsningsmidlet alene, ved intraperi toneal indgift 30 minutter før indsprøjtning af 35 mg/kg Cardiazol® ved intravenøs indgift. Dyrene blev derpå iagttaget i 1 time, og for hver af holdene opnoteredes den procentandel af musene, som udviste kloniske konvul-35 sioner (100% kloniske konvulsioner og 10-20% toniske konvulsioner hos kontroldyrene).
19
DK 163923 B
For hver dosering beregnede man den procentvise beskyttelse i forhold til kontroldyrene, hvilket gør det muligt grafisk at bestemme værdien for ADgg, den dosis, som beskytter 50% af dyrene over for de konvulsiondannende 5 virkninger af Cardiazol®. Værdierne for AD,-q for forbindelserne ifølge opfindelsen befinder sig imellem 0,01 og 30 mg/kg.
Afprøvning vedrørende "nedgravning" hos mus ("Burying 10 test")_
Denne afprøvning er inspireret af den metode, som er beskrevet af Pinel Treit D., Ladak F. og MacLennan A.J. i Animal Learning and Behavior, 8, 447-451, (1980).
15
Tilstedeværelsen af fremmede legemer i et dyrs sædvanlige omgivelser udgør en truende og modbydelig situation, over for hvilken dyret reagerer ved at begrave genstanden for denne aggression (glaskugler) i savsmuldet i dets bur. De 20 anxiolytiske forbindelser har den virkning, at de formindsker den frygt, som forårsages af den fremmede tilstedeværelse: Dyrene nedgraver i mindre udstrækning. Man kan således tælle antallet af kugler, som forbliver ikke-nedgravet.
25
De forbindelser, der skal undersøges, indgives til hanmus af stammen CDI (Charles River) 30 minutter (ved in-traperitoneal indgift) eller 60 minutter (ved peroral indgift), før sidstnævnte anbringes i bur indeholdende 25 30 glaskugler. Efter 30 minutters forløb tæller man det antal kugler, som er forblevet ikke-nedgravet. Man beregner en procentdel mellem de behandlede dyr og kontroldyrene.
På denne måde bestemmes værdien for AD5q, den aktive do-35 sis for 50%, som er den dosis af forbindelsen (udtrykt i mg/kg), som formindsker til halvdelen antallet af nedgravede kugler i sammenligning med kontroldyrene. Værdierne 20
DK 163923 B
for AD5q for forbindelserne ifølge opfindelsen befinder sig mellem 0,1 og 30 mg/kg ved intraperitoneal indgift.
Indvirkning på elektrocorticogrammet af ventilerede, med 5 curare behandlede rotter_
Den sedative aktivitet eller den hypnotiske aktivitet af forbindelserne blev bestemt ved iagttagelse af deres indvirkning på elektrocorticogrammet af rotter i overens-10 stemmelse med den metode, som er beskrevet af H. Depoor-tere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) og af H. Depoortere og M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
15 De forbindelser, der skulle undersøges, blev indgivet på intraperitoneal måde i doseringer stigende fra 1 til 30 mg/kg.
De medførte spor af søvn ud fra doser, der strakte sig 20 fra 0,01 til 30 mg/kg.
Virkninger på varigheden af "søvnen", som er fremkaldt af natrium-4-hydroxybutyrat_ 25 Denne virkning blev bestemt ved måling af forbindelsernes varighed af "søvnen", som var fremkaldt af natrium-4-hy-droxybutyrat (GHB) på rotter, der var behandlet med curare.
30 De anvendte dyr var han-rotter af stammen Charles River med vægten 200 + 20 g. Dyrene, som var behandlet med curare ved hjælp af alloferin i en mængde på 1 mg/kg ved intraperitoneal indgift, blev anbragt under kunstigt åndedræt under anvendelse af en maske, som blev anbragt på 35 snuden (respirationsfrekvensen = 50/minut; respirationsvolumen = 14 ml).
21
DK 163923 B
Oesophagus var forinden blevet forsynet med ligatur for at undgå indtrængen af luft i mavesækken.
Elektroder i hjernebarken front-parietalt og occipitalt 5 muliggør optegnelse af den elektrocorticografiske aktivitet på en polygraf af fabrikatet Grass model 79 P med en hastighed på 6 mm/sek.
Forberedelsen af forsøgsdyret gennemføres under lokal 10 anæstesi (xylocain 2%). Rotterne holdes under hele eksperimentet ved konstant temperatur (37,5 °C). 10 minutter efter afslutningen af forberedelsen af rotten indsprøjtes intravenøst på højde med halen en dosis på 200 mg/kg na-trium-4-hydroxybutyrat.
15
En dosis på 10 mg/kg af den forbindelse, der skal undersøges, indgives intraperitonealt 3 minutter efter indgiften af natrium-4-hydroxybutyratet.
20 Bedømmelsen af de optegnede kurver gennemføres i perioder på 15 minutter igennem 75 minutter efter indsprøjtningen af GHB. Under denne analyseperiode bestemmer man den totale varighed af "søvnen". En serie på 15 kontrolforsøg muliggør en præcisering af varigheden af "GHB søvnen".
25
Den statistiske analyse af de opnåede resultater gennemføres under anvendelse af den såkaldte "U"-test af Mann-Whitney.
30 Visse forbindelser reducerer virkningen af GHB (indtil 40% formindskelse af varigheden af søvnen ved en dosis på 10 mg/kg), medens andre potentialiserer denne virkning (op til 40% forøgelse ved en dosis på 10 mg/kg). Man konstaterer ligeledes, at virkningerne kan være modsatrette-35 de afhængig af, om de pågældende forbindelser indgives i kraftige doser eller i svage doser.
22
DK 163923 B
Sammenligningsforsøq: /“Λ ^v\ /“°\ 5 y x
Rw / OisV
N
10 /N^ c/^2 r/ R2 15 20 25 30 35 23
DK 163923 B
Forbindelser ifølge opfindelsen, Kendte forbindelser mærket 10 (EP-50365) mærket KF.
Forsøg nr. Tab. Y X RI R2 AD^q 5 1 ' SF 1 5.00 ---- H Cl H CH„ ---- KF 1 1.00 2 SF 3 6.00 ---- CH CH- H CH- ---- KF 81 ^ ^ J 0.25 10 3 SF 4 7.00 ---- CH_ Cl H CH, ---- KF 41 J 0.60 4 SF 5 4.00 ---- CH Cl H C-H- ---- KF 42 ^ ° 0.60 15-------- 5 10 88 1.00 ---- Cl Cl H nC-H ---- KF 11 1.00 6 SF 15 2.00 ---- CH Cl CH- CH- ---- ™ KF 44 ^ cj cs q 05 20________:_ 7 10 57 0,10 ---- CH CH- CH- nC-H„ ---- KF 83 d 0.60 8 10 61 0.13 ---- Cl Cl CH- nC-H7 ---- 25 KF 29 d 1.00 9 10 56 0,01 ---- CH- CH- CH- iC.H- ----
KF _ cs v 3 QQ
10 10 59 0.30 30 KF _ 3 3 3 7 0>g0 11 10 58 0.05 ---- H Cl CH- iC.H- ---- KF _ 3 4 9 2>80 35 24
DK 163923 B
De nye forbindelser i forsøg nr. 1-4 og 6 er sammenligningsforbindelser, der ikke er omfattet af opfindelsen.
De er mærket SF.
5 I ovenstående tabel er angivet resultater af sammenligningsforsøg, idet den aktive dosis AD^-q er bestemt ved ovennævnte "Cardiazol®"-test.
Af tabellen kan konkluderes følgende: 10 a) Når er en kort kæde (methyl eller ethyl) er de kendte forbindelser mere aktive end de nye forbindelser (se forsøg 1,2,3,4 og 6). Disse forbindelser er heller ikke omfattet af opfindelsen.
15 b) Når R^ er methyl, og er propyl eller butyl, er de nye forbindelser ifølge opfindelsen mere aktive end de tilsvarende kendte forbindelser (se forsøg 7-11).
20 Man kan af disse forsøg slutte, at forbindelser med optimal aktivitet kan opnås ved at vælge passende substituen-ter, især for grupperne R^ og R2. En sådan effekt har ikke kunnet forudses.
25 Resultaterne af disse forskellige afprøvninger viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen besidder anxiolytiske egenskaber, egenskaber til fremkaldelse af søvn, hypnotiske egenskaber og antikonvulsionsegenskaber. Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes ved behandlingen af 30 angsttilstande, af søvnforstyrrelser og af andre neurologiske og psykiatriske lidelser, de anvendes ved behandlingen af søvnløshedsforstyrrelser, især for at bekæmpe de forstyrrelser i adfærden, som tilskrives beskadigelser i det cerebrale vaskulære system og den cerebrale sclero- 35 se i alderdommen, såvel som ved behandlingen af adspredthed grundet kranie-trauma samt ved behandlingen af metaboliske encephalopathier.
DK 163923 25
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i en hvilken som helst form passende til peroral indgift eller parenteral indgift, f.eks. i form af tabletter, af drageer, af gelatinekapsler, af drikkelige opløsninger eller 5 af opløsninger til injektionsbrug etc., i kombination med en hvilken som helst passende excipiens.
Den daglige posologi kan strække sig fra 0,1 til 100 mg.
10 15 20 25 30 35
Claims (3)
15. R 2 hvori: 20 X betegner hydrogen, halogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, Y betegner hydrogen, chlor eller methyl, 25 betegner hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R2 betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 30 1-6 carbonatomer, med undtagelse af forbindelser, hvor R2 betegner methyl eller ethyl, eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer. 35 2.
2-phenyl-3-aminomethyl-imidazo[1,2-a] pyridinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er chlor DK 163923 B 27 eller methyl, Y er chlor eller methyl, er hydrogen eller methyl, og R£ er propyl eller isobutyl.
3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 5 det indeholder et 2-phenyl-3-aminomethyl-imidazo[l,2-a]-pyridinderivat ifølge krav 1 eller 2, i kombination med en passende excipiens. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8412447A FR2568880B1 (fr) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8412447 | 1984-08-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK356885D0 DK356885D0 (da) | 1985-08-06 |
| DK356885A DK356885A (da) | 1986-02-08 |
| DK163923B true DK163923B (da) | 1992-04-21 |
| DK163923C DK163923C (da) | 1992-09-14 |
Family
ID=9306856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK356885A DK163923C (da) | 1984-08-07 | 1985-08-06 | 2-phenyl-3-aminomethyl-imidazooe1,2-aaapyridinderivater og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650796A (da) |
| EP (1) | EP0172096B1 (da) |
| JP (1) | JPS6147485A (da) |
| KR (1) | KR910004450B1 (da) |
| AR (1) | AR241185A1 (da) |
| AT (1) | ATE40365T1 (da) |
| AU (1) | AU575190B2 (da) |
| CA (1) | CA1261830A (da) |
| CZ (1) | CZ357691A3 (da) |
| DE (1) | DE3567867D1 (da) |
| DK (1) | DK163923C (da) |
| ES (1) | ES8604592A1 (da) |
| FI (1) | FI80696C (da) |
| FR (1) | FR2568880B1 (da) |
| GR (1) | GR851928B (da) |
| HU (1) | HU193799B (da) |
| IE (1) | IE58347B1 (da) |
| IL (1) | IL76020A (da) |
| MX (1) | MX160845A (da) |
| NO (1) | NO162189C (da) |
| NZ (1) | NZ213013A (da) |
| PT (1) | PT80921B (da) |
| ZA (1) | ZA855939B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593818B1 (fr) * | 1986-02-05 | 1988-04-29 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0234970B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1991-04-17 | Synthelabo | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2593180B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1990-10-26 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4990506A (en) * | 1986-02-05 | 1991-02-05 | Synthelabo | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy |
| FR2606409B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-05-05 | Synthelabo | Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0289371B1 (fr) * | 1987-03-27 | 1991-09-25 | Synthelabo | Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2615513B1 (fr) * | 1987-05-21 | 1989-07-13 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2654933B1 (fr) * | 1989-11-30 | 1994-06-10 | Synthelabo | Utilisation d'une imidazopyridine pour la fabrication de medicaments anesthesiques. |
| US5716964A (en) * | 1989-12-04 | 1998-02-10 | G.D. Searle & Co. | Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury |
| IE904346A1 (en) * | 1989-12-04 | 1991-06-05 | Searle & Co | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY |
| KR910011852A (ko) * | 1989-12-04 | 1991-08-07 | 폴 디. 매튜카이티스 | 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물 |
| US5464843A (en) * | 1992-06-23 | 1995-11-07 | G.D. Searle & Co. | Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury |
| AUPP278498A0 (en) | 1998-04-03 | 1998-04-30 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Peripheral benzodiazepine receptor binding agents |
| DE10019714A1 (de) * | 2000-04-20 | 2002-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen |
| AU2001270297A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Neurogen Corporation | 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands |
| US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
| DE10247269A1 (de) * | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Grünenthal GmbH | Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine |
| WO2005044818A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Sepracor, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics |
| WO2005081749A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-09-09 | Avanir Pharmaceuticals, Inc. | Neutralizing human antibodies to anthraxtoxin |
| FR2874611B1 (fr) * | 2004-08-31 | 2006-11-17 | Servier Lab | Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PL1814880T3 (pl) * | 2004-11-11 | 2009-07-31 | Ferrer Int | Związki imidazo[1,2-a]pirydynowe oraz kompozycje, zastosowanie i sposoby z nimi związane |
| JP2008542322A (ja) * | 2005-06-01 | 2008-11-27 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体 |
| WO2008132139A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Ucb Pharma S.A. | New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders |
| EP2300470A2 (en) * | 2008-05-19 | 2011-03-30 | Sepracor Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as gaba-a receptor modulators |
| WO2010064020A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Proximagen Ltd. | Imidazopyridine compounds |
| JP2016527184A (ja) | 2013-05-24 | 2016-09-08 | イオメット ファーマ リミテッド | Ｓｌｃ２ａ輸送体阻害剤 |
| JP2023512038A (ja) * | 2020-01-29 | 2023-03-23 | フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド | 化合物及びその使用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB991589A (en) * | 1963-04-30 | 1965-05-12 | Selvi & C Lab Bioterapico | Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof |
| GB1076089A (en) * | 1965-11-09 | 1967-07-19 | Selvi & C Lab Bioterapico | New derivatives of imidazo [1,2-a]-pyridine and a process for the manufacture thereof |
-
1984
- 1984-08-07 FR FR8412447A patent/FR2568880B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-07-30 EP EP85401554A patent/EP0172096B1/fr not_active Expired
- 1985-07-30 AT AT85401554T patent/ATE40365T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 DE DE8585401554T patent/DE3567867D1/de not_active Expired
- 1985-08-06 IE IE193785A patent/IE58347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 MX MX206217A patent/MX160845A/es unknown
- 1985-08-06 IL IL76020A patent/IL76020A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 PT PT80921A patent/PT80921B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 DK DK356885A patent/DK163923C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 JP JP60173977A patent/JPS6147485A/ja active Granted
- 1985-08-06 HU HU852991A patent/HU193799B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 ES ES545928A patent/ES8604592A1/es not_active Expired
- 1985-08-06 AR AR85301203A patent/AR241185A1/es active
- 1985-08-06 KR KR1019850005660A patent/KR910004450B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 NO NO853100A patent/NO162189C/no unknown
- 1985-08-06 FI FI853026A patent/FI80696C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 CA CA000488165A patent/CA1261830A/en not_active Expired
- 1985-08-06 GR GR851928A patent/GR851928B/el unknown
- 1985-08-06 AU AU45809/85A patent/AU575190B2/en not_active Ceased
- 1985-08-06 NZ NZ213013A patent/NZ213013A/en unknown
- 1985-08-06 ZA ZA855939A patent/ZA855939B/xx unknown
-
1986
- 1986-02-07 US US06/826,966 patent/US4650796A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-25 CZ CS913576A patent/CZ357691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163923B (da) | 2-phenyl-3-aminomethyl-imidazooe1,2-aaapyridinderivater og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser | |
| US5554642A (en) | Arylalkyl(thio) amides | |
| JP3143766B2 (ja) | Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途 | |
| Jeanneau-Nicolle et al. | New thiazolo [3, 2-a] pyrimidine derivatives, synthesis and structure-activity relationships | |
| NO813850L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser | |
| PL76913B1 (en) | Benzonaphthyridine derivatives[gb1361441a] | |
| CN100402515C (zh) | 用作抗惊厥药的取代2-苯并[c]呋喃酮 | |
| PL145230B1 (en) | Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides | |
| FI62088B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter | |
| SU416946A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗОТИЕНО-[2,3-йг]-ПИРИМИДИНОВ | |
| EP0468281B1 (de) | Substituierte Phenylacetylene, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel | |
| US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| US4007203A (en) | 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide | |
| US3953449A (en) | 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates | |
| Hill et al. | The Preparation of Some β-Aryl-β-carboxypiperidones | |
| US3712889A (en) | Oxodihydrobenzothiazine-s-dioxides | |
| US3052678A (en) | Basic ethers of n-heterocyclic | |
| US4476125A (en) | Benzobisoxazinetetrones and anti-allergic use thereof | |
| FI81799C (fi) | 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| CA2004643A1 (fr) | Derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4578397A (en) | Indeno(1,2-b)pyrrole derivatives | |
| Scarborough et al. | Pyrrolidines. V. 3-Pyrrolidinylmethylamines and Quinoline Derivatives1 | |
| US3445460A (en) | 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,5,benzothiazepine-4-one-3-yl-acetic acid and its methyl ester | |
| FR2593180A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US3873556A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine ketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |