FI68173C - Foerfarande foer framstaellning av lokalanestesiskt verksamma kombinationspreparat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av lokalanestesiskt verksamma kombinationspreparat Download PDF

Info

Publication number
FI68173C
FI68173C FI783668A FI783668A FI68173C FI 68173 C FI68173 C FI 68173C FI 783668 A FI783668 A FI 783668A FI 783668 A FI783668 A FI 783668A FI 68173 C FI68173 C FI 68173C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
prilocaine
lidocaine
weight ratio
local anesthetic
base
Prior art date
Application number
FI783668A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI68173B (fi
FI783668A (fi
Inventor
Berndt Fredrik Julius Broberg
Hans Christer Arvid Evers
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of FI783668A publication Critical patent/FI783668A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68173B publication Critical patent/FI68173B/fi
Publication of FI68173C publication Critical patent/FI68173C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Γη. KUULUTUSJULKAISU /Q, ηΖ $1¾½ Μ ^ utlAggningsskrift 68173 C (45) Patentti ayönnetty 12 OS 1<?35 Patent Ecddelat ’ (51) Kv.ik.*/int.ci.« a 61 K 31/245, 31/165, 31/445 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentans&kning 783668 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 3 g ^ yg (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag ^ q ^ ^ yg (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg Q2 gg yg
Patentti- ja rekisterihallitus Näht&väkslpanon |a kuul.Julkaisun pvm. — «r pr
Patont-och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skrlften publleerad iU.1m.05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 01 .12.77 Ruotsi-Sverige(SE) 7713618-2 (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, S-151 85 Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Berndt Fredrik Julius Broberg, Södertälje, Hans Christer Arvid Evers, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä paikallispuudutusaineena vaikuttavien yhdistelmävalmisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av lokalanestesiskt verk-samma kombinationspreparat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää paikallispuudutusaineena vaikuttavien yhdistelmävalmisteiden valmistamiseksi, joissa aktiiviset aineosat ovat öljyn muodossa.
Keksinnön päämääränä on käyttää hyväksi emäsmuodossa olevia paikallispuudutusainetta ja aikaansaada aktiivisen aineen mak-simiväkevyys lisättäessä sitä iholle tarkoituksella aikaansaada paikallispuudutus mahdollisimman pientä annostusta käyttäen.
Esimerkiksi ruotsalaisesta patentista SE 352 239 on aikaisemmin tunnettua valmistaa sellainen paikallispuudutuksen aikaansaava kalvo, joka sisältää lidokaiinia kiteytetyssä mikrodispergoidussa muodossa. Kalvo on tarkoitettu tällöin käytettäväksi limakalvojen puudutusaineena, erikoisesti suuontelossa hampaiden ympärillä olevien hermojen puuduttamiseksi, pienempien leikkausten mahdollistamiseksi. Kalvossa on lidokaiinia 2-40 paino-%. Tällaisen kiinteän kantajan haittana on se, ettei voida käyttää tarkoin säädettyä annosta, koska yksittäisissä tapauksissa ei voida arvioida kuinka paljon lidokaiinia jää jäljelle kalvomaiseen kantajaan. On helposti ymmärrettävää, että lidokaiinin väkevyys ei 2 68173 tällöin muodostu kovin suureksi, josta on seurauksena, että sitä on käytettävä suuremmissa annoksissa.
Edelleen on tunnettua yhdistää kaksi tai useampia paikallispuudutusaineita happoadditiosuolojen muodossa injektioon tarkoitettuihin vesiliuoksiin (katso brittiläistä patenttijulkaisua GB-1 360 820). Tällaisissa tapauksissa ovat aktiiviset aineet läsnä vesiliukoisessa muodossa eivätkä muodosta homogeenista öljyä.
Aikaisemmin on vaikeutena myös ollut käyttää hyväksi paikallispuudutusaineita emäsmuodossaan, koska ne ovat kiteisiä huoneen lämpötilassa eikä tyydyttävää vaikutusta voida aikaansaada lisättäessä yhdiste kiteisessä muodossa.
Pyrkimyksenä on ollut aikaansaada öljyfaasi, joka sisältää suuren määrän paikallispuudutusainetta, joka voidaan lisätä helposti yksinkertaisen kantajan avulla halutulle pinnalle.
Nyt on yllättäen todettu, että esillä olevan keksinnön avulla on mahdollista aikaansaada menetelmä paikallispuudutusaineena vaikuttavien yhdistelmävalmisteiden valmistamiseksi, joissa aktiiviset aineosat ovat öljyn muodossa, jolloin aikaansaadaan aineen tunkeutuminen syvemmälle sekä parannettu paikallispuudutusvaiku-tus, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että emäsmuodossa oleva paikallispuudutusaine, joka kuuluu ryhmään prilokaiini ja tetrakaiini, sulatetaan yhteen toisen emäsmuodossa olevan paikallispuudutusaineen kanssa, joka kuuluu ryhmään bentsokaiini ,lidokaiini, bupivakaiini,mepivakaiini, etidokaiini ja tetrakaiini, sellaisessa painosuhteessa, että muodostuu öljy, jonka sulamispiste on alle 40°C, edullisesti alle 25°C. On selvää, että käytettäessä tetrakaiinia toisena paikallispuudutusaineena, ei sitä voida käyttää myös toisena paikallispuudutusaineena.
Erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti prilokaiini ja bent-sokaiini sekoitetaan keskenään painosuhteessa 65:35 - 80:20, edullisesti 70:30.
Erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti prilokaiini ja lido-kaiini sekoitetaan keskenään painosuhteessa 42:58 - 80:20, edullisesti 47:53 - 62:38.
Erään toisen edullisen toteuttamismuodon mukaisesti prilokaiini ja etidokaiini sekoitetaan keskenään painosuhteessa 55:45 - 95;5, edullisesti 70:30.
3 681 73
Vielä erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti prilokaiini ja mepivakaiini sekoitetaan keskenään painosuhteessa 80:20 - 97:3, edullisesti 85:15.
Erään toisen edullisen toteuttamismuodon mukaisesti prilokaiini ja bupivakaiini sekoitetaan keskenään painosuhteessa 72:28 - 97:3, edullisesti 80:20.
Vielä erään toisen edullisen toteuttamismuodon mukaisesti tetra-kaiini ja lidokaiini sekoitetaan emäsmuodossa painosuhteessa 40:60 - 70:30, edullisesti 50:50.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti a) paikallispuudutusaine sekoitetaan emäsmuodossa, b) jonkin muun emäsmuodossa olevan paikallispuudutusaineen kanssa, jolloin kohdan a) mukaisen aineen sulamispiste ion 30-50°C ja kohdan b) mukaisen aineen sulamispiste ylittää 30°C, edullisesti 40°C.
Kohdassa a) esitetyt yhdisteet ovat prilokaiini ja tetrakaiini.
Kohdassa b) esitetyt yhdisteet ovat bentsokaiini, lidokaiini, bupivakaiini, mepivakaiini, etidokaiini ja tetrakaiini.
Kun kohdassa a) ja kohdassa b) esitettyjä paikallispuudutus-aineita, jotka ovat kiteisessä emäsmuodossa, sekoitetaan keskenään ja kuumennetaan, tulee saadun seoksen sulamislämpötilan alittaa 40°C muodostaen tällöin homogeenisen öljyn, öljy muodostuu täysin uudelleen kun se kuumennetaan sulamispisteeseen myöskin pitkäaikaisen varastoinnin jälkeen alhaisessa lämpötilassa .
Edellä esitetyt painosuhteet aikaansaavat seoksia, jotka sulavat lämpötilassa alle 40°C ja esiintyvät öljymäisinä.
4 68173
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistelmävalmistetta voidaan lisätä iholle, jolloin aikaansaadaan paikallispuudutusvaikutus ihon pinnan läpi.
Yhdistelmävalmistetta lisätään tällöin edullisesti annoksena 2 0,5-10 mg/cm ihoa.
Edellä käytetty sanontatapa iho tarkoittaa sekä limakalvoa että tervettä ja vahingoittunutta ihoa.
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdistelmävalmiste voi myöskin olla injektoitavan seoksen muodossa.
Tällaisella seoksella on tärkeä kliininen käyttö, koska paikallispuudutusvaikutus alkaa tällöin nopeasti ja/tai kestää pidemmän aikaa.
Edellä esitettyjä yhdisteitä voidaan, bentsokaiinia ja tetraka-iinia lukuunottamatta, esittää yleisellä kaavalla _ . R2 ft^-NHCOR1 1 ?H3 CH„CH?CH„CH^ jossa R on | CH_ .2223 -o -o CH„CH_ CH„CH-,
/ 2 3 / 2 3 -CHNHCH_CH0CHt; -CH-N ; tai -CHN
,2 2 3 2 v. I \ CH3 CH2CH3 ^2^3 CH2CH3 2 2 1 ja R on vety tai metyyli, jolloin R on vety kun R on -CHNHCH^CH^CH-| 2 2 3 ch3
Bentsokaiinilla, 4-aminobentsoehappoetyyliesterillä, on kaava 68173 5 H2N COOC2H5
Tetrakaiinilla, p-butyyliaminobentsoehapon 2-(dimetyyliamino)-etyyliesterillä, on kaava CH3(CH2)3NH—— COOCH2CH2N{CH3) 2 1-metyyli-2-(2,6-ksylyylikarbamoyyli)piperidiini tunnetaan yleisesti nimellä mepivakaiini ja sitä myydään tavaramerkillä Carbo-came 1- butyyli-2-(2,6-ksylyylikarbamoyyli)piperidiini tunnetaan yleisesti nimellä bupivakaiini ja sitä myydään tavaramerkillä Marcaine ®.
2- propyyliamin-N-(2-tolyyli)propionamidi tunnetaan yleisesti nimellä prilokaiini ja sitä myydään tavaramerkillä Citanest ®.
Dietyyliaminoaset-2,6-ksylididi tunnetaan yleisesti nimellä li-dokaiini ja sitä myydään tavaramerkillä Xylocaine ®.
2-etyylipropyyliamino-2,6-N-butyroksylididi tunnetaan yleisesti nimellä etidokaiini ja sitä myydään tavaramerkillä Duranest ®.
Prilokaiinin sulamispiste on 38°C, lidokaiinin sulamispiste 68°C, etidokaiinin sulamispiste 88°C, mepivakaiinin sulamispiste 155°C, bupivakaiinin sulamispite 110°C, bentsokaiinin sulamispiste 89°C, tetrakaiinin sulamispiste 41°C.
Edellä esitettyjen seosten sulamispisteminimi on esitetyissä rajoissa- Nämä seokset muodostavat eutektisia seoksia, joilla on eutektiset minimit.
68173 öljyä, joka on muodostettu käyttäen paikallispuudutusaktiivisia yhdisteitä niiden emästen muodossa, voidaan annostella sellaisinaan tai lisättynä kantajalle, kuten paperille tai lisätä nestemäiselle kantajalle tarkoituksella muodostaa emulsio tai käyttää emulsiona voiteen perusaineessa. Valmisteiden erilaiset muodot riippuvat siitä missä puudutusvaikutus halutaan aikaansaada. Ihon kautta tapahtuvan puudutuksen jälkeen voidaan suorittaa seuraavat leikkaukset.
Limakalvo: näytepalan otto, pienemmät leikkaukset alla olevassa limakalvossa, esimerkiksi kaavinta tai osittainen ikenen poisto tai hammask.iven poisto sekä neulanpiston aiheuttama kipu injektoitaessa. Leikkaukset nenässä ja kurkussa esimerkiksi biopsia tai trepanaatio.
Rumpukalvon puhkaiseminen.
Näytteiden otto virtsatiealueilla.
Kohdun kaulan paikallispuudutus synnytettäessä.
Terve iho: pienemmät pintaleikkaukset, esimerkiksi biopsia tai syntymämerkkien poistaminen, sekä neulan piston aiheuttaman kivun poistaminen ennen injektiota.
Keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin esimerkkeihin viitaten.
Esimerkki 1
Prilokaiini, emäs 52 g
Lidokaiini, emäs 48 g 100 g Näitä kahta paikallispuudutusainetta, jotka olivat kiteisessä muodossa, punnittiin ja sekoitettiin toisiinsa esitetyt määrät ja kuumennettiin lämpötilaan 30°C, jolloin nämä kaksi yhdistettä sulivat ja muodostivat homogeenisen öljyn. Kideseoksen sulamispiste oli 22°C. Seos ei kiteytynyt pitkänkään varastoimisen kuluessa alhaisessa lämpötilassa kun se kuumennettiin jälleen lämpötilaan 22°C.
Esimerkki 2
Prilokaiini, emäs 70 g
Etidokaiini, emäs 30 g 100 g 68173 Näitä kahta paikallispuudutusainetta punnittiin ja sekoitettiin keskenään kiteisessä muodossa ja lämmitettiin lämpötilaan 35°C, jolloin yhdisteet sulivat ja muodostivat homogeenisen öljyn. Seoksen sulamispiste oli 29°C.
Esimerkki 3
Prilokaiini, emäs 85 g
Mepivakaiini, emäs 15 g 100 g Näitä kahta kiteisessä muodossa olevaa paikallispuudutusainetta punnittiin esitetyt määrät, sekoitettiin keskenään ja kuumennettiin lämpötilaan 40°C, jolloin yhdisteet sulivat ja muodostivat homogeenisen öljyn. Seoksen sulamispiste oli 33°C.
Esimerkki 4
Prilokaiini, emäs 80 g
Bupivakaiini, emäs 20 g 100 g Näitä paikallispuudutusaineita punnittiin ja sekoitettiin keskenään kiteisessä muodossa esitetyt määrät ja seos kuumennettiin lämpötilaan 40°C, jolloin yhdisteet sulivat ja muodostui homogeeninen öljy. Seoksen sulamispiste oli 34°C.
Esimerkki 5
Prilokaiini, emäs 70 g
Bensokaiini, emäs 30 g 100 g Näitä kahta kiteisessä muodossa olevaa paikallispuudutusainetta punnittiin esitetyt määrät ja sekoitettiin keskenään ja kuumeniiet-tiin lämpötilaan 35°C, jolloin yhdisteet sulivat ja muodostui homogeeninen öljy. Sulamispiste oli 29°C.
Esimerkki 6
Tetrakaiini, emäs 50 g
Lidokaiini, emäs 50 g 100 g Näitä kahta paikallispuudutusainetta sekoitettiin keskenään kiteisessä muodossa ja kuumennettiin sitten lämpötilaan 25°C, jolloin yhdis- 8 68173 teet sulivat ja muodostui homogeeninen öljy. Seoksen sulamispiste 011 17°C.
Esimerkki 7
Esimerkin 1 mukaista seosta lisättiin paperin muodossa olevalle kantajalle 1,5 mg/cm . Kantaja, jonka suuruus oli 1 cm , lisättiin seoksineen ikenelle lähelle käsiteltävän hampaan juurta ennen elävän hampaan ontelon käsittelyä. Noin 5 minuutin kuluttua voitiin käsittely suorittaa ilman, että potilaalla oli minkäänlaisia kipuja.
Lidokaiini ja prilokaiini eivät sellaisinaan aikaansaa tällaista anesteettista vaikutusta.
Valmistettujen seosten tulee edullisesti esiintyä öljyn muodossa lämpötilassa noin 40°C ja sen alapuolella.
Biologinen vaikutus
Keksinnön mukaisen paikallispuudutusseoksen biologinen vaikutus määrättiin tutkimalla kokeellisesti pintapuudutusta lisäämällä pinnallisesti erilaisia paikallispuudutusaineita.
Tässä tutkimuksessa, jossa käytettiin 12 vapaaehtoista henkilöä, todettiin eträ kipuaistimus, joka aikaansaatiin neulojen avulla pistämällä, poistui osaksi lisättäessä pinnallisesti erilaisia paikallis-puudutusseoksia. Ihon puutuminen (joka kokeiltiin neulanpistojen avulla), oli kaikkein selvin käytettäessä seosta, joka sisälsi li-dokaiiniemäksen ja prilokaiiniemäksen eutektisen seoksen, kokonais-väkevyyden ollessa 10 %, vesiemulsiona. Molemmat muut kokeillut seokset, jotka sisälsivät vastaavasti 10 % lidokaiinia ja 10 % pri-lokaiinia, olivat vähemmän tehokkaita aikaansaamaan ihon puudutta-misen vaikkakin ne aikaansaivat todettavissa olevan vaikutuksen, joka oli erilainen kuin tehottoman emulsion vaikutus.
Käytetyt raaka-aineet ja menetelmät 12 tervettä Uppsalan yliopiston sairaalan lääketieteen ylioppilasta otti osaa tähän tutkimukseen.
Ennakolta valmistettuja vanutuppoja, jotka oli valmistettu selluloo-sakuiduista ja joiden koko oli 2x2 cm, imeytettiin tavanomaisella menetelmällä joko emulsiossa, joka sisälsi 5 % lidokaiiniemästä plus 5 % prilokaiiniemästä, emulgoimisainetta ja vettä, 10 % lido- 9 681 73 kaiiniemästä samassa väliaineessa, 10 % prilokaiiniemästä samassa väliaineessa tai tehotonta emulsiota, joka sisälsi ainoastaan emul-goimisainetta ja vettä. Näitä neljää erilaista emulsiota lisättiin koehenkilön käsivarteen sulkusidoksen alapuolelle, jonka muodosti läpäisemätön nauha, kun taas toiseen käsivarteen lisättiin näitä neljää emulsiota nestettä läpäisevän sidoksen alapuolelle käyttäen kirurgista käärettä (311) . Lisäysalueiden välille jätettiin määrätty välimatka tarkoituksella välttää niiden välisen vaikutuksen vaara.
Henkilöiden 11 ja 12 käsivarsiin emulsiot lisättiin suoraan iholle käyttämättä selluloosavanua, mutta käyttäen sulkusidoksia ja läpäiseviä sidoksia samalla tavoin kuin muillakin koehenkilöillä.
Vanun vaikutusaika oli 60 minuuttia.
Vanutuppojen poistamisen jälkeen merkittiin näiden kahden erilaisen käärelajin neliönmuotoiset reunat. Kuhunkin alueeseen vedettiin myös viiva, joka jakoi ne kahteen identtiseen kolmioon. Toista näistä pinnoista käytettiin sitten neulanpistokokeissa ja toista muiden vaikutusten tutkimiseen.
Ihon analgeettisuuden kokeilu
Neulanpistokokeet suoritettiin käyttäen kertakäyttöisiä hammasneulo-ja. Kullekin koealueelle tehtiin 10 neulanpistoa. 10/10 tarkoittaa täydellistä puutumista, 0/10 ei minkäänlaista puutumista.
Tulokset
Lidokaiini-prilokaiiniemulsion todettiin olevan huomattavasti tehokkaamman kuin lidokaiiniemulsion, prilokaiiniemulsion ja vertai-luemulsion aikaansaamaan ihon puutumisen. Tässä koehenkilöille suoritetussa kokeessa todettiin että:
Lidokaiini-prilokaiini versus väliaine: p = Ο,ΟΟΙ')
Lidokaiini-prilokaiini versus lidokaiini: p = 0,001 f Sulkusidos
Lidokaiini-prilokaiini versus prilokaiini: p = 0,01 J
Lidokaiini-prilokaiini versus väliaine: p = 0,01 Läpäisevä
Lidokaiini-prilokaiini versus lidokaiini: p = 0,01 sidos
Lidokaiini-prilokaiini versus prilokaiini: p = 0,01 - 681 73 10
Lidokaiini- ja prilokaiiniemulsioiden todettiin olevan hieman tehokkaampia kuin väliaine-emulsion sulkusidoksen alapuolella ja vaikutus oli mitättömästi erilainen kuin väliaineen läpäisevän sidoksen alapuolella kuten jäljempänä olevasta taulukosta I ilmenee.
Taulukko I
Neulanpistokoe
Sulkusidos Läpäisevä sidos L-P L P Väliaine L-P L P Väliaine"^ 1 10/10 2/10 0/10 0/10 7/10 0/10 0/10 0/10 2 10/10 0/10 0/10 0/10 10/10 0/10 0/10 0/10 3 2/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 4 10/10 5/10 10/10 0/10 10/10 0/10 6/10 0/10 5 9/10 3/10 1/10 0/10 7/10 1/10 0/10 0/10 6 8/10 2/10 0/10 0/10 9/10 0/10 0/10 0/10 7 8/10 0/10 - 0/10 2/10 0/10 1/10 0/10 8 10/10 0/10 2/10 0/10 8/10 0/10 0/10 0/10 9 7/10 2/10 0/10 4/10 0/10 0/10 0/10 0/10 10 0/10 0/10 0/10 o/io 0/10 0/10 0/10 2/10
Ml-10 7,40 1,40 1,44 0,40 5,10 0/10 0,70 0,20 11 10/10 8/10 7/10 0/10 5/10 0/10 2/10 0/10 12 10/10 6/10 9/10 0/10 3/10 0/10 0/10 0/10
Ml-12 7,82 2,33 2,64 0,30 4,92 0,08 0,75 0,17
Tilastolliset arvot Potilaat n:o 1-10 L-P/väliaine: t = 5,78*** L-P/väliaine: t. = 3,40** L-P/L:t = 5,87*** L-P/L:t = 3,70** L-P/P:t = 11,33** L-P/P:t = 3,50** 1-12 L-P/väliaine:t = 7,11*** L-P/väliaine:t = 3,96** L-P/L:t = 6,03*** L-P/Lst = 4,29** L-P/Pst = 4,30** L-P/P:t = 3,97** 11 68173
Taulukko I (jatkoa)
Neulanpistokoe
Sulkusidos
Potilaat n:o 1-10 L/väliaine:t = 1,58 n s P/väliaine:t = 0,80 n s 1-12 L/väliaine:t = 2,32x P/väliaine:t = 1,71 n s Läpäisevä sidos 1-10 L/väliaine:t = 0,42 n s P/väliaine:t = 0,76 n s 1-12 L/väliaine:t = 0,43 n s P/väliaine:t = 1,05 n s 1) L-P = lidokaiini-prilokaiini-seos L = lidokaiini-seos P = prilokaiini-seos 68173 12 Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av lokalanestesiskt verksamma kombinationspreparat, väri de aktiva komponenterna föreligger som oija.
Ändamälet med uppfinningen är att utnyttja lokalanestetika i basform och att erhälla en maximal koncentration av verksam substans vid applicering pa hud i avsikt att ästadkomma lokal-anestesi med minsta möjliga dos.
Det är tidigare känt, exempelvis genom svenska patentet SE 352 239 att framställa en lokalanestetiskt verksam film innehällande lidokain i kristalliserad, mikrodispers form. Filmen är härvid avsedd att användas som bedövningsmedel för slemhinnor speciellt i munhälan för bedövning av nerverna kring tänderna i avsikt att möjliggöra mindre operationer. Lidokain ingär i filmen med 2-40 vikt-%. Nackdelen med en dylik fast bärare är att en exakt avvägd dos ej kan användas eftersom man i enskilda fall inte kan avgöra hur mycket lidokain som blir kvar i filmen-bäraren. Koncentra-tionen av lidokain kan av förstäeliga skäl ej heller bli sä hög, vilket medför att större doser mäste tillgripas.
Vidare är det känt att kombinera tvä eller flera lokalanestetika i form av syraadditionssalter i vattenlösningar avsedda för injektion (se brittiska patentskriften GB-1 360 820). I sädana fall är de aktiva substanserna närvarande i vattenlöslig form och kan ej bilda en homogen oija.
Problemet har tidigare ocksä värit att utnyttja lokalanestetika i basform pa grund av att dessa är kristallina vid rumstempera-tur och godtagbar effekt ej erhälls da föreningen appliceras i kristallform.
önskemälet har värit att ästadkomma en oljefas innehällande en stor mängd lokalanestetikum som medelst en enkel bärare lätt kan appliceras pä önskad yta.
Det har nu överraskande visat sig möjligt att genom föreliggande uppfinning ästadkomma ett förfarande för framställning av lokalanestetiskt verksamma kombinationspreparat, väri de aktiva komponenterna föreligger som oija, varvid uppnäs en fördjupad penetra- 68173 tion för föreningen samt en förbättrad lokalanestesi, vilket förfarande karaktäriseras av att ett lokalanestetikum ur gruppen prilokain och tetrakain i basform sammansmälts med ett annat lokalanestetikum ur gruppen bensokain, lidokain, bupivakain, mepivakain, etidokain och tetrakain i basform i ett sädant vikt-förhällande att en oija med en smältpunkt under 40°C, företrädes-vis under 25°C bildas. Det är klart att da tetrakain används som första lokalanestetikum kan den inte användas även som andra lokalanestetikum.
Enligt en föredragen utföringsform blandas prilokain och bensokain med varandra i viktförhällandet 65:35 - 80:20, företrädesvis 70:30.
Enligt en föredragen utföringsform blandas prilokain och lidokain med varandra i viktförhällandet 42:58 - 80:20, företrädesvis 47:53 - 62:38.
Enligt en annan föredragen utföringsform blandas prilokain och etidokain med varandra i viktförhällandet 55:45 - 95:5, företrädesvis 70:30.
Enligt en ytterligare föredragen utföringsform blandas prilokain och mepivakain med varandra i viktförhällandet 80:20 - 97:3, företrädesvis 85:15.
Enligt en annan föredragen utföringsform blandas prilokain och bupivakain med varandra i viktförhällandet 72:28 - 97:3, företrädesvis 80:20.
Enligt en annan ytterligare föredragen utföringsform blandas tetra-· käin och lidokain i basform i viktförhällandet 40:60 - 70:30, företrädesvis 50:50.
Enligt föreliggande uppfinning a) blandas ett lokalanestetikum i basform med b) ett annant lokalanestetikum i basform, varvid substansen under a) har en smältpunkt av 30-50°C och substansen under b) har en smältpunkt överstigande 30°C, företrädesvis 40°C.
681 73 14 Föreningarna under a) är prilokain och tetrakain.
Föreningarna under b) är bensokain, lidokain, bupivakain, mepi-vakain, etidokain och tetrakain.
När lokalanestetika under a) och b) i kristallin basform blandas med varandra och värms skall den erhällna blandningen ha en smält-punkt under 40°C och bildar därvid en homogen olja. Oljan ater-bildas fullständigt da den värms till smältpunkten även efter lagring vid lag temperatur under en läng tid.
Ovan angivna viktförhallanden ger blandningar som smälter vid temperaturer under 40°C och föreligger i oljeform.
Kombinationspreparatet framställt enligt uppfinningen kan appli-ceras pä huden, varvid en lokalanestetisk verkan ästadkomms genom hudytan.
Kombinationspreparatet tillförs härvid företrädesvis i en dos 2 av 0,5 - 10 mg/cm hud.
Med uttrycket hud ovan avses säväl slemhinna som intakt eller särad hud.
Kombinationspreparatet framställt enligt uppfinningen kan även föreligga som en injicerbar komposition.
En sadan komposition har en viktig klinisk användning eftersom den lokalanestetiska verkan härvid päbörjas snabbt och/eller varar längre.
Ovan angivna föreningar, utom bensokain och tetrakain, represen-teras av den allmänna formeIn R2 r ^-NHCOR1 ^^CH3 väri R är 15 68173 <jH3 CH2CH2CH2CH3
λ3 O
ch2ch3 .ch2ch3 -CHNHCH-CH-CH,; -CH0N^ ; eller -CHN^ I 2 2 3 2 \ , \ CH3 ^CH2CH3 CH2CH^"CH2CH3 2 0 1 och R är väte eller metyl, varvid R är väte när R är -chnhch2ch2ch3 ch3
Bensokain, 4-aminobensoesyraetylester, har formeln H2N —<^ COOC2H5
Tetrakain, 2-(dimetylamino)etylestern av p-butylaminobensoesyra, har formeln 1-metyl-2-(2,6-xylylkarbamoyl)piperidin är känt under det gene-riska namnet mepivakain och säljs under varumärket Carbocaine .
1- butyl-2-(2,6-xylylkarbamoyl)piperidin är känt under det gene-riska namnet bupivakain och säljs under varumärket Marcaine .
2- propylamino-N-(2-tolyl)propionamid är känt under det generiska namnet prilokain och säljs under varumärket Citanest .
Dietylaminoacet-2,6-xylidid är känt under det generiska namnet lidokain och säljs under varumärket Xylocaine .
2-etylpropylamino-2,6-n-butyroxylidid är känt under det generiska ® namnet etidokain och säljs under varumärket Duranest .
16 681 73
Prilokain har en smältpunkt av 38°C, lidokain en smältpunkt av 68°C, etidokain en smältpunkt av 88°C, mepivakain en smältpunkt av 155°C, bupivakain en smältpunkt av 110°C, bensokain en smältpunkt av 89°C, tetrakain en smältpunkt av 41°C.
Ovan angivna blandningar har smältpunktsminimum inom de angivna intervallen. Dessa blandningar bildar eutektiska blandningar med eutektiska minima.
Den av de lokalanestetiskt verksamma föreningarna i basform bildade oijän kan administreras som sädan, eller överföras pä en bärare säsom papper, eller införas i en flytande bärare i avsikt att bilda en emulsion, eller som emulsion i en salvbas.
De olika beredningsformerna beror pä var man önskar uppnä anestesi. Efter anestesi genom hud kan följande ingrepp företas.
Slemhinna: för tagning av stansbiopsi, för smärre ingrepp i under-liggande slemhinna, exempelvis curettage, eller gingivektomi eller tandstensborttagning samt för eliminering av nälstickssmärta vid injektion. Otolaryngologiska ingrepp i näsa ooh svalg exempelvis biopsi eller trepanation.
Paracentes av trumhinna.
Provexcision i det urogenitala omrädet.
Lokalbedövning av cervix vid förlossning.
Intakt hud: smärre kutana ingrepp exempelvis biopsi eller excision av naevi samt för eliminering av nälstickssmärta före injektion.
Uppfinningen beskrivs nedan närmare med hänvisning tili exempel.
Exempel 1
Prilokain, bas 52 g
Lidokain, bas 48 g 100 g
Dessa tvä lokalanestetika i kristallin form vägdes samman i ovan angivna mängder och värmdes tili 30°C, varvid bäda föreningarna smälte och bildade en homogen oija. Blandningen av kristaller hade smältpunkten 22°C. Blandningen kristalliserade inte ens under 17 68173 mycket läng tids förvaring vid läg temperatur, da den värmdes ater till 22°C.
Exempel 2
Prilokain, bas 70 g
Etidokain, bas 30 g 100 g
Dessa tvä lokalanestetika i kristallin form vägdes samman och värmdes till 35°C, varvid föreningarna smälte och bildade en homogen olja. Blandningens smältpunkt var 29°C.
Exempel 3
Prilokain, bas 85 g
Mepivakain, bas 15 g 100 g
Dessa tvä lokalanestetika i kristallin form vägdes samman i ovan angivna mängder och värmdes till 40°C, varvid föreningarna smälte och bildade en homogen olja. Blandningens smältpunkt var 33°C.
Exempel 4
Prilokain, bas 80 g
Bupivakain, bas 20 g 100 g
Dessa tvä lokalanestetika i kristallin form vägdes samman i ovan angivna mängder och värmdes till 40°C, varvid föreningarna smälte och bildade en homogen olja. Blandningens smältpunkt var 34°C.
Exempel 5
Prilokain, bas 70 g
Bensokain, bas 30 g 100 g
Dessa tvä lokalanestetika i kristallin form vägdes samman i ovan angivna mängder och värmdes till 35°C, varvid föreningarna smälte och bildade en homogen olja. Blandningens smältpunkt var 29°C.
18
Exempel 6 6 81 7 3
Tetrakain, bas 50 g
Lidokain, bas 50 g 100 g
Dessa tva lokalanestetika i kristallin form blandades med varandra och värmdes sedan till 25°C, varvid föreningarna smälte och bil-dade en homogen olja. Blandningens smältpunkt var 17°C.
Exempel 7
En blandning enligt exempel 1 sattes pä en bärare av papper i 2 2 en mängd av 1,5 mg/cm . Bäraren, storlek 1 cm , med blandning applicerades pä tandköttet i höjd med rotspetsen pä den tand som skulle behandlas inför en förestäende djup cavitetspreparation i vital tand. Efter ca 5 minuter kunde behandlingen genomföras helt utan smärtförnimmelse hos patienten.
Lidokain och prilokain ensamt ger ej sadan anestesieffekt.
De framställda blandningarna skall företrädesvis föreligga i olje-form i temperaturer kring 40°C och därunder.
Biologisk effekt
Den biologiska effekten av den lokalanestetiska blandningen enligt uppfinningen bestämdes i en experimentell undersökning av dermal analgesi genom epidermal applicering av olika lokalanestetika.
I denna undersökning kunde man i 12 frivilliga personer konstatera att smärtförnimmelsen inducerad medelst nälstickning delvis för-svann vid epidermal applicering av olika lokalanestetiska bland-ningar. Dermal analgesi (testad medelst nälstickning) framträdde tydligast med en komposition innehällande en eutektisk blandning av lidokainbas och prilokainbas i en totalkoncentration av 10 % som en vattenemulsion. De bäda andra testade blandningarna innehällande 10 % lidokain och 10 % prilokain respektive, var mindre effektiva beträffande dermal analgesi fastän de ästadkom en pävis-bar effekt som skiljer sig frän effekten av en placeboemulsion.
19 ......... 68173
Anvanda ramaterial och metoder 12 friska medicine studerande frän Uppsala universitets sjukhus tog del i undersökningen.
Pä förhand av cellulosafibrer framställda vaddtussar med en storlek av 2 x 2 cm impregnerades medelst konventionella metoder i antingen en emulsion innehällande 5 % lidokainbas plus 5 % prilokainbas, ett emulgeringsmedel och vatten, 10 % lidokainbas i samma medium, 10 % prilokainbas i samma medium eller en placebo-emulsion innehällande enbart emulgeringsmedlet och vatten. Dessa fyra olika emulsioner applicerades pä försökspersonernas ena underarm under ett ocklusivförband som utgjordes av ett ogenomträngligt band, medan dessa fyra emulsioner applicerades pä den andra armen under ett non-ocklusivförband med användning av ett kirurgiskt tejp (3M). Mellan appliceringsomrädena lämnades ett bestämt av-stand för att undvika risken för interferens mellan dessa.
Pä personernas 11 och 12 armar applicerades emulsionerna direkt pä huden utan användning av cellulosavadd men med användning av ocklusivförband och non-ocklusivförband pä samma sätt som för de övriga försökspersonerna.
Verkningstiden för vadden var 60 minuter.
Omedelbart efter avlägsnande av vaddtussarna märktes kanterna av de kvadratiska ytorna under de tvä typerna av förband. Inom varje yta drogs även ett stredk som delade dem i tvä identiska trianglar. Den ena av dessa ytor användes sedan i nälstickningsexperimenten och den andra för undersökning av andra effekter.
Testning av dermal analgesi Nälstickningsexperimentet utfördes med engängstandnälar. I varje testomräde gjordes 10 nälstick. 10/10 betecknar fullständig analgesi, 0/10 ingen analgesi.
Resultat
Lidokain-prilokainemulsionen befanns vara betydligt effektivare än lidokainemulsionen, prilokainemulsionen och placeboemulsionen i att ästadkomma dermal analgesi. I detta experiment utfört pä 20 „Ä 6817 3 försökspersonerna befanns att:
Lidokain-prilokain versus placebo: p = 0,001
Lidokain-prilokain versus lidokain: p = 0,001 Under ocklusiv-
Lidokain-prilokain versus prilokain: p = 0,01 förband
Lidokain-prilokain versus placebo: p = 0,01
Lidokain-prilokain versus lidokain: p = 0,01 Under non- _ . , , . ., , . .. nn-i ocklusivförband
Lidokain-prilokain versus prilokain: p = 0,01
Lidokain- och prilokainemulsionerna befanns vara nägot effektivare än placeboemulsionen under ett ocklusivförband och effekten var obetydligt annorlunda än placebons under ett non-ocklusivförband, säsom nedan framgär ur tabell I.
Tabell I
Nälstickningsexperiment
Ocklusivförband Non-ocklusivförband L-P L P Placebo L-P l P Placebo1^ 1 10/10 2/10 0/10 0/10 7/10 0/10 0/10 0/10 2 10/10 0/10 0/10 0/10 10/10 0/10 0/10 0/10 3 2/1 0 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 4 10/10 5/10 10/10 0/10 10/10 0/10 6/10 0/10 5 9/10 3/10 1/10 0/10 7/10 1/10 0/10 0/10 6 8/10 2/10 0/10 0/10 9/10 0/10 0/10 0/10 7 8/10 0/10 - 0/10 2/10 0/10 1/10 0/10 8 10/10 0/10 2/10 0/10 8/10 0/10 0/10 0/10 9 7/10 2/10 0/10 4/10 0/10 0/10 0/10 0/10 10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 2/10 Μ1-10 7,40 1,40 1,44 0,40 5,10 0,10 0,70 0,20 11 10/10 8/10 7/10 0/10 5/10 0/10 2/10 0/10 12 10/10 6/10 9/10 0/10 3/10 0/10 0/10 0/10
Ml-12 7,82 2,33 2,64 0,30 4,92 0,08 0,75 0,17 21
Tabell I (forts.) 6 817 3
Statistiska data Patienter nr 1-10 L-P/placebo:t = 5,78*** L-P/placebo:t = 3,40** L-P/L:t = 5,87*** L-P/L:t = 3,70** L-P/P:t = 11,33** L-P/P:t = 3,50** 1-12 L-P/placebo:t = 7,11*** L-P/placebo:t = 3,96** L-P/L:t = 6,03*** L-P/L:t = 4,29** L-P/P:t = 4,30** L-P/P:t = 3,97** Nälsticknings-experIment
Ocklusivforband
Patienter nr 1-10 L/placebo:t = 1,58 n s P/placebo:t = 0,80 n s 1-12 L/placebo:t = 2,32* P/placebo:t = 1,71 n s
Non-ocklusivförband 1-10 L/placebo:t = 0,42 n s P/placebo:t = 0,76 n s 1-12 L/placebo:t = 0,43 n s P/placebo:t = 1,05 n s 1) L-p = lidokain-prilokain-komposition L = lidokain-komposition P = prilokain-komposition

Claims (12)

22 68173
1. Menetelmä paikallispuudutusaineena vaikuttavien yhdistelmä-valmisteiden valmistamiseksi, joissa aktiiviset aineosat ovat öljyn muodossa, tunnettu siitä, että emäsmuodossa oleva paikallispuudutusaine, joka kuuluu ryhmään prilokaiini ja tetra-kaiini, sulatetaan yhteen toisen emäsmuodossa olevan paikallispuudutusaineen kanssa, joka kuuluu ryhmään bentsokaiini, liddkaiini, bupiva-kaiini, mepivakaiini, etidokaiini ja tetrakaiini, sellaisessa paino-suhteessa, että muodostuu öljy, jonka sulamispiste on alle 40°C, edullisesti alle 25°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prilokaiini ja bentsokaiini sekoitetaan toistensa kanssa painosuhteessa 65:35 - 80:20, edullisesti 70:30.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prilokaiini ja lidokaiini sekoitetaan toistensa kanssa painosuhteessa 42:58 - 80:20.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että painosuhde on 47:53 - 62:38, edullisesti 52:48.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prilokaiini ja etidokaiini sekoitetaan toistensa kanssa painosuhteessa 55:45 - 95:5.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että painosuhde on 70:30.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prilokaiini ja mepivakaiini sekoitetaan keskenään painosuhteessa 80:20 - 97:3.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että painosuhde on 85:15.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prilokaiini ja bupivakaiini sekoitetaan keskenään painosuhteessa 72:28 - 97:3. 681 73 23
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että painosuhde on 80;20,
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tetrakaiini ja lidokaiini sekoitetaan toistensa kanssa painosuhteessa 40:60 - 70:30.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että painosuhde on 50:50.
FI783668A 1977-12-01 1978-11-30 Foerfarande foer framstaellning av lokalanestesiskt verksamma kombinationspreparat FI68173C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7713618 1977-12-01
SE7713618A SE7713618L (sv) 1977-12-01 1977-12-01 Lokalanestetisk blandning

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783668A FI783668A (fi) 1979-06-02
FI68173B FI68173B (fi) 1985-04-30
FI68173C true FI68173C (fi) 1985-08-12

Family

ID=20333074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783668A FI68173C (fi) 1977-12-01 1978-11-30 Foerfarande foer framstaellning av lokalanestesiskt verksamma kombinationspreparat

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4529601A (fi)
EP (1) EP0002425B1 (fi)
JP (1) JPS54101414A (fi)
AR (1) AR218948A1 (fi)
AT (1) AT364451B (fi)
AU (1) AU525417B2 (fi)
CA (1) CA1118350A (fi)
DE (1) DE2861326D1 (fi)
DK (1) DK154187C (fi)
FI (1) FI68173C (fi)
HK (1) HK43284A (fi)
IE (1) IE47682B1 (fi)
LU (1) LU88309I2 (fi)
MY (1) MY8500061A (fi)
NL (1) NL930051I2 (fi)
NO (1) NO149913C (fi)
NZ (1) NZ189026A (fi)
SE (1) SE7713618L (fi)
SG (1) SG8484G (fi)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2163956B (en) * 1984-09-08 1988-03-30 Ile De France Percutaneous anaesthetic composition for topical application
DE3800637A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Tetzner Volkmar Arzneimittel
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
GB9101986D0 (en) * 1991-01-30 1991-03-13 Smith & Nephew Pharmaceutical compositions
US5332576A (en) * 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
GB9105977D0 (en) * 1991-03-21 1991-05-08 Smith & Nephew Percutaneous anaesthesia
IL101387A (en) * 1992-03-26 1999-11-30 Pharmos Ltd Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets
US6113921A (en) * 1993-03-23 2000-09-05 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres
US5585398A (en) * 1994-07-15 1996-12-17 Ernst; Amy A. Topical anesthetic comprising lidocaine, adrenaline, and tetracaine, and its method of use
US5635540A (en) * 1994-12-09 1997-06-03 The University Of Virginia Patent Foundation Stabilized topical pharmaceutical preparations
US20040265353A1 (en) * 1995-07-28 2004-12-30 Zars, Inc. Systems and methods for treating panic attacks
US6245347B1 (en) 1995-07-28 2001-06-12 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of pharmaceutically active compounds
US6284266B1 (en) 1995-07-28 2001-09-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of fentanyl and sufentanil
US5658583A (en) * 1995-07-28 1997-08-19 Zhang; Jie Apparatus and methods for improved noninvasive dermal administration of pharmaceuticals
US5776859A (en) * 1995-11-15 1998-07-07 Nickel; Alfred A. Sodium channel active novel compounds and related processes and bioassay techniques
US6432986B2 (en) * 1997-07-21 2002-08-13 Bruce H. Levin Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
US5993836A (en) * 1998-04-28 1999-11-30 Castillo; James G. Topical anesthetic formulation
US6114344A (en) * 1998-07-16 2000-09-05 Aryx Therapeutics Long-acting local anesthetics
US6955819B2 (en) 1998-09-29 2005-10-18 Zars, Inc. Methods and apparatus for using controlled heat to regulate transdermal and controlled release delivery of fentanyl, other analgesics, and other medical substances
US6726673B1 (en) 1999-05-24 2004-04-27 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of testosterone pharmaceuticals
US6299902B1 (en) 1999-05-19 2001-10-09 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Enhanced transdermal anesthesia of local anesthetic agents
US6453648B1 (en) 1999-07-06 2002-09-24 Zars, Inc. Method for manufacturing a heat generating apparatus
US6329398B1 (en) * 1999-09-07 2001-12-11 Stephen M. Zappala Preemptive analgesic agent and methods of use
US6413499B1 (en) 2000-01-06 2002-07-02 Bryan M. Clay Methods and kits for maxillary dental anesthesia by means of a nasal deliverable anesthetic
US6261595B1 (en) 2000-02-29 2001-07-17 Zars, Inc. Transdermal drug patch with attached pocket for controlled heating device
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
US20050113510A1 (en) 2001-05-01 2005-05-26 Feldstein Mikhail M. Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components
US8840918B2 (en) * 2001-05-01 2014-09-23 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
US8206738B2 (en) 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
WO2002087642A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition
US20050215727A1 (en) 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
US8541021B2 (en) 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
DE60233217D1 (de) 2001-05-01 2009-09-17 Corium Internat Inc Hydrogel-zusammensetzungen
US20030027833A1 (en) * 2001-05-07 2003-02-06 Cleary Gary W. Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
EP1406633B1 (en) * 2001-06-18 2011-10-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Enhanced drug delivery in transdermal systems
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US7910641B2 (en) * 2001-10-12 2011-03-22 Monosol Rx, Llc PH modulated films for delivery of actives
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20100021526A1 (en) * 2001-10-12 2010-01-28 Monosol Rx, Llc Ph modulated films for delivery of actives
US8765167B2 (en) * 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US20110033542A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US20070154527A1 (en) * 2001-10-12 2007-07-05 Monosoirx, Llc Topical film compositions for delivery of actives
US7666337B2 (en) * 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US8017150B2 (en) 2002-04-11 2011-09-13 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
CN102188409A (zh) * 2002-07-22 2011-09-21 莫诺索尔克斯有限公司 速溶剂型的包装和分配
US20040076671A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-22 Aletha Tippett Methods and compositions for topical wound treatment
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
JP2006505583A (ja) 2002-10-25 2006-02-16 フォーミックス エルティーディー． 化粧剤および医薬用フォーム
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8119109B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US8119150B2 (en) * 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US7575739B2 (en) * 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
BR0301968A (pt) * 2003-05-22 2005-06-28 Cristalia Prod Quimicos Farm Misturas eutéticas ternárias e quaternárias constituìdas por substâncias anestésicas locais, seu emprego no preparo de composições farmacêuticas e seu uso em anestesia e analgesia tópica
ES2223277B1 (es) * 2003-06-19 2006-03-01 Fernando Bouffard Fita Composicion anestesica para administracion topica.
US20050014823A1 (en) * 2003-07-17 2005-01-20 Soderlund Patrick L. Topical anesthetic composition and method of administration
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
CN102764247B (zh) 2004-01-30 2016-04-20 考里安国际公司 递送活性剂的快速溶解膜
AU2005249572A1 (en) 2004-06-02 2005-12-15 Neurogesx, Inc. Formulations comprising a capsaicinoid a local anesthetic and/or an antipruritic agent for the treatment of pain
ES2526700T3 (es) 2004-08-05 2015-01-14 Corium International, Inc. Composición de adhesivo
JP2008540508A (ja) 2005-05-09 2008-11-20 フォーミックス エルティーディー． 起泡性ビヒクル及びその医薬組成物
US8623334B1 (en) 2005-09-29 2014-01-07 Alan J. Wickenhauser Topical anesthetic
US8263047B2 (en) * 2005-09-29 2012-09-11 Wickenhauser Alan J Topical anesthetic for dental procedures
CA2636582A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Monosol Rx, Llc Film bandage for mucosal administration of actives
JP2009523672A (ja) * 2006-01-20 2009-06-25 モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー フィルムライニングを施した、包装体およびその製法
JP4739452B2 (ja) * 2006-09-20 2011-08-03 モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー 発泡を減じる風味付与剤を含む喫食可能な水溶性フィルム
WO2008042331A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Monosol Rx Llc Film embedded packaging and method of making same
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US20080146672A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Denton Marcia Marye Topical Eutectic Anesthetic Composition for Oral or Dermal Tissue
BRPI0700832B8 (pt) * 2007-03-16 2021-05-25 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda composição anestésica tópica compreendendo suspensão de nanocápsulas poliméricas de lidocaína e prilocaína
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
US8518376B2 (en) 2007-12-07 2013-08-27 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
WO2009090558A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
US8473062B2 (en) 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US20090304776A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Totada Shantha Transmucosal delivery of therapeutic agents and methods of use thereof
US7883487B2 (en) * 2008-06-16 2011-02-08 Shantha Totada R Transdermal local anesthetic patch with injection port
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9012477B2 (en) * 2009-01-06 2015-04-21 Nuvo Research Inc. Method of treating neuropathic pain
EP2387394B1 (en) 2009-01-14 2018-05-02 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US9320908B2 (en) 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
EP2413837A4 (en) * 2009-04-01 2013-10-23 Jie Zhang METHODS FOR TREATING MYOFASCIAL, MUSCLE AND / OR BACK PAIN
CA2760186C (en) 2009-04-28 2019-10-29 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
US9186273B2 (en) * 2009-05-04 2015-11-17 Nuvo Research Inc. Methods of treating pains associated with neuroma, nerve entrapment, and other conditions
US9186334B2 (en) 2009-05-04 2015-11-17 Nuvo Research Inc. Heat assisted lidocaine and tetracaine for transdermal analgesia
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011014850A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Nuvo Research Inc. Topical eutectic-based formulations
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
WO2011039638A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Foamix Ltd. Topical tetracycline compositions
WO2011060195A2 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Nuvo Research Inc. Topical eutectic formulation
WO2011074015A2 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Themis Medicare Limited Novel composition of pharmaceutical product to treat sexual dysfunction
CN102770123A (zh) 2009-12-23 2012-11-07 纽沃研究股份有限公司 用于治疗甲癣的高渗透性特比萘芬制剂
CN102834096A (zh) 2010-01-14 2012-12-19 卢福研究公司 用于疼痛控制的固态成型局部麻醉制剂
US8974826B2 (en) 2010-06-10 2015-03-10 Monosol Rx, Llc Nanoparticle film delivery systems
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
FR2977493B1 (fr) * 2011-07-05 2014-02-14 Galderma Res & Dev Nouvelle composition anesthesique stable pour la reduction des reactions cutanees
FR2983731B1 (fr) * 2011-12-07 2014-04-25 Univ Paris Descartes Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras
US9468599B2 (en) 2011-12-27 2016-10-18 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US9962391B2 (en) 2011-12-27 2018-05-08 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US10813897B2 (en) 2011-12-27 2020-10-27 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US11213501B2 (en) 2011-12-27 2022-01-04 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US11213500B2 (en) 2011-12-27 2022-01-04 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US9192572B2 (en) * 2012-01-02 2015-11-24 Andrew L. SKIGEN Oral anesthesia application
US9687444B2 (en) * 2012-01-02 2017-06-27 Andrew L. SKIGEN Veterinary active agent application
US9693969B2 (en) * 2012-01-02 2017-07-04 Andrew L. SKIGEN Mucous membrane active agent application
WO2015021387A2 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Britt George N Formulations for control and prevention of periodontal and perimplant diseases and other diseases and conditions of the mouth, and supra and sub-gingival delivery methods and systems for such formulations
WO2017024037A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
US10525014B2 (en) 2015-08-07 2020-01-07 Kaneka Corporation Patch
US10039830B2 (en) 2016-03-04 2018-08-07 Cetylite Industries, Inc. Topical anesthetic composition
US10231924B2 (en) 2016-03-23 2019-03-19 Cmpd Licensing, Llc Compounded topical composition and method
BR112018072539A2 (pt) 2016-05-05 2019-03-26 Aquestive Therapeutics, Inc. composições de epinefrina de administração aumentada
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
MX2020012139A (es) 2016-09-08 2021-01-29 Vyne Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne.
CA3038870A1 (en) 2016-10-13 2018-04-19 Trilogic Pharma Llc Lidocaine formulations for use in chronic open wounds
EP3773730A4 (en) 2018-03-27 2021-12-29 The Regents of The University of California Drug delivery formulations
WO2020182535A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Bayer Oy Uterine sound tube with anaesthetic applicator
WO2020184208A1 (ja) 2019-03-14 2020-09-17 株式会社カネカ 貼付剤

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE141009C (fi) *
GB190406112A (en) * 1904-03-12 1905-01-12 Robinson & Sons Ltd Improvements in Medical Plasters and the like.
GB121812A (en) * 1918-01-02 1919-01-02 William Harry Lomax Improvements in and connected with Means for Storing and Carrying Saccharine, Drugs, Medicaments or the like.
US2286718A (en) * 1935-12-17 1942-06-16 Curtis David Anesthetic compound and solvent for the same
US2175782A (en) * 1936-05-06 1939-10-10 Rorer Inc William H Anesthetic
US2142537A (en) * 1936-07-22 1939-01-03 Rare Chemicals Inc Anesthetic ointment
US2277038A (en) * 1937-10-30 1942-03-24 Curtis David Anesthetic preparation
US2241331A (en) * 1939-01-27 1941-05-06 Wm S Merrell Co Suppository
US2340776A (en) * 1940-07-25 1944-02-01 Gallowhur And Company Inc Topical epithelial anesthetic
US2352691A (en) * 1941-07-25 1944-07-04 Curtis David Anesthetic compound and preparation
US2382546A (en) * 1941-11-03 1945-08-14 Curtis David Anesthetic solutions
US2395538A (en) * 1942-05-19 1946-02-26 Curtis David Anesthetic salts of p-aminobenzoic acid esters
US2457188A (en) * 1945-05-24 1948-12-28 Americaine Inc Benzocaine solution
GB697145A (en) * 1951-10-22 1953-09-16 Johannes Lohmann Improved method of impregnating or coating bandage material with medicamental media
US2933431A (en) * 1957-03-28 1960-04-19 Theodore H J Sperouleas Medicated tissue
GB889225A (fi) * 1959-07-01
GB1083896A (en) * 1964-04-30 1967-09-20 Dunster Lab Ltd Vehicles for administering drugs
SE352239B (fi) * 1966-11-30 1972-12-27 Astra Pharma Prod
DE1767657A1 (de) * 1968-05-31 1971-11-25 Gerhard Weinz Blaettchen zum Auflegen
US3619280A (en) * 1969-07-18 1971-11-09 Dustikin Products Inc Treated paper and nonwoven material for wiping surfaces and method therefor
US3624224A (en) * 1969-12-22 1971-11-30 Schering Corp Novel first aid products
DE2057174A1 (de) * 1970-11-20 1972-05-25 Espe Pharm Praep Pharmazeutisches Produkt,insbesondere injizierbares Lokalanaesthetikum
US3751562A (en) * 1972-09-22 1973-08-07 Princeton Biomedix Medicated gelled oils
US4029794A (en) * 1973-06-12 1977-06-14 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Pharmaceutical local anesthetic composition
AU513753B2 (en) * 1974-07-08 1980-12-18 Johnson & Johnson Antimicrobial composition
US4046886A (en) * 1975-01-17 1977-09-06 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IE782350L (en) 1979-06-01
LU88309I2 (fr) 1994-05-04
NO149913B (no) 1984-04-09
CA1118350A (en) 1982-02-16
NL930051I2 (nl) 1994-01-17
DK154187C (da) 1989-03-13
EP0002425B1 (en) 1981-11-11
HK43284A (en) 1984-05-25
ATA859578A (de) 1981-03-15
US4529601A (en) 1985-07-16
NL930051I1 (nl) 1993-09-01
NO149913C (no) 1984-07-18
DK538978A (da) 1979-06-02
JPS54101414A (en) 1979-08-10
SG8484G (en) 1985-02-08
NZ189026A (en) 1984-07-06
AU525417B2 (en) 1982-11-04
DK154187B (da) 1988-10-24
US4562060A (en) 1985-12-31
IE47682B1 (en) 1984-05-30
SE7713618L (sv) 1979-06-02
MY8500061A (en) 1985-12-31
EP0002425A1 (en) 1979-06-13
FI68173B (fi) 1985-04-30
AU4196078A (en) 1979-06-07
AT364451B (de) 1981-10-27
FI783668A (fi) 1979-06-02
AR218948A1 (es) 1980-07-15
NO783950L (no) 1979-06-05
DE2861326D1 (en) 1982-01-14
JPS625133B2 (fi) 1987-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68173C (fi) Foerfarande foer framstaellning av lokalanestesiskt verksamma kombinationspreparat
Penniston et al. Evaluation of periapical injection of Ketorolac for management of endodontic pain
Meechan Intra-oral topical anaesthetics: a review
DE60126265T2 (de) Zusammensetzung bestehend aus Phentolaminmesylat und deren Verwendung
JP2533211B2 (ja) 全身的経皮投与用医薬組成物
AU694243B2 (en) Compositions for topical administration of anesthetic agents
RU2185153C2 (ru) Новая фармацевтическая композиция с обезболивающим эффектом
WO2000069471A1 (en) Enhanced transdermal anesthesia of local anesthetic agents
PT1863469E (pt) Composição anestésica tópica
PT1811995E (pt) Composição veterinária transmucosa compreendendo detomidina
BR112019022295A2 (pt) composição farmacêutica
BRPI0720500A2 (pt) Composições farmacêuticas e métodos para tratar inflamação em gado e outros animais
WO2008073324A1 (en) Topical eutectic anesthetic composition for oral or dermal tissue
Munshi et al. Use of EMLA®: is it an injection free alternative?
Satya Bhushan et al. A comparison of the efficacy of topical application of lignocaine hydrochloride 5% gel and bupivacaine hydrochloride 5% gel for extraction of teeth
US20220193014A1 (en) Lipid pharmaceutical preparation and application thereof
US4525348A (en) Pranoprofen gelled ointment
PT2158908E (pt) Composição para administração transdérmica
KR100347883B1 (ko) 국소마취제를 함유한 약용겔제 조성물
RU2323721C2 (ru) Местноанестезирующее и антисептическое средство
Krylova et al. History of the Plaster-Based Drug Formulations' Development
RU2013087C1 (ru) Крем для лечения гайморитов, острых и хронических ринитов &#34;нази&#34;
Rapp Clove as Effective as Topical Anesthetic.
RU2153319C2 (ru) Способ лечения пародонтоза
JP2005089345A (ja) 虫刺され治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AB