FI59590C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade bensimidazoler eller syraadditionssalter daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade bensimidazoler eller syraadditionssalter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI59590C FI59590C FI750421A FI750421A FI59590C FI 59590 C FI59590 C FI 59590C FI 750421 A FI750421 A FI 750421A FI 750421 A FI750421 A FI 750421A FI 59590 C FI59590 C FI 59590C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- het
- compound
- general formula
- alkanoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
IVtar·! M (11)KUULUTUSJULKAISU CQcgn
l J utlAggningsskrift 3 s U
c (45) Patentti ayinr-rity 10 39 1901 Vs^ ' (51) Kv.ik?/int.ci.3 C 07 D 401/12, 235/28 SUOM I —FI N LAN D (21) PiMnttlh*k*mu« —Ρμ·λ*μΛΙ«*Ιο* 750I+21 (22) Hkkamltpllvt — Antttknlnpdtg lU .02.75 ^ ^ (13) Alkuptlvt—Glttighatadag lL.02.75 (41) Tullut lulktouksl — MMt offantlig 19 · 08.75
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nihtlvikslptnon ft kuuLJulkiliun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' AnattkM utlagd odi utl^kriftwi puMkerad 29.05.81 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikuut—Begird prlorltet 18.02. lk
Ruotsi-Sverige(SE) 7^02101-5 (71) AB Hässle, Fack, S-l+31 20 Mölndal 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Peder Bernhard Berntsson, Mölndal, Stig Äke Ingemar Carlsson, Mölnlycke, Lars Erik Garberg, Mölnlycke, Ulf Krister Junggren,
Pixbo, Sven Erik Sjöstrand, Kungsbacka, Gunhild Vika von Wittken Sundell, Askim, Ruotsi-Sverige(SE) (7l) Berggren Oy Ab (5*0 Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen bentsimidatsolien tai näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva substituerade bensimidazoler eller syraadditionssaJLter därav
Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään uusien terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen bentsimidatsolien tai näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
R I
R4 3 4 jossa substituenteilla R, R , R , A ja Het on patenttivaatimuksessa 1 määritellyt merkitykset.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja näiden happoadditiosuoloil-la on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia, koska ne vaikuttavat nisäkkäiden, siis myös ihmisen, vatsahappoeritykseen. Näiden yhdisteiden erityisen edullinen ominaisuus on, että ne ehkäisevät ulkoisesti tai sisäisesti stimuloitua vatsahapon eritystä ja uudet yhdisteet soveltuvat tämän vuoksi peptisten vatsahaavojen hoitoon.
Yleisen kaavan I alkyyli R ja R^ voivat olla esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli tai isobutyyli.
59590
Halogeeni R ja voivat olla fluori, jodi, bromi tai kloori, edullisesti bromi tai kloori.
Karboksi R ja R^ ovat ryhmä HOOC-.
3
Karboalkoksi R ja R on ryhmä alkyyli -O-OC-, jossa alkyyli- ryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, edullisesti korkeintaan 2 3 hiiliatomia. Karboalkoksi R ja R ovat esim. karbometoksi (CH^OOC-) tai karboetoksi (C2H1-OOC-).
3
Alkoksi R ja R voivat esim. olla metoksi, etoksi, n-propoksi tai isopropoksi.
3
Korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli R ja R voi olla suora tai haarautunut ja on esim. hydroksimetyyli, 1-hydroksipropyyli-2, l-hydroksietyyli-2 tai l-hydroksi-2-metyy-lipropyyli-2.
Alkanoyyli R ja R^ voi esim. olla formyyli, asetyyli tai pro-pionyyli, siis O , O tai O .
11 11 n HC- CH,C- CH3CH,C- 4
Alkanoyyli R voi olla jokin yllämainituista ryhmistä, siis esim. formyyli, asetyyli tai propionyyli.
4
Karboalkoksi R on ryhmä alkyyli-O-OC-, jossa alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia, edullisesti 1-2 hiiliatomia, ja se on esim.
karbometoksi (CH,OOC-) tai karboetoksi (C~HcOOC-) .
J 2d
Heterosyklinen ryhmä Het on 2-pyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alkyylillä tai halogeenilla. Tällaisia alkyyli-ryhmiä ovat edullisesti alhaiset alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli tai propyyli. Tällaisia halogeenisubstituentteja ovat edullisesti kloori tai bromi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mikä ilmenee oheisista patenttivaatimuksista.
3 59590
Reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä Z tai Z1 reaktiovaih-toehdossa a) on sellainen hydroksiryhmä, joka on esteröity vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, edullisesti ha-logeenivetyhapolla, kuten suolahapolla, bromivetyhapolla tai jodivetyhapolla, lisäksi rikkihapolla tai voimakkaalla orgaanisella sulfonihapolla kuten voimakkaalla aromaattisella hapolla, esim. bentseenisulfonihapolla, 4-bromibentseenisulfoni-hapolla tai 4-tolueenisulfonihapolla. Siten Z ja Z* ovat edullisesti kloori, bromi tai jodi.
Riippuen prosessiolosuhteista ja lähtöaineesta saadaan lopputuote ioko vapaana emäksenä tai sen happoadditiosuolan muodossa, jotka kuuluvat keksinnön piiriin. Siten voidaan saada esim. emäksisiä, neutraaleja tai sekasuoloja kuten myös hemiamino-, seskvi- tai polyhydraatteja. Uusien yhdisteiden happoadditio-suolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaaksi emäkseksi käyttäen esim. emäksisiä aineita kuten alkalia tai ioninvaihtajaa. Toisaalta saadut vapaat emäkset voivat muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happoadditiosuoloja valmistettaessa käytetään edullisesti sellaisia happoja, jotka muodostavat sopivia terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Tällaisia happoja ovat esim. halogeenive-tyhapot, sulfonihappo, fosforihappo, typpihappo, perkloorihap-po, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksi- tai sulfonihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glykolihappo, maitohappo, ma-liinihappo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, ma-leiinihappo, hydroksimaleiinihappo tai palorypälehappo, fenyy-lietikkahappo, bentsoehappo, p-aminobentsoehappo, antraniili-happo, p-hydroksibentsoehappo, salisyylihaopo tai p-aminosali-syylihappo, embonihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfoni-happo, hydroksietaanisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, ha-logeenibentseenisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, naftyyli-sulfonihappo tai sulfaniilihappo; metioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini.
Uusien yhdisteiden nämä tai muut suolat kuten esim. pikraatit, voivat toimia saatujen vapaiden emästen puhdistusaineena kun 59590 vapaat emäkset muutetaan suoloiksi, nämä erotetaan ja emäkset vapautetaan sen jälkeen uudestaan suoloista. Johtuen vapaassa muodossa ja niiden suolojen muodossa olevien uusien yhdisteiden välisestä läheisestä rakenteesta on yllä ja alla olevasta ymmärrettävä, että maininta vapaista yhdisteistä ja niiden vaikutuksista useissa tapauksissa koskee myös vastaavia suoloja, mikäli ei ole sanottu muuta.
Uusista yhdisteistä voivat muutamat, riippuen lähtöaineiden ja prosessin valinnasta, olla läsnä optisina antipodeina tai rase-maattina tai mikäli ne sisältävät ainakin kaksi asymmetrista hiiliatomia, olla läsnä isomeerisena seoksena (rasemaattiseok-sena).
Saadut isomeeriseokset (rasemaattiseokset) voidaan, riippuen ainesosien fysiko-kemiallisista eroista, erottaa molemmiksi stereoisomeerisiksi (diastereoisomeerisiksi) puhtaiksi rase-maateiksi esim. kromatografoimalla ja/tai jakokiteyttämällä.
Saatu rasemaatti voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, esim. uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuotti-mesta, mikro-organismien avulla tai saattamalla reagoimaan optisesti aktiivisten happojen kanssa, jotka muodostavat suoloja yhdisteestä ja erottamalla siten saadut suolat esim. niiden erilaisen liukoisuuden perusteella diastereomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivan aineen vaikutuksella. Sopivia käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon, di-o-tolyyliviinihapon, maleiinihapon, manteli-hapon, kamferisulfonihapon tai kiinanhapon L- ja D-muodot. Molempien antipodien aktiivisempi osa erotetaan edullisesti.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, jos ne ovat uusia.
Alla selostetaan keksinnön periaatetta ja soveltamista. Lämpötilat on annettu °C:ssa.
Alla olevissa esimerkeissä olevat lähtöaineet on valmistettu seuraavasti: 5 59590 1,2-diaminoyhdiste, kuten o-fenyleenidiamiini saatettiin reagoimaan kaliummetyyliksantaatin kanssa (Org. Synth, voi 30, sivu 56 mukaisesti) 2-merkaptobentsimidatsolin muodostamiseksi.
2-kloorimetyylipyridiini valmistettiin saattamalla 2-hydroksi-metyylipyridiini reagoimaan tionyylikloridin kanssa (Arch. Pharm. voi 26, sivut 448-451 (1956)).
2-kloorimetyylibentsimidatsoli valmistettiin kondensoimalla o-fenyleenidiamiini kloorietikkahapon kanssa.
Esimerkki 1 0,1 moolia 4-metyyli-2-merkaptobentsimidatsolia liuotettiin 20 ml:an vettä ja 200 ml etanolia, jossa oli 0,2 moolia natrium-hydroksidia, 0,1 moolia 2-kloorimetyylipyridiinivetykloridia, lisättiin ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Muodostunut natriumkloridi poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Ekvivalenttimäärä väkevöityä suolahappoa lisättiin, minkä jälkeen (2-pyridyylimetyylitio)-4-metyyli-2-bentsimidatsolin monovetykloridi erotettiin. Saanto 0,05 moolia, sulamispiste 137°C.
Esimerkit 2-27
Valmistus suoritettiin esimerkin 1 mukaisesti. Valmistetut yhdisteet on lueteltu alla olevassa taulukossa 1.
Esimerkki 28 13,5 g (0,05 moolia) 2-(2-pyridyylimetyylitio)-bentsimidatso-lin vetykloridia, 3,9 g (0,05 moolia) asetyylikloridia ja 10,1 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia liuotettiin 100 ml:an aseto-nitriiliä. Seosta kuumennettiin 40°C:ssa vesihauteessa 30 min. Jäähdytyksen jälkeen muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja suspendoitiin veteen trietyyliamiinivetyklori-din liuottamiseksi. Jäännös, 2-(2-pyridyylimetyylitio)-N-ase-tyylibentsimidatsoli, poistettiin suodattamalla. Saanto 7,2 g (51 S). Sp. 119-124°C emäksenä.
6 59590
Esimerkki 29 2-(2-pyridyylimetyylitio)-N-metoksikarbonyylibentsimidatsolia valmistettiin yllä olevan esimerkin 28 mukaisesti.
Esimerkki 30 17,2 g 2-pyridiinimetyylitiokarboksyylihappoa ja 12,2 g 4-metyyli-o-fenyleenidiaminia keitettiin 40 minuuttia 100 mlrssa 4N suolahappoa. Seos jäähdytettiin ja neutralisoitiin ammoniakilla. Neutraalia liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanista faasia puhdistettiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin, jonka jälkeen lisättiin ekvivalenttimäärä väkevää suolahappoa. Saostunut hydro-kloridi suodatettiin jäähdyttämisen jälkeen ja suola kiteytettiin uudestaan absoluuttisella etanolilla ja jollakin eetterillä. Saatiin 2-(2-pyridyylimetyylitio)-4-metyyli-bentsimi-datsolia (5,3 g), sp. 137°C (HC1).
7 59590 r—1 rH i-H -—^ u — u — w wu — w — Ι5ΗΗΗίίΗίΐΰί(ΰΕΕΗ:(ΐ3Η • uuu« u ε ε · ο ε o CN ffi ffi ffi cm ffi <D 0) (N Ϊ CD® CO IT) o o CJ 00 ON O COi
Ο rH rH CN rH
I II I
- r^ooomo'cfoooiHLri'S·
Qi OOCOOOi/lOl^yjQOfN^O
CO I—( CN I—I I—I (—1 I—I I—I CN I—I f—\ rH I—I
*H *—* -H
H H H
>i H >i >1 >N >1 Ό >1 Ό
:(0 -H T3 -H
•P )H -H P
CO >1 M >i
H CU (X
O -H CU "H
-P *H -Η -Η -Η -Η -Η -Η -H -Η rH -Η ι—I
CO i-HiHrHi—IrHrHrHrHi—I >i p •H >1>1>1>1>1>1>1>1>1>lO>1 ffil >1>Ί>1>1>1>ΐϊ>1>ϊ>1-Ρ0·Ρ
,3 ΌΌΌΌ'ΟΌΌΌ'Ό CD ·Η (D
>-ι -Η -Η ·Η ·γΗ ·γ-| ·Η -H -H -H G Λί S
pppppppppi ι ι -ρ α.αααα,α&αα,'-·'-'-
0 3 CD I I I I I I t I I I I I
Ai 3 ffi (Ν(Ν(Ν(ΝΝ(ΝΝ(Ν(Ν(Ν04(Ν λ; > 3 (0 ι—ι (0 3 λ: 3
&Η 3 I I I I I I I I I I ι I
•ΓΗ <NCMCNCN<NCNCNICN<NCNCMCN
ΓΗ ΗΜΗΜΗΜΜΜΗΗιΗΗΜ'-Τ* hr* Hpt M M
HM MH HM PM MM MM PM MM PH HM hU HM
-P uuuuuuuuuuuu
P WWCOCflffiWCOWffiCflCOCO
CD C I I I I I I I I I I | I
-P
CO
H
E
r—l 3 a ke®®®®®®®®®® >
UH
*
CO CN
in CO ® ® u
coco® CO® O O O
ffi® CN ffi u te o o o
UUUUOOUUCJ I I I I I I I I I
ffi N’^rinN'ininmininffiffiffi co
ffi rH
O u co I ι ffi ffimffiioffiffiffiffiffiffiffiffi
E
•H
CO O rH CM
W HCNCON'Lnvnr-OOCrirHrHrH
59590 8 -^—-cntncn^ujcniowinw-»-——.
H h :¾ :it :ιυ h :rö :tö :(0 :(J :n) :¾ η h H
uusseueeeeeeuou κ κ <ι> κ <u <u α>^)α) <u κ κ κ m in
O <N ID rO
O r~i I—l r—l
I I I
« o in σ> (nooo o o m o m o α σ> vo I—ιοοοοιηηιη<Νσι^·οιοτ3«Γθ W r-lr-lr—Hn-r-tiHi—ΙΓ"~ι—IOVr-4r-(r—tr-It—I
-Η ·Η ·Η -H
r—l I—( I—( r—1 >1 ϊ*Ί >1 ί>Ί T3 T3 T3 Ό •Η ·Η Ή ·Η
V-I >-ί S-t U
Qj Dj Dj CX
•H ·Η ·Η ·Η *Η ·Η *Η ·Η *Η r—I r-Ι Ή ι—1 Ή Ή Η ·Η ·Η -Η
<—t ι—I ι—( ι—I r—I >ι >ι Η >ιι—I ι—I >ι ι—t r—It—I
>1 >1 >1 >1 >1 >1 >ϊ >ϊ >1 P P >1 P >1 >1 P >,>,>, — ΌΌΌΌΌ 0) <UO 0) Ό Ό <D T3 Ό Ό <0 ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η β β -Η β ·Η ·Η β -Η ·Η -Η
O PPPMDIIMIDDIMDM
ρ ρ ααααα-''-'θ,'-'αα·-'α1α4α
ro ω ι ι ι ι ι ι I I I I I I I I I
Γ-ι κ (ΝΝ(Ί(Μ(\|Μ(ΝΝ(ΝΝΝ(Ν(Ν(ΝΝ
rH I
O m ^ —ν Μ Κ η η χ υ κ κ
3 ι·—’IIIIIIIUUIIII
*—I ΓΜ 33 <Ν (N (N (N (N (N (N '—" '—’ (N (N (N (Ν 3 κοκκκκκκκκκκκκκ ro υιυυυυυυυυυυυαυ
Eh wwwwwwwcncncnwtnwcnco < ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι m
ro χ 05 U U O
V O O
k kkuokkkkkkkkkkk r- ro K σν
KK (n K
0 (j k~> ro n h u ττ
n: OK n K ro ro ro K K O U
K O (NKUKKKO ro ui ι
U UUUOUUUOU-H-P
1 I I I I I I I I I I I
K ιηχκκττ^ττνο^τΓΐηιηιηιηιη
rH
o
ro I
a κκκκκκκιηκκκκκκκ
E
•H
w ΐΌτιηνΛΓ^οοσοι—irsirotrinvor'
ω i—(j—lr—i>—tr—(·—tf—((N(N(N(Nm(N(NfN
9 59590
Biologinen vaikutus
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia vatsahappoon vaikuttavina yhdisteinä.
Siten erästä testaustekniikkaa yhdisteille, jolla on eritys-aktiviteettia, käytettiin koiriin. Testi suoritettiin tarkoissa koirakokeissa modifioidulla perfuusiotekniikalla.
Nukutetun koiran vatsa varustettiin yhdellä putkella ruokatorven läpi nesteen syöttämiseksi ja toinen putki sovitettiin mahalaukun sidotun alasuun kautta pohjukaissuolen läpi nesteen poistamiseksi. Suolaliuosta tiputettiin sisään 5 ml/kg kehon painosta ja tiputettu neste vaihdettiin joka 15. min.
Kootut näytteet titrattiin pH-arvoon 7,0 0,04-n natriumhydrok-sidilla käyttäen Radiometer-automaattista titrauslaitetta ja happotuotanto jokaista 15 min kohti laskettiin (kokoamisperi-odit).
Vatsahapon erittymistä aiheutettiin pentagastriinilla määrässä 1-2 ^ug/kg ja tunti, jolloin saatiin melkein maksimaalinen eri-tysvaikutus.
Testiyhdisteitä annettiin 0,5 %:sessa Methocel-suspensiossa pöhjukaissuoleen lähellä sidosta vähintään 2 tuntia stimuloinnin alkamisen jälkeen, kun erittyminen oli saavuttanut pysyvän tason kolmena peräkkäisenä 15 min periodina.
Vaikutus vatsahapon erittymiseen huomioitiin, jolloin havaittiin, että kaikki yllä mainittujen esimerkkien yhdisteet olivat vatsahapon erittymistä ehkäiseviä.
Norjalaisesta patenttijulkaisusta 133 196 tunnetaan joitakin tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä muistuttava N-metyyli-N'-/2-((5-netyyli-4-imidatsolyyli)-metyy1itiö)etyyl^^tiokarbamidi, jolla on vatsahapon eritystä estävä vaikutus.
10 59590
Taulukossa 2 verrataan mainittua yhdistettä (taulukossa merkitty A:11a) esimerkkien 1, 3 ja 9 mukaan valmistettuihin yhdisteisiin. Vertaustesti suoritettiin nukuttamattomille koirille, joille oli laitettu vertikaaliavanne. Koirien vatsahapon eritystä stimuloitiin pentagastriinilla. Vatsahapon erityksen määrä määritettiin titrimetrisesti ennen tukittavan yhdisteen antamista ja tämän jälkeen. Taulukossa 2 on ilmoitettu esto-vaikutus prosenteissa suhteessa alkueritykseen, sekä koirille annettu annos tutkittavaa yhdistettä mg/kg.
Taulukko 2
Yhdiste Aika Estovaikutus %
Annos 123 tuntia A 2 mg/kg 50 30 20
Esim. 1 " 50 60 65
Esim. 3 " 50 60 65
Esim. 9 " 50 60 65 A 1 mg/kg 15 0 0
Esim. 1 " 20 25 25
Esim. 3 " 20 25 25
Esim. 9 " 20 25 25
Kuten taulukosta 2 ilmenee, on alustava vatsahapon erityksen estovaikutus samaa suuruusluokkaa tunnetun ja keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden kohdalla. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on kuitenkin huomattavasti parempi estovaikutuksen kesto, siis estovaikutus on parempi 2 ja 3 tunnin kulutta yhdisteen antamisesta .
Taulukossa 3 on edellä esitetyn screening testin mukaan saatuja estovaikutusarvoja joillekin keksinnön mukaan valmistetuille yhdisteille.
11 59590
Taulukko 3
Esim. 1 3 5 9 15 27 28
Estovaikutus % 10 mg/kg 89 86 40 70 50 80 76
Taulukosta 3 ilmenee, että yhdisteillä on voimakas vatsahapon eritystä estävä vaikutus.
Denna uppfinning hänför sig tili ett analogiförfarande för fram-ställning av nya terapeutiskt aktiva substituerade benzimidazoler eller syraadditionssalter därav, vilka har den allmänna formeln I
R3 yy\
|! V A -Het I
W ^ N / R i« 3 4 där substituenterna R, R , R , A och Het har de i patentkravet 1 givna betydelserna.
Föreningarna enligt formeln I och syraadditionssalter därav har värdefulla farmaceutiska egenskaper emedan de inverkar pä magsyra-sekretionen hos däggdjur, dvs. även människa. En speciellt för-delaktig egenskap hos dessa föreningar är, att de förhindrar exogent eller endogent stimulerad magsyrasekretion och dessa nya föreningar lämpar sig härvid tili behandling av peptida magsär.
3 I den allmänna formeln I kan alkyl R och R vara t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.
3
Halogen R och R kan vara fluor, jod, brom eller klor, fördelaktigen brom eller klor.
Karboxi R och R3 är gruppen HOOC-.
3
Karboalkoxi R och R är gruppen alkyl -0-00, där alkylgruppen innehäller 1-4 kolatomer, fördelaktigen högst 2 kolatomer. Karbo- 3 59590 alkoxi R och R är t.ex. karbometoxi (CH^OOC-) eller karboetoxi (c2h5ooc-).
3
Alkoxi R och R kan t.ex. vara metoxi, etoxi, n-propoxi eller isopropoxi.
3
Hydroxialkyl R och R med högst 4 kolatomer kan vara rak eller förgrenad och är exempelvis hydroximetyl, l-hydroxipropyl-2, l-hydroxietyl-2 eller l-hydroxi-2-metylpropyl-2.
3
Alkanoyl R och R kan t.ex. vara formyl, acetyl eller propionyl, dvs. 0 , 0 eller 0
II II II
HC- CH3C- CH3CH2C-
Alkanoyl kan vara nägon av de ovannämnda grupperna, dvs. exempelvis formyl, acetyl eller propionyl.
Karboalkoxi R^ är gruppen alkyl-O-OC-, där alkylgruppen innehäller 1-4 kolatomer, fördelaktigen 1-2 kolatomer, och är t.ex. karbometoxi (CHjOOC-) eller karboetoxi (CjH^OOC-).
Den heterocykliska gruppen Het är en 2-pyridylgrupp, som kan vara substituerad med alkyl eller halogen. Sädana alkylgrupper är fördelaktigen lägre alkylgrupper säsom metyl, etyl eller propyl. Halogensubstituenterna är fördelaktigen klor eller brom.
Det kännetecknande för förfarandet enligt uppfinningen framgär ur de närslutna patentkraven.
Den reaktiva förestrade hydroxigruppen Z eller Z^ i reaktions-alternativet a) är en sädan hydroxigrupp, som är förestrad med en stark oorganisk eller organisk syra, fördelaktigt med en halogen-vätesyra, säsom saltsyra, bromvätesyra eller jodvätesyra, dessutom med svavelsyra eller med en stark organisk sulfonsyra säsom med en stark aromatisk syra, t.ex. benzensulfonsyra, 4-brom-benzensulfonsyra eller 4-toluensulfonsyra. Sälunda är Z och Z^· fördelaktigt klor, brom eller jod.
Beroende pä processförhällandena och utgängsämnet erhälls slutpro- dukten antingen säsom en fri bas eller ett syraadditionssalt därav, t- 13 59590 vilka bägge är inom ramen för uppfinningen. Härvid kan exempelvis erhällas basiska, neutrala eller blandsalter sAsom även hemiamino-, seskvi- eller polyhydrater. Syraadditionssalter av de nya föreningar-na kan med i sig kända förfaranden överföras till fria baser genom användning t.ex. basiska ämnen säsom ett alkali eller en jon-bytare. A andra sidan kan de erhAllna fria baserna bilda salter med organiska eller oorganiska syror. Vid framställning av syraadditionssalter används fördelaktigt sAdana syror, vilka bildar lämpliga terapeutiskt acceptable salter. SAdana syror är t.ex. halogenvätesyror, sulfonsyra, fosforsyra, salpetersyra, perklor-syra, alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska karboxi- eller sulfonsyror, sAsom myrsyra, ättikssyra, propion-syra, bärnstenssyra, glykolsyra, mjölksyra, malinsyra, vinsyra, citronsyra, askorbinsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra eller pyro-druvsyra, fenylättikssyra, benzoesyra, p-aminobenzoesyra, antranil-syra, p-hydroxibenzoesyra, salicylsyra eller p-aminosalicylsyra, embonsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, hydroxietansulfon-syra, etylensulfonsyra, halogenbenzensulfonsyra, toluensulfonsyra, naftylsulfonsyra eller sulfanilsyra; metionin, tryptofan, lycin eller arginin.
Dessa nämnda eller andra salter sAsom exempelvis pikrater, av de nya föreningarna kan fungera som reningsämnen av de erhallna fria baserna da de fria baserna överförs tili salter, dessa avskiljs och baserna frigörs efter detta pA nytt frAn salterna. Beroende pa att den fria formen och salter därav av de nya föreningarna har en mycket liknande struktur bör av det ovannämnda och det som nämns i det följande förstas, att det som nämns om de fria föreningarna och deras verkan i de fiesta fall berör även de motsvarande salterna, ifali det motsatta inte speciellt omnämnes.
Av de nya föreningarna kan en del, beroende pA utval av utgAngs-material och process, förekomma som optiska antipoder eller rase-mat eller sAvida de innehAller atminstone tva asymmetriska kol-atomer, förekomma som en isomerblandning (rasematblandning).
De erhAllna isomerblandningarna (rasematblandningarna) kan, beroende pa ämnesdelarnas fysiko-kemikaliska skillnader, avskiljas i de bägge stereoisomera (diastereoisomera) rena rasematen t.ex. genom kromatografering och/eller fraktionskristallisering.
14 59590
Den erhällna rasematen kan avskiljas med kända förfaranden, t.ex. genom omkristallisering av det optiskt aktiva lösningsmedlet, med hjälp av mikroorganismer eller genom att omsätta med optiskt aktiva syror, vilka bildar salter med föreningen och genom att avskilja de pä sa vis erhällna salterna t.ex. pä basen av deras löslighets-egenskaper tili diastereomerer, varav antipoderna kan frigöras under inverkan av ett lämpligt ämne. Lämpliga, användbara optiskt aktiva syror är t.ex. L- och D-formerna av vinsyra, di-o-tolyl-vinsyra, maleinsyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra eller kinasyra. Fördelaktigt avskiljes den mer aktiva delen av antipoderna.
Utgängsmaterialen är kända eller kan framställas med i sig kända metoder, ifali utgängsmaterialen är nya.
I det följande beskrivs uppfinningens principer och tillämpning. Temperaturerna är angivna som °C.
De i de härpä följande exemplen nämnda utgängsmaterialen är fram-ställda pä följande sätt:
En 1,2-diaminoförening, säsom o-fenylendiamin omsättes med kalium-metylxantat (Org. Synth, voi 30, enligt sid 56), varvid fäs 2-merkaptobenzimidazol.
2-klormetylpyridin framställdes genom att omsätta 2-hydroximetyl-pyridin med tionylklorid (Arch. Pharm. voi 26, sidorna 448-451 (1956) ) .
2-klormetylbenzimidazol framställdes genom att kondensera o-fenylendiamin med klorättikssyra.
Exempel 1 0,1 mol 4-metyl-2-merkaptobenzimidazol upplöstes i 20 ml vatten och 200 ml etanol, som innehöll 0,2 mol natriumhydroxid, 0,1 mol 2-klormetylpyridinväteklorid, tillsattes och blandningen äterlopps-kokades under 2 timmars tid. Den bildade natriumkloriden avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet indunstades vid vakuum. Ater-stoden upplöstes i aceton och behandlades med aktivt koi. En ekvi-valent mängd koncentrerad saltsyra tillsattes, varefter (2-pyridyl-metyltio)-4-metyl-2-benzimidazol monoväteklorid avskildes. Utbyte 0,05 mol, smältpunkt 137°C.
15 59590
Exemplen 2-27
Framställningen utfördes enligt exempel 1. De framställda föreningarna är uppräknade i nedanstäende tabell 1.
Exempel 28 13,5 g (0,05 mol) 2-(2-pyridylmetyltio)-benzimidazol väteklorid, 3,9 g (0,05 mol) acetylklorid och 10,1 g (0,1 mol) trietylamin upplöstes i 100 ml acetonitrll. Blandningen upphettades i ett vattenbad vid 40°C under 30 minuters tid. De efter avkylning upp-stäende kristallerna togs tillvara genom filtrering och suspen-derades i vatten för upplösning av trietylaminvätekloriden. Äterstoden, 2-(2-pyridylmetyltio)-N-acetylbenzimidazol, avlägs-nades genom filtrering. Utbyte 7,2 g (51 %). Smp. 119-124°C som bas.
Exempel 29 2-(2-pyridylmetyltio)-N-metoxikarbonylbenzimidazol framställdes enligt ovannämnda exempel 28.
Exempel 30 17,2 g 2-pyridinmetyltiokarboxylsyra och 12,2 g 4-metyl-o-fenylen-diamin kokades 40 minuter i 100 ml 4N saltsyra. Blandningen av-kyldes och neutraliserades med ammoniak. Den neutrala lösningen extraherades med etylacetat. Den organiska fasen renades med aktivt koi och indunstades i vakuum. Äterstoden upplöstes i aceton, varefter tillsattes en ekvivalent mängd koncentrerad saltsyra.
Den utfällda hydrokloriden filtrerades efter avkylning och saltet omkristalliserades med absolut etanol och nägon eter. Härvid erhölls 2-(2-pyridylmetyltio)-4-metyl-benzimidazol (5,3 g), smp. 137°C (HC1).
16 59590
M pH r—I
X <—I pH P“H SC p—I 10 CD SC pH (0 pH p—I p—I
• U U U ' U K Id · U Φ U U U
^ΧΧΧ^ΧΛΛομΧΛΧΧΧ U ro in o o 0 00 (Τι O (Ti
rH i—I CM pH
• I II I
Op r^oooino^oooi-tin-^om E (nocoffluiai'iioeoN^naio
M CO *—ICMp-HpHpHpHp—ICMp—Ip—1 —I f—Ip—IiH
c r—1 φ ε — —
P Η « H
O pi H >i ‘w Ό >1 Ό
-Η Ό -H
P p -H O
CT· >i P >i H 1¾ >1 Op •—f p—I Cp|
C ρΗρΗρ-ΗρΗρΗγ—IpHi—l>—I Sh(-( >t H iH
0) >i>i>i>iSn>i>i:>i>i-PO-P>i>i TJOOOTJOOOO φ H φ Ό Ό P ·ρ-Ι ·Η ·Η Ή ·γΙ ·ρ| *ρ! η ή e »V Ε ‘Π *»Η Ή(0 OPPPPPPPPll|Pl-( ετ ϊι>ΐρΐ>ι>ι>ι>ι>ιΙ>ι«Όΐη >1>1 Ή C -Ρ ' s-p* Op Op
ή ή Φ I I I I I I I I I I I I I I
0) C X Ν(Μ(ΊΙΝΝΝ(Ί(Ν(ΊΝ(Ν(Ί(Ί(Ν Λ Φ
Φ V-J I
Eh :0
Uh ro I I I I I I I I I I I I I Π Φ (Ν(ΝΝΝ(Ν(ΝΜΝΝ(ΊΝΝΟ|“ τι χχχχχχχχχχχχχχ
pH OCJUUUUUUUUUUUV
ή cococococococncocococococorl, :φ < I I I I I I I I I I I I I f -p 1 (ti ε Φ HJ· p a xxxxxxxxxxxxxx frp in
X
00 CM X
m CO X X U O
cocoxcox UOO CM
XXCMXUXOOO X
UUUUOOUCJU u
I I I I I I I I I I
X Ίτττιηττιηιηιηιηιηχχχιηχ
CO
X pH
u 0
CO I I
X XIOXVOXXXXXXXXXX
pH
Φ a ε a X O r-Ι CM CO *3»
W pHCMCO'Tincor'OOOlpHiHrHpHpH
59590
MMMHIIlllllllllllllllHHH
(0rd(tJUaJ(0(0<C(0(CUUCJ
Cj in m O (N id m
H rH rH
• I I I
CX σ> in oo o o o m o m o £ rHoooonnmfsiiTi^oiD^m
(/3 rH rH rH rH I—! ΟΛ I—I I—I I—1 I—I rH
I—l rH r—l r—H
5*1 ^1 ^1 Ό Ό U Ό •rH Ή *r| Ή
^ >H Ο iH U
tji >i >i >1 >i
C CX CX CX CX
•rH rH rH rH rH
C rHrHrHtHi^rHi^rHrHi^rHrHrH
P
+J OflflOJJIfldJflflOlflflO
:(0 -rl -H -rl £ E -rl £ -H -rl £ -rl -rl -H
tn οοΜίιΐΗΐοοιοοο -O >,>,>, m -<r >, m >1 >1 m >1 >» >1
Ci -P Q< Oi C ' ' CX CX CX ’—' CU CX CX
O O) I I I I I I I I I I I I I uh te (nmnnminmnnimnnn
rH
rH
rH nm
O) te CC
Λ I I I I I I I O O I I I I
(0 OJ 04 N N N (N N ^ ^ (N 04 (N <N
tH »JUti-ifcMI-MhL-tHUhMfcHU-ll-Ml-l-ti-MH-l uuuuuuuuuuuuu wwcococowwwcowcococo
< I I I I I I I I I I I I I
n n a te u u o oi ucjtctctctctctctctctctetc Γ- n CC σι te n te U n n n u •ίτ
Ote mtC nnnstnou O (Ntcotccctcu n w I OOUOUUCJOU-rH-P I I I I I I I I I I I oi Κί^'ί'ί'ίΟ’ί'ίΐηιηιηιηιη
rH
u
ro I
05 tctctctctcintccctetctctctc
rH
a; a
E
QJ
X ιηνοο'οοσιοι—itNn^riniDO' ω i—li—li—|t—lrH04040404040Nl0404 18 #- a r λ λ 59590
Biologisk effekt Föreningarna enligt uppfinningen innehar värdefulla terapeutiska egenskaper som föreningar med inverkan pä magsyrasekretionen.
Sälunda tillämpades en testningsteknik pä föreningar med sekre-tionsaktivitet med användning av hundar. Provet utfördes som akut hundförsök genom tillämpning av modifierad perfusionsteknik.
Tili magsäcken av en nedsövd hund fördes ett rör genom matstrupen för inmatning av vätska och ett rör anpassades via den hopsnörda nedre öppningen av magsäcken genom tolvfingertarmen för avförning av vätska. Saltlösning droppades in genom röret 5 ml/kg kropps-vikt och dropplösningen byttes var 15 minut.
De uppsamlade proven titrerades tili pH-värdet 7,0 med 0,04-n natriumhydroxid användande en automatisk Radiometer titrerings-apparat och syraproduktionen för var 15 minut beräknades (upp-samlingsperioderna).
Sekretion av magsyra stimulerades med pentagastrin som gavs i en mängd av 1-2 ^ug/kg och timme, varvid erhölls en närmelsevis maximal sekretionseffekt.
Testföreningarna administrerades i en 0,5 %:ig Methocel-suspension i tolvfingertarmen närä hopsnörningen minst 2 timmar efter stimu-leringen päbörjades, dä sekretionen uppnätt en konstant niva vid tre successiva perioder av 15 minuter.
Effekten pä magsyrasekretionen bestämdes, varvid befanns, att alla de ovannämnda föreningarna enligt exemplen hade magsyra-sekretionsinhiberande effekt.
Enligt norska patentskriften 133 196 är en N-metyl-N'-/2-((5--metyl-4-imidazolyl)-metyltio)etyl7tiokarbamid känd som päminner om föreningarna som framställs enligt uppfinningen, och vilken kända förening har magsyrasekretionshindande effekt.
I tabell 2 framställs en jämförelse mellan nämnda förening (i tabellen betecknad som A) och föreningarna som framställts enligt exemplen 1, 3 och 9. Jämförelseförsöket utfördes pä vakna hundar, i9 5 9590 vilka försetts med en vertikal fistel. Hundarnas magsyrasekre-tion stimulerades med pentagastrin. Mängden av magsekretet bestämdes titrimetriskt före administration av försöksföreningen och efter detta. Tabell 2 anger inhiberingseffekten i procent i förhällande tili den basala sekretionen, samt mängden försöks-förening mg/kg som administrerades hundarna.
Tabell 2 Förening Tid Inhiberingseffekt %
Dos 1 2 3 timmar A 2 mg/kg 50 30 20
Exempel 1 " 50 60 65
Exempel 3 " 50 60 65
Exempel 9 ” 50 60 65 A 1 mg/kg 15 00
Exempel 1 " 20 25 25
Exempel 3” 20 25 25
Exempel 9 " 20 25 25 Säsom framgär av tabell 2, har de kända och med förfarandet enligt uppfinningen framställda föreningarna en primär inhibe-ringseffekt av magsyrasekretionen som är ungefär lika Stora. Föreningarna framställda enligt uppfinningen uppvisar dock en väsentligt bättre varaktighet av inhiberingseffekten, dvs. inhiberingsef fekten är större 2 och 3 timmar efter det att föreningen administreras.
I tabell 3 framställs inhiberingsvärden för nägra av föreningarna framställda enligt uppfinningen, vilka erhölls enligt ovannämnda screening test.
Tabell 3
Exempel 1 3 5 9 15 27 28
Inhiberingseffekt % 10 mg/kg 89 86 40 70 50 80 76
Ur tabell 3 framgär, att föreningarna har en kraftig magsyra-sekretionshindrande effekt.
Claims (2)
1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva substituerade benzimidazoler eller syraadditionssalter därav med den allmänna formeln I hrv*—* R | R4 där R och R^ är lika eller olika och betecknar väte, en C, .- 1-4 alkylgrupp, en halogenatom, en hydroxi-, karboxi-, C2_5karbo-alkoxi, C^_^alkoxi-, C^_4hydroxialkyl- eller C1_4alkanoylgrupp, R4 är väte eller en C^_4alkanoyl- eller C2_5karboalkoxigrupp, A är -SCH2- eller -SCH(CH.j)-, och Het är en möjligen C^^alkyl-eller halogensubstituerad 2-pyridylgrupp, med det villkoret att da Het är 2-pyridyl, A en -SCH2~grupp och R4 väte, kan R och R^ 22 59590 icke vara 5-CH, och 6-CH,,väte och 5-C1 eller R och R2 kan icke bägge vara väte, kännetecknat av att a) en förening med den allmänna formeln II >- l1 3 4 där R, R och R betecknar detsamma som ovan och Z är -SH eller en reaktiv förestrad hydroxigrupp, omsättes med en förening med den allmänna formeln III Z1-CH2Het III där Het betecknar detsamma som ovan och Z^ pä motsvarande sätt är en förestrad hydroxigrupp eller en -SH-grupp, eller b) en förening med den allmänna formeln IV R2 R —NH2 IV -NH2 3 där R är en C^^alkanoyl- eller C^^karboalkoxigrupp och R, R , A och Het betecknar detsamma som ovan, omsättes en förening med 4 3 den allmänna formeln I, där R är väte och R, R , A och Het betecknar detsamma som ovan, eller ett syraadditionssalt därav, med en alkanoylklorid eller en klormyrsyraester med den allmänna 4 4 formeln Cl-R , där R är en C^_4alkanoyl- eller C2_5karboalkoxi-grupp, varefter den sälunda framställda föreningen med den allmänna formeln I, sävida den är utvunnen som en bas, vid behov omvandlas tili ett syraadditionssalt, eller dä föreningen utvinns som ett sait vid behov omvandlas tili fri bas.
2 där R och R betecknar detsamma som ovan, omsättes med en förening med den allmänna formeln V HOOC-A-Het V där Het och A betecknar detsamma som ovan, eller c) för framställning av en förening med den allmänna formeln I,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7402101 | 1974-02-18 | ||
| SE7402101A SE418966B (sv) | 1974-02-18 | 1974-02-18 | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750421A FI750421A (fi) | 1975-08-19 |
| FI59590B FI59590B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59590C true FI59590C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=20320233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750421A FI59590C (fi) | 1974-02-18 | 1975-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade bensimidazoler eller syraadditionssalter daerav |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5924157B2 (fi) |
| AT (1) | AT343659B (fi) |
| AU (1) | AU499639B2 (fi) |
| BE (1) | BE825655A (fi) |
| CA (1) | CA1060448A (fi) |
| CH (1) | CH616160A5 (fi) |
| CS (1) | CS194715B2 (fi) |
| DD (1) | DD119422A5 (fi) |
| DE (1) | DE2504252A1 (fi) |
| DK (1) | DK141122B (fi) |
| FI (1) | FI59590C (fi) |
| FR (1) | FR2261007B1 (fi) |
| GB (1) | GB1500043A (fi) |
| HK (1) | HK67080A (fi) |
| HU (1) | HU172141B (fi) |
| IE (1) | IE40858B1 (fi) |
| LU (1) | LU71872A1 (fi) |
| MY (1) | MY8100208A (fi) |
| NL (1) | NL7501917A (fi) |
| NO (1) | NO142401C (fi) |
| SE (1) | SE418966B (fi) |
| SU (1) | SU795476A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA75558B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| JPS5364103A (en) * | 1976-09-24 | 1978-06-08 | Hitachi Ltd | Waste heat recovery boiler |
| IN148930B (fi) | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4343805A (en) * | 1978-12-16 | 1982-08-10 | John Wyeth & Brother Limited | Heterocyclic compounds |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| DE3047388A1 (de) * | 1980-12-16 | 1982-07-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Isatogenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| DE3216843C2 (de) * | 1982-05-05 | 1986-10-23 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4552886A (en) * | 1982-06-07 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal pyridylmethyl-amines |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
| US4503139A (en) * | 1983-05-09 | 1985-03-05 | Polaroid Corporation | Photographic products and processes and novel compounds |
| US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| US4767770A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-30 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| FR2593178B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-29 | Esteve Labor Dr | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| SE8600658D0 (sv) * | 1986-02-14 | 1986-02-14 | Haessle Ab | Novel composition of matter |
| SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
| NZ222495A (en) | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| JPH021280U (fi) * | 1988-06-14 | 1990-01-08 | ||
| WO1990003373A1 (en) * | 1988-09-20 | 1990-04-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | NOVEL DIBENZ[b,e]OXEPIN DERIVATIVES |
| EG19302A (en) * | 1988-12-22 | 1994-11-30 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
| SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| JP2679745B2 (ja) * | 1989-06-29 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 |
| JPH0347053U (fi) * | 1989-09-16 | 1991-04-30 | ||
| US5049674A (en) | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| IL163625A0 (en) * | 2002-03-27 | 2005-12-18 | Altana Pharma Ag | Alkoxy-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE602004002464T2 (de) | 2003-02-25 | 2007-10-04 | Altana Pharma Ag | Imidazo[4,5-b]chinolinderivate und ihre Verwendung als Inhibitoren der induzierbaren NO-Synthase |
| EP1675853B1 (en) * | 2003-10-01 | 2008-06-18 | Nycomed GmbH | Imidazo(4,5-b)pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors |
| ATE399168T1 (de) | 2003-10-01 | 2008-07-15 | Nycomed Gmbh | Imidazopyridin-derivate und ihre verwendung als induzierbare no-synthase inhibitoren |
| AU2004276013A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-07 | Altana Pharma Ag | Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors |
| BRPI0414972A (pt) | 2003-10-01 | 2006-11-07 | Altana Pharma Ag | derivados de imidazopiridinas como inibidores de no-sintase induzìvel |
| RS20060206A (en) * | 2003-10-01 | 2008-08-07 | Altana Pharma Ag., | Aminopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors |
| EP2070923A1 (de) | 2007-12-11 | 2009-06-17 | Bayer CropScience AG | Insektizide Iminoheterocyclen |
| EP3318561B1 (en) * | 2010-05-26 | 2021-12-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (fi) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 |
-
1974
- 1974-02-18 SE SE7402101A patent/SE418966B/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-27 ZA ZA00750558A patent/ZA75558B/xx unknown
- 1975-02-01 DE DE19752504252 patent/DE2504252A1/de active Granted
- 1975-02-14 AU AU78206/75A patent/AU499639B2/en not_active Expired
- 1975-02-14 DD DD184221A patent/DD119422A5/xx unknown
- 1975-02-14 DK DK54075AA patent/DK141122B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-14 SU SU752106386A patent/SU795476A3/ru active
- 1975-02-14 CH CH182975A patent/CH616160A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-14 CS CS75987A patent/CS194715B2/cs unknown
- 1975-02-14 FI FI750421A patent/FI59590C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-17 FR FR7504888A patent/FR2261007B1/fr not_active Expired
- 1975-02-17 IE IE307/75A patent/IE40858B1/xx unknown
- 1975-02-17 CA CA220,235A patent/CA1060448A/en not_active Expired
- 1975-02-17 AT AT113775A patent/AT343659B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-17 HU HU75HE00000679A patent/HU172141B/hu unknown
- 1975-02-18 JP JP50020284A patent/JPS5924157B2/ja not_active Expired
- 1975-02-18 BE BE153453A patent/BE825655A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-18 NO NO750541A patent/NO142401C/no unknown
- 1975-02-18 NL NL7501917A patent/NL7501917A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-02-18 LU LU71872A patent/LU71872A1/xx unknown
- 1975-02-18 GB GB6869/75A patent/GB1500043A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-11-27 HK HK670/80A patent/HK67080A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY208/81A patent/MY8100208A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2261007A1 (fi) | 1975-09-12 |
| CS194715B2 (en) | 1979-12-31 |
| JPS5924157B2 (ja) | 1984-06-07 |
| LU71872A1 (fi) | 1975-12-09 |
| NO142401C (no) | 1980-08-13 |
| FR2261007B1 (fi) | 1978-11-24 |
| MY8100208A (en) | 1981-12-31 |
| AU499639B2 (en) | 1979-04-26 |
| HU172141B (hu) | 1978-06-28 |
| BE825655A (fr) | 1975-08-18 |
| CH616160A5 (en) | 1980-03-14 |
| DE2504252A1 (de) | 1975-08-21 |
| SE7402101L (fi) | 1975-08-19 |
| NO142401B (no) | 1980-05-05 |
| NO750541L (fi) | 1975-08-19 |
| FI750421A (fi) | 1975-08-19 |
| DD119422A5 (fi) | 1976-04-20 |
| CA1060448A (en) | 1979-08-14 |
| ZA75558B (en) | 1976-01-28 |
| AT343659B (de) | 1978-06-12 |
| IE40858L (en) | 1975-08-18 |
| HK67080A (en) | 1980-12-05 |
| FI59590B (fi) | 1981-05-29 |
| ATA113775A (de) | 1977-10-15 |
| GB1500043A (en) | 1978-02-08 |
| DK54075A (fi) | 1975-10-20 |
| DE2504252C2 (fi) | 1989-02-02 |
| SU795476A3 (ru) | 1981-01-07 |
| IE40858B1 (en) | 1979-08-29 |
| AU7820675A (en) | 1976-08-19 |
| JPS50116474A (en) | 1975-09-11 |
| DK141122C (fi) | 1980-07-07 |
| NL7501917A (nl) | 1975-08-20 |
| DK141122B (da) | 1980-01-21 |
| SE418966B (sv) | 1981-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59590C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade bensimidazoler eller syraadditionssalter daerav | |
| FI63756B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan | |
| US4337257A (en) | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion | |
| FI91151C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU666137B2 (en) | Aromatic amidine derivatives and salts thereof | |
| EP1650205B1 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
| IE902657A1 (en) | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| HU195775B (en) | Process for production of derivatives of glycerin and medical compositions containing them as active substance | |
| SI9600185A (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-((1alpha, 5alpha,6alpha)-6-amino-3-azabicyclo (3.1.0.) hex-3-il) -6-fluoro-1- (2,4 difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine -3-carboxylic acids, methanesulfonic acid salt | |
| NZ222825A (en) | Pyridazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5932582A (en) | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs | |
| CS231214B1 (en) | Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea | |
| FI64145B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
| SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem | |
| SE443784B (sv) | Nya foreningar med farmakologisk verkan | |
| FI62664B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat | |
| FI78092C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. | |
| CN105037374B (zh) | N‑丁基‑9H‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚‑2‑甲酰胺的制备方法 | |
| EP0101633B1 (en) | Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives | |
| FI70214C (fi) | Nya foereningar som aer anvaendbara som mellanprodukter vid frmstaellning av terapeutiskt aktiva foereningar | |
| US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| WO2002067866A2 (en) | Piperazine derivatives as metalloprotease inhibitors | |
| NZ198425A (en) | 2-(substitutedpyrid-2-ylmethylthio)benzimidazoles | |
| TW316234B (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AB HAESSLE |