DK141122B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzimidazoler eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzimidazoler eller syreadditionssalte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK141122B
DK141122B DK54075AA DK54075A DK141122B DK 141122 B DK141122 B DK 141122B DK 54075A A DK54075A A DK 54075AA DK 54075 A DK54075 A DK 54075A DK 141122 B DK141122 B DK 141122B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
group
compounds
addition salts
acid addition
Prior art date
Application number
DK54075AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141122C (da
DK54075A (da
Inventor
Peder Bernhard Berntsson
Sven Erik Sjoestrand
Ulf Krister Junggren
Stig Aake Ingemar Carlsson
Lars Erik Garberg
Gunhild Wika Von Wittk Sundell
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of DK54075A publication Critical patent/DK54075A/da
Publication of DK141122B publication Critical patent/DK141122B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141122C publication Critical patent/DK141122C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

(fin \Ra/ (11) FREMLÆGBELSESSKRIFT 141 122 DANMARK (bd intci.3 c 07 d 401/12 «(21) Ansøgning nr. 54Ο/75 (22) indleveret den 14. feb. 1975 (23) Lebedag 14. f©b. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og
fremlæggeEsesskriftet offerttHggjort dén <- * · J®n* I yOU
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Piftet begesret fra den 18. feb. 1974, 7402101, SE (71) AB HAESSLE, Fack, S-4j51 20 Moelndal 1, SE.
(72) Opfinder: Peder Bernhard Bernt s son, Flugsnapparegatan 17A, S-431 55 . Moelndal, SE: Stig Åke Ingemar Carlsson, Vallmovaegen 5, S-455 00 Moeln« lyeke, SE: Lars Erik Garberg, HSdavaegen 70, S-435 00 Moelnlycke, SE:
Ulf Krister Junggren, Damravaegen 7, S-4j50 62 Pixbo, SE: Sven Erik SJoe« strand, BlåkTintsvaegen 71, S-434 00 Kungsbacka, SE: Gunhild Wika von Wittken Sundeli, Sollidsvaegen 2, S-45& 00 Aakim, SE.
(74) Fuldmægtig under ugens behandling:
Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønnlng. _ . , (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzimidazo-» ler eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede benzimidazoler med 3 den i patentkravets indledning viste almene formel I, hvor R, R , 4 R , A og Het har de sammesteds angivne betydninger, eller syreadditionssalte deraf. Forbindelserne I og deres syreadditionssalte har værdifulde egenskaber med hensyn til at påvirke mavesyresekre-tionen hos pattedyr, herunder mennesker. En-særlig fordelagtig egenskab ved de omhandlede forbindelser er at de inhiberer exogent eller endogent stimuleret mavesyresekretion, og forbindelserne egner sig derfor til behandling af bl.a. peptisk mavesår.
q
Alkylgrupper R og R i den almene formel I kan fx være metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n’-butyl eller isobutyl.
3 141122 2
Halogenatomer R og R kan være fluor, jod, brom eller klor, fortrinsvis brom eller klor.
3
Karboxygrupper R og R er gruppen HOOC-.
3
Karboalkoxygrupper R og R er grupper alkyl-0-OC-, hvor al-kylgruppen indeholder 1-4 kulstofatomer, fortrinsvis indtil 2 kul-stofatomer. Som eksempler på karboalkoxygrupper R og R kan nævnes karbometoxy (CH^OOC-) og karboætoxy (C^H^OOC-).
Alkoxygrupper R og R^ kan fx være metoxy, ætoxy, n-propoxy eller isopropoxy.
3
Hydroxyalkylgrupper R og R med indtil 4 kulstofatomer kan være lige eller grenede og kan fx være hydroxymetyl, 1-hydroxypropyl-2, l-hydroxyætyl-2 eller l-hydroxy-2-metylpropyl-2.
3
Alkanoylgrupper R og R kan fx være formyl, acetyl eller pro-pionyl, dvs. j) , ^ eller 0 HC- CH3C- CH3CH2C-
Alkanoylgruppen R^ kan fx være en af de samme grupper, altså fx formyl, acetyl eller propionyl.
4
En karboalkoxygruppe R er en gruppe alky1-0-00 hvor alkyl-gruppen indeholder 1-4 kulstofatomer, fortrinsvis 1-2 kulstofatomer; det er fx en karbometoxygruppe (CH3OOC-) eller karbætoxygrup-pe (CjHgOOO).
Den heterocykliske gruppe Het er en 2-pyridylgruppe som kan være yderligere substitueret med alkyl eller halogen. Sådanne alkylgrupper er lavere alkylgrupper såsom metyl, ætyl eller propyl.
. Halogensubstituenter er fortrinsvis klor eller brom.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del anførte.
En reaktiv, forestret hydroxygruppe Z eller i reaktion a) er navnlig en hydroxygruppe forestret med en stærk uorganisk eller organisk syre, fortrinsvis en hydrohalogensyre såsom saltsyre, brombrintesyre eller jodbrintesyre, endvidere kan der være tale om svovlsyre eller en stærk organisk sulfonsyre såsom en stærk aromatisk syre, fx benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre elle± 4-to-luensulfonsyre. Z eller Z^ er således fortrinsvis klor, brom eller jod.
I afhængighed af procesbetingelserne og udgangsmaterialet vindes slutproduktet enten som en fri base eller i form af et syreadditionssalt deraf, og dannelsen af disse indgår i opfindelsen. Således kan der fx dannes basiske, neutrale eller 141122 3 blandede salte såvel som hemiamino-, Besqui- eller polyhydrater. Syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser kan på i og for sig kendt måde omdannes til den fri base ved hjælp af fx basiske midler såsom alkali eller ionbyttere. På den anden side kan de dannede frie baser danne salte med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling af syreadditionssalte bruges der fortrinsvis sådanne syrer som danner passende terapeutisk acceptable salte. Sådanne syrer er fx halogenhydrider, sulfon-syre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, ali-cykliske, aromatiske eller heterocykliske karboxylsyrer eller sulfonsyrer såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, aecorbinsyre, malein-syre, hydroxymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddikesyre, benzoesyre, p-aminobenzoesyre, antranilsyre, p-hydroxybenzoe-syre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metan-sulfonsyre, ætansulfonsyre, hydroxyætansulfonsyre, ætylensul-fonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsul-fonsyre eller sulfanilsyre; metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Disse og andre salte af de omhandlede forbindelser, fx pikrater, kan også tjene som rensningsmidler for de vundne frie baser ved at disse frie baser først omdannes til salte, disse fraskilles og baserne frigøres sluttelig fra saltene på ny.På grund af det nære slægtskab mellem de omhandlede nye forbindelser i den fri form og i form af salte deraf vil det forstås af det foranstående og også af det efterfølgende at omtalen af de frie forbindelser og deres virkninger i de fleste tilfælde også gælder de tilsvarende salte, såfremt ikke andet er sagt.
Nogle af de omhandlede nye forbindelser kan i afhængighed af valget af udgangsmaterialer og fremgangsmåde foreligge som optiske antipoder eller racemater, og hvis de indeholder mindst to asymmetriske kulstofatomer kan de foreligge som en isomerblanding (racematblanding).
De vundne isomerblandinger (racematblandinger) kan i afhængighed af fysisk-kemiske forskelle mellem komponenterne adskilles i de to stereoisomere (diastereomere) rene racemater, fx ved kromatografering og/eller fraktioneret krystallisation· 4 141122
Det vundne racemat kan adskilles ved kendte metoder, fx ved omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning med optisk aktive syrer der danner salte med forbindelserne, hvorefter man adskiller det derved dannede salt, fx under udnyttelse af deres forskellige opløselighed i diastereomereme fra hvilke antipoderne kan frigøres under indvirkning af et passende middel.
Egnede optiske aktive syrer til formålet er fx L- og D-formerne af vinsyre, di-o-tolylvinsyre, æblesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinasyre. Fortrinsvis isoleres den mest aktive del af de to antipoder.
Udgangsmaterialerne er kendte eller kan i de tilfælde hvor de er hidtil ukendte fremstilles på i og for sig kendt måde.
Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Udgangsmaterialerne i eksemplerne fremstilledes i overensstemmelse med følgende:
En 1,2-diaminoforbindelse såsom o-fenylendiamin omsattes med kaliummetylxantat (ifølge Org. Synth, bind 30 side 56) til dannelse af en 2-merkaptobenzimidazol.
2-Klormetylpyridin fremstilledes ved omsætning af 2-hydroxymetylpyridin med tionylklorid (se Arch. Pharm bind 26, side 448-451 (1956)).
2-Klormetylbenzimidazol fremstilledes ved kondensation af o-fenylendiamin med kloreddikesyre.
Eksempel 1 0,1 mol 4-metyl-2-merkaptobenzimidazol opløses i 20 ml vand og 200 ml ætanol indeholdende 0,2 mol natriumhydroxyd. Der tilsattes 0,1 mol 2-klormetylpyridinhydroklorid og blandingen tilbagesvaledes i 2 timer. Det dannede natriumklorid frafiltre-redes og opløsningen inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i acetone og behandledes med aktive kul. Der tilsattes en ækvivalent mængde koncentreret saltsyre hvorefter monohydrokloridet af (2-pyridylmetyltio)-4-metyl-2-benzimidazol isoleredes. Udbytte 0,05 mol, smp. 137°C.
5 141122
Eksempel 2-27
Fremstillingen udførtes i overensstemmelse med eksempel 1.
De fremstillede forbindelser er anført i omstående tabel 1.
Eksempel 28 13,5 g (0,05 mol) 2-(2-pyridylmetyltio)-benzimidazol-hydroklorid, 3,9 g (0,05 mol) acetylklorid og 10,1 g (0,1 mol) triætylamin opløstes 1 100 ml acetonitril. Blandingen opvarmedes i et 40°C varmt vandbad i 30 minutter. Efter afkøling frafiltreredes de dannede krystaller og de suspenderedes i vand for at opløse triætylaminhydrokloridet. Remanensen, 2-(2-py-ridylmetyltio)-N-acetylbenzimidazol, frafiltreredes. Udbytte 7,2 g (51%), smp. 119-124°C som base.
Eksempel 29 2-(2-pyridylmetyltio)-N-metoxykarbonylbénzimidazol fremstilledes på den i eksempel 28 beskrevne måde.
Eksempel 30 17,2 g 2-pyridinmetyltiokarboxylsyre og 12,2 g 4-metyl-o-fenylendiamin kogtes 40 minutter i 100 ml 4N HC1. Blandingen afkøledes og neutraliseredes med ammoniak. Den neutrale opløsning ekstraheredes med ætylacetat. Den organiske fase vaskedes med aktivt kul og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i acetone, hvorpå der tilsattes en ækvivalent mængde koncentreret HC1. Det udfældede hydroklorid frafiltreredes efter afkøling og saltet omkrystålliseredes fra absolut ætanol og noget æter. Udbyttet af 2-(2-pyridylmetyltio)-(4-metyl)-benzimidazol androg 5,3 g. Smp. 137°C (HCl).
6 14TT22
d) —| —> O) s (U (1) <D — 03 O) <D <U
OHHHOHtntDaHmHrHHmtnmHtQMmM
S3 CJ U U S3 U (0 (β S3 CJ ti U CJ CJ ti ti ti CJ (0 (0 (0 ti
CNS3S3S3c\i33.Q.QniS3,QS3 33 33£I.Q.QS3,Q,ti,Q.Q
, . ^ . ,, v y a - * W >.—- —' ' '—' ' W '—' ' CJ to in o o ^ O co σι o σι ni
Η Η ΓΊ H H
• I 111 I
ft ΐ'-οοοιηο'3|αοα·-ιιη'3<οιησιοο«Νοοοιηοσ\ g cocococoin<7i'3'i£>cocN^,cotnioHr-'-eoincor-r'i<Ti
Cfl HCMHHHi—IHCMHHHHHHH HHH H
<->·-» i—! i—i i—i H '—' i—I _^1
>1 H >1 'ti Tj 'CS
>ti >1 Π3 ·Η -Η ·Η
H XI -H IH II H
IH Ή II >i >1 >i >i M >i ft ft ft ft >i ft ·— ^
H ft r—I H r—I i—H
HHHHHHHHH >i H >ι Η Η Η Η H >1 >1 H >i H
^^^^^1^1^1^1^+1 0 +1 >1 I* >1 >1 >1 +> +1 ^1+1^ ’ti'ti'o'ti'ti'tiO'a'a a)H 0)¾¾¾¾1¾ o) 0)¾ tu Ό Η ·Η ·Η Η -Η Η -Η Η Η £ ,Μ g Η Η Η ·Η Η g g Η g ·Η ^ΜΗΗΗΗΗΜΗΙ I I ί-ι Η Η Η S-J I I HI Η >1>1>1>1>1>1>1>1>1^^^ >ι >ι >ι >ι >ι cn Η >ι m >1 -Ρ ftftftftftftftftft'-'-'-'ftftftftftY'-'ft'-'ft 0) I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ι
tc (MNCNNCHINPIHNflNMOlNOIMNOIMMMniN
Η Η I .
(U — 1 g ro ^ π hj η ~ ~ p-j Η <2 I i I 1 I 1 I I I I —' I I I I I 1 1 ο CNCMCMCMCNCMCNCNCMCNCMCN01S3 MCMCNCNCNCNCN Η -ti ES3S3 33 S3S3 33 33 S3 33 S3 33 S3CJS3S333 S3 S3S3S333 <D <u cjcjcjcjcjucjcjcjucjcjcjicjcjucjcjcjcjcj o g wcflcflcncQwcflWwcncncacnwwwæcflwwww to I I I 1 I I I I I I I I I I I I I I I I I i
EH U
(U CD H
Φ <o Ό ' co S3
C S3 CJ
•H u O
Ί? 'pS 33S3 33 33 S3S3 33 S3WS3S3S3S3 33CJCJS3S3SSS3S3SS
O
ft in S3·' " tn co m S3 S3 in to S3 S3 U O o m <o co co S3 co S3 UOO m O S3 to S3 co co S3S3CMS3US3000 S3 O m S3 U S3 S3
GooGoooao cj cj u cj o cj o
I I I I I I I I I I I I I I I I
P3 'ϊΊ'ΐιΐΊ'ΐπκιιηιηιηϊίΚίί^κΚΒ^'ί'ΐ'ί'ί'ί to
S3 Η H
u o a
ro ι ι I
ft S3 ioS3^S3S3S3S3S3S3S3S3S3S3S3S3S3S3S3inS3S3 ΐ id H HcotO'i,ini£)t~-cx>cnoHoifO'3,'nior~-ooaioHco
a) ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ CN- CN CN
H ft 7 141122 k"·"» tO 03 Η Η Η
<ύ <ύ Ο U U
Λ Λ Κ Κ Κ U ιη ιη Ο id en
Η Η • I I
ft ο m ο ιη ο g a' o νο Tf η 03 γΗ γΗ t—( ι—ί Η Η >ι Τ3 Η >1 ft
/-V
i—I
Η >ι Η Η ι-( >ι 4-J >ι >ι >ι Ό (1) Τ) Ό Ό Ή g -Η -Η -Η Μ I Μ Μ Μ >1 LD >i >t >ι -Ρ ft ft ft ft
0) I I I I I
B N N N (N N
+> (0
to I
•P — 0 33
<H U I I I I
^ ^ N « CM N
Wh-· hrt l-p* HH
lin HH H-i HH
u u u u a -( 03 03 w ω w
<! I I I I I
H
a) Λ a)
EH
(¾ W ffi ffi W ffi r> 33 n m m t" u hj<
n m m 0 U
mu m to I
u O U -H +>
I I I I I
(¾ in in m m m m 33 33 33 33 δ 141122
Biologisk effekt
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har værdifulde terapeutiske egenskaber som mavesyrepåvirken-de forbindelser.
Ved en afprøvningsserie anvendes der således ved forsøg med hunde en teknik for forbindelser med sekretorisk aktivitet. Forsøgene udførtes med hunde med eksperimentelt fremkaldt akut (ikke kronisk) sur mave ved en modificeret perfusionsteknik.
Maven hos den anæsteserede hund forsynedes med ét rør gennem oesofagus til indføring af væske og et andet rør via den ligaterede pylorus gennem duodenum til aftapning af væsken. Der indførtes saltvand i et rumfang på 5 ml/kg legemsvægt og installationsvæsken ændredes hvert femtende minut.
De opsamlede prøver titreredes til pH 7,0 med 0,04 N NaOH under anvendelse af en automatisk titrator af mærket "Radiometer", og syreudbyttet pr. 15 minutter blev beregnet (opsamlingsperioder).
Der induceredes mavesyresekretion ved hjælp af pentagastrin i mængder på 1-2 ug/kg og time, hvorved der fremkom en submaksimal sekretorisk respons.
Der blev indgivet testforbindelser i 0,5%s metocel-suspension, idet.de blev indgivet i duodenum nær ved ligaturen mindst 2 timer efter indsætningen af stimuleringen, da sekretionen havde nået et stabilt niveau i tre på hinanden følgende 15 minutters perioder.
Man opnoterede det gastriske sekretions-respons, hvorved det viste sig at alle de i foranstående eksempler angivne forbindelser var mavesyresekretions-inhibitorer.
Nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er med hensyn til mavesyresekretionsinhiberende effekt sammenlignet med N-metyl-N'-2- (5-metyl-4-imidazolyl)-metyltio-ætyl-tiokarbamid, der kendes som mavesyresekretionsinhiberende forbindelse fra NO-Patentskrift 133.196.
Nævnte forbindelse, der i tabel 2 nedenfor er betegnet A, er sammenlignet med de i henhold til foranstående eksempler 1, 3 og 9 fremstillede forbindelser; undersøgelsen skete på vågne hunde forsynet med ventrikelfistel, og deres mavesyresekretion var stimuleret med pentagastrin. Den udsondrede mængde mavesyre for indgift af den til undersøgelse værende forbindelse bestemtes titremetrisk, hvorefter forbindelsen blev indgivet og mavesyresekretionen atter bestemtes.
9 141122 I tabel 2 er inhiberingen angivet i % i forhold til den basale sekretion, og desuden er angivet den indgivne mængde testforbindelse, udtrykt i mg/kg legemsvægt.
Tabel 2
Forbindelse ild % inhiberlng efter
Dosis 1 _2_3 timer_ A 2 mg/kg 50 30 20
Ex.1 " 50 60 65
Ex. 3 " 50 6 0 6 5
Ex.9 " 50 60 65 A 1 mg/kg 15 0 0
Ex.1 " 20 25 25
Ex. 3 " 20 25 25
Ex.9 " 20 25 25
Som det fremgår af det foranstående er den indledende in-hibering, der opnås med henholdsvis den kendte og de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, af ensartet størrelse. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser derimod væsentlig bedre varighed, endog med forbedret inhibering efter 2 og 3 timer.
I nedenstående tabel 3 vises den inhibering af syresekretionen, som opnås ved den screening test, der er beskrevet foran, for et antal forbindelser, identificeret ved de eksempler, i-henhold til hvilke de er fremstillet.
Tabel 3
Forbindelse 1 3 5 9 15 27 28 ifølge Ex.__._ __—— % inhibering, 10 mg/kg _89 86 40 70 50 80 76_
Det er tydeligt, at forbindelserne udviser kraftig nedsættende virkning på mavesyresekretionen.

Claims (2)

141122 ίο Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzimidazoler med den almene formel R I R4 3 hvor R og R er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, en alkylgruppe, et halogenatom, en hydroxy-, karboxy-, C2_g karboalkoxy-, C^_4 alkoxy-, C1_^ hydroxyalkyl- eller C^_4 alkano-ylgruppe, R4 betegner hydrogen eller en alkanoyl- eller
^2-S karboalkoxygruppe, A betegner -SCH2- eller -SCH(CH3)- og Het betegner en eventuelt C1_3-alkyl- eller halogensubstitueret 2-pyri-dylgruppe, idet dog R og R^ ikke begge kan være hydrogen, ikke kan være 5-CH3 og 6-CH3 og ikke kan være hydrogen og 5-Cl såfremt Het er en 2-pyridylgruppe, A er “SCH2~ og R4 er hydrogen, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II L II K 3 4 hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger og Z er SH eller en reaktiv forestret hydroxygruppe, med en forbindelse med den al mene formel III Z1-CH2Het III hvor Het har den ovenfor angivne betydning og Z^ er henholdsvis en reaktiv forestret hydroxygruppe eller en gruppe SH, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel IV
DK54075AA 1974-02-18 1975-02-14 Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzimidazoler eller syreadditionssalte deraf. DK141122B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7402101 1974-02-18
SE7402101A SE418966B (sv) 1974-02-18 1974-02-18 Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK54075A DK54075A (da) 1975-10-20
DK141122B true DK141122B (da) 1980-01-21
DK141122C DK141122C (da) 1980-07-07

Family

ID=20320233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK54075AA DK141122B (da) 1974-02-18 1975-02-14 Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzimidazoler eller syreadditionssalte deraf.

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS5924157B2 (da)
AT (1) AT343659B (da)
AU (1) AU499639B2 (da)
BE (1) BE825655A (da)
CA (1) CA1060448A (da)
CH (1) CH616160A5 (da)
CS (1) CS194715B2 (da)
DD (1) DD119422A5 (da)
DE (1) DE2504252A1 (da)
DK (1) DK141122B (da)
FI (1) FI59590C (da)
FR (1) FR2261007B1 (da)
GB (1) GB1500043A (da)
HK (1) HK67080A (da)
HU (1) HU172141B (da)
IE (1) IE40858B1 (da)
LU (1) LU71872A1 (da)
MY (1) MY8100208A (da)
NL (1) NL7501917A (da)
NO (1) NO142401C (da)
SE (1) SE418966B (da)
SU (1) SU795476A3 (da)
ZA (1) ZA75558B (da)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
JPS5364103A (en) * 1976-09-24 1978-06-08 Hitachi Ltd Waste heat recovery boiler
IN148930B (da) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4343805A (en) * 1978-12-16 1982-08-10 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
DE3047388A1 (de) * 1980-12-16 1982-07-15 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isatogenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4552886A (en) * 1982-06-07 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal pyridylmethyl-amines
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
US4503139A (en) * 1983-05-09 1985-03-05 Polaroid Corporation Photographic products and processes and novel compounds
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
US4767770A (en) * 1984-06-18 1988-08-30 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
FR2593178B1 (fr) * 1986-01-20 1988-04-29 Esteve Labor Dr Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments.
SE8600658D0 (sv) * 1986-02-14 1986-02-14 Haessle Ab Novel composition of matter
SE8604566D0 (sv) * 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
SE8604998D0 (sv) 1986-11-21 1986-11-21 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ222495A (en) 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
JPH021280U (da) * 1988-06-14 1990-01-08
AU617217B2 (en) * 1988-09-20 1991-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Novel dibenz(b,e)oxepin derivatives
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
EG19302A (en) * 1988-12-22 1994-11-30 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0347053U (da) * 1989-09-16 1991-04-30
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
ATE384722T1 (de) * 2002-03-27 2008-02-15 Nycomed Gmbh Alkoxypyridinderivate
US7390819B2 (en) * 2003-02-25 2008-06-24 Altana Pharma Ag Imidazo[4,5-b]quinoline-derivatives and their use as no-synthase inhibitors
JP2007507463A (ja) 2003-10-01 2007-03-29 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 誘導性ＮＯシンターゼ阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
EA200600607A1 (ru) 2003-10-01 2006-10-27 Алтана Фарма Аг Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов индуцируемой no-синтазы
MXPA06003345A (es) 2003-10-01 2006-06-08 Altana Pharma Ag Derivados de aminopiridina como inhibidores de la no-sintasa inducible.
RS20060195A (en) * 2003-10-01 2008-08-07 Altana Pharma Ag., Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
ES2309567T3 (es) * 2003-10-01 2008-12-16 Nycomed Gmbh Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible.
EP2070923A1 (de) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer CropScience AG Insektizide Iminoheterocyclen
US8969349B2 (en) * 2010-05-26 2015-03-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Substituted quinoxalines and quinoxalinones as PDE-10 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (da) * 1968-10-21 1971-06-03

Also Published As

Publication number Publication date
CH616160A5 (en) 1980-03-14
FI750421A (da) 1975-08-19
MY8100208A (en) 1981-12-31
LU71872A1 (da) 1975-12-09
BE825655A (fr) 1975-08-18
DE2504252C2 (da) 1989-02-02
NO142401C (no) 1980-08-13
FI59590C (fi) 1981-09-10
ZA75558B (en) 1976-01-28
DE2504252A1 (de) 1975-08-21
FR2261007B1 (da) 1978-11-24
DK141122C (da) 1980-07-07
HU172141B (hu) 1978-06-28
AU499639B2 (en) 1979-04-26
CS194715B2 (en) 1979-12-31
JPS5924157B2 (ja) 1984-06-07
DD119422A5 (da) 1976-04-20
IE40858L (en) 1975-08-18
NL7501917A (nl) 1975-08-20
GB1500043A (en) 1978-02-08
SE7402101L (da) 1975-08-19
IE40858B1 (en) 1979-08-29
AT343659B (de) 1978-06-12
DK54075A (da) 1975-10-20
NO142401B (no) 1980-05-05
HK67080A (en) 1980-12-05
ATA113775A (de) 1977-10-15
AU7820675A (en) 1976-08-19
SU795476A3 (ru) 1981-01-07
CA1060448A (en) 1979-08-14
FR2261007A1 (da) 1975-09-12
JPS50116474A (en) 1975-09-11
SE418966B (sv) 1981-07-06
FI59590B (fi) 1981-05-29
NO750541L (da) 1975-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK141122B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzimidazoler eller syreadditionssalte deraf.
US4045564A (en) Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US4508905A (en) Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines
US4746667A (en) Pharmaceutical composition containing 2-(2-benzimidazolyl thiomethyl) pyridine
CA2961393A1 (en) Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor and preparation method therefor
WO2001081345A1 (fr) Composes d&#39;amides aromatiques
JP2007534638A5 (da)
CS223842B2 (en) Method of making the pyridoxin derivatives
RU1802811C (ru) Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей
NO764039L (da)
SK50032014U1 (sk) Kryštalický dihydrát bilastínu
DK143902B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-l-derivater
NO124430B (da)
JP2012051805A (ja) テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の製造方法
DK155938B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater
FI62664B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat
SU449485A3 (ru) Способ получени -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты
CS247562B1 (en) New substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4)-diazepin-11-ons and method of their production
SU461505A3 (ru) Способ получени 2-(5-нитро-2тиазолил) бенззимидазолов
GB2036723A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
CN115322077B (zh) 一类烷基酚类化合物及其制备方法
SU474149A3 (ru) Способ получени производных 2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-в) тиазола
US2030373A (en) Derivatives of thiazole and process of preparing the same
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
EP0287971A2 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed