CH616160A5 - Process for the preparation of novel compounds which affect gastric acid secretion - Google Patents
Process for the preparation of novel compounds which affect gastric acid secretion Download PDFInfo
- Publication number
- CH616160A5 CH616160A5 CH182975A CH182975A CH616160A5 CH 616160 A5 CH616160 A5 CH 616160A5 CH 182975 A CH182975 A CH 182975A CH 182975 A CH182975 A CH 182975A CH 616160 A5 CH616160 A5 CH 616160A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- benzimidazole
- pyridylmethylthio
- hydrogen
- formula
- het
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die wertvolle Eigenschaften zur Beeinflussung der Magensäuresekretion von Säugetieren, vorzugsweise von Menschen, haben. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch zulässigen, nicht-toxischen Säureadditionssalze enthalten, angewendet werden.
Der Stand der Technik kann in zwei Gruppen aufgeteilt werden:
a) Verbindungen mit einer der Formel I ähnlichen Strukturformel sind bekannt, sie werden jedoch für andere Zwecke eingesetzt. Beispielsweise beschreibt die DE-OS 1 804 450 Verbindungen ähnlicher Formeln, wobei jedoch die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen ausdrücklich aus dem dort gegebenen Patentanspruch 1 ausgeschlossen sind. Die in der genannten Offenlegungsschrift dargelegten Verbindungen zeigen tuberkulostatische und bakteriologische Effekte; sie eignen sich aber auch als Insektizide, Fungizide sowie als Verbindungen mit antiviraler, Anthelmintischer und antimetabolischer Wirkung.
b) Verbindungen, welche einen Inhibitionseffekt in bezug auf die Magensäuresekretion aufweisen. Solche Verbindungen sind z.B. aus der schwedischen Patentanmeldung S/N 2933/72 bekannt. Sie haben die allgemeine Formel so
Xr
X
A C-(CH2)i-Y-(CH2)m-NH-C ss X2 ^NHRi worin A derart ausgebildet ist, dass es einen ungesättigten, heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Atomen bildet, wobei mindestens eines dieser Atome Stickstoff ist. Xi und X2 sind gleich so oder verschieden und je entweder Wasserstoff, Acyl, Trifluor-methyl, Hydroxy, Benzyl, Halogen, Amino oder
6S
-(CH2)i-Y-(CH2)mNHC
y
• Xi und X2
NHRi
3
616160
können aber auch zusammen mit zwei weiteren Atomen, die in der Gruppe A auftreten, einen anderen Ring bilden. Beispielsweise können sie den Benzol- oder einen Pyrimidinring bilden. 1 und m sind ganze Zahlen von 0 bis 4, wobei die Summe von 1 und m 3 oder 4 ist. Y ist S, O oder NH, E ist O, S oder, wenn A nicht ein Pyridinring ist, NR2, Ri ist Wasserstoff, Alkyl,
Acyl oder Dialkylaminoalkyl und R2 ist Wasserstoff, Cyano oder Nitro.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole (I) ist im Patentanspruch 1 spezifiziert.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen inhibieren die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion, wodurch sie zur Behandlung beispielsweise von Magengeschwüren oder ähnlichen Erkrankungen geeignet sind. Diese Verbindungen haben die Formel I
3
R
■A-Het
R
worin R und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl oder Acyl in beliebiger Stellung, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, R4 Wasserstoff, Acyl oder Carbalkoxy, A die Gruppe — S — CHa— oder — S —CH(CH3)— und Het einen gegebenenfalls weiter substituierten 2-Chinolyl- oder 2-Pyridylrest bedeuten, wobei, wenn Het 2-Pyridyl und A -SCH2 bedeutet, R4 Wasserstoff und R und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff, nicht 5-CHs und 6-CH3 und nicht Wasserstoff und 5-Cl bedeuten; die Verbindungen können als freie Basen oder in Form ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze vorliegen.
Wenn R und R3 Halogen bedeuten, bedeuten sie vorzugsweise Brom oder Chlor.
Wenn die Gruppen R, R3 und R4 Carbalkoxy bedeuten, weisen die Alkylgruppen vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome auf, d. h. sie sind vorzugsweise Carbomethoxy (CH3OOC—) oder Carboethoxy (C2H5OOC—).
Hydroxyalkylgruppen der Substituenten R und R3 sind vorzugsweise Hydroxymethyl, l-Hydroxypropyl-(2), 1-Hydro-xyethyl-(2) oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-(2).
Acylreste der Substituenten R, R3 und R4 sind vorzugsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
Die heterocyclische Gruppe Het kann vorzugsweise mit Alkylgruppen oder Halogenatomen weiter substituiert sein. Solche Alkylgruppen sind vorzugsweise niedrige Alkylgruppen, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl. Halogensubsti-tuenten sind vorzugsweise Chlor oder Brom. Die heterocyclische Gruppe Het ist vorzugsweise in 2-Stellung gebunden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Benzimidazole der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV
worin R, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z — SH oder eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V, Z^B-Het, worin Het die oben angegebene Bedeutung hat, B die Gruppe — CH2— oder — CH(CH3)— ist und Z1 eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe oder — SH bedeutet, umgesetzt wird.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure oder aber mit Schwefelsäure oder einer starken, organischen Sulfonsäure, vorzugsweise einer starken, aromatischen Säure, insbesondere Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluol-sulfonsäure, verestert ist. So sind Z und Z1 vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod. Je nach den Verfahrensbedingungen und den eingesetzten Ausgangsmaterialien liegt das Endprodukt entweder als freie Base oder in Form ihres Säureadditionssalzes vor. Diese fallen ebenfalls unter den Schutzumfang, der vorliegenden Erfindung. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze ebenso wie Hemiamino, Sesqui- oder Polyhydrate, erhalten werden.Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung beispielsweise basischer Mittel oder Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die therapeutisch zulässige Salze bilden. Solche Salze sind u. a. Chlorwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, insbesondere Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydro-xymalein-, oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, Parahydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansul-fon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäuren, Halogenben-zolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfonsäuren oder Sulfanil-säure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen, indem die freien Basen in die Salze übergeführt werden, indem diese abgetrennt werden und indem dann die Basen wieder aus den Salzen in Freiheit gesetzt werden. Wegen der engen Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze versteht es sich aus dem voranstehenden und dem folgenden, dass - sofern möglich - die entsprechenden Salze von den freien Verbindungen umfasst werden.
Einige der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens in Form von optischen Antipoden oder in Form von Racematen vorhanden sein, oder sie können - falls sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten - als Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.
Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden Stereoisomeren (Diastereo-meren) reinen Racemate aufgespalten Verden, beispielsweise mittels Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation.
Das erhaltene Racemat kann nach an sich bekannten Methoden aufgespalten werden, beispielsweise durch Umkri-stallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven
5
10
15
20
25
30
35
40
45
SO
55
60
65
616160
4
Säuren, die mit der Verbindung Salze bilden, Abtrennung der so erhaltenen Salze, beispielsweise mittels ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereomeren, und Freisetzung der Antipoden mittels eines geeigneten Reagens. Geeignete verwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise L- und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Die Ausgangsmaterialien sind an sich bekannt oder falls sie neu sein sollten, können sie nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder parenteral durch Injektion in Form eines pharmazeutischen Präparats, das eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nicht-toxisches Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat o. dgl., in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthält, angewendet. Dabei bedeutet das Erwähnen der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowohl die freie Aminbase als auch das Säureadditionssalz der freien Base, auch wenn die Verbindungen im allgemeinen oder speziellen beschrieben sind, vorausgesetzt, dass der Zusammenhang, in dem die Ausdrücke verwendet werden, z.B. in den Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung nicht im Widerspruch steht. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise beträgt die Menge an wirksamer Verbindung zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparats, vorzugsweise von 0,5 bis 20 Gew.-%, bei Präparaten zur Injektion und von 2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erforderlichen Ausgangsmaterialien können nach den folgenden Verfahren erhalten werden:
Eine 1,2-Diaminoverbindung, wie o-Phenylendiamin, wird s mit Kaliummethylxanthat (gemäss Org. Synth. Band 30, S. 56) zu einem 2-Mercaptobenzimidazol umgesetzt.
2-Chlormethylpyridin wird durch Umsetzung von 2-Hydro-xymethylpyridin mit Thionylchlorid (gemäss Arch. Pharm. Band 26, S. 448-451 [1956]) hergestellt.
2-Chlormethylbenzimidazol kann durch Kondensation von o-Phenylendiamin mit Chloressigsäure hergestellt werden.
Beispiel 1
0,1 Mol 4-Methyl-2-mercaptobenzimidazol wurden in 20 ml Wasser und 200 ml Äthanol, das 0,2 Mol Natriumhydroxyd enthielt, gelöst. Es wurden 0,1 Mol 2-Chlormethylpyridinhy-drochlorid zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Es wurde eine äquivalente Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben, worauf das Monohydrochlorid von 2-[2-Pyridylmethyl-thio]-4-methyl-2-benzimidazol isoliert wurde. Ausbeute: 0,05 Mol; Schmelzpunkt F. 137°C.
Beispiele 2 bis 16 und 19 bis 30 Die Herstellung erfolgte nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die hergestellten Verbindungen sind unten in Tabelle I aufgeführt.
15
20
25
Tabelle I
Hergestellte Verbindungen der Formel I
A-Het
Beisp.
R3
R
R"
A
Het
F.
(°C)
l
H
4-CH3
H
-SCH2-
2-Pyridyl
137-83
(2.HC1)
2
6-CH3
4-CH3
H
-SCH2-
2-Pyridyl
230
(HCl)
3
H
5-C2H5
H
-SCH2-
2-Pyridyl
180
(HCl)
4
6-Cl
4-CH3
H
-SCH2-
2-Pyridyl
180
(HCl)
5
H
5-OCH3
H
-SCH2-
2-Pyridyl
155-95
(2.HC1)
6
H
5—OH
H
-SCH2-
2-Pyridyl
190-200
(HCl)
7
H
5-COCH3
H
-SCH2-
2-Pyridyl
144
(Base)
8
H
5-COOH
H
-SCH2-
2-Pyridyl
268
(Base)
9
H
5-COOC2H5
H
-SCH2-
2-Pyridyl
180-90
(2.HC1)
10
H
H
H
-SCH2-
2-(6-Methylpyridyl)
121
(HCl)
11
H
H
H
-SCH2-
2-(6-Chlorpyridyl)
145
(Base)
12
H
H
H
—SCH2—
2-(4-Chlorpyridyl)
13
H
H
H
-SCH2-
2-(5-Methylpyridyl)
134
(HCl)
14
H
H
H
-SCH2-
2-Chinolyl
144-63
(HCl)
15
H
5-CH2OH
H
-SCH2-
2-Pyridyl
190
(HCl)
16
H
H
H
—S-CH(CH3)— 2-Pyridyl
165
(HCl)
19
H
4-COOCH3
H
-SCH2-
2-Pyridyl
182
(Base)
20
H
4-C2H5
H
-SCH2-
2-(5-Methylpyridyl)
158
(HCl)
21
H
4-CH3
H
—SCH2-
2-(4-Methylpyridyl)
130
(Base)
22
5-Cl
6-OCH3
H
-SCH2-
2-Pyridyl
75
(Base)
23
H
4-CH3
H
-SCH2-
2-(5-Methylpyridyl)
120
(Base)
5 616160
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Beisp.
R3
R
R4
A
Het
F.
(°C)
24
H
4-CH3
H
-SCH(CH3)
2-Pyridyl
99
(Base)
25
H
5-CH3
H
-SCH(CH3)
2-Pyridyl
140
(Base)
26
H
5-OCH3
H
-SCH2-
2 -(5 -Methylpyridyl)
105
(Base)
27
4-CH3
6-CH3
H
-SCH2-
2-(5 -Methylpyridyl)
01
(Base)
28
H
5-C3H7
H
-SCH2-
2-Pyridyl
160-65
(HCl)
29
H
5—ÌS0C3H7
H
-SCH2—
2-Pyridyl
145
(HCl)
30
H
5-t.QH9
H
-SCH2-
2-Pyridyl
130-35
(HCl)
Biologische Wirksamkeit Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, indem sie die Magen- is säurebildung beeinflussen. Sie wurden daher nach einer Testmethode zur Prüfung von Verbindungen mit sekretorischer Aktivität an Hunden geprüft. Die Prüfimg erfolgte mittels spezieller Hundeversuche nach einer modifizierten Perfusionstechnik. 20
Der Magen des anästhetisierten Hundes wurde durch die Speiseröhre mit einem Schlauch zum Einträufeln von Flüssigkeit versehen und mit einem weiteren Schlauch über den abgebundenen Pförtner durch den Zwölffingerdarm zur Ableitung von Flüssigkeit. In einer Menge von 5 ml/kg Körpergewicht 25 wurde Salzlösung eingetropft, und die Tropfflüssigkeit wurde alle 15 Minuten ausgewechselt.
Die gesammelten Proben wurden mit 0,04 Natronlauge unter Verwendung eines «Radiometer»-Titrierautomaten bis zu einem pH-Wert von 7,0 titriert, daraus wurde die Säureabgabe pro 15 Minuten berechnet (Sammelzeiträume).
Die Magensäuresekretion wurde durch «Pentagastrin» in einer Menge von 1 bis 2 (ikg-h hervorgerufen, wobei fast eine Höchstwirkung an Sekretion erzielt wurde.
Testverbindungen wurden in 0,5 %iger «Methocel»-Suspen-sion mindestens 2 Stunden nach dem Beginn der Stimulierung, wenn die Sekretion innerhalb von 3 aufeinanderfolgenden 15-Minuten-Zeiträumen ein gleichmässiges Niveau erreicht hat, dicht bei der Abschnürung in dem Zwölffingerdarm gegeben.
Das Ansprechen der Magensäuresekretion wurde aufgezeichnet, wobei festgestellt wurde, dass alle Verbindungen der oben aufgeführten Beispiele die Magensäuresekretion inhibierten.
B
Claims (2)
- 6161602PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel IA-Het(I)und deren therapeutisch zulässiger Salze, wobei in Formel (I) R und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyal-kyl oder Acyl in beliebiger Stellung, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, R4 Wasserstoff, Acyl oder Carbalkoxy, A die Gruppe — S—CTfc— oder — S — CH(CH3)— und Het einen gegebenenfalls weiter substituierten 2-Chinolyl- oder 2-Pyridylrest bedeuten, wobei, wenn Het 2-Pyridyl, R4 Wasserstoff und A — SCH2— bedeuten, R und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff, nicht 5-CH3 und 6-CH3 und nicht Wasserstoff und 5-Cl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel IV(IV)101525worin R, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z — SH oder eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit Verbindungen der Formel V, Z^B-Het, worin Het die oben angegebene Bedeutung hat, B die Gruppe — CH2— oder — CH(CH3)— ist und Z1 eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe oder — SH bedeutet, zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden und diese bei Bedarf in die therapeutisch zulässigen Salze übergeführt werden.2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylgruppe mit einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise mit Salzsäure, verestert ist.3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Acetyl, Carboxy oder Carbethoxy, R3 Wasserstoff, Methyl oder Chlor, R4 Wasserstoff, Acetyl oder Carbomethoxy, A — SCH2— und Het gegebenenfalls durch Methyl oder Chlor substituiertes 2-Pyridyl oder 2-Chinolyl bedeuten, oder ein therapeutisch zulässiges Salz davon, hergestellt wird.4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R und R3 Wasserstoff bedeuten, oder ein therapeutisch zulässiges Salz davon hergestellt wird.5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R und R3 Wasserstoff, A — S—CH(CH3)— und Het 2-Pyridyl bedeuten, oder ein therapeutisch zulässiges Salz davon hergestellt wird.6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass40
- 2-[2-Pyridylmethylthio]-(4-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(4,6-dimethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(5-äthyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(4-methyl-6-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(5-methoxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(5-hydroxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(5-acetyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(5-carboxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(5-carbäthoxy)-benzimidazol, 2-[2-(6-Methyl)-pyridylmethylthio]-benzimidazol, 2-[2-(6-Chlor)-pyridylmethylthio]-benzimidazol, 2-[2-(4-Chlor)-pyridylmethylthio]-benzimidazol, 2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylthio]-benzimidazol, 2-[2-Chinolylmethylthio]-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(5-hydroxymethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylthio]-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-acetyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-methoxycarbonyl)-benzimidazol, oder ein therapeutisch zulässiges Salz der genannten Verbindungen hergestellt wird.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7402101A SE418966B (sv) | 1974-02-18 | 1974-02-18 | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH616160A5 true CH616160A5 (en) | 1980-03-14 |
Family
ID=20320233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH182975A CH616160A5 (en) | 1974-02-18 | 1975-02-14 | Process for the preparation of novel compounds which affect gastric acid secretion |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5924157B2 (de) |
AT (1) | AT343659B (de) |
AU (1) | AU499639B2 (de) |
BE (1) | BE825655A (de) |
CA (1) | CA1060448A (de) |
CH (1) | CH616160A5 (de) |
CS (1) | CS194715B2 (de) |
DD (1) | DD119422A5 (de) |
DE (1) | DE2504252A1 (de) |
DK (1) | DK141122B (de) |
FI (1) | FI59590C (de) |
FR (1) | FR2261007B1 (de) |
GB (1) | GB1500043A (de) |
HK (1) | HK67080A (de) |
HU (1) | HU172141B (de) |
IE (1) | IE40858B1 (de) |
LU (1) | LU71872A1 (de) |
MY (1) | MY8100208A (de) |
NL (1) | NL7501917A (de) |
NO (1) | NO142401C (de) |
SE (1) | SE418966B (de) |
SU (1) | SU795476A3 (de) |
ZA (1) | ZA75558B (de) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
JPS5364103A (en) * | 1976-09-24 | 1978-06-08 | Hitachi Ltd | Waste heat recovery boiler |
IN148930B (de) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4343805A (en) * | 1978-12-16 | 1982-08-10 | John Wyeth & Brother Limited | Heterocyclic compounds |
CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
DE3047388A1 (de) * | 1980-12-16 | 1982-07-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Isatogenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
DE3216843C2 (de) * | 1982-05-05 | 1986-10-23 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US4552886A (en) * | 1982-06-07 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal pyridylmethyl-amines |
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
US4503139A (en) * | 1983-05-09 | 1985-03-05 | Polaroid Corporation | Photographic products and processes and novel compounds |
US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
US4767770A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-30 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
FR2593178B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-29 | Esteve Labor Dr | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
SE8600658D0 (sv) * | 1986-02-14 | 1986-02-14 | Haessle Ab | Novel composition of matter |
SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
NZ222495A (en) | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
JPH021280U (de) * | 1988-06-14 | 1990-01-08 | ||
AU617217B2 (en) * | 1988-09-20 | 1991-11-21 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Novel dibenz(b,e)oxepin derivatives |
SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
EG19302A (en) * | 1988-12-22 | 1994-11-30 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
JP2679745B2 (ja) * | 1989-06-29 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 |
JPH0347053U (de) * | 1989-09-16 | 1991-04-30 | ||
US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
ATE384722T1 (de) * | 2002-03-27 | 2008-02-15 | Nycomed Gmbh | Alkoxypyridinderivate |
US7390819B2 (en) * | 2003-02-25 | 2008-06-24 | Altana Pharma Ag | Imidazo[4,5-b]quinoline-derivatives and their use as no-synthase inhibitors |
JP2007507463A (ja) | 2003-10-01 | 2007-03-29 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 誘導性NOシンターゼ阻害剤としてのイミダゾ[4,5−b]ピリジン誘導体 |
EA200600607A1 (ru) | 2003-10-01 | 2006-10-27 | Алтана Фарма Аг | Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов индуцируемой no-синтазы |
MXPA06003345A (es) | 2003-10-01 | 2006-06-08 | Altana Pharma Ag | Derivados de aminopiridina como inhibidores de la no-sintasa inducible. |
RS20060195A (en) * | 2003-10-01 | 2008-08-07 | Altana Pharma Ag., | Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors |
ES2309567T3 (es) * | 2003-10-01 | 2008-12-16 | Nycomed Gmbh | Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. |
EP2070923A1 (de) | 2007-12-11 | 2009-06-17 | Bayer CropScience AG | Insektizide Iminoheterocyclen |
US8969349B2 (en) * | 2010-05-26 | 2015-03-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Substituted quinoxalines and quinoxalinones as PDE-10 inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1234058A (de) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 |
-
1974
- 1974-02-18 SE SE7402101A patent/SE418966B/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-27 ZA ZA00750558A patent/ZA75558B/xx unknown
- 1975-02-01 DE DE19752504252 patent/DE2504252A1/de active Granted
- 1975-02-14 AU AU78206/75A patent/AU499639B2/en not_active Expired
- 1975-02-14 CS CS75987A patent/CS194715B2/cs unknown
- 1975-02-14 FI FI750421A patent/FI59590C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-14 CH CH182975A patent/CH616160A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-14 DK DK54075AA patent/DK141122B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-14 SU SU752106386A patent/SU795476A3/ru active
- 1975-02-14 DD DD184221A patent/DD119422A5/xx unknown
- 1975-02-17 HU HU75HE00000679A patent/HU172141B/hu unknown
- 1975-02-17 CA CA220,235A patent/CA1060448A/en not_active Expired
- 1975-02-17 AT AT113775A patent/AT343659B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-17 IE IE307/75A patent/IE40858B1/xx unknown
- 1975-02-17 FR FR7504888A patent/FR2261007B1/fr not_active Expired
- 1975-02-18 LU LU71872A patent/LU71872A1/xx unknown
- 1975-02-18 NL NL7501917A patent/NL7501917A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-02-18 NO NO750541A patent/NO142401C/no unknown
- 1975-02-18 GB GB6869/75A patent/GB1500043A/en not_active Expired
- 1975-02-18 BE BE153453A patent/BE825655A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-18 JP JP50020284A patent/JPS5924157B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-11-27 HK HK670/80A patent/HK67080A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY208/81A patent/MY8100208A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI750421A (de) | 1975-08-19 |
MY8100208A (en) | 1981-12-31 |
LU71872A1 (de) | 1975-12-09 |
BE825655A (fr) | 1975-08-18 |
DE2504252C2 (de) | 1989-02-02 |
DK141122B (da) | 1980-01-21 |
NO142401C (no) | 1980-08-13 |
FI59590C (fi) | 1981-09-10 |
ZA75558B (en) | 1976-01-28 |
DE2504252A1 (de) | 1975-08-21 |
FR2261007B1 (de) | 1978-11-24 |
DK141122C (de) | 1980-07-07 |
HU172141B (hu) | 1978-06-28 |
AU499639B2 (en) | 1979-04-26 |
CS194715B2 (en) | 1979-12-31 |
JPS5924157B2 (ja) | 1984-06-07 |
DD119422A5 (de) | 1976-04-20 |
IE40858L (en) | 1975-08-18 |
NL7501917A (nl) | 1975-08-20 |
GB1500043A (en) | 1978-02-08 |
SE7402101L (de) | 1975-08-19 |
IE40858B1 (en) | 1979-08-29 |
AT343659B (de) | 1978-06-12 |
DK54075A (de) | 1975-10-20 |
NO142401B (no) | 1980-05-05 |
HK67080A (en) | 1980-12-05 |
ATA113775A (de) | 1977-10-15 |
AU7820675A (en) | 1976-08-19 |
SU795476A3 (ru) | 1981-01-07 |
CA1060448A (en) | 1979-08-14 |
FR2261007A1 (de) | 1975-09-12 |
JPS50116474A (en) | 1975-09-11 |
SE418966B (sv) | 1981-07-06 |
FI59590B (fi) | 1981-05-29 |
NO750541L (de) | 1975-08-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH616160A5 (en) | Process for the preparation of novel compounds which affect gastric acid secretion | |
DE2548340C2 (de) | ||
EP0001279B1 (de) | Imidazolderivate deren Herstellung und diese enthaltende Präparate | |
EP0542059B1 (de) | Substituierte Biphenylpyridone als Angiotensin II Antagonisten | |
DD142882A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridylmethylsulfinylbenzimidazolen | |
DE4206045A1 (de) | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone | |
DD202876A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-pyridylmethylthiobenzimidazolen | |
DE4316077A1 (de) | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone | |
EP0569795B1 (de) | Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone | |
EP0610698B1 (de) | Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole als Angiotensin II Antagoniste | |
DE4215588A1 (de) | Biphenylmethyl-substituierte Pyridone | |
DE4132631A1 (de) | Imidazolyl-propensaeurederivate | |
EP0608709A1 (de) | 2-Oxochinolin-l-yl-methyl-phenylessigsäurederivate als Angiotensin II Antagonisten | |
EP0630896A1 (de) | Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate als Angiotensin II Antagonist | |
DE4302957A1 (de) | Imidazolyl-substituierte Phenylessigsäureprolinamide | |
EP0581003B1 (de) | Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate | |
DE4309968A1 (de) | Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten | |
EP0138034B1 (de) | Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
DE2605824C3 (de) | N-Acylaniline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE4206041A1 (de) | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate | |
AT374472B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen | |
CH654575A5 (de) | Antiarhythmisch wirksame phenaethylpiperidin-verbindungen. | |
AT374473B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen | |
EP0048363B1 (de) | Imidazolderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
AT406119B (de) | Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. tabletten oder kapseln zur oralen verabreichung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |