FI116569B - Menetelmä virusinaktivoidun, tekijä-VIII-pitoisen fraktion valmistamiseksi kromatografisilla menetelmillä - Google Patents
Menetelmä virusinaktivoidun, tekijä-VIII-pitoisen fraktion valmistamiseksi kromatografisilla menetelmillä Download PDFInfo
- Publication number
- FI116569B FI116569B FI961900A FI961900A FI116569B FI 116569 B FI116569 B FI 116569B FI 961900 A FI961900 A FI 961900A FI 961900 A FI961900 A FI 961900A FI 116569 B FI116569 B FI 116569B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- factor viii
- membrane
- ionic strength
- ligands
- fraction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
116569
Menetelmä viruslnaktivoidun, tekijä-VIII-pitoisen fraktion valmistamiseksi kromatografisilla menetelmillä
Keksintö koskee menetelmää virusinaktivoidun, te-5 kijä-VIII-pitoisen fraktion valmistamiseksi kromatografisilla menetelmillä sekä tekijä-VIII:aa sisältävää fraktiota, joka voidaan saada keksinnön mukaisella menetelmällä.
Tekijä VIII on elintärkeä aine, joka esittää veren 10 hyytymisessä merkittävää osaa. Siten veren hyytymishäiriöitä voidaan hoitaa antamalla tekijä-VIII:aa. Tämän vuoksi on olemassa suuri tarve saada antokelpoisia teki-jä-VIII-valmisteita. Puutetta ei ole ollut yrityksistä eristää tekijä-VIII:aa hyvin rikastetussa muodossa luon-15 nollisista lähteistä. Siten tällä hetkellä tunnetaan kromatografisia menetelmiä tekijä-VIII:n puhdistamiseksi kryosakasta. Tämä on fraktio, joka voidaan saada kylmäkä-sittelemällä plasmaa. Julkaisu EP 367 840 B1 koskee kromatografista menetelmää tekijä-VIII:n eristämiseksi veri-20 plasmasta ilman edeltävää kryosaostusta. Tällöin tekijä-VIII: aa sisältävä fraktio erotetaan kromatografisella ero-tuksella hydrofiilisellä kromatografiamateriaalilla, jota , on modifioitu ionivaihtoryhmillä. Julkaisu EP 0 238 701 koskee menetelmää hyvin puhtaan, tarttuvan verenvuotoa 25 vastustavan tekijän valmistamiseksi, jolloin esikäsitellyt * · fraktiot ovat kryosakka, joka vapautetaan etanolilla saos- tamalla fibrinogeenistä, globuliinista, albumiineista ja ’ ' muista häiritsevistä aineosista. EP-hakemusjulkaisussa 88 108 458.6 kuvataan kryosakkafraktion virusinaktivoinnin ·*’ : 30 jälkeisen kromatografisen erotuksen suorittamista ioni- • * * vaihtajilla. Kulkaisussa EP 0 173 242 A kuvataan menetel-mää tekijä-VIII-valmisteiden kromatografiseksi saamiseksi anioninvaihtomateriaaleilla, jotka perustuvat pelkästään » · * hiilihydraatteihin. Hiilihydraattimatriisia on tällöin • « t 35 modifioitu DEAE-ryhmillä. Sopiviksi kuvataan erityisesti » » 116569 2 DEAE-sefaroosia sekä DEAE-selluloosaa. Julkaisussa GB-A 1 178 958 kuvataan tekijä-VIII:n puhdistusta ECTEOLA-sel-luloosakolonneilla. Modifioitu selluloosa sisältää emäksisiä substituentteja, jotka on liitetty mukaan epikloori-5 hydriini- ja trietanoliamiinireaktiolla. Mainitun alan teknisen tason mukaan käytetään joko kromatografista erotusta erämenetelmän muodossa tai kolonnikromatograflaa. Näillä menetelmillä saadaan tosin varsin hyviä tuloksia, jolloin yhä edelleen on kuitenkin toivottavaa korottaa 10 biologisesti arvokkaan tekijä-VIII:n saantoja sekä taloudellisista että myös eettisistä syistä.
Keksinnön pohjana oleva tekninen ongelma on siis antaa käyttöön menetelmä, joka lähtien alan teknisestä tasosta mahdollistaa tekijä-VIII:n aiempaa paremman val-15 mistuksen, mitä tulee saantoon ja biologiseen aktiivisuuteen.
Yllättäen ongelma ratkaistaan menetelmällä, jossa lähdetään kryosakasta tai veriplasmasta käsitellen mahdollisesti aluminiumhydroksidilla ja kryosakan liuottamisen 20 jälkeen suoritetaan erotusoperaatio membraanikromatografi-sesti.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa myös kaupallisella kryosakalla tai veriplasmalla. Edullisesti .’;*. tekijä-VIII:n esikonsentroimiseksi sulatettua kryosakkaa .,25 käsitellään näytteen edelleen esipuhdistamiseksi alumi-> · niumhydroksidilla.
Ennen varsinaista kromatografista puhdistusta mate-‘ riaaleilla, jotka ovat membraaneissa tai membraaneilla, suoritetaan virusinaktivointi. Virusinaktivointi tapahtuu I | |
•'J ! 30 tällöin menetelmien mukaan, joita kuvataan julkaisussa EP
131 740 Ai, käsittelemällä bioyhteensopivilla orgaanisil-la liuottimilla (detergenteillä), Triton* X - 100/TNBP, edullisesti TweenR/TNBP (tri-n-butyylifosfaatti). Hyviin ; tuloksiin päästään myös natriumkolaatti/TNBP:llä. Edulli- 35 sesti detergenttiä käytetään määrinä aina 15 paino-%.
116569 3
Kromatografinen erotusoperaatio tekijä-VIII:n puhdistamiseksi näytteistä voidaan suorittaa ionivaihtoryh-millä modifioiduilla pohjamateriaaleilla, erityisesti anionivaihtajilla, tai immuuniaffiniteettiligandeilla mo-5 difioiduilla materiaaleilla. Ratkaisevaa on tällöin, että mainitut materiaalit ovat membraaneissa. Edullisesti memb-raanit koostuvat pohjamateriaalista, kuten modifioitu selluloosa tai keinokuidut. Erityisesti sopivat membraanit sekä tiiviit levyt huokoisista polyglysidyylimetakrylaa-10 teista ja/tai muista huokoisista hydrofiilisistä polymeereistä, joilla on samankaltainen rakenne, kuten myös hydrof iiliseksi tehdystä polystyrolista.
Ensimmäisessä tapauksessa koostuu erotukseen sopiva membraani joko toisiinsa nidotuista ohuista selluloo-15 sa- tai keinokuitukalvoista, tai toisessa tapauksessa tiiviistä silikageeli- tai polymeerikantajalevyistä. Membraa-nien tai levyjen pohjamateriaalit on varustettu vastaavilla anioninvaihtoryhmillä tai immuuniaffiniteettiligandeil-la. Ioninvaihtoryhminä tulevat kyseeseen erityisesti anio-20 ninvaihtoryhmät, kuten kvaternaariset amiini- tai dietyy-liaminoetyyliryhmät. Kationinvaihtajina tulevat kyseeseen pääasiassa heikosti ja voimakkaasti happamat kationinvaih-tajat, kuten materiaalit, joita on modifioitu sulfonihap-,·. po- tai fosforihapporyhmillä.
25 Ioninvaihtoryhmät on voitu sitoa niin sanottujen t * välittäjäryhmien välityksellä tai ilman niitä pohjamate-'1 riaalin kuituihin. Välittäjäryhmillä varustettuja mate riaaleja kutsutaan myös "tuntosarvi"-materiaaleiksi. Julkaisussa DE 4 204 694 mainitaan vastaavia välittäjäryhmiä i 30 ja ligandeja. Välittäjäryhmänä voi toimia myös esimerkik-*,f,: si glukosamiinitähde. Myös membraaneille huokoisesta poly- .···, glysidyylimetakrylaatista tai muista mainituista materiaa- leista on voitu sitoa anioninvaihtoryhmiä, kuten DEAE tai kvaternaariset amiinit. Anioninvaihtoryhmien sitominen ta-35 pahtuu tällöin joko suoraan membraanin muodostavalle mate- 116569 4 riaalille tai myös välittäjäryhmän, esim. glukosamiinitäh-teen, välityksellä.
Keksinnön mukaisen menetelmän toisessa suoritusmuodossa käytetään affiniteettimembraanikromatografiaa 5 immobilisoiduilla aineilla, jotka osoittavat korkeaa affiniteettia tekijä-VIII:n suhteen. Erityisesti tässä tulevat kyseeseen monoklonaaliset ja/tai polyklonaaliset vasta-aineet tai vasta-aineiden tekijä-VIII:aan sitoutuvat fragmentit (immuuniaffiniteettimembraanikromatografia). Vasta-10 aineet ovat edullisesti ihmis- tai hiirialkuperää.
Aineet, joilla on affiniteettia tekijä-VIII:n suhteen, immobilisoidaan kantajaan kemiallisesti aktiivisten ryhmien avulla. Edullisesti aktiivinen ryhmä ei tartu suoraan kantajamateriaaliin, vaan välittäjäryhmän päähän. 15 Aineiden, joilla on affiniteettia tekijä-VIII:n suhteen, immobilisointi tapahtuu sitomalla aktiivisiin ryhmiin, kuten tosyyli, tresyyli, hydratsidi ja muut vastaavat. Vastaavia menetelmiä tunnetaan T.M. Phillipsin artikkelista "Affinity Chromatography" kirjassa "Chromatography", E. 20 Heftmann (toim.), 5. painos, Elsevier, Amsterdam, 1992.
Vasta-aineet voidaan myös esiadsorboida membraa-neille proteiini-A- tai proteiini-G-ligandeilla. Tätä seu-,**·. raavalla kovalenttisella ristikytkemisellä voidaan estää vasta-aineen eluutio (kolonnin vuotaminen). Vasta-aineiden ‘ . 25 ristikytkemiseksi proteiini-A- tai proteiini-G-membraa- * » neille voidaan käyttää samankaltaista menetelmää kuin ir-
* < I
rallisten kantajien kohdalla. Immobilisoinnin proteiini- i * '·' A:hän tai proteiini-G:hen etu on, että vasta-aineet tule vat immobilisoiduiksi pelkästään molekyylin säilyvään seg-: 30 menttiin (Fc). Tällöin antigeeniä sitova osa (F^) jää va- * * · paaksi eikä sen vuorovaikutus tekijä-VIII:n kanssa esty.
Seuraavassa edullisessa suoritusmuodossa tekijä-VIII:n erottamiseksi käytetään materiaaleja, jotka voivat sallia hydrofobisen vuorovaikutuksen. Hydrofobisina mate-35 riaaleina käytetään asyklisiä ja/tai syklisiä alkyyliket- 116569 5 juja, esimerkiksi C1.18-alkyyliketjuja, sekä aromaattisia aineita. Hydrofobisen vuorovaikutuksen mahdollistavina materiaaleina tulevat kyseeseen edullisesti myös materiaalit, joiden hydrofobisuus on porrastettu. Hydrofobisuus 5 voidaan porrastaa liittämällä mukaan polaarisia, kuten polaarisia-proottisia tai polaarisia-aproottisia, ryhmiä, kuten hydroksi-, amino-, syaaniryhmät. Edullisesti tämä sovitetaan ottaen huomioon kulloisetkin erotusolosuhteet.
Virusinaktivointi voi tapahtua myös lämpökäsitte-10 lyllä. Edullisesti tällöin suoritetaan teki jä-VUI-pitoi-sen eluoidun näytteen ensimmäisen membraanikromatografian jälkeen pastörointivaihe. Vastaavaa menetelmää ehdotetaan julkaisussa P 4 318 435.9. Tällöin tekijä-VIII:n suhteen rikastetut fraktiot saatetaan stabilisaattorien läsnä oils lessa kosketuksiin di- tai trialkyylifosfaattien kanssa ja mahdollisesti ristikytkemisaineiden kanssa, jolloin samanaikaisesti tai toisiaan seuraten käsitellään korotetussa lämpötilassa noin 55 - 67 °C 5 tunnista 30 tuntiin. Edullista saattaa olla yhdistää molemmat virusinaktivointime-20 netelmät, käsittely detergenteillä ja lämmöllä.
Pastörointivaiheessa käytettyjen kemikaalien pois-: *: tamiseksi voidaan suorittaa myös toinen membraanikromato- grafia. Edullisesti lisättyjen stabilisaattorien erotta-minen tapahtuu DEAE- tai kvaternaarisilla ammoniumyhdis-25 teillä, jotka ovat välittäjäryhmän välityksellä kromato- ♦ · grafisen kantajamateriaalin pinnalla, modifioidulla memb- * * raanilla. On samoin mahdollista sijoittaa vastaavat ligan-' " dit ilman välittäjäryhmiä kantajamateriaalin pinnalle.
Stabilisaattorit eivät jää näistä anioninvaihtomateriaa- ··> l 30 leista valituissa olosuhteissa, kun taas tekijä-VIII ad-sorboituu kromatografiamateriaaliin.
Sitten tekijä-VIII eluoidaan vesipitoisella liuo-tinsysteemillä käyttäen asteittain kohoavia suolapitoi- * · . suuksia.
» I
116569 6 Näin saatu tekijä-VIII:aa sisältävä fraktio konsentroidaan, täytetään ja mahdollisesti kylmäkuivataan tavanomaisilla menetelmillä.
Edullisesti tekijä-VIII siirretään ensimmäisessä 5 membraanikromatografisessa erotusvaiheessa matalan ioni-vahvuuden liuoksesta. Edullisesti vesisysteemin ionivah-vuus vastaa 0 - 150 mM natriumkloridiliuoksen ionivahvuut-ta. Näissä ionivahvuuksissa tekijä-VIII vielä adsorboituu kromatografiseen materiaaliin, kun taas heikommin sitoutu-10 vat epäpuhtaudet voidaan pestä pois vesisysteemeillä, joiden ionivahvuus on samanlainen.
Adsorboidun materiaalin puhdistaminen voi keksinnön mukaisen menetelmän seuraavassa suoritusmuodossa tapahtua vesisysteemillä, joka ionivahvuudeltaan vastaa 15 200 - 400 mM natriumkloridiliuosta. Tekijä-VIII:n desorp- tio ja tämän fraktion eluointi tapahtuu sitten vesisysteemillä, joka ioni vahvuudeltaan vastaa 500 - 1 500 mM nat-riumkloridiliuosta. pH-arvo pidetään tällöin 4 - 9:ssä. Jos suoritetaan kationinvaihtokromatografia, tapahtuu tämä 20 edullisesti pH-arvossa < 6, kun taas anioninvaihtokromato-grafia suoritetaan mieluummin korkeammissa pH-arvoissa, jotka ovat yli 6.
Jos suoritetaan tekijä-VIII:n puhdistaminen immuu- niaffiniteettimembraanikromatografiällä, suoritetaan ero- >tii; 25 tuksena edellä mainittuihin menetelmiin anioninvaihtomate- riaaleilla eluointi kaaotrooppisilla reagensseilla tai ;;; hyvin konsentroiduilla suolaliuoksilla. Eluointi suorite- ·’ taan edullisesti kaaotrooppisten reagenssien tai suolojen sellaisilla pitoisuuksilla, jotka riittävät irrottamaan : 30 sitoutumisen aineen, jolla on korkea affiniteetti tekijä- VIII:n suhteen, ja tekijä-VIII:n itsensä välillä. Mainit- ,···, tujen aineiden pitoisuus kulloisissakin eluointisystee- • * (tiit· meissä riippuu tällöin tekijä-VIII:n ja vastaavien sito- , vien aineosien affiniteettien voimakkuudesta. Edullisesti 35 immuuniaf finiteettiligandeina käytetään vasta-aineita, » » 7 116569 joiden affiniteetti ei ole liian korkea. Tällöin voidaan eluointi suorittaa vesiliuoksilla, joiden denaturointiteho on alhaisempi. Edullisesti tekijä-VIII:n eluoimiseksi immuuniaffiniteettimembraanista käytetään vesiliuoksia, 5 joissa on ureaa pitoisuus 1 - 6 M, erityisesti 2 - 4 M ureapitoisuus, tai vastaavasti hyvin konsentroituja suolaliuoksia.
Hydrofobisessa vuorovaikutuskromatografiässä näytteet siirretään vesiliuokseen, jonka ionivahvuus on hyvin 10 korkea, kuten esimerkiksi hyvin konsentroitu ammoniumsul-faattiliuos (pitoisuus aina 4 M) tai hyvin konsentroitu natriumkloridiliuos (pitoisuus aina 5 M). Eluointi tapahtuu erityisesti vaiheittain tai jatkuvasti suolaliuoksilla, joiden ionivahvuus on alhaisempi. Matalampi ionivah-15 vuuksisina liuoksina näytteiden eluoimiseksi hydrofobisessa vuorovaikutusmembraanikromatografiässä voidaan käyttää myös vesiliuosta, joka sisältää orgaanisia liuottimia, erityisesti laimeaa alkoholiliuosta.
Keksinnön mukainen menettelytapa mahdollistaa yl-20 lättävällä tavalla tekijä-VIII:n nopean ja mutkattoman puhdistamisen, joka johtaa samanaikaisesti korkeaan puh-tauteen ja korkeaan saantoon. Tämän lisäksi tällä tavoin saadun tekijä-VIII:n spesifinen aktiivisuus on varsin kor-·:·, kea, mikä voidaan selittää aktiivisen tekijän vähäisellä ,25 denaturoitumisella keksinnön mukaisessa menetelmässä. Siten keksintö koskee myös tekijä-VIII-fraktiota, joka voi- * * · daan saada keksinnön mukaisella menetelmällä.
» · s » · t I ·
Claims (11)
1. Menetelmä virusinaktivoidun, tekijä-VIII:a sisältävän fraktion valmistamiseksi kromatografisilla mene- 5 telmillä, jossa menetelmässä lähdetään kryosakasta sen liuottamisen jälkeen tai veriplasmasta, jota mahdollisesti seuraa aluminiumhydroksidikäsittely, ja suoritetaan virus-inaktivointi käsittelemällä fraktiota di- tai trialkyyli-fosfaatilla ja ei-ionisella tensidillä, minkä jälkeen suo-10 ritetaan ainakin yksi erotusoperaatio membraanikromatogra-fian avulla, membraaneilla tai tiivillä levyillä huokoisista hydrofiilisistä polymeereistä poly(glysidyylimetakry-laateista) tai hydrofilisoidusta polystyreenistä.
1 1 6569
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa 15 erotusoperaatio tapahtuu membraanissa tai membraanilla olevalla ioninvaihtomateriaalilla, erityisesti anioninvaihto-materiaalilla.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, jossa virusinaktivointi tapahtuu pastörointivaiheessa, jota 20 mahdollisesti seuraa toinen erotusoperaatio membraanikroma-tografian avulla.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, • · jossa membraanikromatografia tapahtuu materiaalilla, joka > * · osoittaa korkeaa affiniteettia tekijä-VIII:n suhteen.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, jossa korkeaa affiniteettia tekijä-VIII:n suhteen osoitta-h! vaa materiaalia on modifioitu ligandeilla, joiden molekyy- ‘ * lipaino on korkea ja/tai matala.
6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, n : 30 jossa korkeaa affiniteettia tekijä-VIII:n suhteen osoittava ...· modifioitu materiaali käsittää immobilisoituja ligandeja, joiden affiniteetti tekijä-VIII:n suhteen on korkea. 116569
7. Mikä tahansa patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, jossa kromatografiamateriaali mahdollistaa hydrofobisen vuorovaikutuksen erotettavan tekijä-VIII:n kanssa tai käsittää vastaavia ligandeja, jotka välittävät 5 hydrofobista vuorovaikutusta.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, jossa puhdistettava näyte (siirretään ioninvaihtoma-teriaalin sisältävälle membraanille) vesisysteemissä, jonka ionivahvuus on alhainen vastaten pitoisuutta 0 - 150 mM 10 natriumkloridia, pestään mahdollisesti vesisysteemillä, jonka ionivahvuus on korkeampi vastaten 200 - 400 mM natri-umkloridiliuosta, ja eluoidaan sitten vesisysteemillä, jonka ionivahvuus on korkea vastaten 500-1 500 mM natrium-kloridiliuosta, jolloin pH pidetään arvossa 4-9.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 3 tai 7 mukainen menetelmä, jossa puhdistettava näyte siirretään liuoksesta, jonka ionivahvuus on hyvin korkea, membraanille, joka käsittää pinnallaan hydrofobisia ligandeja, ja eluoidaan liu-otinsysteemeillä, joiden ionivahvuus on matalampi.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen mene telmä, jossa eluoidun tekijä-VIII:n sisältävä fraktio kon-: sentroidaan, täytetään ja/tai kylmäkuivataan.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen me- * * * JJ. neteiltä, jossa virusinaktivointi tapahtuu käsittelemällä 25 aina 15 paino-%:lla detergenttiä. » · • * > * i * * » » » · ' » * · * * » * · » » * I I * I i 116569
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4337573 | 1993-11-04 | ||
| DE4337573A DE4337573C1 (de) | 1993-11-04 | 1993-11-04 | Verfahren zur Herstellung einer virusinaktivierten Faktor VIII enthaltenden Fraktion mittels chromatographischer Methoden |
| PCT/EP1994/003258 WO1995012609A1 (de) | 1993-11-04 | 1994-09-30 | Verfahren zur herstellung einer virusinaktivierten faktor viii enthaltenden fraktion mittels chromatographischer methoden |
| EP9403258 | 1994-09-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI961900A FI961900A (fi) | 1996-05-03 |
| FI961900A0 FI961900A0 (fi) | 1996-05-03 |
| FI116569B true FI116569B (fi) | 2005-12-30 |
Family
ID=6501733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI961900A FI116569B (fi) | 1993-11-04 | 1996-05-03 | Menetelmä virusinaktivoidun, tekijä-VIII-pitoisen fraktion valmistamiseksi kromatografisilla menetelmillä |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0726907B1 (fi) |
| JP (1) | JP3739788B2 (fi) |
| KR (1) | KR960705841A (fi) |
| CN (1) | CN1109045C (fi) |
| AT (1) | ATE228533T1 (fi) |
| AU (1) | AU687451B2 (fi) |
| CA (1) | CA2175670C (fi) |
| CZ (1) | CZ290186B6 (fi) |
| DE (2) | DE4337573C1 (fi) |
| ES (1) | ES2182846T3 (fi) |
| FI (1) | FI116569B (fi) |
| HU (1) | HU222087B1 (fi) |
| IL (1) | IL111263A (fi) |
| MY (1) | MY113294A (fi) |
| NO (1) | NO317112B1 (fi) |
| PL (1) | PL181725B1 (fi) |
| RU (1) | RU2148411C1 (fi) |
| SK (1) | SK284215B6 (fi) |
| UA (1) | UA43855C2 (fi) |
| WO (1) | WO1995012609A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA948667B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19618851C1 (de) * | 1996-05-10 | 1997-07-24 | Octapharma Ag | Verfahren zur Eignungsprüfung von Faktor VIII-haltigen Proteinfraktionen |
| US6057164A (en) * | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Octapharma Ag | Process for testing suitability of protein fractions containing factor VIII |
| ES2137878B1 (es) * | 1997-12-01 | 2000-10-01 | Grifols Grupo Sa | Procedimiento de obtencion de un plasma humano atenuado de virus para uso terapeutico. |
| CN102066417B (zh) | 2008-06-24 | 2015-11-25 | 奥克塔法马股份有限公司 | 提纯凝固因子viii的方法 |
| AU2011343813B2 (en) | 2010-12-15 | 2015-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Eluate collection using conductivity gradient |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4540573A (en) * | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| DE3432083A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisierte, isoagglutininfreie faktor viii-praeparation und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5043428A (en) * | 1984-08-31 | 1991-08-27 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production |
| JPS62191042A (ja) * | 1986-02-17 | 1987-08-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 血液凝固第８因子吸着体およびそれを用いた血液凝固第８因子の精製法 |
| CA1339946C (en) * | 1987-03-31 | 1998-07-07 | Michael J. Griffith | Ultrapurification process for polypeptides |
| US4774323A (en) * | 1987-06-29 | 1988-09-27 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Purification of von Willebrand Factor solutions using gel permeation chromatography |
| US4795806A (en) * | 1987-07-16 | 1989-01-03 | Miles Laboratories, Inc. | Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C |
| CA2001720C (en) * | 1988-10-31 | 2001-10-02 | Randal A. Goffe | Membrane affinity apparatus and purification methods related thereto |
| EP0367840B1 (de) * | 1988-11-05 | 1993-02-03 | Octapharma AG | Verfahren zur Herstellung eines hochreinen, nicht infektiösen Antihämophiliefaktors mittels Chromatographie |
| CH678155A5 (fi) * | 1989-08-09 | 1991-08-15 | Fischer Ag Georg | |
| AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
-
1993
- 1993-11-04 DE DE4337573A patent/DE4337573C1/de not_active Revoked
-
1994
- 1994-09-30 KR KR1019960702337A patent/KR960705841A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-09-30 UA UA96041756A patent/UA43855C2/uk unknown
- 1994-09-30 JP JP51297795A patent/JP3739788B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-30 AU AU78109/94A patent/AU687451B2/en not_active Expired
- 1994-09-30 CZ CZ19961187A patent/CZ290186B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 PL PL94314185A patent/PL181725B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 RU RU96110890A patent/RU2148411C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 DE DE59410213T patent/DE59410213D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-30 HU HU9601192A patent/HU222087B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 ES ES94928846T patent/ES2182846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-30 CN CN94194020A patent/CN1109045C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-30 SK SK566-96A patent/SK284215B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 CA CA002175670A patent/CA2175670C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-30 WO PCT/EP1994/003258 patent/WO1995012609A1/de active IP Right Grant
- 1994-09-30 AT AT94928846T patent/ATE228533T1/de active
- 1994-09-30 EP EP94928846A patent/EP0726907B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-12 IL IL11126394A patent/IL111263A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 ZA ZA948667A patent/ZA948667B/xx unknown
- 1994-11-03 MY MYPI94002921A patent/MY113294A/en unknown
-
1996
- 1996-05-03 FI FI961900A patent/FI116569B/fi active IP Right Grant
- 1996-05-03 NO NO19961816A patent/NO317112B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4673734A (en) | Porous mineral support coated with an aminated polysaccharide polymer | |
| US5234991A (en) | Porous mineral support coated with an aminated polysaccharide polymer | |
| CZ277939B6 (en) | Process for preparing stable concentrate of a complex factor viii-von willebrand factor exhibiting high specific activity | |
| FI116569B (fi) | Menetelmä virusinaktivoidun, tekijä-VIII-pitoisen fraktion valmistamiseksi kromatografisilla menetelmillä | |
| JPS60243097A (ja) | 単クローン抗体の分離方法 | |
| US4247452A (en) | Purification of pertussis haemagglutinins | |
| KR100320394B1 (ko) | 멤브레인크로마토그래피시켜비타민-k의존형단백질을정제시키는방법 | |
| Neidhardt et al. | Rapid, two-step purification process for the preparation of pyrogen-free murine immunoglobulin G1 monoclonal antibodies | |
| JPS6034916A (ja) | 第１ｘ因子および他のビタミンｋ依存性タンパク質の高純度精製 | |
| US4189535A (en) | Serum cell growth promoting materials | |
| RU2145610C1 (ru) | Способ очистки рекомбинантного эритропоэтина человека | |
| CA2076557C (en) | Process for the purification of factor xiii, monoclonal antibodies against factor xiiia, the preparation and use thereof | |
| JP5089924B2 (ja) | ＩｇＭ型抗体の精製方法、ＩｇＭ型抗体認識抗原の吸着材 | |
| CA1065305A (en) | PROCESS FOR THE ENRICHMENT OF THE PREGNANCY-SPECIFIC .beta.1-GLYCOPROTEIN | |
| JPH0459797A (ja) | 抗体の精製法 | |
| RU2367449C1 (ru) | Способ выделения и очистки трофобластического бета-1-гликопротеина | |
| JPH05170799A (ja) | ヒトインターロイキン８の精製方法 | |
| JPH01165393A (ja) | 組換えヒトエリスロポエチンの精製方法 | |
| JPH11174038A (ja) | 蛋白質の分離精製法 | |
| JPS58192827A (ja) | 神経生長促進作用を有する新規物質 | |
| de Lille | Burnouf-Radosevich et a1. | |
| CZ2000983A3 (cs) | Způsob čištění antithrombinu III |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116569 Country of ref document: FI |