FI114444B - Menetelmä aktiiviainetta sisältävän transdermaalisen valmisteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

114444

Menetelmä aktiiviainetta sisältävän transdermaalisen valmisteen valmistamiseksi

Tekniikan taso 5 Vaikuttavien aineiden, esimerkiksi tulehdusta estä vien tai antitromboottisten vaikuttavien aineiden trans-dermaalista antotapaa käytetään sellaisissa tapauksissa, joissa on tarpeen vaikuttavien aineiden suuri paikallinen pitoisuus kudoksessa ehjän ihon alla, kun oraalinen tai 10 parenteraalinen systeeminen antotapa johtaa ei-toivottuihin systeemisiin sivuvaikutuksiin tai tämä antotapa ei tarjoa vaadittavaa paikallista pitoisuutta. Vaikuttavia aineita kuten hepariininätriumia käytetään tavallisesti paikallisesti suurina pitoisuuksina vähäisen ihonläpäise-15 vyyden vuoksi. Tämän vaikuttavan aineen intestinaalinen absorptio on mitätöntä. Systeemiset vaikutukset ovat perifeerisissä vammoissa ei-toivottuja. Monet paikallisesti käytettävät vaikuttavan aineen valmistemuodot voivat herkistää, kuivattaa tai jopa vahingoittaa ihoa siellä, jonne 20 ne levitetään. Vettä sisältävien voiteiden tai salvojen, jotka on usein tarkoitettu estämään näitä ei-toivottuja : sivuvaikutuksia, täytyy sisältää mikrobiologisia säilöntä- :* aineita, jotka puolestaan johtavat usein ihoherkistymi- seen. Sen vuoksi on olemassa tarve turvallisille, ei-är- • · 25 syttäville ja lisäksi ihoa suojaaville absorptiokiihdyt- j täjille, jotka ovat edullisia vaikuttaville aineille, *! joilla on vähäinen ihonläpäisykyky, kohottamaan vaikut- * tavan aineen pitoisuutta kohdekudoksessa. Diklofenak-nat- rium on esimerkki erittäin usein käytetystä ei-steroidaa- * : 30 lisesta tulehduksia estävästä vaikuttavasta aineesta ·'. (NSAID) , ennen kaikkea ongelmattoman ja hyvin sovitetun j’ kliinisen vaikutuksensa kannalta. Tunnettujen paikallisten » ,··. mukosaalisten ärsytysten vähentämiseksi oraalisen annon * · jälkeen paikalliset antomuodot ovat toivottuja krooniseen • “ 35 käyttöön paikallisten reumaattisten vaivojen yhteydessä.

Lisäksi peroraalisen annon jälkeen ensimmäisen kierron 2 114444 yhteydessä aineenvaihdunta, joka esiintyy maksassa ja joka johtaa osittaiseen inaktivoitumiseen, voidaan välttää paikallisen annon avulla. Seuraaviin esityksiin diklofenak valittiin esimerkiksi vaikuttavasta aineesta, jolla on 5 vähäinen ihonläpäisykyky.

Paikallisten diklofenak-natriumvalmisteiden teho riippuu voimakkaasti valmisteen kyvystä antaa vaikuttavan aineen imeytyä ehjän ihon läpi. Erityisesti sarveiskalvo on este jokaiselle ihon vaikuttavan aineen läpäisevyydelle 10 ja tunkeutumiselle sen alla olevaan tulehtuneeseen kudokseen. Koska ehjän ihon läpäisevyys diklofenak-natriumille on vähäinen, on suoritettu erilaisia kokeita kohottaa ihon läpäisevyyttä käyttämällä erilaisia suoloja. IL-julkaisu 62 160 kuvaa diklofenakin amiinisuolaa kohonnutta ihon lä-15 päisevyyttä varten. DE-julkaisu 3 336 047 (= GB-hakemus-julkaisu 2 128 087) kuvaa paikallista valmistetta, joka perustuu öljy vedessä -emulsioon, joka sisältää diklofenakin dietyyliammoniumsuolaa. Tämä suola on lipofiilisempi kuin natriumsuola ja voi läpäistä ihon suuremmalla nopeu-20 della. Tämän suolan käyttö ei kuitenkaan ole riskitöntä.

On tunnettua, että sekundaariset amiinit muodostavat erit-täin karsinogeenisia nitrosoamiineja. Valmiste sisältää ·. lisäksi dietyyliamiinia neutralointiaineena akryylihapol- .· *, le, joka toimii geelinmuodostusaineena geelivalmisteelle.

' . 25 Koska sekundaarisilla amiineilla on näitä potentiaalisia Γ ! sivuvaikutuksia, asianomaiset saksalaiset rekisteröintivi- • · *; / ranomaiset (BGA) ovat suositelleet korvaamaan nämä amiinit • · ’· ' kosmeettisissa ja farmaseuttisissa valmisteissa. EP-hake- musjulkaisu 0 372 527 kuvaa sellaisen diklofenakin hydrok-, 30 sietyylipyrrolidiinisuolan käyttöä, jolla on parempi liu- v - koisuus veteen kuin natriumsuolalla. Tämä suola yhdistet- ; tiin erilaisten absorptiota edistävien aineiden, esimer- ’ ( kiksi etoksiloitujen glyseridien, lanoliiniestereiden tai lesitiinin kanssa. Vain yhdessä näiden uusien suolojen : ·· 35 kanssa absorptiota parantavat aineet pystyivät nopeut- • · 3 114444 tamaan absorptiota sellaisessa määrin kuin dietyyliamiini-suola. Verrattakoon julkaisuun Clin. Tri. J., 26 (1989) 304-309 (Galzinga et ai.: percutaneous adsorption of diclofenac after topical application, Two different gel for-5 mulations). Julkaisussa JP-A-02.049 722 kuvaa ammoniakin käyttöä neutralointiaineena polyakryylihappogeeleille, jotka sisältävät diklofenaknatriumia. Jos neutralointi-aineeksi ei otettu ammoniakkia vaan alkyyliamiinia, esimerkiksi monoetyyliamiinia, ihonläpäisevyys laski in vitro 10 arvosta 44,8 arvoon 1,7 %. EP-hakemusjulkaisu 0 498 011 kuvaa diklofenakin rubidium- ja cesiumsuoloja, joilla on suurempi ihonläpäisevyys in vitro kuin natriumsuolalla. Näiden suolojen käyttö on kuitenkin kriittistä, koska molemmat ionit kehittävät omat farmakologiset vaikutuksensa.

15 Esiintyy antidepressiivisiä vaikutuksia ja erityisesti cesium kohottaa serotoniinin ja tryptofäänin serebraalisia pitoisuuksia. Niiden hyvin pitkä eliminoitumispuoliintu-misaika (50 - 100 päivää) voi johtaa kehoon kerääntymiseen kroonisen annon jälkeen. Myös rubidiumilla on pitkä elimi-20 noitumispuoliintumisaika (40 päivää) ja se johtaa pitkä-aikaisvarastoitumiseen. Joissakin tapauksissa se voi ko-; hottaa keskushermostoaktiivisuutta ja aggressiivisuutta.

.· . EP-hakemusjulkaisu 0 245 126 kuvaa diklofenakin kalsium- • · ,· ·, suolaa yhdessä toksikologisesti arveluttavien absorptiota • · 25 parantavien aineiden kuten DMS0:n ja atsonien kanssa. Dik-” lofenakin uusien suolojen käytön lisäksi on kehitetty uu- ‘ siä valmisteita, jotka sisältävät synteettisiä absorptiota ’· ‘ parantavia aineita. Julkaisu JP-A-01.013 020 kuvaa paikal liseen käyttöön tarkoitettuja diklofenak-natriumemulsioi-.. 1’ 30 ta, jotka sisältävät dialkyylikarboksylaatteja ja rasva- ’·, : happoja. Lisäksi on lisätty erästä suoja-ainetta mikrobio- ;· logisen kontaminoitumisen alentamiseksi. Julkaisun W0-A- , 88/04 938 mukaan käytetään heterosyklisiä läpäisevyyttä parantavia aineita kuten imidatsoliineja tai oksatsolii-; -· 35 ne ja diklofenakin paikallisiin lääkevalmisteisiin. Sei- 4 114444 laisten nopeuttajien haittoja ovat kuitenkin niiden mahdollinen ihoärsytys ja herkistämiset. US-patenttijulkaisu 4 670 254 kuvaa diklofenak-natriumgeelejä, jotka sisältävät suuren määrän etanolia ja propyleeniglykolia. Etanoli 5 on tunnettu absorption parantaja erilaisille vaikuttaville aineille. Etanoli ja propyleeniglykoli ovat liuottimia lipideille, ja niillä on se haitta, että ne kuivattavat ihoa. Julkaisu JP-A-60.146 823 käyttää nikotinaatteja absorptiota nopeuttavina aineina. Vaikuttavina aineina ne 10 johtavat lisääntyneeseen verenkiertoon ja kohonneeseen verenpaineeseen ja nopeuttavat siten kuljetusta pois anto-kohdalta. Ne johtavat lämpöherkkyyteen ja häiritseviin sivuvaikutuksiin. EP-hakemusjulkaisu 0 147 476 käyttää glykoleja ja salisylaatteja tai piparminttuöljyä tai men-15 tolia absorptiota nopeuttavina aineina. Nämä aineet voivat kuitenkin saada aikaan ihoärsytyksiä ja piparminttuöljy tai mentoli voivat johtaa ihon palamiseen tai herkistymiseen.

Lisäksi on tunnettua, että fosfolipidit voivat ko- 20 hottaa ihon kosteuspitoisuutta ja vaikuttavien aineiden läpäisevyyttä ihon läpi. Kirjallisuudessa esitetyt lausun- not ovat kuitenkin diklofenak-natriumin kannalta kieltei- .·; , siä. Viitteen Chem. Pharm. Bull. 35 (1987) 3807-3812 .·; (Nishihata et ai. ) mukaan läpäisevyys rotan ihon läpi li- • > 25 sääntyy, kun diklofenakia käytetään vettä sisältävänä geelinä, joka sisältää hydrattuja soijafosfolipidejä (30 % « < fosfatidyylikoliinia ja 70 % fosfatidyylietanoliamiinia;

• I I

jodiarvo noin 6 %). Seitsemän tunnin kuluttua käytettäessä sellaista geeliä, joka sisälsi 0,5 % hydrattuja fosfolipi-... 30 dejä, läpäissyt määrä oli 5 kertaa suurempi kuin käytettä- essä liuosta ilman fosfolipidejä. Vaikuttavan aineen pi-toisuus oli 1,25 % jokaisessa kokeessa. Toisaalta viitteen [..· 2nd Liposome Research Days, NL-Leiden, June 1992, sivu 5 (Enghausen & Muller-Goyman) mukaan fosfolipideillä ei oli- » · : · 35 si in vitro lainkaan nopeuttavaa vaikutusta, edes jos c 114444 5 eristetty sarveiskalvokerros on esikäsitelty fosfolipideil-lä. Tämä viimeksi esitetty tulos pitää yhtä keksijän havaintojen kanssa (vertailuesimerkki 1).

Keksintö perustuu fosfolipidejä sisältävien trans-5 dermaalisten vaikuttavan aineen valmisteiden läpäisykyvyn parantamiseen.

Keksinnön mukaan todettiin yllättävästi, että sellaisilla transdermaalisilla vaikuttavan aineen valmisteilla läpäisevyyttä voidaan edullisesti parantaa lisäämällä E-10 vitamiinia (a-tokoferoli) tai lisäämällä E-vitamiinin johdoksia. Patenttivaatimusten kohteet kattavat keksinnön suoritusmuodot .

Fosfolipidien yhdistäminen tokoferolin tai tokofe-rolijohdosten ja lyhytketjuisten alifaattisten alkoholien 15 kanssa johtaa odottamattoman suureen ihonläpäisevyyteen vaikuttavilla aineilla, joilla on pieni läpäisykyky. Esimerkkejä sellaisista vaikuttavista aineista ovat ei-steroidaaliset tulehdusta estävät, antitromboottiset, anal-geettiset, anesteettiset, antibioottiset, hormonaaliset ja 20 antiallergiset vaikuttavat aineet. Vaikuttavan aineen valmisteilla voidaan tarkoittaa paikallisia liuoksia, vaahto-ja, sumutteita, geelejä, pastoja, salvoja, emulsioita ja : : liposomaalisia dispersioita. Koska pienten alkoholipitoi- suuksien yhteydessä kyseessä on pieni antimikrobinen aktii-25 visuus, lisäsäilöntäaineiden käyttö ei ole tarpeellista.

: . ·, Koska keksinnön mukaisessa menetelmässä mukana on tokofero- ' lia tai tokoferolijohdosta, muita antioksidantteja ei tar- ‘ ’ vita.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavan ·· ' 30 koostumuksen omaavat vaikuttavan aineen valmisteet ovat

• I

* ·’ turvallisia, ei-myrkyllisiä, hyvin siedettyjä ja niillä on " ,, ihonsuojavaikutus, joka on peräisin tokoferolista tai toko- . ferolijohdoksista. Viitattakoon runsaasti käytettyihin kos meettisiin valmisteisiin, joiden tulee suojata ulkoisilta, • » : “ 35 esimerkiksi UV-säteilyn aiheuttamilta ihovaurioilta. Kek- »tl '...· sinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat valmisteet 114444 6 ovat ylivoimaisia verrattuna tunnettuihin paikallisiin vaikuttavan aineen valmisteisiin, koska vältetään adsorptiota parantavia aineita ja ehkä ei harmittomia suoloja, jotka voivat johtaa ihoärsytyksiin ja jopa ihovaurioihin.

5 Seuraavista kokeellisista tiedoista käy ilmi, että E-vitamiinin (α-tokoferoli) tai sen johdosten lisäys kohottaa yllättävästi läpäisevyyttä huomattavan paljon yli di-etyyliammoniumdiklofenakgeelille pätevien arvojen. Voitiin saada jopa lukemia arvoon 4 000 Mg/2,5 cm2 asti.

10 Seuraavassa keksintöä selvennetään esimerkkien ja kuvien avulla. Esitetään: kuvassa 1 tekniikan tason mukaisen diklofenak-Na-geelin ihonläpäisyprofiili in vitro; kuvassa 2 keksinnön mukaisella menetelmällä valmis-15 tetun diklofenak-Na-geelin ihonläpäisyprofiili in vitro; ja kuvassa 3 keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun ja tekniikan tason mukaisen diklofenak-Na-geelin plasmataso ajan funktiona.

Vertailuesimerkki 1 20 Suoritettiin ihonläpäisytutkimuksia, jolloin käy tettiin alastomien hiirten irrotettua ihoa modifioiduissa ·,, kokonahkakennoissa. Lapaisypinta-ala oli 2,5 cm . Aksepto- ; riväliaine oli fysiologinen suolaliuos lämpötilassa 34 °C.

Tyypillinen ihonläpäisyprof iili on esitetty kuvassa 1. Ver-.j. 25 tailuaineena käytettiin kaupallisesti saatavaa emulsiogee-

IMI

: ,* liä (Voltaren) . Se sisältää diklofenakin dietyyliammonium- ,·|· suolaa. Kaikki läpäisseet määrät ilmoitettiin diklofenak- • · natriumin pohjalta. Tästä kokeesta laskettiin likimääräinen , virtaus J = 36 Mg vaikuttavaa ainetta/cm2/tunti. Dietyy- '··· 30 liammoniumdiklofenakgeelillä läpäisevyys oli noin 2 000 /xg vaikuttavaa ainetta/2,5 cm /24 tuntia, i'·, Mitattiin kylläisten vesiliuosten ja 1-prosenttis ten liuosten ihoniäpäisevyys isopropanolin ja propyleeni- > * * glykolin seokselle. Tulokset on esitetty seuraavassa taulu-’ 3 5 kossa 1. Se vaikuttavan aineen määrä, joka läpäisi ihon in vitro 24 tunnissa kylläisen ja vesiliuoksen tapauksessa, 7 114444 oli 984 /ig vaikuttavaa ainetta/2,5 cm2. Tällä liuoksella oli suurin mahdollinen termodynaaminen aktiivisuus. 1-prosenttisella vesiliuoksella, joka sisälsi isopropyylial-koholla ja propyleeniglykolia, oli paljon pienempi lä-5 päisevyys 135 ^g vaikuttavaa ainetta/2,5 cm2. Kun lisättiin 2 % puhdistettua luonnollista soijapapulesitiiniä (noin 80 % fosfatidyylikoliinia, 2 % lysofosfatidyylikoliinia, 4 % fosfatidihappoa ja 1 % monofosfatidyyli-inositolia), lä- päisynopeus kasvoi tekijällä noin 5 arvoon 750 βg vaikutta-10 vaa ainetta/2,5 cm2, joka vastaa kylläisen liuoksen arvoa ilman adsorptiota parantavaa ainetta. Fosfolipidit ilman alkoholien lisäystä johtivat matalampaan arvoon 230 Mg vaikuttavaa ainetta/2,5 cm2.

15 Taulukko 1 24 tunnissa diffundoituneet määrät diklofenak-natriumia (Mg/2,5 cm2) erilaisissa liuottimissa Kylläinen 1-prosent- 1 % 1 % 1 % vesiliuos tinen ve- IPA/ vedes- IPA/ 20 siliuos PG- sä jos- PG ve- vesi sa 2 % si +

PL 2 % PL

V : 984 398 150 230 750 1 IPA: Isopropyylialkoholi ;* 25 PG: Propyleeniglykoli • i PL: Fosfolipidi (kuten edellä on esitetty) • ·

Koska liukoisuus veteen on noin 1,9 %, arvot ihon- läpäisevyydelle pitävät yhtä eri pitoisuudet omaaville ve- ” ! 3 0 siliuoksilie. Isopropanolin (IPA) ja propyleeniglykolin » · ' ' (PG) l:l-seos 6 prosentin kanssa vettä näyttää laskevan • ·· vaikuttavan aineen läpäisevyyttä. Myöskään pelkän fosfoli- : : pidin käyttö ilman alkoholien lisäystä ei riitä saavutta- ;· maan kylläisen vesiliuoksen läpäisevyyttä.

35 • i 114444 8

Esimerkki 1 α-tokoferolin tai α-tokoferoliasetaatin lisäys liuokseen, joka sisältää diklofenaknatriumia vaikuttavana aineena, propyleeniglykolia PL ja alkoholeja, johtaa odotta-5 mattoman suureen ihopermeaatioon (taulukko 2) . Vaikuttavan aineen liuokset tehtiin geelimäisiksi polyakryylihapolla ja trietanoliamiinilla helposti käsiteltävän valmisteen aikaansaamiseksi. Tämä muunnos vaikuttaa vain vähän ihopermeaatioon (taulukko 2).

10

Taulukko 2 24 tunnissa diffundoituneet määrät diklofenak-natriumia (Mg/2,5 cm2), sen jälkeen kun on lisätty PL:a, o;-tokoferolia tai α-tokoferoliasetaattia ja IPA:a.

15 1-prosenttinen 1-prosenttinen diklofenak-Na-liuos diklofenak-Na-geeli 3 711 3 350 20 Molemmat liuokset sisälsivät samat määrät PL:a ja ... IPA:a. Liuos sisälsi 5 % d,l-a-tokoferoliasetaattia ja gee- "I li 1 % d-a-tokoferolia. Geeli sisälsi lisäksi 1,5 % polyak- • · ’·* ’ ryylihappoa ja riittävän määrän trietanoliamiinia polymee- • · *·* : rin geeliyttämiseen. Geelin levitettävyyden parantamiseksi t ..!· 25 geeliin liitettiin synteettisistä öljykomponenteista oleva ·,· seos. Tiedot lopullisen diklofenak-Na-geelivalmisteen ihon- :: ' läpäisevyydestä in vitro on esitetty kuvassa 2.

Näistä tiedoista laskettava virtaus on J = 56 Mg . j vaikuttavaa ainetta/cm2/tunti. Se on 1,55 kertaa suurempi .·· 30 kuin standardivalmisteella.

• · < Käyttöesimerkki 1 i · : (diklofenak-Na-liuos) »

Seuraavaa liuosta voidaan käyttää paikallisena an- • tireumaattisena sumutteena: 35 Diklof enak-Na 1 % • t

Phospholipon 80 2 % 9 114444 d,Ι-α-tokoferoliasetaatti 5 %

Isopropanoli 20 %

Vesi 72 % Käyttöesimerkki 2 5 (hepariini-Na-geeli)

Seuraavaa geeliä voidaan käyttää paikallisena anti-tromboottisena valmisteena:

Hepariini-Na 0,5 %

Phosphollipon 80 2 % 10 d-a-tokoferoli 1 %

Polyakryylihappo 1,5 %

Trietanoliamiini 2,5 %

Isopropanoli 20 %

Vesi 72,5 % 15 Käyttöesimerkki 3 (diklofenak-Na-geeli)

Seuraava geeli voidaan levittää erittäin hyvin iholle. Sitä voidaan levittää kehon tulehtuneille alueille.

20 Diklofenak-Na 1 % ,· ·, Phospholipon 80 2 % • · ! ! d-a-tokoferoli 1 % • % ) , Polyakryylihappo 1,5 % • ’ Trietanoliamiini 2,5 % > · ·· I 25 Dekyylioleaatti 5 %

t I

: Isopropanoli 2 0 % · Vesi 67 % 114444 10

Vertailun vuoksi levitettiin 7,5 g kaupallista 1-prosenttista diklofenak-Na-geeliä (Voltaren) 12 koehenkilön selkään, jolloin geelit taas pestiin pois 6 tunnin käytön j älkeen.

5 Plasmatason keskiarvot on esitetty graafisesti ku vassa 3. Kuvasta 3 voidaan nähdä, että käyttöesimerkissä 4 keskeytettäessä käyttö plasmataso vielä kohosi. Sitä vastoin vertailukäyttöesimerkissä 1 plasmataso laski jo ennen käytön keskeytystä käytön kestettyä noin 5 tuntia. Tämä 10 laskeminen lienee seurausta siitä, että vertailugeeli ei sisältänyt fosfolipidiä ja/tai α-tokoferolia. 1 t » »

Claims (6)

11 1 1 4444

1. Menetelmä transdermaalisen vaikuttavan aineen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää 5 a) fosfolipidiä, b) vettä, c) alifaattista Ci-6-alkoholia pitoisuutena 1 - 50 % (valmisteen kokonaismassan suhteen), jolloin 7,2 % ja sitä pienemmät ovat poissuljettuja, 10 d) α-tokoferolia tai a-tokoferolijohdosta ja e) hormonia, diklofenak-Na:a tai hepariini-Na:a vaikuttavana aineena, tunnettu siitä, että siinä lisätään vaikuttavan aineen valmisteeseen, jossa on komponentteja a), b) , 15 c) ja e) a-tokoferolia tai a-tokoferolijohdosta komponenttina d) .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä a-tokoferolia tai a-tokoferolijohdosta lisätään määränä, joka on alueella 0,1 - 2 0 10 % ja erityisesti 0,5 - 7 % valmisteen kokonaismassan suhteen.

3. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai- '•t' - nen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä a- tokoferolia tai α-tokoferolijohdosta lisätään komponenttina 25 d) vaikuttavan aineen valmisteeseen, jossa on alifaattista • · : , . C2-4-alkoholia alifaattisena Ci-6-alkoholina komponenttina c) mahdollisesti jonkin muun alkoholin lisäksi. • » >

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai- . nen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä lisätään 30 α-tokoferolia tai a-tokoferolijohdosta komponenttina d) * ’··· vaikuttavan aineen valmisteeseen, jonka fosfolipidipitoi- : ·., suus on alueella 0,5 - 20 % valmisteen kokonaismassan suh- teen. » · *

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai- 35 nen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä lisätään ’*·* α-tokoferolia tai α-tokoferolijohdosta komponenttina d) 114444 vaikuttavan aineen valmisteeseen, jossa on fosfolipidiin perustuvia liposomeja.

6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä valmis-5 tetaan transdermaalista vaikuttavan aineen valmistetta salvana, geelinä tai sumutteena. k » » · 13 1 1 4444