ES3042115T3 - Neuroactive steroids and methods of use thereof - Google Patents

Neuroactive steroids and methods of use thereof

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ES3042115T3
ES3042115T3 ES21172859T ES21172859T ES3042115T3 ES 3042115 T3 ES3042115 T3 ES 3042115T3 ES 21172859 T ES21172859 T ES 21172859T ES 21172859 T ES21172859 T ES 21172859T ES 3042115 T3 ES3042115 T3 ES 3042115T3
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ES
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Botella Gabriel Martinez
Boyd Harrison
Albert J Robichaud
Francesco G Salituro
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Sage Therapeutics Inc
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Abstract

Se proporcionan compuestos según la Fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas; donde R1 , R2 , R3a , R3b , R4 , R5a , R5b , R6a y R6b se definen en el presente documento. Se prevé que los compuestos de la presente invención sean útiles para la prevención y el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con el sistema nervioso central . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Esteroides neuroactivos y sus métodos de uso
[0003] Antecedentes de la invención
[0004] La excitabilidad cerebral se define como el nivel de estimulación de un animal, un continuo que abarca desde el coma hasta convulsiones, y se encuentra regulado por diversos neurotransmisores. En general, los neurotransmisores son responsables de regular la conductancia de iones a través de las membranas neuronales. En reposo, la membrana neuronal posee un potencial (o voltaje membranal) de aproximadamente -70 mV, siendo el interior de la célula negativo con respecto al exterior de la célula. El potencial (voltaje) es el resultado del equilibrio de iones (K+, Na+, Cl-, aniones orgánicos) entre fuera y dentro de la membrana semipermeable neuronal. Los neurotransmisores se almacenan en vesículas presinápticas y son liberados como resultado de los potenciales de acción neuronal. Al liberarse a la hendidura sináptica, un transmisor químico excitatorio, tal como la acetilcolina, causará una despolarización de la membrana (cambio de potencial de -70 mV a -50 mV). Este efecto está mediado por receptores nicotínicos postsinápticos que son estimulados por la acetilcolina, incrementando la permeabilidad celular a iones Na+. El potencial membranal reducido incrementa la probabilidad de generar un potencial de acción postsináptico, lo que equivale a un incremento de la excitabilidad neuronal. Los receptores de NMDA se expresan a nivel elevado en el SNC y participan en la transmisión sináptica excitatoria. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad, en otras. Estos receptores son canales iónicos activados por ligando que admiten Ca2+ después de la unión de los neurotransmisores glutamato y glicina, y resultan fundamentales para la neurotransmisión excitatoria y la función normal del SNC. Los receptores de NMDA son complejos heteroméricos que comprenden subunidades NR1, NR2 y/o NR3 y posee sitios de reconocimiento claros para ligandos exógenos y endógenos. Entre estos sitios de reconocimiento se incluyen sitios para la glicina y agonistas y moduladores del glutamato. Los moduladores positivos pueden resultar útiles como agentes terapéuticos con potenciales usos clínicos como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica se encuentra reducida o es defectuosa (ver, p. ej., Horak et al., J. of Neuroscience 24(46):10318-10325, 2004). En contraste, los moduladores negativos pueden resultar útiles como agentes terapéuticos con potenciales usos clínicos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica se encuentra patológicamente incrementada (p. ej., la depresión resistente al tratamiento).
[0005] Los esteroides neuroactivos, tales como el sulfato de pregnenolona (PS, por sus siglas en inglés) se ha demostrado que ejercen efectos moduladores directos sobre varios tipos de receptores de neurotransmisor, tales como GABa A, glicina, AMPA, cainato y receptores de NMDA. Los receptores de NMDA están modulados positivamente por PS; sin embargo, el grado de modulación varía considerablemente, p. ej., dependiendo de la composición de subunidades del receptor.
[0006] Además de PS, se ha demostrado que varios otros esteroides 3p-hidroxi potencian los receptores de NMDA (ver, p. ej., Paul et al., J. Pharm. and Exp. Ther. 271, 677-682, 1994). Recientemente, un derivado esteroide de 3phidroxi-ergost-5-eno, denominado Org-1, se ha informado que es un modulador positivo de NMDA (NR1a/NR2A). Se ha encontrado que Org-1 modula selectivamente NMDA frente a GABAA (ver, p. ej., Madau et al., Program No. 613.2/B87.2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Connick et al., Program No. 613.1/B86.2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Paul et al., J. Neurosci. 33, 17290-17300, 2013).
[0008]
[0010] Se requieren esteroides neuroactivos nuevos y mejorados que modulen la excitabilidad cerebral para la prevención y el tratamiento de las condiciones relacionadas con el SNC. Los compuestos, composiciones y métodos indicados en la presente memoria están destinados a este fin.
[0011] Descripción resumida de la invención
[0012] Los inventores de la presente invención, durante una exploración que todavía continúa de los análogos de Org-1 para la modulación de NMDA, una parte de los cuales se describe en el documento n° WO-A-2013/036835, (documento que se publicó después de la presente fecha de prioridad y que divulga, entre otros, los cuatro compuestos siguientes:
[0014]
[0017] y han encontrado varias combinaciones específicas de elementos que proporcionan moduladores de NMDA con propiedades comparativamente superiores. Por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla 1, los compuestos que portan un hidrógenobetaen C5 resultan desfavorecidos en comparación con compuestos que portan hidrógenoalfaen C5 o un doble enlace en C5-C6 debido a la pérdida de potenciación del receptor de NMDA. La eliminación del metilo en C21 también resulta en una pérdida significativa de la potenciación de NMDA. La disustitución en C3 se espera que incremente la estabilidad metabólica de estos compuestos y es, de esta manera, una característica preferente de la invención. La fluoración en la cadena lateral de C17 se ha demostrado que mejora la potencia y limita la potenciación máxima del receptor de NMDA al someterla a una concentración de hasta 1 ^M de compuesto. Se ha demostrado que un alcohol terminal secundario o terciario en la cadena lateral de C17 mejora la potencia y limita la potenciación máxima del receptor de NMDA al someterlo a ensayo a una concentración de hasta 1 ^M de compuesto y, de esta manera, es una característica preferente de la invención, con una preferencia para grupos más voluminosos en el extremo terminal que contiene 2-3 carbonos, o un grupo que comprende una sustitución de flúor. Se espera que tales propiedades limiten el riesgo de inducir neurotoxicidad controlada por glutamato respecto a compuestos que consiguen una potenciación máxima mayor del receptor de NMDA. Los compuestos de la presente invención comprenden diversas combinaciones de estas características específicas, proporcionando moduladores de NMDA superiores. Compuestos
[0019] De esta manera, en un aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula (I),
[0021]
[0024] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
[0026] en los que:
[0028] R1 es una cadena alifática sustituida o no sustituida,
[0029] R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -ORA2, en donde RA2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
[0030] R3a es hidrógeno o -ORA3, en donde RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O),
[0031] R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno,
[0032] X es -C(Rx)2- o -O-, en donde RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RX y R5b están unidos formando un doble enlace,
[0033] cada caso de R5a y R5b es independientemente hidrógeno o flúor;
[0034] R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, y carbociclo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde el grupo no hidrógeno se sustituye opcionalmente con flúor, y
[0035] R6b es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con flúor,
[0036] -----representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que, en el caso de que se encuentre presente un enlace sencillo, el hidrógeno en C5 se encuentra en la configuración alfa, y con la condición adicional de que:
[0038] (1) por lo menos uno de entre RX, R5a y R5b es flúor, o
[0039] (2) por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con un flúor, o
[0040] (3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.
[0042] En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0044] En otro aspecto, se proporcionan los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas anteriores para su uso en el tratamiento o la prevención de una condición relacionada con el SNC, en donde la condición relacionada con el SNC es un trastorno de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivocompulsivo y trastorno de estrés post-traumático), la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, trastorno afectivo (incluyendo la depresión, el trastorno bipolar y el trastorno distímico), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluyendo el trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluyendo el insomnio), el trastorno de personalidad, trastornos del espectro autista, el síndrome de Rett, dolor, trastorno convulsivo, ictus, lesión cerebral por traumatismo, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y el tinitus. En otro aspecto, se proporcionan los compuestos anteriores, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento o la prevención de la depresión, ansiedad, trastornos afectivos, lesión cerebral por traumatismo, ictus, epilepsia y esquizofrenia. En otro aspecto más, se proporcionan los compuestos anteriores, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento o la prevención de la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o aquejado de una condición asociada con la excitabilidad cerebral.
[0046] Se divulgan, pero no son parte de la invención reivindicada en la presente los compuestos de Fórmula (I),
[0048]
[0051] en los que:
[0053] R1 es una cadena alifática sustituida o no sustituida,
[0054] R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -ORA2, en donde R12 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
[0055] R3a es hidrógeno o -ORA3, en donde RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O),
[0056] R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno,
[0057] X es -C(R<x>)2- o -O-, en donde RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RX y R5b están unidos formando un doble enlace,
[0058] cada caso de R5a y R5b es independientemente hidrógeno o flúor;
[0059] R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, y carbociclo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde el grupo no hidrógeno se sustituye opcionalmente con flúor, y
[0060] R6b es hidrógeno,
[0061] -----representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que, en el caso de que se encuentre presente un enlace sencillo, el hidrógeno en C5 se encuentra en la configuración alfa,
[0063] y con la condición adicional de que:
[0065] (1) por lo menos uno de entre RX, R5a y R5b es flúor, o

Claims (1)

1. (2) por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con un flúor, o (3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.
Otros objetivos y ventajas resultarán evidentes para el experto en la materia a partir de la consideración de la Descripción detallada, Ejemplos y Reivindicaciones, posteriormente.
Definiciones
Definiciones químicas
Se proporcionan en mayor detalle a continuación definiciones de grupos funciones específicos y términos químicos. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., tapa interior, y los grupos funcionales específicos se definen de manera general tal como se describen en dicha obra. Además, los principios generales de química orgánica, así como las fracciones funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989, y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, p. ej., enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluidas mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar a partir de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, incluida la cromatografía de líquidos a presión elevada (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos se pueden preparar mediante síntesis asimétrica. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981; Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención engloba además los compuestos descritos en la presente memoria como isómeros individuales sustancialmente exentos de otros isómeros y, como alternativa, como mezclas de varios isómeros.
En el caso de que se indique un intervalo de valores, se pretende que se encuentren comprendidos cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C-i-a" pretende comprender alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y C5-6.
Los términos siguientes se pretende que presenten los significados presentados con ellos posteriormente y resultarán útiles para la comprensión de la descripción y el alcance pretendido de la presente invención. Durante la descripción de la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos de utilización de tales compuestos y composiciones, los términos siguientes, en caso de hallarse presentes, presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que, en la descripción en la presente memoria, cualquiera de las fracciones definidas posteriormente puede sustituirse con una diversidad de sustituyentes y que las definiciones respectivas pretenden incluir tales fracciones sustituidas dentro de su alcance tal como se proporciona posteriormente. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" debe definirse tal como se indica posteriormente. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables en su utilización en la presente memoria. Los artículos "un" y "una" se utilizan en la presente memoria para referirse a uno o a más de uno (es decir, a por lo menos uno) del objeto gramatical del artículo. A título de ejemplo, "un análogo" se refiere a un análogo o a más de un análogo.
El término “alifático” se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo, tal como se define en la presente memoria.
El término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6", también denominado en la presente memoria "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 átomo
de carbono ("alquilo Ci "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 se incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (C6). Entre los ejemplos adicionales de grupos alquilo se incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un “alquilo no sustituido”) o sustituido (un “alquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes, p. ej., entre 1 y 5 sustituyentes, entre 1 y 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 no sustituido (p. ej., -CH3). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sustituido. Entre las abreviaturas de alquilo comunes se incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Tal como se utiliza en la presente memoria, “alquileno”, “alquenileno” y “alquinileno” se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. En el caso de que se proporcione un intervalo o número de carbono para un grupo "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente lineal de carbonos. Los grupos "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes tal como se indica en la presente memoria.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos, proporcionando un radical divalente, y que puede encontrarse sustituido o no sustituido. Entre los grupos de alquileno no sustituido se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Entre los grupos de alquileno sustituido ejemplares, p. ej., sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), y similares.
El término “alquenilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta entre 2 y 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono (p. ej., 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) y opcionalmente uno o más triples enlaces carbono-carbono (p. ej., 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) (“alquenilo C2-20"). En determinadas realizaciones, alquenilo no contiene ningún triple enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). El doble enlace o dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1 -butenilo). Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 se incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4) y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquenilo C2-4 anteriormente mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Entre los ejemplos adicionales de alquenilo se incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un “alquenilo no sustituido”) o sustituido (un “alquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes p. ej., entre 1 y 5 sustituyentes, entre 1 y 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido.
El término “alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo en el que se eliminan dos hidrógenos, proporcionando un radical divalente, y que puede encontrarse sustituido o no sustituido. Entre los grupos de alquenileno divalente no sustituidos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (p. ej., -CH=CHCH2- y -CH2-CH=CH-). Entre los grupos alquenileno sustituido, p. ej., sustituidos con uno o más grupos de alquilo (metilo), se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etileno sustituido (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno sustituido (p. ej., -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-,-C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-), y similares.
El término “alquinilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta entre 2 y 20 átoms de carbono, uno o más triples enlaces carbono-carbono (p. ej., 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) y opcionalmente uno o más dobles enlaces carbono-carbono (p. ej., 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) (“alquinilo C2-20”). En determinadas realizaciones, alquinilo no contiene ningún doble enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo
contiene 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). El triple enlace o triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1 -butinilo). Entre los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 se incluyen, aunque sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4) y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquinilo C2-4 anteriormente mencionados, así como pentinilo (C5), hexinilo (C6) y similares. Entre los ejemplos adicionales de alquinilo se incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un “alquinilo no sustituido”) o sustituido (un “alquinilo alquinilo”) con uno o más sustituyentes p. ej., entre 1 y 5 sustituyentes, entre 1 y 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sustituido.
El término “alquinileno” se refiere a un grupo alquinilo lineal en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede encontrarse sustituido o no sustituido. Entre los grupos de alquinileno divalente ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etinileno sustituido o no sustituido, propinileno sustituido o no sustituido, y similares.
El término “heteroalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente memoria, que comprende además 1 o más (p. ej., 1,2, 3 o 4) heteroátomos (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio y fósforo) dentro de la cadena parental, en el que se insertan uno o más heteroátomos entre átomos de carbono contiguos dentro de la cadena de carbonos parental y/o se inserta uno o más heteroátomos entre un átomo de carbono y la molécula parental, es decir, y el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que presenta 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 7 átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que presenta 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 3 heteroátomos ("heteroalquilo CW). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 5 átomos de carbono y 1 o2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquilo se encuentra independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El término “heteroalquenilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en la presente memoria, que comprende además uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio y fósforo), en el que se inserta uno o más heteroátomos entre átomos de carbono contiguos dentro de la cadena parental de carbonos y/o se inserta uno o más heteroátomos entre un átomo de carbono y la molécula paretal, es decir, y el punto de unión. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que presenta 2 a 10 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, el grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que presenta 2 a 9 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 8 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 7 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 5 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 4 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 3 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6"). A menos que se
especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquenilo se encuentra independientemente no sustituido (un "heteroalquenilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 sustituido.
El término “heteroalquinilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en la presente memoria, que comprende además uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio y fósforo), en el que se inserta uno o más heteroátomos entre átomos de carbono contiguos dentro de la cadena parental de carbonos y/o se inserta uno o más heteroátomos entre un átomo de carbono y la molécula parental, es decir, y el punto de unión. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que presenta 2 a 10 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 9 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 8 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 7 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 5 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-5"). En algunsa realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 4 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 3 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquinilo se encuentra independientemente no sustituido (un "heteroalquinilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sustituido.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno” y “heteroalquinileno”, se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, respectivamente. En el caso de que se proporcione un intervalo o número de carbono para un grupo "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" o "heteroalquinileno" particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente lineal de carbonos. Los grupos "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes tal como se indica en la presente memoria.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillos aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (p. ej., bicíclico o tricíclico) (p. ej., que presenta 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que presenta 6 a 14 átomos de carbono anulares y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático (“arilo C6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta seis átomos de carbono anular ("arilo Ce', p. ej., fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta diez átomos de carbono anular ("arilo C10", p. ej., naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta catorce átomos de carbono anular (“arilo C14”, p. ej., antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo arilo, tal como se ha definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos arilo. Entre los grupos arilo típicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Particularmente, entre los grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
En determinadas realizaciones, se sustituye un grupo arilo con uno o más grupos seleccionados de entre halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Entre los ejemplos de arilos sustituidos representativos se incluyen los siguientes:
en los que uno de entre R56 y R57 puede ser hidrógeno y por lo menos uno de entre R56 y R57 se selecciona, cada uno independientemente, de entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 4 a 10 elementos, alcanoilo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COO-alquilo, COO-arilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SO-alquilo, SO2-alquilo, S-arilo, SO-arilo, SO2-arilo, o R56 y R57 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R60 y R61 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 elementos, aril C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 elementos o heteroarilo de 5 a 10 elementos sustituido.
Entre otros grupos arilo representativos que presentan un grupo heterociclilo fusionado se incluyen los siguientes:
en los que cada W se selecciona de C(R66)2, NR66, O y S, y cada Y se selecciona de carbonilo, NR66, O y S; y R66 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 elementos.
La expresión "arilo fusionado" se refiere a un arilo que presenta dos de sus carbonos anulares en común con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo carbociclilo o heterociclilo.
El término "aralquilo" se refiere a un subgrupo de alquilo y arilo, tal como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo sustituido opcionalmente, sustituido con un grupo arilo sustituido opcionalmente.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromático 4n+2 monocíclico o bicíclico de 5 a 10 elementos (p. ej., que presenta 6 o 10 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que presentan átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 elementos"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permita la valencia. Entre los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluirse uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el punto de unión se encuentra en el anillo heteroarilo y en tales casos, el número de elementos anulares continúa designando el número de elementos anulares en el sistema de anillos heteroarilo. "Heteroarilo" incluye además sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos arilo, en donde el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo y en tales casos, el número de elementos anulares designa el número de elementos anulares en el sistema de anillos (arilo/heteroarilo) fusionado. Grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (p. ej., indolilo, quinolinilo, carbozolilo y similares), el punto de unión puede encontrarse en cualquier anillo, es decir, el anillo que porta un heteroátomo (p. ej., 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (p. ej., 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 10 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 elementos que presenta átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 elementos que presenta átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 elementos"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 elementos presenta 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 elementos presenta 1-2 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 elementos presenta 1 heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p. ej., no se sustituye (un "heteroarilo no sustituido") o se sustituye (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas
realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 elementos sustituido. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo.
Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitación, tetrazolilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitación, piridinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Entre los grupos heteroarilo de 7 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Entre los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Entre los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Entre los ejemplos de heteroarilos representativos se incluyen los siguientes:
En los que cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10y heteroarilo de 5-10 elementos
El término "heteroaralquilo" se refiere a un subgrupo de alquilo y heteroarilo, tal como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo sustituido opcionalmente, sustituido con un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente.
El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que presenta 3 a 10 átomos de carbono anular ("carbociclilo C3-10") y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 8 átomos de carbono anulares ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 6 átomos de carbono anulares ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 6 átomos de carbono anulares ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 5 a 10 átomos de carbono anulares ("carbociclilo C5-10"). Entre los grupos carbociclilo C3-6 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Entre los grupos carbociclilo C3-8 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos carbociclilo C3-6 anteriormente mencionados, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8) y similares. Entre los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos carbociclilo C3-8 anteriormente mencionados, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), spiro[4.5]decanilo (C10) y similares. Tal como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillos fusionados, puenteados o espiro, tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y pueden ser saturados o pueden ser parcialmente insaturados. "Carbociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbociclilo, tal como se ha definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos arilo o
heteroarilo, en donde el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos carbocíclico.
A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo carbocicliclo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con
uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10no sustituido.
En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10sustituido.
En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo saturado monocíclico que presenta 3 a 10
átomos anulares de carbono ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 3 a 8 átomos de carbono anulares ("cicloalquilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 3 a 6 átomos de carbono anulares ("cicloalquilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 5 a 6 átomos de carbono anulares ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 5 a 10
átomos de carbono anulares ("cicloalquilo C5-10"). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 se incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 se incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 anteriormente mencionados, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Entre los ejemplos de
grupos cicloalquilo C3-6 se incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 anteriormente mencionados, así como ciclopropilo
(C7) y ciclobutilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo se encuentra independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con
uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 no sustituido.
En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sustituido.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 10 elementos que presentan átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3 a 10 elementos"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede
ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillos fusionados, puenteados o espiro, tal como un sistema
bicíclico ("heterociclilo bicíclico") y puede ser saturado o puede ser parcialmente insaturado. Entre los sistemas
de anillos bicíclicos heterociclilo pueden incluirse uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo"
también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o un sistema de anillos en el que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de elementos anulares continúa designando el
número de elementos anulares en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario,
cada caso de un grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido
(un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 elementos no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 elementos sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5 a 10 elementos que
presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5 a 10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 elementos que presenta átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo
se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 elementos que presenta
átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 elementos"). En algunas realizaciones,
el heterociclilo de 5-6 elementos presenta 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 elementos presenta 1-2 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 elementos
presenta 1 heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Entre los grupos heterociclilo de 3 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, aziridinilo, oxiranilo y tiorenilo. Entre los grupos heterociclilo de 4 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Entre los
grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a
ellos, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen,
aunque sin limitarse a ellos, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidín-2-ona. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen tres heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen
un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo.
Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque
sin limitarse a ellos, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazinanilo. Entre los grupos heterociclilo de 7 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Entre los grupos heterociclilo de 8 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azocanilo, oxecanilo y tiecanilo. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos fusionados con un anillo arilo C6 (también denominado en la presente memoria anillo heterocíclilco 5,6-bicíclico) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares fusionados con un anillo arilo (también denominado en la presente memoria anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Se muestran ejemplos particulares de grupos heterociclilo en los ejemplos ilustrativos siguientes:
en los que cada W se selecciona de CR67, C(R67)2, NR67, O y S, y cada Y se selecciona de carbonilo, NR67, O y S; y R67 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 elementos. Estos anillos heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo (carbamoilo o amido), aminocarbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)2-alquilo y -S(O)2-arilo. Entre los grupos de sustitución se incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proporcionan, por ejemplo, derivados lactamo y urea.
El término "hetero", en caso de utilizarse para indicar un compuesto o un grupo presente en un compuesto, se refiere a que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo indicados anteriormente, tales como alquilo, p. ej., heteroalquilo, cicloalquilo, p. ej., heterociclilo, arilo, p. ej., heteroarilo, cicloalquenilo, p. ej., cicloheteroalquenilo, y similares, que presentan de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
El término "acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, en el que R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en la presente memoria. "Alcanoilo" es un grupo acilo en el que R20 es un grupo diferente de hidrógeno. Entre los grupos acilo representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 elementos), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 elementos), en donde t es un número entero entre 0 y 4. En determinadas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi, o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 elementos, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
El término "acilamino" se refiere a un radical -NR22C(O)R23, en el que cada caso de R22 y R23 es, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en la presente memoria, o R22 es un grupo protector de amino. Entre los grupos "acilamino" ejemplares se incluye, aunque sin limitarse a ellos, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino. Son grupos "acilamino" ejemplares particulares, -NR24C(O)-alquilo C1-C8, -NR24C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), - NR24C(O)-(CH2)t (heteroarilo de 5 a 10 elementos), -NR24C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -NR24C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en el que t es un número entero entre 0 y 4, y cada R24 representa, independientemente, H o alquilo C1-C8. En determinadas realizaciones, R25 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C6-C10, arilalquilo,
heteroarilo de 5 a 10 elementos o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no susstituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi, y R26 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 elementos, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxilo, con la condición de que por lo menos uno de entre R25 y R26 sea diferente de H.
El término "aciloxi" se refiere a un radical -C(O)R27, en el que R27 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo y bencilcarbonilo. En determinadas realizaciones, R28 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi, o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 elementos, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo -OR29, en el que R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Son grupos alcoxi particulares, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Son grupos alcoxi particulares, alcoxi inferior, es decir, con 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales presentan entre 1 y 4 átomos de carbono.
En determinadas realizaciones, R29 es un grupo que presenta 1 o más sustituyentes, por ejemplo entre 1 y 5 sustituyentes, y particularmente entre 1 y 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C6-C10, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 elementos, halógeno, heteroarilo de 5 a 10 elementos, hidroxi, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. Entre los grupos de "alcoxi sustituido" ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -O-(CH2)t(arilo C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -O-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en los que 't' es un número entero entre 0 y 4 y cualesquiera grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes, puede estar ellos mismos sustituidos con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Son grupos de 'alcoxi sustituido' ejemplares particulares, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH y -OCH2CH2NMe2.
El término "amino" se refiere al radical -NH2.
La expresión "amino sustituido" se refiere a un grupo amino de fórmula -N(R38)2 en la que R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, en el que por lo menos un R38 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, heterociclilo de 4 a 10 elementos, o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), o -(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en el que 't' es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi, o ambos grupos R38 se unen formando un grupo alquileno.
Entre los grupos de "amino sustituido" ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -NR39-alquilo C1-C8, -NR39-(CH2)t (arilo C6-C10), -NR39-(CH2)t (heteroarilo de 5 a 10 elementos), -NR39-(CH2)t (cicloalquilo C3-C10), y -NR39-(CH2)t (heterociclilo de 4 a 10 elementos), en los que 't' es un número entero entre 0 y 4, por ejemplo 1 o 2; cada R39 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8; y cualesquiera grupos alquilo presentes pueden ellos mismos sustituirse con halo, amino sustituido o no sustituido, o hidroxi, y cualesquiera grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden ellos mismos sustituirse con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, la expresión "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido tal como se definen posteriormente. Amino sustituido comprende tanto los grupos de amino monosustituido como de amino disustituido.
El término "azido" se refiere al radical -N3.
El término "carbamoilo" o "amido" se refiere al radical -C(O)NH2.
La expresión "carbamoilo sustituido" o "amido sustituido" se refiere al radical -C(O)N(R62)2, en la que cada R62 es, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, en el que por lo menos un R62 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, R62 se selecciona de H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10, aralquilo, heteroarilo de 5-10 elementos, y heteroaralquilo; o alquilo C1-C8 sustituido con halo o hidroxi, o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elemenetos, arilo C6-C10, aralquilo, heteroarilo de 5-10 elementos, o heteroaralquilo, cada uno de los cuales es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustistuido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi, con la condición de que por lo menos un R62 es diferente de H.
Entre los grupos de "carbamoilo sustituido" ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -C(O) NR64-alquilo C1-C8, -C(O)NR64-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)N64-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -C(O)NR64-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)NR64-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en el que 't' es un número entero entre 0 y 4, cada R64 representa independientemente H o alquilo C1-C8 y cualesquiera grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden ellos mismos estar sustituidos con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituidos, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituidos o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
El término "carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
El término "ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). En determinadas realizaciones, el grupo halo es de flúor o cloro.
El término "hidroxi" refiere al radical -OH.
El término "nitro" se refiere al radical -NO2.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo cicloalquilo. Entre los grupos cicloalquilalquilo típicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctiletilo y similares.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo heterociclilo. Entre los grupos heterociclilalquilo típicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo carbociclilo sustituido o no sustituido que presenta 3 a 10 átomos de carbono y que presenta un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas anulares fusionados y puenteados y que presentan por lo menos uno, y particularmente de 1 a 2, sitios de insaturación olefínica. Entre tales grupos de cicloalquenilo se incluyen, a título de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo y similares.
La expresión "cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que presenta dos de sus átomos de carbono anular en común con un segundo anillo alifático o aromático y que presenta su insaturación olefínica situada para proporcionar aromaticidad al anillo cicloalquenilo.
El término "etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido.
El término "etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido.
El término "etinilo" se refiere a -(C=C)-.
El grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 elementos que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, aunque sin limitación, morfolina, piperidina (p. ej., 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (p. ej., 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil-piperazinas, tales como N-metilpiperazina. Entre los ejemplos particulares se incluyen azetidina, piperidona y piperazona.
El término “tioceto” se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen en la presente memoria, se sustituyen opcionalmente (p. ej., un grupo alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", o arilo "sustituido" o "no sustituido" o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", sea precedido del término "opcionalmente" o no, se refiere a que por lo menos un hidrógeno presente en un grupo (p. ej., un átomo de carbono o nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permisible, p. ej., un sustituyente que con la sustitución resulta en un compuesto estable, p. ej., un compuesto que no experimenta transformación espontáneamente, tal como mediante reorganización, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" presenta un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo y, en el caso de que más de una posición en cualquier estructura dada se encuentre sustituido, el sustituyente es el mismo o es diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla que incluya la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes indicados en la presente memoria que resulte en la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de dichas combinaciones con el fin de alcanzar un compuesto estable. Para los fines de la presente invención, heteroátomos tales como el nitrógeno pueden presentar sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado tal como se indica en la presente memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y que resulte en la formación de una fracción estable.
Entre los sustituyentes de átomo de carbono ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, halógeno, -CN, -NO2, -Na, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)a+X' , -N(ORcc)Rbb, - SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2 -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, - NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd.
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc.
cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Raa se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, cada caso de Rbb se selecciona independientemente de hidrogeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rbb se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, cada caso de Rcc se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos, o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, cada caso de Rdd se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)s+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, - C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, - NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, - OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRcc, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, alquilo C1.6, perhaloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse formando =O o =S,
cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos y heteroarilo de 3 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de hidrogeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6,
alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos grupos Rff se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos,
en el que cada alquilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con
0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, y
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -O-alquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(O-alquilo C1-@)(alquilo C1.6), -N(OH)(alquilo C1.6), -NH(OH), -<s>H, -S-alquilo C1.6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo
C1.6), -CO2H, -CO2(alquilo C1.6), -OC(=O)(alquilo C1.6), -OCO2(alquilo C1.6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), - NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C ^ , -NHC(=O)NH(alquilo C1.6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6),-OC(=NH)(alquilo C1
6), -OC(=NH)O-alquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo
C1-6)2, - OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1.6), -SO2NH2-SO2-alquilo C1.6, - SO2O-alquilo C1-6, -OSO2-alquilo C1.6, -SO-alquilo C1.6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 - C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1.6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1.6), -C(=S)S-alquilo C1-6, -SC(=S)S-alquilo C1.6, -P(=O)2(alquilo C1.6), -P(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, - OP(=O)(O-alquilo C1-6)2, alquilo C1.6, perhaloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S, en el que X' es un contraión.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo de carga negativa asociado a un grupo de amino cuaternario
catiónico a fin de mantener la neutralidad electrónica. Entre los contraiones ejemplares se incluyen iones haluro
(p. ej., F-, Cl-, Br y I-), NO3-, ClO4-, OH’, H2PO4-, HSO4-, iones sulfonato SO4-2(p. ej., metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, sulfonato de 10-canfor, naftaleno-2-sulfonato,
ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etán-1-sulfónico-2-sulfonato y similares), e iones carboxilato (p. ej.,
acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos, según permita la valencia, e incluyen átomos
de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Entre los sustituyentes de átomo de nitrógeno ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(cc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, - P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3
a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno
se unen formando un anillo heterociclilo de 3 a 14 elementos o heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada
alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1,
2, 3, 4, o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se ha definido anteriormente.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se indican en mayor detalle en la Descripción detallada, Ejemplos y reivindicaciones. La invención no pretende encontrarse limitada de cualquier manera por la lista ejemplar anterior
de sustituyentes.
Otras definiciones
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del criterio
médico razonable, resultan adecuadas para la utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y otros
animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y proporcionales a una proporción beneficio/riesgo razonable. Por ejemplo, S. M. Por ejemplo, Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas
y orgánicas adecuadas. Entre los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables se encuentran las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales
como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico,
o mediante la utilización de otros métodos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Entre otras
sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato,
lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato,
oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Entre las
sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas se incluyen las sales de metal alcalino, las
sales de metal alcalino-térreo, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Entre las sales de metal alcalino o alcalino-térreo representativas se incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adicionales se incluyen, en caso apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no
tóxicos, formados utilizando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y arilsulfonato.
Un "sujeto" en el que se contempla la administración incluye, aunque sin limitación, seres humanos (es decir, un hombre o mujer de cualquier grupo de edad, p. ej., un sujeto pediátrico (p. ej., bebé, niño o adolescente) o sujeto adulto (p. ej., adulto joven, adulto de mediana edad o adulto de edad avanzada) y/o un animal no humano, p. ej., un mamífero, tal como primates (p. ej., monos Cynomolgus y monos Rhesus), vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.
Los términos "enfermedad", "trastorno" y "condición" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.
Tal como se utilizan en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un sujeto sufre de la enfermedad, trastorno o condición especificada, que reduce la severidad de la enfermedad, trastorno o condición, o retrasa o enlentece la progresión de la enfermedad, trastorno o condición ("tratamiento terapéutico") y contempla además una acción que se produce antes de que el sujeto empiece a sufrir de la enfermedad, trastorno o condición especificada ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para inducir la respuesta biológica deseada. Tal como apreciará el experto ordinario en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de evaluación biológica deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad bajo tratamiento, el modo de administración, y la edad, salud y condición del sujeto. Una cantidad eficaz comprende el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad, trastorno o condición. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de la enfermedad, trastorno o condición. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” puede comprender una cantidad que mejora globalmente la terapia, reduce o evita los síntomas o causas de una enfermedad, trastorno o condición, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más síntomas asociados a la enfermedad, trastorno o condición, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o condición. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede comprender una cantidad que mejora la profilaxis global o que potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Descripción detallada de determinadas realizaciones de la invención
Los inventores de la presente invención, durante una exploración que todavía continúa de análogos de Org-1 para la modulación de NMDA, una parte de los cuales se describe en el documento n° WO-A-2013/036835, encontraron varias combinaciones específicas de elementos que proporcionan moduladores de NMDA con propiedades comparativamente superiores. Por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla 1, los compuestos que portan un hidrógenobetaen C5 resultan desfavorecidos en comparación con compuestos que portan C5 hidrógenoalfao doble enlace en C5-C6 debido a la pérdida de la potenciación del receptor de NMD<a>. La eliminación del metilo en C21 también resulta en una pérdida significativa de potenciación de NMDA. La disustitución en C3 se espera que incremente la estabilidad metabólica de dichos compuestos y es, de esta manera, una característica esencial de la invención reivindicada. La fluoración de la cadena lateral en C17 se ha demostrado que mejora la potencia y limita la potenciación máxima del receptor de NMDA al someterlo a ensayo a una concentración de hasta 1 pM de compuesto. Se ha demostrado que un alcohol terminal secundario o terciario en la cadena lateral en C17 mejora la potencia y limita la potenciación máxima del receptor de NMDA al someterlo a ensayo a una concentración de hasta 1 pM de compuesto y es, de esta manera, una característica preferente de la invención, con preferencia para grupos más voluminosos en el extremo terminal que contiene 2­ 3 carbonos, o un grupo que comprende sustitución de flúor. Los compuestos de la presente invención comprenden diversas combinaciones de estas características específicas, proporcionando moduladores de NMDA superiores. Compuestos
Compuestos
En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I):
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
R1 es alifático sustituido o no sustituido,
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -ORA2, en el que RA2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
R3a es hidrógeno o -ORA3, en el que RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O);
R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno,
X es -C(Rx)2- o -O-, en el que RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RXy R5b se unen para formar un doble enlace,
cada caso de R5a y R5b es independientemente hidrógeno o flúor;
R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, carbociclilo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en el que el grupo no hidrógeno se sustituye opcionalmente con flúor, y
R6b es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con flúor,
— representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que, en caso de estar presente un enlace sencillo, el hidrógeno en C5 se encuentra en la configuraciónalfa;
y además con la condición de que:
(1) por lo menos uno de RX, R5a y R5b sea flúor, o
(2) por lo menos uno de R6a y R6b sea un grupo no hidrógeno sustituido con un flúor, o
(3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.
Tal como se indica de manera general en la presente memoria, los compuestos en los que el hidrógeno en C5 se proporcionan en la configuración beta muestran pérdida de la potenciación de NMDA en comparación con compuestos en los que el hidrógeno en C5 es alfa, o en los que se encuentra presente un doble enlace en C5-C6. De esta manera, el compuesto de fórmula (I) comprende únicamente compuestos de fórmula (I-A) y (I-B):
Se divulgan pero no son parte de la invención revindicada en la presente los compuestos de Fórmula (I),
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en los que:
R1 es una cadena alifática sustituida o no sustituida,
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -OR12, en donde RA2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
R3a es hidrógeno o -ORA3, en donde RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O),
R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno,
X es -C(R<x>)2- o -O-, en donde RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RX y R5b están unidos formando un doble enlace,
cada caso de R5a y R5b es independientemente hidrógeno o flúor;
R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, y carbociclo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde el grupo no hidrógeno se sustituye opcionalmente con flúor, y
R6b es hidrógeno,
-----representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que, en el caso de que se encuentre presente un enlace sencillo, el hidrógeno en C5 se encuentra en la configuración alfa,
y con la condición adicional de que:
(1) por lo menos uno de entre RX, R5a y R5b es flúor, o
(2) por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con un flúor, o
(3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.
Grupo R1
Tal como se define de manera general en la presente memoria, R1 es alifático sustituido o no sustituido, es decir, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, o carbociclilo sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. Entre los grupos R1 alquilo C1-6 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo (C1) sustituido o no sustituido, etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5), n-hexilo (C6), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más grupos flúor (p. ej., -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o o más grupos cloro (p. ej., -CH2Cl, -CHCh) y alquilo C1-6 sustituido con grupos alcoxi (p. ej., -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, =CH2O-cyclopropilo). En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido, p. ej., R1 es haloalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo. En determinadas realizaciones, R1 es Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo C1-3 no sustituido, p. ej., R1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor, p. ej., R1 es -CH2F, -CHF2 o -CF3.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido con uno o más grupos -ORA1, en el que RA1 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es - CH2<o>RA1, p. ej., en el que RA1 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3.
En determinadas realizaciones, R1 es alquenilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-3sustituido o no sustituido, alquenilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquenilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquenilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etenilo (C2), propenilo (C3), o butenilo (C4), no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxilo. En determinadas realizaciones, R1 es etenilo, propenilo o butenilo, no sustituidos o sustituidos con alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxi. En determinadas realizaciones, R1 es etenilo.
En determinadas realizaciones, R1 es alquinilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-3sustituido o no sustituido, alquinilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquinilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquinilo C5-6 sustituido o no sustituido. Entre los grupos alquinilo R1 sustituidos o no sustituidos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo o butinilo, no sustituidos o sustituidos con alquilo, halo, haloalquilo (p. ej., CF3), alcoxialquilo, cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo o ciclobutilo) o hidroxilo. En determinadas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluoroetinilo, ciclopropiletiynilo, ciclobutiletinilo y propinilo, fluoropropinilo y cloroetinilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo (C2), propinilo (C3) o butinilo (C4), no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo (C2), propinilo (C3) o butinilo (C4) sustituido con fenilo sustituido. En determinadas realizaciones, el sustituyente fenilo se sustituye adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, trifluoroalquilo, alcoxi, acilo, amino o amido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo (C2), propinilo (C3) o butinilo (C4) sustituido con un grupo sustituido o no sustituido de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazoilo, tiazolilo, isoxazoilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo.
En determinadas realizaciones, R1 es etinilo, propinilo o butinilo, no sustituido o sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con arilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con fenilo no sustituido o sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, trihaloalquilo o acilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con carbociclilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R3a es etinilo o propinilo, sustituido con un grupo sustituido o no sustituido de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con heroarilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con piridinilo sustituido o no sustituido, o pirimidinilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con un grupo sustituido o no sustituido de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con herociclilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con un grupo sustituido o no sustituido de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En determinadas realizaciones, R1 es propinilo o butinilo, sustituido con hidroxilo o alcoxi. En determinadas realizaciones, R1 es propinilo o butinilo, sustituido con metoxi o etoxi. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con cloro. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con trifluorometilo.
En determinadas realizaciones, R1 es carbociclilo sustituido o no sustituido, p. ej., carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-4 sustituido o no sustituido, carbociclilo C4-5 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclopropilo sustituido o no sustituido, o ciclobutilo sustituido o no sustituido.
Grupos R2, R3a, R3b y R4
Tal como se define de manera general en la presente memoria, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -ORA2, en el que RA2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 es halógeno, p. ej., flúor, cloro, bromo o yodo. En determinadas realizaciones, R2 es flúor o cloro. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-2sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o ciclopropilo. En determinadas realizaciones, R2 es -ORA2. En determinadas realizaciones, RA2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA2 es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido o alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, RA2 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, es decir, para proporcionar un grupo R2 de formula -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2CH2CH3. En determinadas realizaciones, R1 es un sustituyente no hidrógeno en configuraciónalfa.En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrógeno en configuraciónbeta.
Tal como se define de manera general en la presente memoria, R3a es hidrógeno o -ORA3, en el que RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O).
En determinadas realizaciones, tanto R3a como R3b ambos son hidrógenos.
En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O).
En determinadas realizaciones, R3a es -ORA3 y R3b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, en donde R3a es -ORA3, R3a se encuentra en configuraciónalfaobeta.En determinadas realizaciones, en donde R3a es -ORA3, R3a se encuentra en configuraciónalfa.En determinadas realizaciones, en donde R3a es -ORA3, R3a se encuentra en configuraciónbeta.En determinadas realizaciones, RA3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA3 es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido o alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, RA3 es hidrógeno, -CH3, - CH2CH3 o -CH2CH2CH3, es decir, proporciona un grupo R3a de fórmula -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2CH2CH3.
Tal como se define de manera general en la presente memoria, R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es halógeno, p. ej., flúor. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo C1, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno, -CH3 o -F. En determinadas realizaciones, en las que -----representa un enlace sencillo, R4 es un sustituyente no hidrógeno en la configuraciónalfa.En determinadas realizaciones, en donde-----representa un enlace sencillo, R4 es un sustituyente no hidrógeno en la configuraciónbeta.
Grupos X, R5a, R5b, R6a y R6b
Tal como se define de manera general en la presente memoria, X es -C(RX)2- o -O-, en el que RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RX y R5b se unen para formar un doble enlace; cada uno de R5a y R5b es independientemente hidrógeno o flúor; R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, carbociclilo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en los que el grupo no hidrógeno está sustituido opcionalmente con flúor, y R6b es un grupo alquilo sustituido o no sustituido que está sustituido opcionalmente con flúor, con la condición de que: (1) por lo menos uno de entre RX, R5a y R5b es flúor, o (2) por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor, o (3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.
En determinadas realizaciones, X es -O-. En determinadas realizaciones, X es -CH2-. En determinadas realizaciones, X es -CF2-.
En determinadas realizaciones, por lo menos uno de entre R5ay R5b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de entre R5a y R5b es flúor. En determinadas realizaciones, tanto R5a como R3b ambos son hidrógenos. En determinadas realizaciones, tanto R5a como R3b ambos son flúor. En determinadas realizaciones, RXy R5b se unen para formar un doble enlace, p. ej., un doble enlacecisotrans.
En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno, tal como se indica en la presente memoria, que no está sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es alquilo sustituido o no sustituido (p. ej., -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2), alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, o carbociclilo sustituido o no sustituido (p. ej., isopropanol). En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno, tal como se indica en la presente memoria, que se sustituye con flúor.
En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno, tal como se indica en la presente memoria, y R6b es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, R6b es un grupo alquilo que no está sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo alquilo que está sustituido con flúor. En algunos ejemplos (que no son parte de la invención reivindicada en la presente), R6a es un grupo no hidrógeno, tal como se indica en la presente memoria, y R6b es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, R6b es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor. En determinadas realizaciones, R6b es alquilo C1 sustituido opcionalmente con flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En algunos ejemplos (que no son parte de la invención reivindicada en la presente), R6b es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, R6a es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. Entre los grupos alquilo C1-6 R6a se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo (C1) sustituido o no sustituido, etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, isopropilo (C3) sustituido o no sustituido, n-butilo (C4) sustituido o no sustituido, terc-butilo (C4) sustituido o no sustituido, sec-butilo (C4) sustituido o no sustituido, isobutilo (C4) sustituido o no sustituido, n-pentilo (C5) sustituido o no sustituido, 3-pentanilo (C5) sustituido o no sustituido, amilo (C5) sustituido o no sustituido, neopentilo (C5) sustituido o no sustituido, 3-metil-2-butanilo (C5) sustituido o no sustituido, amilo terciario (C5) sustituido o no sustituido, n-hexilo (C6) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es alquilo, tal como se ha indicado anteriormente, sustituido con uno o más átomos de flúor, p. ej., 1, 2, 3, 4 o más átomos de flúor. En determinadas realizaciones, R6a es -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoroetilo o 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo). En determinadas realizaciones, R6a es alquilo, tal como se ha indicado anteriormente, sustituido con uno o más grupos -ORA6, en donde RA6 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es - CH2ORA6, -CH2CH2ORA6 o -CH2CH2CH2ORA6, p. ej., -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 o - CH2CH2CH2OCH3.
En determinadas realizaciones, R6a es alquenilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-3sustituido o no sustituido, alquenilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquenilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquenilo C5-6 sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es alquinilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-3sustituido o no sustituido, alquinilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquinilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquinilo C5-6 sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R6a es carbociclilo sustituido o no sustituido, p. ej., carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-4 sustituido o no sustituido, carbociclilo C4-5 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C5-6 sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R6a es heterociclilo sustituido o no sustituido, p. ej., heterociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo C3-4 sustituido o no sustituido, heterociclilo C4-5 sustituido o no sustituido, o heterociclilo C5-6 sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor.
En determinadas realizaciones, R6a es arilo sustituido o no sustituido, p. ej., fenilo sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor.
En determinadas realizaciones, R6a es heteroarilo sustituido o no sustituido, p. ej., heteroarilo sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor.
En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono, p. ej., entre dos y nueve, entre dos y ocho, entre dos y siete, entre dos y seis, entre dos y cinco, entre dos y cuartro o entre dos y tres átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R6a es alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-3 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C3 sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, en las que por lo menos uno de entre RX, R5a y R5b es flúor, o por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor; R6a es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, alquenilo C1-3 sustituido o no sustituido, alquinilo C1-3 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C3 sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R6a y R6b son el mismo grupo. En determinadas realizaciones, R6a y R6b son grupos diferentes y el carbono a R6a se encuentra unido en configuración (S) o (R). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es -CF3 y R6b es alquilo C1-4. En algunos ejemplos (que no son parte de la invención reivindicada en la presente), R6a es -CF3 y R6b es hidrógeno.En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor, y R6b es -CH3. En determinadas realizaciones, R6a se sustituye con uno o más grupos -ORA6, en donde RA6 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es un alquilo C2-4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-3 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C3 sustituido o no sustituido y R6b es -CH3. En determinadas realizaciones, R6a es un alquilo C2-4 no sustituido, alquenilo C2-3 no sustituido, o alquinilo C2-3 no sustituido, o carbociclilo C3 no sustituido y R6b es -CH3. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor, y R6b es -CH3.Diversas combinaciones de determinadas realizaciones
Diversas combinaciones de determinadas realizaciones se encuentran adicionalmente contempladas en la presente memoria.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en las que X es -CH2- y R5a y R5b ambos son hidrógeno, se proporciona un compuesto de fórmula (I-a):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (Ci) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -CH2ORA6, -CH2CH2ORA6, o -C<h>2CH2CH2ORA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos (que no son parte de la invención reivindicada en la presente), R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, — representa un enlace sencillo y el hidrógeno en C5 esalfa.En determinadas realizaciones, — representa un doble enlace. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo, flúor o cloro. En determinadas realizaciones, R1 es un sustituyente no hidrógeno en configuraciónalfa.En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrógeno en configuraciónbeta.En determinadas realizaciones, tanto R3a como R3b son hidrógenos. En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen formando =O (oxo). En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, en las que X es -CH2- y R5a y R5b ambos son flúor, se proporciona un compuesto de fórmula (I-b):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (C1), sustituido opcionalmente con uno o más flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -CH2ORA6, -CH2CH2ORA6 o -CH2CH2CH2ORA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos (que no son parte de la invención reivindicada en la presente), R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, — representa un enlace sencillo y el hidrógeno en C5 esalfa.En determinadas realizaciones, — representa un doble enlace. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o
CH2CH3. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo, flúor o cloro. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrógeno en la configuraciónalfa.En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrógeno en la configuraciónbeta.En determinadas realizaciones, tanto R3a como R3b ambos son hidrógenos. En determinadas realizaciones, tanto R3a como R3b están unidos formando =O (oxo). En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, en las que X es -C(RX)2- y un grupo RXy R5b están unidos formando un doble enlacetrans,con la condición de que sea un compuesto de fórmula (I-c):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (Ci) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -CH2ORA6, -CH2CH2ORA6, o -C<h>2CH2CH2ORA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos (que no son parte de la invención reivindicada en la presente), R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, — representa un enlace sencillo y el hidrógeno en C5 esalfa.En determinadas realizaciones, — representa un doble enlace. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, ciclopropilo, flúor o cloro. En determinadas realizaciones, R1 es un sustituyente no hidrógeno en configuraciónalfa.En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrógeno en configuraciónbeta.En determinadas realizaciones, tanto R3a como R3b son hidrógenos. En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen formando =O (oxo). En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de un compuesto de fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (C1) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -CH2ORA6, -CH2CH2ORA6, o -CH2CH2CH2ORA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos (que no son parte de la invención reivindicada en la presente), R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o CF3. En determinadas realizaciones, — representa un enlace sencillo y el hidrógeno en C5 esalfa.En determinadas realizaciones, — representa un doble enlace. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de un compuesto de fórmula (II-A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (C1) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -CH2ORA6, -CH2CH2ORA6, o -C<h>2CH2CH2ORA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos (que no son parte de la invención reivindicada en la presente), R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de un compuesto de fórmula (II-B):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (C1) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -CH2ORA6, -CH2CH2ORA6, o -C<h>2CH2CH2ORA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos (que no son parte de la invención reivindicada en la presente), R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3.
En determinadas realizaciones, se selecciona un compuesto de fórmula (I) del grupo que consiste en los compuestos enumerados a continuación. Los compuestos 1-11; 1-12; 1-15; 1-16; 1-17; 1-18; 2-4 ; 2-5; 2-7; 2-8; 2­ 9; 2-10; 11-13; 11-14; 11- 15; 11- 16; 11-17; 11-18 y los compuestos de referencia son se reivindican en la presente.
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