ES2883289T3 - Compuestos heterocíclicos bicíclicos y sus usos en terapia - Google Patents

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James Edward Harvey Day
Ildiko Maria Buck
Charlotte Mary Griffiths-Jones
Gordon Saxty
Emiliano Tamanini
Nicola Elizabeth Wilsher
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; donde X es CR4, N o NR3; donde - cuando X es CR4, entonces U representa nitrógeno y R6 representa oxo; o - cuando X es N, entonces U representa carbono y R6 representa hidroximetilo o -CH(ORx)CH2ORz; o - cuando X es NR3, entonces U representa carbono y R6 representa oxo; el enlace con línea discontinua (-------) representa un enlace sencillo o doble; donde al menos dos de dichos enlaces con línea discontinua representan un doble enlace; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o metilo; R3 representa hidrógeno, metilo o -NH2; R4 representa hidrógeno, metilo, hidroximetilo, -NH2 o flúor; R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por uno o dos átomos de flúor; y Rx y Rz representan independientemente hidrógeno o metilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos bicíclicos y sus usos en terapia
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos bicíclicos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades, p. ej., cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Familia IAP
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) comprende de 8 miembros, XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, survivina y BRUCE (también conocida como Apollon). Se ha descrito que los miembros de la familia IAP inhiben la muerte celular programada mediante su capacidad para inhibir directamente a los miembros de la familia de enzimas apoptóticas de las caspasas, aunque la función exacta de los 8 miembros aún no se ha definido completamente. La característica estructural común de todos los miembros de la familia IAP es un pliegue de unión al zinc de -70 aminoácidos denominado el dominio por repetición IAP del baculovirus (BIR), que está presente en una a tres copias.
Muchas interacciones entre las IAP y otras proteínas son mediadas mediante un surco superficial en el dominio BIR. Los dominios BIR se pueden clasificar por su especificidad de unión a los péptidos. Hay tres tipos de dominios BIR: los dominios de tipo III (capaces de unir péptidos de caspasa (y similares a la caspasa) con especificidad por la prolina en la tercera posición (P3) (p. ej., el BIR3 de la XIAP), los dominios de tipo II (como los dominios de tipo III, pero que carecen del requisito de prolina, p. ej., el BIR2 de la XIAP) y los dominios de tipo I (que no unen caspasas ni péptidos similares, p. ej., el BIR1 de la X iAp ) (Eckelman y col. Cell Death and Differentiation 2008; 15: 920-928). Los BIR son dominios pequeños (~70 aminoácidos) coordinados a Zn y varias proteínas usan su extremo N para interactuar con los surcos de los dominios BIR. Los antagonistas de los BIR impiden que las caspasas se unan a los BIR y, por tanto, dan como resultado una actividad de la caspasa aumentada, induciendo de ese modo la autoubicuitinación y la degradación proteasomal de las IAP.
Las IAP están sobreexpresadas en muchos cánceres, entre los que se incluyen el cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, pulmón, mama, ovario y próstata (Tamm y col., Clin. Cancer Research 2000; 6(5): 1796-803) y están implicadas en el crecimiento tumoral, la patogénesis y la resistencia a la quimio- y radioterapia (Tamm 2000).
XIAP
La XIAP es una proteína de 57 kDa con tres dominios BIR, el segundo y el tercero de los cuales unen caspasas y un dedo de zinc de tipo RING (ligasa E3). La XIAP une varias proteínas además de las caspasas, entre otras, sustratos de ligación tales como la TAK1 y el cofactor TAB1, la MURR1 implicada en la homeostasis del cobre (Burstein y col., EMBO 2004; 23: 244-254), inhibidores endógenos tales como el segundo activador de caspasas derivado de la mitocondria (SMAC), y aquellas con una función menos clara tales como el MAGE-D1, NRAGE (Jordan y col., J. Biol. Chem. 2001; 276: 39985-39989).
El dominio BIR3 une e inhibe la caspasa-9, una caspasa apical en la vía mitocondrial de activación de las caspasas. Un surco en la superficie del dominio BIR3 interactúa con el extremo N de la subunidad pequeña de la caspasa-9, lo que bloquea la caspasa-9 en su forma monomérica inactiva con un sitio catalítico incompetente (Shiozaki y col., Mol. Cell 2003; 11: 519-527).
Además de mediante la unión a las caspasas, la XIAP también inhibe la apoptosis mediante otros mecanismos. La XIAP forma un complejo con la TAK1 cinasa y su cofactor TAB1 que conduce a la activación de las vías de transducción de señales de la j Nk y MAPK que, a su vez, conduce a la activación del NF-kB (Sanna y col., Mol Cell Biol 2002; 22: 1754-1766). La XIAP también activa el NF-kB favoreciendo la traslocación del NF-kB al núcleo y la degradación de la IkB (Hofer-Warbinek y col., J. Biol. Chem. 2000; 275: 22064--22068, Levkau y col., Circ. Res. 2001; 88: 282-290). Las células transfectadas con XIAP son capaces de bloquear la muerte celular programada en respuesta a varios estímulos apoptóticos (Duckett y col., EMbO 1996; 15: 2685-2694, Duckett y col., MCB 1998; 18: 608-615, Bratton, Lewis, Butterworth, Duckett y Cohen, Cell Death and Differentiation 2002; 9: 881-892).
La XIAP se expresa de forma ubicua en todos los tejidos normales, pero se encuentra patológicamente elevada en muchas leucemias agudas y crónicas, los tumores de próstata, pulmón, renales y en otros tipos de tumores (Byrd y col., 2002; Ferreira y col., 2001; Hofmann y col., 2002; Krajewska y col., 2003; Schimmer y col., 2003; Tamm y col., 2000). En la leucemia mieloide aguda (LMA) de novo, la expresión de XIAP está correlacionada con los subtipos mielomonocíticos M4/M5 según la escala franco-americana-británica (FAB) (P < 0,05) y con la expresión de marcadores monocíticos en los blastos de la LMA. Además, se encontró que la XIAP está sobreexpresada en los monocitos normales, pero es indetectable en los granulocitos. En la LMA, la expresión de XIAP fue significativamente inferior en los pacientes con una citogenética favorable, en comparación con aquellos con una citogenética intermedia o deficiente (n = 74; P < 0,05) (Tamm y col., Hematol. J. 2004; 5(6): 489-95).
La sobreexpresión vuelve a las células resistentes a la politerapia y está asociada a malos resultados clínicos en enfermedades como la LMA, el cáncer renal, el melanoma (Tamm y col., Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803) y el cáncer de pulmón (Hofmann y col., J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60).
La XIAP se traduce mediante un mecanismo independiente de cap de inicio de la traducción que está mediado por un único elemento de la secuencia del sitio de entrada interno al ribosoma (IRES) situado en su región 5' no traducida. Esto permite que el ARNm de la XIAP se traduzca activamente en condiciones de estrés celular, condiciones en las que se inhiben la mayor parte de las síntesis de proteínas celulares. El aumento de la regulación traduccional de la XIAP en respuesta al estrés aumenta la resistencia a la muerte celular inducida por la radiación (Holcik y col., Oncogene 2000; 19: 4174-4177).
La inhibición de la XIAP se ha investigado in vitro mediante varias técnicas, entre las que se incluyen el silenciamiento del ARN, la inactivación de genes, los miméticos de ligandos peptídicos y los antagonistas de molécula pequeña, y ha demostrado favorecer la apoptosis como monoterapia y sensibilizar muchos tipos de tumores a la quimioterapia, entre otros, los de vejiga (Kunze y col., 2008; 28(4B): 2259-63). Los ratones con inactivación de XIAP nacen con la frecuencia mendeliana esperada, sin defectos físicos o histológicas obvios y con esperanzas de vida normales (Harlin y col., Mol. Cell Biol. 2001; 21(10): 3604-3608). Esto indica que la carencia de actividad de la XIAP no es tóxica en los tejidos normales y permite un margen terapéutico sobre las células tumorales. Otros estudios han descrito que la XIAP es un discriminador crítico entre la apoptosis en células de tipo 1 y tipo 2, lo que incluye los hepatocitos, y, por lo tanto, se debe usar con precaución en pacientes con hepatopatías subyacentes (Jost y col., Nature, 2009, 460, 1035-1041). Se observó que los niveles de cIAP1 y cIAP2 son elevados en los ratones con inactivación de XIAP y que pueden proteger de la patología mediante un mecanismo compensador, lo que indica que, para una inactivación funcional, puede ser necesaria la inhibición total. Similarmente, los ratones con inactivación de los genes cIAP1 y cIAP2 también son asintomáticos (Conze y col., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56). Mientras que la falta de una cualquiera de las IAP no produjo un fenotipo evidente en los ratones, la supresión de cIAP1 con cIAP2 o XIAP dio como resultado una letalidad embrionaria media (Moulin, EMBO J., 2012).
Los antagonistas endógenos de las IAP, tales como el SMAC, se han usado para validar los miembros de esta familia como dianas ara los agentes terapéuticos. Las células tumorales quimiosensibles a los péptidos de SMAC, y en combinación con platinos y ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral a (TRAIL), en los xenoinjertos, dan como resultado el retraso del crecimiento tumoral (Fulda y col., Nat. Med. 2002; 808-815; Yang y col., Cancer Res. 2003; 63: 831-837).
Se identificó que un producto natural, la embelina, se unía en el surco superficial del dominio BIR3 de la XIAP con una afinidad similar al péptido de SMAC natural. La embelina induce la apoptosis en estirpes celulares in vitro y da como resultado el retardo del crecimiento tumoral en xenoinjertos (Nikolovska-Coleska y col., J. Med. Chem. 2004; 47(10): 2430-2440; Chitra y col., Chemotherapy 1994; 40: 109-113).
Se han desarrollado oligonucleótidos antisentido de XIAP como agentes terapéuticos para tumores sólidos y trastornos hematológicos malignos. In vitro, estos oligonucleótidos antisentido han demostrado reducir los niveles de expresión proteica en ~70 %, inducir la apoptosis, sensibilizar a las células a la quimioterapia y retrasar el crecimiento tumoral in vivo. Uno de estos agentes, AEG351156, se ha estudiado en ensayos clínicos (Hu y col., Clin. Cancer Res. 2003; 9: 2826-2836; Cummings y col., Br. J. Cancer 2005; 92: 532-538).
Entre los antagonistas de molécula pequeña de la XIAP desarrollados se incluyen los peptidomiméticos, así como agentes sintéticos. Los peptidomiméticos que se dirigen al dominio BIR3, lo que simula la alteración del SMAC provocada por la unión de la caspasa-9 a la XIAP, han demostrado la inducción de la apoptosis en varias estirpes celulares tumorales como monoterapia, así como los quimiosensibilizadores, y se están investigando clínicamente en mayor profundidad (Oost y col., J. Med. Chem. 2004; 47: 4417-4426; Sun y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005; 15: 793-797).
Los antagonistas de molécula pequeña sintéticos de los dominios BIR3 y BIR2 también presentan actividad antitumoral en varios modelos diferentes, entre otros, en la inducción de la apoptosis mediante tinción con anexina-V y en las CI50 de <10 |jM contra más de un tercio del panel de la estirpe celular NCI60. Los antagonistas de la XIAP también indujeron la muerte celular dependiente de la dosis en cultivos primarios de células de leucemia en 5 de cada 5 estirpes celulares de leucemia linfocítica crónica y en 4 de cada 5 estirpes celulares de leucemia mieloide aguda (Schimmer y col., Cancer Cell 2004; 5: 25-35; Berezovskaya y col., Cancer Res. 2005; 65(6): 2378-86).
Los niveles elevados de proteína XIAP en las estirpes celulares tumorales fueron inversamente proporcionales a la sensibilidad a algunos fármacos anticancerígenos, particularmente citarabina y otros nucleósidos (Tamm y col., Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803). La inhibición de la XIAP potencia la actividad antitumoral inducida el TRAIL en dos modelos preclínicos de cáncer pancreático in vivo (Vogler 2008). Los estudios de expresión genética y transfección indican la expresión aumentada del supresor de la apoptosis XIAP desempeña una función importante en la resistencia a la anoikis y en la supervivencia de las células de carcinoma de próstata humano circulantes, favoreciendo de ese modo la metástasis. Se encontró que los antagonistas de molécula pequeña eran antimetastásicos en estos modelos (Berezovskaya y col., Cancer Res. 2005; 65(6): 2378-86).
También se encontró que la XIAP estaba implicada en otras vías asociadas al cáncer y otras enfermedades y estas también se pueden beneficiar de los agentes dirigidos a la XIAP. La actividad de ligasa E3 del dominio de dedo RING de la XIAP permite la unión tanto a la TAB1 como a un receptor de la BMP (tipo 1) aguas arriba, lo que indica que la XIAP puede señalizar en una vía mediada por el TGF-p (Yamaguchi y col., EMBO 1999; 179-187). Se ha descrito que la sobreexpresión de la cinasa de adhesión focal (fAk ) da como resultado el aumento de la expresión de la XIAP (Sonoda y col., J. Biol. Chem. 2000; 275: 16309-16315). Las ligasas E3 son dianas terapéuticas interesantes y se están desarrollando moléculas que se dirigen a esta actividad en otras proteínas tales como la MDM2 (Vassilev y col., Science 2004; 303: 844-848). La inhibición directa o indirecta de la actividad de ligasa de la XIAP también puede ser útil en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. La señalización apoptótica mal regulada, que se produciría como consecuencia de la inhibición de la función de las IAP en el control de la muerte celular programada, también se ha visto implicada en muchas enfermedades, entre otras, en trastornos asociados a la acumulación de células (p. ej., cáncer, autoinmunidad, inflamación y restenosis) o en trastornos en los la apoptosis excesiva da como resultado la pérdida de células (p. ej., accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, neurodegeneración, tal como en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia (apoplejía, infarto de miocardio) y osteoporosis).
La XIAP es un regulador apoptótico importante en la encefalomielitis autoinmune experimental y una diana farmacológica potencial para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple (EM) (Moore y col., 2004; 203(1): 79-93). La inactivación de la XIAP mediada por los antisentido revierte la parálisis en un modelo animal de EM, lo que indica que los tratamientos que se dirigen a la XIAP, y tal vez a otras IAP, pueden ser de utilidad en el tratamiento de la EM (Hebb y col., Curr. Drug Disc. Tech. 2008; 5(1): 75-7).
La cIAP1, cIAP-2, XIAP y survivina se sobreexpresan en el mesotelioma pleural maligno y son responsables de una gran cantidad de la resistencia de las células de mesotelioma cultivadas al cisplatino. Los niveles de TNF-a circulante son significativamente superiores en los pacientes con mesotelioma antes de la citorreducción quirúrgica del tumor, en comparación con los niveles después de la cirugía. El TNF-a aumenta los niveles de ARNm y proteínas de la IAP-1, IAP-2 y XIAP (Gordon y col., 2007). El aumento de la regulación del NF-Kb desempeña una función de supervivencia importante en los mesoteliomas en respuesta a los efectos inflamatorios de la exposición a fibras de amianto (Sartore-Bianchi y col., 2007). Los antagonistas de las IAP tienen potencial para revertir el efecto prosupervivencia del TNF-a. La capacidad de las estirpes celulares para aumentar la regulación de la expresión del TNF-alfa lo suficiente como para que actúe de forma autocrina y mate a las células, una vez que se han agotado la cIAP1 y 2, se cree que es importante para la actividad de las iAp (Nature Reviews Cáncer (2010), 10 (8), 561-74, Grryd-Hansen, M). In vivo, sin embargo, ciertos tipos de tumores están circundados por una red de citocinas proinflamatorias y, por tanto, las células tumorales que, tras el agotamiento de la cIAP1/2 son dirigidas a la muerte celular por apoptosis, pueden ser dirigidas a la apoptosis por el TNF-alfa (u otros agonistas de las citocinas de los receptores de muerte) que ya está siendo producido por las células circundantes en el microentorno del tumor, tales como los macrófagos asociados a tumores o, de hecho, por las propias células tumorales. Ciertos tipos de tumores tales como el de mama, ovario y el melanoma presentan este “fenotipo inflamatorio” al que potencialmente se podrían dirigir los antagonistas de las iAp .
cIAPI y cIAP2
Las IAP celulares (clAP) 1 y 2 son miembros estrechamente relacionados de la familia IAP con tres dominios BIR, un dominio RING y un dominio de reclutamiento de caspasas (CARD). Existe una señal de exportación nuclear funcional dentro del dominio CARD de la cIAP1 que parece ser importante para la diferenciación celular (Plenchette y col., Blood 2004; 104: 2035-2043). La presencia de este dominio CARD es exclusiva de la cIAP1 y cIAP2 dentro de la familia IAP de proteínas. Estos dos genes residen en tándem en el cromosoma 11q22 y, dado su alto grado de similitud, se cree que han surgido mediante la duplicación de genes.
La cIAP1, al igual que la XIAP y la survivina, se expresa ampliamente en las estirpes celulares tumorales, y se ha encontrado que se expresa en niveles altos en particular en los cánceres colorrectales, así como en los cánceres de pulmón, de ovario, renales, del SNC y de mama (Tamm y col., Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803). La expresión de la clAP2 generalmente es más limitada y se cree que está regulada mediante la ubicuitinación constitutiva y la degradación por la clAP1 (Conze y col., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56; Mahoney y col., PNAS 2008; 105: 11778­ 11783). Los análisis de inmunohistoquímica e inmunoelectrotransferencia han identificado a los genes de la cIAP1 y clAP2 como posibles oncogenes en esta región, ya que ambos están sobreexpresados en cánceres en los que surge esta rara amplificación. (Dia y col., Human Mol. Genetics 2003; 12(7): 791-801). El nivel de expresión de la clAP1 parece desempeñar preferentemente una función importante en el adenocarcinoma incipiente (Hofmann y col., J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60).
Los niveles elevados de cIAP1 y cIAP2 y los niveles reducidos de los inhibidores endógenos están asociados a la quimiorresistencia, como se ha observado para la XIAP. Se ha encontrado que la sobreexpresión de cIAP está correlacionada in vitro con la resistencia a agentes alquilantes del ADN tales como el carboplatino, el cisplatino y el inhibidor de la topoisomerasa VP-16 (Tamm y col., Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803). Se encontró que los niveles de cIAP1 y survivina eran altos en las células del cáncer de tiroides después del tratamiento con cisplatino y doxorubicina. Las células resistentes a la quimioterapia, tal como con taxol, presentaron una expresión reducida del SMAC y liberaron cantidades mínimas de esta proteína desde la mitocondria. Se ha encontrado que la reducción de la regulación de la cIAP1 y la survivina aumenta la citotoxicidad del cisplatino y la doxorubicina, mientras que la sobreexpresión del SMAC mejoraba la eficacia del taxol. Sin embargo, el silenciamiento de la cIAP1 y la survivina mediante la interferencia del ARN restauraba la sensibilidad a la doxorubicina y el cisplatino (Tirró y col.; Cancer Res.
2006; 66(8): 4263-72).
Inicialmente, se pensaba que los miméticos del SMAC, tales como LBW242, se dirigían principalmente a la XIAP. Sin embargo, los estudios han descrito que se dirigían a la cIAP1 para su degradación mediante autoubicuitinación en las células (Yang y col., J. Biol. Chem. 2004; 279(17): 16963-16970) y pueden haber contribuido a los efectos apoptóticos resultantes. Se encontró que la inducción (o estimulación) del siRNA de la clAP1 y del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa se combinaba de forma sinérgica y hacía que las estirpes celulares fueran más sensibles (Gaither y col. Cancer Res. 2007; 67 (24): 11493-11498).
La cIAP1 y cIAP2 han demostrado ser reguladores críticos de la vía de transducción de señales del NF-kB que está implicada en un amplio abanico de procesos biológicos, particularmente en la inmunidad innata y adaptativa, así como en la proliferación y la supervivencia. La falta de regulación de la ruta del NF-kB está asociada a la inflamación y los cánceres, entre otros, hepatitis y colitis ulcerosa, gastritis, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal y cáncer gástrico, así como a la angiogénesis y la metástasis (Shen y col., Apoptosis 2009; 14: 348-363).
En la unión de ligandos, el receptor del TNF (TNF-R) recluta al dominio de muerte asociado al TNFR (TRADD) y a la proteína interactuante con el receptor (RIP) 1. A continuación, se reclutan la TRAF2 y cIAP1/cIAP2 para formar un complejo de membrana grande. La RIP1 se ubicuitina y estas cadenas de poliubicuitina actúan como un sitio de acoplamiento para las cinasas en una fase posterior, lo que da como resultado los efectos de transducción de señales de la vía del NF-kB (Ea y col., Mol. Cell 2006; 22: 245-257; Wu y col., Nat. Cell Biol. 2006; 8: 398-406). Las funciones completas son complejas y aún no se han definido totalmente, pero la cIAP1 y cIAP2 están identificadas como componentes clave de la regulación de la transducción de señales del NF-kB mediada por el TNF-alfa, así como de la transducción de señales constitutiva (independiente de ligando/clásica) del NF-kB (Varfolomeev y col., Cell 2007; 131(4): 669-81). Se ha descrito que la clAP1 y clAP2 unen la TRAF2, una proteína adaptadora que funciona en las vías del NF-kB tanto clásica como alternativa, así como en la vía de transducción de señales de la MAPK (Rothe y col., Cell 2005; 83: 1243-1252). La clAP1 y clAP2 se dirigen directamente a la RIP1 para la ubicuitinación in vitro (Betrand y col., Mol. Cell 2008; 30: 689-700).
El TNF-alfa regula muchas funciones celulares, entre otras, la apoptosis, la inflamación, la respuesta inmunitaria y el crecimiento y la diferenciación celulares (Trace y col., Annu. Rev. Med. 1994; 45: 491-503) y los antagonistas de las IAP terapéuticos pueden ser beneficiosos en condiciones en las que estas funciones se ven afectadas.
La producción de TNF-alfa se observa en muchos tumores malignos y es uno de los principales responsables de la inflamación relacionada con el cáncer que impulsa el desarrollo y/o la progresión tumoral. Las cIAP protegen a las células cancerosas de los efectos letales del TNF-alfa.
NAIP
La NAIP fue la primera IAP que se descubrió (Roy y col., Cell 1995; 80: 167-178). La NAIP es exclusiva entre las IAP porque posee un dominio de unión a nucleótidos y oligomerización, así como repeticiones ricas en leucina que son similares a las que contienen las proteínas normalmente implicadas en la inmunidad innata. Hay indicios de que la NAIP también se puede sobreexpresar en algunos cánceres como el cáncer de mama y el cáncer de esófago (Nemoto y col., Exp. Mol. Pathol. 2004; 76(3): 253-9), así como en la EM (Choi y col., J. Korean Med. 2007; 22 Supl: S17-23; Hebb y col., Mult. Sclerosis 2008; 14(5): 577-94).
ML-IAP
La proteína inhibidora de la apoptosis del melanoma (ML-IAP) contiene un único dominio BIR y un único motivo de dedo RING. La ML-IAP es un inhibidor potente de la apoptosis inducida por los receptores de muerte y los agentes quimioterápicos, funcionando probablemente como un inhibidor directo de las caspasas efectoras aguas abajo (Vucic y col., Curr. Biol. 2000; 10(21): 1359-66). La ML-IAP también se conoce como la proteína que contiene repetición IAP del baculovirus 7 (BIRC7), proteína inhibidora de la apoptosis del riñón (KIAP), proteína de dedo RING 50 (RNF50) y Livin. El dominio BIR de la ML-IAP posee un pliegue conservado evolutivamente que es necesario para la actividad antiapoptótica. Se ha encontrado que la mayoría de las estirpes celulares de melanoma expresan niveles altos de ML-IAP, a diferencia de los melanocitos primarios, que expresan niveles indetectables. Estas células de melanoma fueron significativamente más resistentes a la apoptosis inducida por fármacos. La expresión elevada de ML-IAP hace resistentes a las células de melanoma a los estímulos apoptóticos y de ese modo contribuye potencialmente a la patogénesis de este trastorno maligno.
ILP-2
La ILP-2, también conocida como BIRC8, tiene un único dominio BIR y un dominio RING. La ILP-2 se expresa sólo en las células normales de los testículos y une la caspasa 9 (Richter y col, Mol. Cell. Biol. 2001; 21: 4292-301).
Survivina
La survivina, también conocida como BIRC5, inhibe tanto a la caspasa 3 como a la caspasa 7, pero su función principal es la regulación de la progresión mitótica, en lugar de la regulación de la apoptosis. La survivina favorece la formación de microtúbulos en el huso acromático, lo que contrarresta la apoptosis durante el ciclo celular. La inhibición de la apoptosis por la survivina es un pronóstico de una evolución desfavorable en el cáncer colorrectal (Kawasaki y col., Cancer Res. 1998; 58(22): 5071-5074) y el cáncer gástrico en fase III (Song y col., Japanese J. Clin. Oncol. 2009; 39(5): 290-296).
BRUCE BRUCE (enzima de conjugación de ubicuitina que contiene repetición BIR) es una proteína de membrana periférica en la red trans-Golgi con un único dominio BIR, en su mayor parte similar al de la survivina. BRUCE se inhibe mediante tres mecanismos: (i) unión del SMAC, (ii) proteasa HtrA2 y (iii) escisión mediada por caspasas. Además, BRUCE actúa como una ubicuitina ligasa E2/E3 a través del dominio de conjugación de ubicuitina (UBC).
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I). La presente invención proporciona compuestos que son útiles en terapia, en particular en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser antagonistas de la familia IAP de proteínas (IAP), y especialmente de la XIAP y/o la cIAP (tal como la cIAP1 y/o la cIAP2) y pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por las IAP.
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
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o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo;
donde
X es CR4, N o NR3;
donde
• cuando X es CR4, entonces U representa nitrógeno y R6 representa oxo; o
• cuando X es N, entonces U representa carbono y R6 representa hidroximetilo o -CH(ORx)CH2ORz; o
• cuando X es NR3, entonces U representa carbono y R6 representa oxo;
el enlace con línea discontinua (------ ) representa un enlace sencillo o doble; donde al menos dos de dichos enlaces con línea discontinua representan un doble enlace;
R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o metilo;
R3 representa hidrógeno, metilo o -NH2 ;
R4 representa hidrógeno, metilo, hidroximetilo, -NH2 o flúor;
R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por uno o dos átomos de flúor; y Rx y Rz representan independientemente hidrógeno o metilo.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en esta solicitud, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y procedimientos para la síntesis de compuesto de fórmula (I).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: RMN 1H del Ejemplo 39. La muestra se obtuvo en DMSO-D6 y se calibró para tener en cuenta el residuo de disolvente de DMSO no deuterado a 5 = 2,50 ppm. Contenía un patrón de referencia interna (TCNB) presente como singlete a 5 = 8,5 ppm.
Figura 2: XRp D del Ejemplo 39.
Figura 3: DSC del Ejemplo 39.
Figura 4: RMN 1H del Ejemplo 40. La muestra se obtuvo en DMSO-D6 y se calibró para tener en cuenta el residuo de disolvente de DMSO no deuterado a 5 = 2,50 ppm. Contenía un patrón de referencia interna (TCNB) presente como singlete a 5 = 8,5 ppm.
Figura 5: XRp D del Ejemplo 40.
Figura 6: DSC del Ejemplo 40.
Figura 7: RMN 1H del Ejemplo 41. La muestra se obtuvo en DMSO-D6 y se calibró para tener en cuenta el residuo de disolvente de DMSO no deuterado a 2,50 ppm.
Figura 8: XRPD del Ejemplo 41.
Figura 9: DSC del Ejemplo 41.
Figura 10: RMN 1H del Ejemplo 42. La muestra se obtuvo en DMSO-D6 y se calibró para tener en cuenta el residuo de disolvente de DMSO no deuterado a 2,50 ppm.
Figura 11: XRPD del Ejemplo 42.
Figura 12: DSC del Ejemplo 42.
Figure 13: XRPD de producto de L-(+)-lactato Forma B (difractograma identificado como 1) del Ejemplo 40, mezcla de reacción a t = 0 h (difractograma identificado como 2), después de 4 días (difractograma identificado como 3) en comparación con L-(+)-lactato Forma C (difractograma identificado como 4) del Ejemplo 43.
Figure 14: XRPD del Ejemplo 43 isoestructural con la Forma B a t = 0 h (difractograma identificado como 1), progreso de las mezclas de reacción (difractogramas identificados como 2-6), interconversión finalizada después del calentamiento durante t = 5 días para proporcionar la Forma C (difractograma identificado como 7).
Figura 15: RMN 1H del Ejemplo 43. La muestra se obtuvo en DMSO-D6 y se calibró para tener en cuenta el residuo de disolvente de DMSO no deuterado a 8 = 2,50 ppm. Contenía un patrón de referencia interna (TCNB) presente como singlete a 8 = 8,5 ppm.
Figure 16: XRPD del Ejemplo 43, (difractograma identificado como 1) superpuesto con ácido L-(+)-láctico anhidro (difractograma identificado como 2).
Figure 17: DSC del Ejemplo 43, (termograma identificado como 1) superpuesto con ácido L-(+)-láctico anhidro (termograma identificado como 2).
DEFINICIONES
A menos que el contexto lo indique de otro modo, las referencias a la fórmula (I) en todas las secciones de este documento (que incluyen los usos, métodos y otros aspectos de la invención) incluyen referencias al resto de subfórmulas, subgrupos, preferencias, realizaciones y ejemplos como se definen en esta solicitud.
Por “IAP” nos referimos a cualquiera de los miembros de la familia IAP XIAP, clAP (cIAP1 y/o cIAP2), NAIP, ILP2, ML-IAP, survivina y/o BRUCE, en particular XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, más particularmente XIAP, cIAP1 y/o cIAP2, lo más particularmente XIAP y/o cIAP1. En particular nos referimos a los dominios BIR de las IAP, en particular los dominios BIR de la XIAP, cIAP1 o cIAP2.
Por “uno o más miembros de la familia IAP” nos referimos a cualquiera de los miembros de la familia IAP, en particular XIAP, cIAP1 y/o cIAP2, más particularmente XIAP y/o cIAP1.
La “potencia” es una medida de la actividad del fármaco expresada en términos de la cantidad necesaria para producir un efecto de una intensidad determinada. Un fármaco sumamente potente provoca una respuesta mayor a concentraciones bajas. La potencia es proporcional a la afinidad y eficacia. La afinidad es la capacidad del fármaco para unirse a un receptor. La eficacia es la relación entre la ocupación del receptor y la capacidad para iniciar una respuesta a nivel molecular, celular, tisular o sistémico.
El término “antagonista” se refiere a un tipo de ligando del receptor o fármaco que bloquea o amortigua las respuestas biológicas mediadas por los agonistas. Los antagonistas tienen afinidad, pero no la eficacia agonista, por sus receptores análogos, y la unión alterará la interacción e inhibirá la función de todos los ligandos (p. ej., ligandos o sustratos endógenos, un agonista o un agonista inverso) en los receptores. El antagonismo puede surgir directa o indirectamente, y puede ser mediado por cualquier mecanismo y a cualquier nivel fisiológico. Un ejemplo de antagonismo indirecto sería el antagonismo indirecto de la cIAP como consecuencia de la ubicuitinación de la cIAP que da como resultado su degradación. Como resultado, el propio antagonismo de los ligandos se puede manifestar en circunstancias diferentes de maneras funcionalmente diferentes. Los antagonistas median sus efectos uniéndose al sitio activo o a sitios alostéricos sobre los receptores, o pueden interactuar en sitios de unión exclusivos que normalmente no están implicados en la regulación biológica de la actividad del receptor. La actividad de los antagonistas puede ser reversible o irreversible en función de la longevidad del complejo antagonista-receptor que, a su vez, depende de la naturaleza de la unión del receptor del antagonista.
El término “tratamiento” como se emplea en esta solicitud en el contexto del tratamiento de una afección, es decir, un estado, un trastorno o una enfermedad, se refiere en general al tratamiento y la terapia, ya sea para un humano o un animal (p. ej., en aplicaciones veterinarias), con el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción en la tasa de progresión, una interrupción de la tasa de progreso, una mejora de la afección, la reducción o mitigación de al menos un síntoma asociado a, o causado por, la afección que se está tratando y la cura de la afección. Por ejemplo, el tratamiento puede conseguir la reducción de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno.
El término “profilaxis” (es decir, el uso de un compuesto como medida profiláctica), como se emplea en esta solicitud en el contexto del tratamiento de una afección, es decir, un estado, un trastorno o una enfermedad, se refiere en general a la profilaxis o prevención, ya sea para un humano o un animal (p. ej., en aplicaciones veterinarias), en la que se consigue algún efecto preventivo deseado, por ejemplo, la prevención de la aparición de una enfermedad o la protección frente a una enfermedad. La profilaxis incluye el bloqueo completo y total de todos los síntomas de un trastorno durante un período de tiempo indefinido, la mera ralentización de la aparición de uno o varios síntomas de la enfermedad, o la reducción de la probabilidad de que la enfermedad se presente.
Las referencias a la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección tal como el cáncer incluyen en su alcance el alivio o la reducción de la incidencia del cáncer.
Como se emplea en esta solicitud, el término “mediado/a”, como se usa, p. ej., en conjunción con IAP como se describe en esta solicitud (y se aplica, por ejemplo, a diversos procesos fisiológicos, enfermedades, estados, afecciones, terapias, tratamientos o intervenciones), está destinado a actuar de manera limitante, de manera que los diversos procesos, enfermedades, estados, afecciones, tratamientos e intervenciones a los que se aplica el término son aquellos en los que la proteína desempeña una función biológica. En los casos en los que el término se aplica a una enfermedad, estado o afección, la función biológica desempeñada por la proteína puede ser directa o indirecta y puede ser necesaria y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, estado o afección (o de su etiología o progresión). Por tanto, la función de la proteína (y en particular los niveles anómalos de función, p. ej., la sobre- o infraexpresión) no tiene por qué ser necesariamente la causa proximal de la enfermedad, estado o afección: más bien, se contempla que las enfermedades, estados o afecciones mediados incluyen a aquellos que tienen etiologías multifactoriales y progresiones complejas en las que la proteína en cuestión solo está implicada parcialmente. En los casos en los que el término se aplica al tratamiento, la profilaxis o la intervención, la función desempeñada por la proteína puede ser directa o indirecta y puede ser necesaria y/o suficiente para el funcionamiento del tratamiento, la profilaxis o la intervención. Por tanto, una enfermedad o afección mediada por una proteína incluye el desarrollo de resistencia a cualquier fármaco o tratamiento para el cáncer.
Las combinaciones de la invención pueden producir un efecto terapéuticamente eficaz en comparación con el efecto terapéutico de los componentes/agentes individuales cuando se administran independientemente.
El término “eficaz” incluye efectos ventajosos tales como aditividad, sinergia, efectos secundarios reducidos, toxicidad reducida, tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad aumentado, tiempo de supervivencia aumentado, sensibilización o resensibilización de un agente a otro, o tasa de respuesta mejorada. Ventajosamente, un efecto eficaz puede permitir dosis inferiores de cada uno o alguno de los componentes que se van a administrar a un paciente, reduciendo de ese modo la toxicidad de la quimioterapia y produciendo y/o conservando a la vez el mismo efecto terapéutico. Un efecto “sinérgico”, en el presente contexto, se refiere a un efecto terapéutico producido por la combinación que es mayor que la suma de los efectos terapéuticos de los agentes de la combinación cuando se presentan individualmente. Un efecto “aditivo”, en el presente contexto, se refiere a un efecto terapéutico producido por la combinación que es mayor que el efecto terapéutico de cualquiera de los agentes de la combinación cuando se presentan individualmente. El término “tasa de respuesta”, como se emplea en esta solicitud, se refiere, en el caso de un tumor sólido, al grado de reducción del tamaño del tumor en un intervalo de tiempo determinado, por ejemplo, 12 semanas. Por tanto, por ejemplo, una tasa de respuesta de 50 % significa una reducción del tamaño del tumor de 50 %. Las referencias en esta solicitud a una “respuesta clínica” se refieren a tasas de respuesta de 50 % o superiores. Una “respuesta parcial” se define en esta solicitud como una tasa de respuesta inferior a 50 %.
Como se emplea en esta solicitud, el término “combinación”, como se aplica a dos o más compuestos y/o agentes, está destinado a definir material en el que los dos o más agentes están asociados. Los términos “combinado” y “combinar”, en este contexto, se deben interpretar en consecuencia.
La asociación de los dos o más compuestos/agentes en una combinación puede ser física o no física. Los ejemplos de compuestos/agentes combinados asociados físicamente incluyen:
• composiciones (p. ej., formulaciones unitarias) que comprenden los dos o más compuestos/agentes mezclados (por ejemplo, en la misma dosis unitaria);
• composiciones que comprenden material en el que los dos o más compuestos/agentes están enlazados químicamente/fisicoquímicamente (por ejemplo, mediante reticulación, aglomeración molecular o unión a un resto de vehículo común);
• composiciones que comprenden material en el que los dos o más compuestos/agentes están químicamente/fisicoquímicamente coenvasados (por ejemplo, dispuestos sobre, o dentro de, vesículas lipídicas, partículas (p. ej., micro- o nanopartículas) o gotas de emulsión;
• kits farmacéuticos, envases farmacéuticos o cajas en los que los dos o más compuestos/agentes están coenvasados o copresentados (p. ej., como parte de un conjunto de dosis unitarias).
Los ejemplos de compuestos/agentes combinados no asociados físicamente incluyen:
• material (p. ej., una formulación no unitaria) que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para la asociación de el al menos un compuesto en el momento de la preparación para formar una asociación física de los dos o más compuestos/agentes;
• material (p. ej., una formulación no unitaria) que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para la politerapia con los dos o más compuestos/agentes;
• material que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para la administración a una población de pacientes en la que se han administrado (o se están administrando) el otro u otros de los dos o más compuestos/agentes;
• material que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes en una cantidad o en una forma que está adaptada específicamente para el uso en combinación con el otro u otros de los dos o más compuestos/agentes. Como se emplea en esta solicitud, el término “politerapia” está destinado a definir terapias que comprenden el uso de una combinación de dos o más compuestos/agentes (como se definió anteriormente). Por tanto, las referencias a “politerapia”, “combinaciones” y al uso de compuestos/agentes “en combinación” en esta solicitud se puede referir a compuestos/agentes que se administran como parte de la misma pauta terapéutica general. Como tal, la posología de cada uno de los dos o más compuestos/agentes pueden ser distinta: cada uno se puede administrar simultáneamente o en momentos diferentes. Por lo tanto, se apreciará que los compuestos/agentes de la combinación se pueden administrar secuencialmente (p. ej., antes o después) o simultáneamente, en la misma formulación farmacéutica (es decir, juntos) o en formulaciones farmacéuticas diferentes (es decir, independientemente). Simultáneamente en la misma formulación es como una formulación unitaria, mientras que simultáneamente en formulaciones farmacéuticas diferentes no es una formulación unitaria. Las posologías de cada uno de los dos o más compuestos/agentes en una politerapia también puede ser distinta en lo que respecta a la vía de administración.
Como se emplea en esta solicitud, el término “kit farmacéutico” define un conjunto de una o más dosis unitarias de una composición farmacéutica junto con medios de dosificación (p. ej., dispositivo de medición) y/o medios de administración (p. ej., inhalador o jeringa), opcionalmente todos contenidos en un envase exterior común. En los kits farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. La una o más dosis unitarias pueden estar contenidas en un envase alveolado. El kit farmacéutico puede comprender además opcionalmente instrucciones de uso.
Como se emplea en esta solicitud, el término “envase farmacéutico” define un conjunto de una o más dosis unitarias de una composición farmacéutica, opcionalmente contenidas en un envase exterior común. En los envases farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. La una o más dosis unitarias pueden estar contenidas en un envase alveolado. El envase farmacéutico puede comprender además opcionalmente instrucciones de uso. El término “n-butilo”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a un grupo alquilo lineal que contiene 4 átomos de carbono.
El término “oxo”, como se emplea en esta solicitud, se refiere al grupo =O.
Un enlace con línea discontinua (------ ) representa un enlace sencillo o doble según proceda para completar las valencias de los átomos enlazados por el enlace. Se entenderá que, en algunos casos, el enlace tiene carácter aromático. Un enlace con línea discontinua (------ ) representa un enlace sencillo o doble de tal manera que el anillo que contiene X y U contiene al menos dos dobles enlaces.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A partir de la fórmula (I), se entenderá que los compuestos de la invención se pueden representar como se indica a continuación:
Figure imgf000010_0001
donde Q representa cualquiera de los A, B o C siguientes:
Figure imgf000011_0001
En una realización, Q representa A. En una realización, Q representa B. En una realización, Q representa C.
En una realización, X representa CR4 o N. En una realización alternativa, X representa CR4 o NR3. En una realización alternativa, X representa N o NR3. En una realización adicional, X representa CR4. En una realización alternativa adicional, X representa N. En otra realización alternativa adicional, X representa NR3.
En una realización, uno de R1 y R2 representa hidrógeno y el otro representa metilo, o R1 y R2 representan ambos hidrógeno. En una realización, uno de R1 y R2 representa hidrógeno y el otro representa metilo. En una realización adicional, R1 representa metilo y R2 representa hidrógeno. En una realización alternativa, R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo. En una realización alternativa adicional, R1 y R2 representan ambos hidrógeno.
En una realización, R3 representa hidrógeno o metilo. En una realización alternativa, R3 representa hidrógeno o -NH2. En una realización alternativa adicional, R3 representa metilo o -NH2. En una realización adicional, R3 representa hidrógeno. En una realización alternativa adicional, R3 representa metilo. En otra realización alternativa adicional, R3 representa -NH2.
En una realización, R4 representa hidrógeno o metilo. En una realización adicional, R4 representa hidrógeno. En una realización alternativa, r4 representa metilo.
En una realización, R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización, R5 representa n-butilo no sustituido. En una realización alternativa, R5 representa bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por uno o dos átomos de flúor. En una realización adicional, R5 representa bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización adicional, R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 2, 3 o 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo o 4-fluorobencilo). En una realización adicional, R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 4-fluorobencilo). En una realización adicional, R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 3, 3 y 4 o 2 y 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2,3-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo o 2,4-difluorobencilo). En otra realización adicional, R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2,4-difluorobencilo).
En una realización adicional, R5 representa 4-fluorobencilo o 2,4-difluorobencilo. En otra realización adicional, R5 representa 4-fluorobencilo.
En una realización, R6 representa hidroximetilo o -CH(ORx)CH2ORz. En una realización, R6 representa hidroximetilo. En una realización, R6 representa -CH(ORx)CH2ORz. En una realización, uno de Rx y Rz representa hidrógeno y el otro representa metilo, o Rx y Rz representan ambos hidrógeno. En una realización adicional, Rx representa metilo y Rz representa hidrógeno. En una realización alternativa, Rx representa hidrógeno y Rz representa metilo. En una realización alternativa adicional, Rx y Rz representan ambos hidrógeno. En una realización adicional, Rx representa hidrógeno o metilo y Rz representa hidrógeno. En una realización alternativa adicional, Rx y Rz representan ambos metilo.
En una realización, R6 representa hidroximetilo, -CH(OH)CH2OH, -CH(OMe)CH2OH o -CH(OH)CH2OMe. En una realización adicional, R6 representa hidroximetilo, -CH(OH)CH2OH o -CH(OMe)CH2OH. En otra realización adicional, R6 representa hidroximetilo.
En una realización, R6 representa oxo (es decir, =O).
Subfórmulas
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es donde:
X es CR4, N o NR3;
donde
• cuando X es CR4, entonces U representa nitrógeno y R6 representa oxo; o
• cuando X es N, entonces U representa carbono y R6 representa hidroximetilo o -CH(ORx)CH2ORz; o
• cuando X es NR3, entonces U representa carbono y R6 representa oxo;
el enlace con línea discontinua (------ ) representa un enlace sencillo o doble; donde al menos dos de dichos enlaces con línea discontinua representan un doble enlace;
uno de R1 y R2 representa hidrógeno y el otro representa metilo, o R1 y R2 representan ambos hidrógeno;
R3 representa hidrógeno, metilo o -NH2 ;
R4 representa hidrógeno o metilo;
R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo; y
uno de Rx y Rz representa hidrógeno y el otro representa metilo, o Rx y Rz representan ambos hidrógeno.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) es donde:
X es CR4, N o NR3;
donde
• cuando X es CR4, entonces U representa nitrógeno y R6 representa oxo; o
• cuando X es N, entonces U representa carbono y R6 representa hidroximetilo o -CH(ORx)CH2ORz; o
• cuando X es NR3, entonces U representa carbono y R6 representa oxo;
el enlace con línea discontinua (------ ) representa un enlace sencillo o doble; donde al menos dos de dichos enlaces con línea discontinua representan un doble enlace;
uno de R1 y R2 representa hidrógeno y el otro representa metilo, o R1 y R2 representan ambos hidrógeno;
R3 representa hidrógeno, metilo o -NH2 ;
R4 representa hidrógeno o metilo;
R5 representa n-butilo no sustituido, 4-fluorobencilo o 2,4-fluorobencilo;
Rx representa hidrógeno o metilo; y
RZ representa hidrógeno.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000012_0001
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; donde R1, R2, R4 y R5 son como se definen en cualquiera de las realizaciones.
En una realización del compuesto de fórmula (la), uno de R1 y R2 representa hidrógeno y el otro representa metilo, o R1 y R2 representan ambos hidrógeno. En una realización del compuesto de fórmula (Ia), R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo, o R1 y R2 representan ambos hidrógeno.
En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ia), R1 representa metilo y R2 representa hidrógeno. En una realización alternativa del compuesto de fórmula (Ia), R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo.
En una realización del compuesto de fórmula (Ia), R4 representa hidrógeno o metilo.
En una realización del compuesto de fórmula (Ia), R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización del compuesto de fórmula (Ia), R5 representa n-butilo no sustituido. En una realización alternativa del compuesto de fórmula (Ia), R5 representa bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por uno o dos átomos de flúor. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ia), R5 representa bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ia), R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 4-fluorobencilo). En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ia), R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2,4-difluorobencilo).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000013_0001
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; donde R1, R2, R5, R6, Rx y Rz son como se definen en cualquiera de las realizaciones. En una realización, R6 representa hidroximetilo o -CH(ORx)CH2ORz.
En una realización del compuesto de fórmula (Ib), R1 representa metilo y R2 representa hidrógeno, o R1 y R2 representan ambos hidrógeno.
En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ib), R1 y R2 representan ambos hidrógeno.
En una realización del compuesto de fórmula (Ib), R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización del compuesto de fórmula (Ib), R5 representa n-butilo no sustituido. En una realización alternativa del compuesto de fórmula (Ib), R5 representa bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por uno o dos átomos de flúor. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ib), R5 representa bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ib), R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 2, 3 o 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo o 4-fluorobencilo). En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ib), R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2,4-difluorobencilo). En otra realización adicional del compuesto de fórmula (Ib), R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 4-fluorobencilo).
En una realización del compuesto de fórmula (Ib), R6 representa hidroximetilo, -CH(OH)CH2OH, -CH(OMe)CH2OH o -CH(OH)CH2OMe.
En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ib), R6 representa hidroximetilo, -CH(OH)CH2OH o CH(OMe)CH2OH.
En otra realización adicional del compuesto de fórmula (Ib), R6 representa hidroximetilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic):
Figure imgf000014_0001
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; donde R1, R2, R3 y R5 son como se definen en cualquiera de las realizaciones.
En una realización del compuesto de fórmula (Ic), uno de R1 y R2 representa hidrógeno y el otro representa metilo, o R1 y R2 representan ambos hidrógeno. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ic), R1 representa metilo y R2 representa hidrógeno, o R1 y R2 representan ambos hidrógeno.
En una realización del compuesto de fórmula (Ic), R3 representa hidrógeno o metilo. En una realización alternativa del compuesto de fórmula (Ic), R3 representa hidrógeno o -NH2. En una realización alternativa adicional del compuesto de fórmula (Ic), R3 representa metilo o -NH2. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ic), R3 representa hidrógeno. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ic), R3 representa metilo. En otra realización alternativa adicional del compuesto de fórmula (Ic), R3 representa -NH2.
En una realización del compuesto de fórmula (Ic), R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización del compuesto de fórmula (Ic), R5 representa n-butilo no sustituido. En una realización alternativa del compuesto de fórmula (Ic), R5 representa bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por uno o dos átomos de flúor. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ic), R5 representa bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ic), R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 2 o 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2-fluorobencilo o 4-fluorobencilo). En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ic), R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 4-fluorobencilo). En una realización adicional del compuesto de fórmula (Ic), R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2,4-difluorobencilo).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Id):
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; donde R5 es como se define en cualquiera de las realizaciones.
En una realización del compuesto de fórmula (Id), R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización del compuesto de fórmula (Id), R5 representa n-butilo no sustituido. En una realización alternativa del compuesto de fórmula (Id), R5 representa bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por uno o dos átomos de flúor. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Id), R5 representa bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo. En una realización adicional del compuesto de fórmula (Id), R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 2, 3 o 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo o 4-fluorobencilo). En una realización adicional del compuesto de fórmula (Id), R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2,4-difluorobencilo). En otra realización adicional del compuesto de fórmula (Id), R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 4-fluorobencilo).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) donde R1 representa metilo y R2 representa hidrógeno.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) donde R1 y R2 representan ambos hidrógeno.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) donde R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R5 representa n-butilo no sustituido.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R5 representa bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R5 representa bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por uno o dos átomos de flúor.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R5 representa bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por dos átomos de flúor, p. ej., disusituido en 2 y 3, disustituido en 2 y 4, disustituido en 2 y 5, disustituido en 3 y 5, disustituido en 2 y 6 o disustituido en 3 y 4.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R5 representa bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 2, 3 o 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo o 4-fluorobencilo).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 3, 3 y 4 o 2 y 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2,3-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo o 2,4-difluorobencilo).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 4 del grupo fenilo (es decir, R5 representa 2,4-difluorobencilo).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R5 representa 2,4-difluorobencilo o 4-fluorobencilo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que comprende la base libre de un compuesto de los Ejemplos 1-37 o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es la base libre de un compuesto de los Ejemplos 1-37 o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que comprende un compuesto de los Ejemplos 1-37 o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica o un solvato del mismo.
En una realización adicional, el compuesto se selecciona de entre la base libre de los Ejemplos 1 a 34 o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que comprende un compuesto seleccionado de entre:
H6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona; 1-[5-((R o S)-1,2-dihidroxietil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 4-amino-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona; 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-((R o S)-2-hidroxi-1 -metoxietil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 - í I } - 2 - [ ( 2 R , 5 r ) - 5 - metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
4-amino-6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona; 6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona y 6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realización adicional, la invención proporciona un compuesto seleccionado de entre: diclorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (E2);
diclorhidrato de 6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (E6);
diclorhidrato de 6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (E8);
diclorhidrato de 6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1 H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (E19);
diclorhidrato de 1-[5-((R o S)-1,2-dihidroxietil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (E21);
diclorhidrato de 6-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona (E22);
diclorhidrato de 4-amino-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (E24);
triclorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-((R o S)-2-hidroxi-1-metoxietil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (E27); diclorhidrato de 4-amino-6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (E30);
diclorhidrato de 6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1 H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona (E31);
diclorhidrato de 6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3 dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (E32) y diclorhidrato de 6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (E37) o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica o un solvato del mismo.
En una realización adicional, el compuesto se selecciona de entre la base libre de los Ejemplos 2, 6, 19, 21, 22, 24, 27, 30, 31 y 32 o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que comprende 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que comprende sal clorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización adicional, la invención proporciona diclorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (E2).
En otra realización adicional, la invención proporciona sal lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica o un solvato del mismo.
En otra realización adicional, la invención proporciona sal L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica o un solvato del mismo.
En otra realización adicional, el compuesto se selecciona de entre los Ejemplos 38-42.
En otra realización adicional, la invención proporciona L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma A) (e39).
En otra realización adicional, la invención proporciona L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma B) (e40).
En otra realización adicional, la invención proporciona L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma C) (e43).
En otra realización adicional, la invención proporciona sal sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica o un solvato del mismo.
En otra realización adicional, la invención proporciona sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma F) (E41).
En otra realización adicional, la invención proporciona sal mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica o un solvato del mismo.
En otra realización adicional, la invención proporciona mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma B) (E42).
En una realización adicional, el compuesto es distinto del Ejemplo 35, o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realización adicional, el compuesto es distinto del Ejemplo 2, o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
Para evitar dudas, se entenderá que cada preferencia, realización y ejemplo generales y específicos para un sustituyente se puede combinar con cada preferencia, realización o ejemplo generales y específicos para uno o más, particularmente, todos los demás, sustituyentes como se definen en esta solicitud y que tales realizaciones están abarcadas por esta solicitud.
SALES, SOLVATOS, TAUTÓMEROS, ISÓMEROS, N-ÓXIDOS, ÉSTERES, PROFÁRMACOS E ISÓTOPOS Una referencia a un compuesto de la fórmula (I) y subgrupos del mismo también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros (a saber, isómeros geométricos y estereoquímicos), tautómeros, N-óxidos, isótopos, por ejemplo, como se describen más adelante; particularmente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; y más particularmente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, incluso más particularmente, las sales o tautómeros o solvatos de los mismos. Una referencia a un compuesto de la fórmula (I) y subgrupos del mismo también incluye ésteres, profármacos y formas protegidas de los mismos que son compuestos de la fórmula (I). Sales
Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales de adición de ácido o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas salinas de los compuestos.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales, tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, tapa dura, 388 páginas, agosto de 2002. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Las sales de adición de ácido (mono- o disales) se pueden formar con un amplio abanico de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen mono- o disales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (p. ej., L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canfor-sulfónico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etan-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (p. ej., L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, hidrohálicos (p. ej., bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico), isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftalen-2-sulfónico, naftalen-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, pirúvico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-toluenosulfónico, undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en las sales formadas a partir de los ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, sulfúrico, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Un subgrupo particular de sales consiste en sales formadas a partir de los ácidos clorhídrico, láctico (p. ej., (+)-L-láctico, (-)-D-láctico o (±)-DL-láctico), sulfúrico y metanosulfónico (mesilato). Un subgrupo particular adicional de sales consiste en sales formadas a partir de los ácidos lácticos (p. ej., (+)-L-láctico, (-)-D-láctico o (±)-DL-láctico), sulfúrico y metanosulfónico (mesilato). Un subgrupo particular adicional de sales consiste en sales formadas a partir de los ácidos láctico (p. ej., (+)-L-láctico, (-)-D-láctico o (±)-DL-láctico) y sulfúrico. Una sal particular es la sal clorhidrato. Una sal particular adicional es la sal lactato (tal como el compuesto de los Ejemplos 39, 40 y 43). Una sal particular adicional es la sal sulfato (tal como el compuesto del Ejemplo 41). Una sal particular adicional es la sal mesilato (tal como el compuesto del Ejemplo 42). Una sal particular es la sal lactato (tal como el compuesto de los Ejemplos 39, 40 y 43, en particular el compuesto del Ejemplo 43), p. ej., la sal L-(+)-lactato.
Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (p. ej., -COOH puede ser -COO-), entonces se puede formar una sal con una base orgánica o inorgánica, lo que genera un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Li+, Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+ o Zn+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, el ion amonio (es decir, NH4+) y los iones amonio sustituidos (p. ej., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos son los obtenidos a partir de: metilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario habitual es N(CH3)4+.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, mediante reacción con un agente alquilante según métodos muy conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de la invención pueden existir como mono-, di- o trisales, en particular mono- o disales, en función de la pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las formas salinas de los compuestos de la invención son habitualmente sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge y col., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”, J. Pharm. Sci., Vol. 66, páginas 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como formas intermedias que a continuación pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas salinas no farmacéuticamente aceptables que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
En una realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una solución (p. ej., una solución acuosa) que contiene un compuesto de la fórmula (I) y subgrupos y ejemplos del mismo como se describen en esta solicitud en forma de una sal en una concentración superior a 10 mg/mL, habitualmente superior a 15 mg/mL y particularmente superior a 20 mg/mL.
N-óxidos
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente documento a un compuesto de fórmula (I) que contiene una función amino incluye también el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más átomos de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de amina terciaria o el átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno.
Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (p. ej., un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden preparar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), en el que se hace reaccionar el compuesto amina con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Isómeros geométricos y tautómeros
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en varias formas isoméricas geométricas y tautoméricas diferentes, y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas isoméricas geométricas o tautoméricas y solo se describe o muestra específicamente una, todas las demás están no obstante abarcadas por la fórmula (I).
Por ejemplo, en compuestos de la fórmula (I), el anillo de fenilo de los compuestos, cuando X representa NH y U representa carbono, puede existir en una forma tautomérica como se ilustra a continuación. Para simplificar, la fórmula general (I) ilustra una forma 1, pero la fórmula se debe considerar como que abarca ambas formas tautoméricas (1 y 2).
Figure imgf000020_0001
Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, las formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los pares tautoméricos siguientes: ceto/enol (como se ilustra a continuación), imina/enamina, amida/iminoalcohol, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, y nitro/acinitro.
Figure imgf000020_0002
Estereoisómeros
A menos que se mencione o indique de otro modo, la denominación química de los compuestos simboliza la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles.
Los estereocentros se ilustran de la manera habitual, usando “líneas discontinuas” o “cuñas”, p. ej.,
Figure imgf000020_0003
Cuando un compuesto se describe como una mezcla de dos diastereoisómeros/epímeros, la configuración del estereocentro no se especifica y se representa mediante líneas rectas.
A menos que se mencione o indique de otro modo, cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más centros quirales y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (p. ej., enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), indistintamente como isómeros ópticos individuales, o como mezclas (p. ej., mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto lo requiera de otro modo.
Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar por su actividad óptica (es decir, como isómeros y -, o isómeros d y l) o se pueden caracterizar en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura de “R” y “S” desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114, y véase también Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Los isómeros ópticos se pueden separar mediante varias técnicas, que incluyen la cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral), y tales técnicas son muy conocidas por el experto en la materia.
Como una alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar formando sales diastereoisoméricas con ácidos quirales tales como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico y ácido (-)-canforsulfónico, separando los diastereoisómeros mediante cristalización preferencial y a continuación disociando las sales para proporcionar el enantiómero individual de la base libre.
La separación enantiomérica se puede conseguir además enlazando covalentemente un auxiliar quiral enantioméricamente puro sobre el compuesto y a continuación realizando la separación de los diastereoisómeros usando métodos convencionales tales como la cromatografía. Esto va seguido a continuación por la escisión del enlace covalente antes mencionado para generar el producto enantioméricamente puro apropiado.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero de un par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por tanto, en ciertas circunstancias, puede ser deseable usar como agente terapéutico solo uno de un par de enantiómeros, o solo uno de una pluralidad de diastereoisómeros. Por consiguiente, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) que tiene uno o más centros quirales, donde al menos 55 % (p. ej., al menos 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %) del compuesto de la fórmula (I) está presente como un único isómero óptico (p. ej., enantiómero o diastereoisómero). En una realización general, puede estar presente 99 % o más (p. ej., sustancialmente la totalidad) de la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) como un único isómero óptico (p. ej., enantiómero o diastereoisómero).
Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los sustituyentes en radicales cíclicos o (parcialmente) saturados bivalentes pueden tener indistintamente la configuración cis o trans. Los términos cis y trans, cuando se emplean en esta solicitud, son conformes con la nomenclatura de Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867) y se refieren a la posición de los sustituyentes sobre un resto de anillo.
De especial interés son los compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros. Cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como R, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero S. Si un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son muy conocidos para un experto en la materia.
Variaciones isotópicas
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente y farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I), donde uno o más átomos están sustituidos por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o un número másico diferentes de la masa atómica o el número másico encontrados normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H (D) y 3H (T), carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I, 125I y 131I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden tener propiedades de diagnóstico valiosas, ya que se pueden usar para detectar o identificar la formación de un complejo entre un compuesto marcado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores. Los métodos de detección o identificación pueden usar compuestos marcados con agentes de marcaje tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas (por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, acuorina y luciferasa), etc. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H (T), y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles a este efecto en vista de su facilidad de incorporación y de la existencia de medios de detección. La sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H (D), puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas como consecuencia de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos posológicos reducidos y, por tanto, se puede usar en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para evaluar la ocupación de dianas.
Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y las Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Ésteres
La fórmula (I) también abarca ésteres, tales como ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aciloxi y ésteres de fosfato, que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo que son compuestos de la fórmula (I). Los ejemplos de ésteres son los compuestos que contienen el grupo -C(=O)OR, donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-12 o un grupo arilo C5-12, particularmente un grupo alquilo C1-6. Los ejemplos particulares de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) se representan por -OC(=O)R, donde R es un sustituyente de aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6, un grupo heterociclilo C3-12 o un grupo arilo C5-12, particularmente un grupo alquilo C1-6. Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)c (c H3^, -OC(=O)Ph y -OC(=O)CH2Ph. Ejemplos de los ésteres de fosfato son los obtenidos a partir de ácido fosfórico.
En una realización de la invención, el éster que es un compuesto de la fórmula (I) lleva un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo.
Solvatos y formas cristalinas
La fórmula (I) también abarca todas las formas polimórficas de los compuestos, y solvatos tales como hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos habituales. Como se emplea en esta solicitud, el término “solvato” significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, lo que incluye el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término solvato está destinado a abarcar los solvatos tanto en fase de disolución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen los compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos mientras están en solución.
Los solvatos son muy conocidos en la química farmacéutica. Pueden ser importantes para los procedimientos para la preparación de una sustancia (p. ej., en lo que respecta a su purificación), el almacenamiento de la sustancia (p. ej., su estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustancia, y con frecuencia se forman como parte de las etapas de aislamiento o purificación de una síntesis química. Un experto en la materia puede determinar, por medio de técnicas convencionales y ampliamente usadas, si se ha formado un hidrato u otro solvato mediante las condiciones de aislamiento o las condiciones de purificación usadas para preparar un compuesto determinado. Los ejemplos de tales técnicas incluyen el análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), la cristalografía de rayos X (p. ej., cristalografía de rayos X de monocristales o difracción de polvo de rayos X) y la RMN en estado sólido (SS-NMR, también conocida como RMN con rotación sobre el ángulo mágico o mAS-NMR). Tales técnicas forman parte del conjunto de herramientas analíticas convencionales del químico experto en la materia, como RMN, IR, CLAR y EM.
Alternativamente, el experto en la materia puede formar deliberadamente un solvato usando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad del disolvente necesaria para el solvato particular. En lo sucesivo, los métodos convencionales descritos anteriormente, se pueden usar para establecer si se han formado solvatos.
En una realización, la sal de1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona tiene <10 % de solvatos presentes (tal como menos de una cualquiera de las cantidades siguientes 9; 8; 7; 6; 5; 4; 3; 2; 1; 0,5; 0,1; 0,05 o 0,01 %), p. ej., hidratos, alcoholatos, isopropilacetato, acetato de metilo o alcanos, tales como heptanos.
En una realización, la sal de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona es anhidra. En una realización adicional, la sal anhidra de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona contiene menos de 5 % (tal como menos de una cualquiera de las cantidades siguientes 4; 3; 2; 1; 0,5; 0,1; 0,05 o 0,01 %) en peso de agua.
En una realización, la sal de1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona contiene una única forma cristalina y menos de 5 % (tal como menos de una cualquiera de las cantidades siguientes 4; 3; 2; 1; 0,5; 0,1; 0,05 o 0,01 %) en peso de otras formas cristalinas.
En una realización, la sal de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona es cristalina.
En una realización, la sal de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona es amorfa.
Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, están destinadas a estar incluidas en el alcance de la invención.
Las referencias en esta solicitud a “polimorfo/a” se refieren a la existencia de más de una estructura cristalina de un compuesto de fórmula (I). La capacidad de un compuesto químico para cristalizar en más de una modificación cristalina puede tener un efecto sobre las propiedades de dicho compuesto, tales como las propiedades fisicoquímicas, la vida útil de almacenamiento, la solubilidad, las propiedades de formulación, la toxicidad, la biodisponibilidad, la higroscopicidad y las propiedades de procesamiento. Además, la acción terapéutica de un compuesto farmacéutico se puede ver afectada por el polimorfismo de la molécula de fármaco.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) comprende una forma polimórfica de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-([(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona o una sal de la misma.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) comprende una forma polimórfica de una sal de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) comprende el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-([(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona. Este compuesto se puede preparar como se define en esta solicitud en el Ejemplo 39.
En otra realización adicional, el L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por el espectro de RMN 1H representado en la Figura 1.
El patrón de polvo de rayos X de un compuesto está caracterizado por los parámetros de ángulo de difracción (20) y distancia interplanar (d) de un espectro de difracción de rayos X. Estos se relacionan mediante la ecuación de Bragg, nA = 2dsin 0, (donde n = 1; A = longitud de onda del cátodo usado; d = distancia interplanar y 0 = ángulo de difracción). En esta solicitud, las distancias interplanares, el ángulo de difracción y el patrón general son importantes para la identificación del cristal en la difracción de polvo de rayos X, debido a las características de los datos. La intensidad relativa no se debe interpretar estrictamente, ya que puede variar en función de la dirección de crecimiento del cristal, los tamaños de las partículas y las condiciones de medición. Además, los ángulos de difracción normalmente significan unos que coinciden en el intervalo de 20 ± 0,2°. Los picos significan picos principales y no incluyen picos mayores de los medios a ángulos de difracción distintos de los indicados anteriormente.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD que tiene picos a 6,5 ± 0,5°, 7,1 ± 0,5°, 7,9 ± 0,5°, 9,3 ± 0,5°, 10,2 ± 0,5°, 11,0 ± 0,5°, 11,6 ± 0,5°, 13,3 ± 0,5°, 14,4 ± 0,5°, 15,0 ± 0,5°, 16,7 ± 0,5°, 18,0 ± 0,5°, 18,4 ± 0,5°, 20,0 ± 0,5°, 21,0 ± 0,5°, 23,4 ± 0,5°, 25,2 ± 0,5° y 26,1 ± 0,5° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD que tiene picos a 6,5 ± 0,2°, 7,1 ± 0,2°, 7,9 ± 0,2°, 9,3 ± 0,2°, 10,2 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 11,6 ± 0,2°, 13,3 ± 0,2°, 14,4 ± 0,2°, 15,0 ± 0,2°, 16,7 ± 0,2°, 18,0 ± 0,2°, 18,4 ± 0,2°, 20,0 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2°, 23,4 ± 0,2°, 25,2 ± 0,2° y 26,1 ± 0,2° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1ona está caracterizado por un patrón de XRPD que tiene picos a 6,5 ± 0,1°, 7,1 ± 0,1°, 7,9 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 10,2 ± 0,1°, 11,0 ± 0,1°, 11,6 ± 0,1°, 13,3 ± 0,1°, 14,4 ± 0,1°, 15,0 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 20,0 ± 0,1°, 21,0 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 25,2 ± 0,1° y 26,1 ± 0,1° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRpD que tiene picos a 6,5°, 7,1°, 7,9°, 9,3°, 10,2°, 11,0°, 11,6°, 13,3°, 14,4°, 15,0°, 16,7°, 18,0°, 18,4°, 20,0°, 21,0°, 23,4°, 25,2° y 26,1° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos a los mismos ángulos de difracción (20) del patrón de XRPD mostrado en la Figura 2 y donde opcionalmente los picos tienen la misma intensidad relativa que los picos mostrados en la Figura 2. El experto en la materia apreciará que las referencias en esta solicitud a la “intensidad” de los picos en lo que respecta a la XRPD se refiere a intensidades relativas que han tenido en cuenta la normalización del ruido de fondo y otros parámetros similares.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos principales a los ángulos de difracción (20) y las intensidades como los mostrados en el patrón de XRPD de la Figura 2.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,59 ± 0,5 A, 12,44 ± 0,5 A, 11,19 ± 0,5 A, 9,50 ± 0,5 A, 8,67 ± 0,5 A, 8,04 ± 0,5 A, 7,62 ± 0,5 A, 6,65 ± 0,5 A, 6,15 ± 0,5 A, 5,90 ± 0,5 A, 5,31 ± 0,5 A, 4,93 ± 0,5 A, 4,82 ± 0,5 A, 4,44 ± 0,5 A, 4,23 ± 0,5 A, 3,80 ± 0,5 A, 3,53 ± 0,5 A y 3,41 ± 0,5 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,59 ± 0,2 A, 12,44 ± 0,2 A, 11,19 ± 0,2 A, 9,50 ± 0,2 A, 8,67 ± 0,2 A, 8,04 ± 0,2 A, 7,62 ± 0,2 A, 6,65 ± 0,2 A, 6,15 ± 0,2 A, 5,90 ± 0,2 A, 5,31 ± 0,2 A, 4,93 ± 0,2 A, 4,82 ± 0,2 A, 4,44 ± 0,2 A, 4,23 ± 0,2 A, 3,80 ± 0,2 A, 3,53 ± 0,2 A y 3,41 ± 0,2 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,59 ± 0,1 A, 12,44 ± 0,1 A, 11,19 ± 0,1 A, 9,50 ± 0,1 A, 8,67 ± 0,1 A, 8,04 ± 0,1 A, 7,62 ± 0,1 A, 6,65 ± 0,1 A, 6,15 ± 0,1 A, 5,90 ± 0,1 A, 5,31 ± 0,1 A, 4,93 ± 0,1 A, 4,82 ± 0,1 A, 4,44 ± 0,1 A, 4,23 ± 0,1 A, 3,80 ± 0,1 A, 3,53 ± 0,1 A y 3,41 ± 0,1 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,59 A, 12,44 A, 11,19 A, 9,50 A, 8,67 A, 8,04 A, 7,62 A, 6,65 A, 6,15 A, 5,90 A, 5,31 A, 4,93 A, 4,82 A, 4,44 A, 4,23 A, 3,80 A, 3,53 A y 3,41 A (d, 2 d.p.).
En una realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por temperaturas máximas de DSC de 78,69 °C ± 0,5 °C y/o 113,91 °C ± 0,5 °C (tal como 78,69 °C ± 0,2 °C y/o 113,91 °C ± 0,2 °C, en particular 78,69 °C ± 0,1 °C y/o 113,91 °C ± 0,1 °C, más particularmente 78,69 °C y/o 113,91 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por temperaturas iniciales de DSC de 72,3 °C ± 0,5 °C (endoterma, amplia) y/o 102 °C ± 0,5 °C (endoterma, amplia) (tal como 72,3 °C ± 0,2 °C y/o 102 °C ± 0,2 °C, en particular 72,3 °C ± 0,1 °C y/o 102 °C ± 0,1 °C, más particularmente 72,3 °C y/o 102 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma A de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un termograma de DSC como se representa en la Figura 3.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) comprende el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona. Este compuesto se puede preparar como se define en esta solicitud en el Ejemplo 40.
En otra realización adicional, el L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por el espectro de RMN 1H representado en la Figura 4.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD que tiene picos a 6,6 ± 0,5°, 9,4 ± 0,5°, 11,0 ± 0,5°, 13,2 ± 0,5°, 14,3 ± 0,5°, 15,8 ± 0,5°, 17,4 ± 0,5°, 18,4 ± 0,5°, 19,1 ± 0,5°, 20,9 ± 0,5°, 21,8 ± 0,5°, 23,1 ± 0,5°, 24,9 ± 0,5°, 26,7 ± 0,5° y 27,8 ± 0,5° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD que tiene picos a 6,6 ± 0,2°, 9,4 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 13,2 ± 0,2°, 14,3 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 18,4 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2°, 21,8 ± 0,2°, 23,1 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2°, 26,7 ± 0,2° y 27.8 ± 0,2° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD que tiene picos a 6,6 ± 0,1°, 9,4 ± 0,1°, 11,0 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,1 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1° y 27.8 ± 0,1° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de x RpD que tiene picos a 6,6°, 9,4°, 11,0°, 13,2°, 14,3°, 15,8°, 17,4°, 18,4°, 19,1°, 20,9°, 21,8°, 23,1°, 24,9°, 26,7° y 27,8° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos a los mismos ángulos de difracción (20) del patrón de XRPD mostrado en la Figura 5 y donde opcionalmente los picos tienen la misma intensidad relativa que los picos mostrados en la Figura 5. En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos principales a los ángulos de difracción (20) y las intensidades como los mostrados en el patrón de XRPD de la Figura 5.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,39 ± 0,5 A, 9,40 ± 0,5 A, 8,04 ± 0,5 A, 6,70 ± 0,5 A, 6,19 ± 0,5 A, 5,61 ± 0,5 A, 5,09 ± 0,5 A, 4,82 ± 0,5 A, 4,64 ± 0,5 A, 4,25 ± 0,5 A, 4,07 ± 0,5 A, 3,85 ± 0,5 A, 3,57 ± 0,5 A, 3,34 ± 0,5 A y 3,21 ± 0,5 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,39 ± 0,2 A, 9,40 ± 0,2 A, 8,04 ± 0,2 A, 6,70 ± 0,2 A, 6,19 ± 0,2 A, 5,61 ± 0,2 A, 5,09 ± 0,2 A, 4,82 ± 0,2 A, 4,64 ± 0,2 A, 4,25 ± 0,2 A, 4,07 ± 0,2 A, 3,85 ± 0,2 A, 3,57 ± 0,2 A, 3,34 ± 0,2 A y 3,21 ± 0,2 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,39 ± 0,1 A, 9,40 ± 0,1 A, 8,04 ± 0,1 A, 6,70 ± 0,1 A, 6,19 ± 0,1 A, 5,61 ± 0,1 A, 5,09 ± 0,1 A, 4,82 ± 0,1 A, 4,64 ± 0,1 A, 4,25 ± 0,1 A, 4,07 ± 0,1 A, 3,85 ± 0,1 A, 3,57 ± 0,1 A, 3,34 ± 0,1 A y 3,21 ± 0,1 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,39 A, 9,40 A, 8,04 A, 6,70 A, 6,19 A, 5,61 A, 5,09 A, 4,82 A, 4,64 A, 4,25 A, 4,07 A, 3,85 A, 3,57 A, 3,34 A y 3,21 A (d, 2 d.p.).
En una realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por temperaturas máximas de DSC de 85,25 °C ± 0,5 °C y/o 106,72 °C ± 0,5 °C (tal como 85,25 °C ± 0,2 °C y/o 106,72 °C ± 0,2 °C, en particular 85,25 °C ± 0,1 °C y/o 106,72 °C ± 0,1 °C, más particularmente 85,25 °C y/o 106,72 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por temperaturas iniciales de DSC de 68 °C ± 0,5 °C (endoterma grande, amplia) y/o 102 °C ± 0,5 °C (endoterma muy pequeña, amplia) (tal como 68 °C ± 0,2 °C y/o 102 °C ± 0,2 °C, en particular 68 °C ± 0,1 °C y/o 102 °C ± 0,1 °C, más particularmente 68 °C y/o 102 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un termograma de DSC como se representa en la Figura 6.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) comprende el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona. Este compuesto se puede preparar como se define en esta solicitud en el Ejemplo 41.
En otra realización adicional, el sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por el espectro de RMN 1H representado en la Figura 7.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRp D que tiene picos a 8,5 ± 0,5°, 13,5 ± 0,5°, 13,9 ± 0,5°, 14,3 ± 0,5°, 16,2 ± 0,5°, 17.3 ± 0,5°, 20,1 ± 0,5°, 21,3 ± 0,5°, 23,3 ± 0,5°, 24,4 ± 0,5° y 27,9 ± 0,5° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRp D que tiene picos a 8,5 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 13,9 ± 0,2°, 14,3 ± 0,2°, 16,2 ± 0,2°, 17.3 ± 0,2°, 20,1 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2°, 23,3 ± 0,2°, 24,4 ± 0,2° y 27,9 ± 0,2° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRp D que tiene picos a 8,5 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 13,9 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 17.3 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1° y 27,9 ± 0,1° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de x Rp D que tiene picos a 8,5°, 13,5°, 13,9°, 14,3°, 16,2°, 17,3°, 20,1°, 21,3°, 23,3°, 24,4° y 27,9° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 8.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos a los mismos ángulos de difracción (20) del patrón de x RPd mostrado en la Figura 8 y donde opcionalmente los picos tienen la misma intensidad relativa que los picos mostrados en la Figura 8.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos principales a los ángulos de difracción (20) y las intensidades como los mostrados en el patrón de XRPD de la Figura 8.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 10,40 ± 0,5 A, 6,56 ± 0,5 A, 6,37 ± 0,5 A, 6,19 ± 0,5 A, 5,47 ± 0,5 A, 5,12 ± 0,5 A, 4,42 ± 0,5 A, 4,17 ± 0,5 A, 3,82 ± 0,5 A, 3,65 ± 0,5 A y 3,20 ± 0,5 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 10,40 ± 0,2 A, 6,56 ± 0,2 A, 6,37 ± 0,2 A, 6,19 ± 0,2 A, 5,47 ± 0,2 A, 5,12 ± 0,2 A, 4,42 ± 0,2 A, 4,17 ± 0,2 A, 3,82 ± 0,2 A, 3,65 ± 0,2 A y 3,20 ± 0,2 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 10,40 ± 0,1 A, 6,56 ± 0,1 A, 6,37 ± 0,1 A, 6,19 ± 0,1 A, 5,47 ± 0,1 A, 5,12 ± 0,1 A, 4,42 ± 0,1 A, 4,17 ± 0,1 A, 3,82 ± 0,1 A, 3,65 ± 0,1 A y 3,20 ± 0,1 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 10,40 A, 6,56 A, 6,37 A, 6,19 A, 5,47 A, 5,12 A, 4,42 A, 4,17 A, 3,82 A, 3,65 A y 3,20 A (d, 2 d.p.).
En una realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por temperaturas máximas de DSC de 80,31 °C ± 0,5 °C y/o 149,07 °C ± 0,5 °C (tal como 80,31 °C ± 0,2 °C y/o 149,07 °C ± 0,2 °C, en particular 80,31 °C ± 0,1 °C y/o 149,07 °C ± 0,1 °C, más particularmente 80,31 °C y/o 149,07 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por temperaturas iniciales de DSC de 51,2 °C ± 0,5 °C (endoterma, amplia) y/o 136 °C ± 0,5 °C (endoterma, amplia) (tal como 51,2 °C ± 0,2 °C y/o 136 °C ± 0,2 °C, en particular 51,2 °C ± 0,1 °C y/o 136 °C ± 0,1 °C, más particularmente 51,2 °C y/o 136 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma F de sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un termograma de DSC como se representa en la Figura 9.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) comprende el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona. Este compuesto se puede preparar como se define en esta solicitud en el Ejemplo 42.
En otra realización adicional, el mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por el espectro de RMN 1H representado en la Figura 10.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil 1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de x Rp D que tiene picos a 6,6 ± 0,5°, 8,0 ± 0,5°, 11,8 ± 0,5°, 13,2 ± 0,5°, 14,3 ± 0,5°, 15,0 ± 0,5°, 15,6 ± 0,5°, 17,1 ± 0,5°, 17,4 ± 0,5°, 17,7 ± 0,5°, 19,2 ± 0,5°, 20,3 ± 0,5°, 21,2 ± 0,5°, 22,3 ± 0,5°, 23,0 ± 0,5°, 24.0 ± 0,5°, 25,8 ± 0,5°, 26,8 ± 0,5° y 28,9 ± 0,5° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de x Rp D que tiene picos a 6,6 ± 0,2°, 8,0 ± 0,2°, 11,8 ± 0,2°, 13,2 ± 0,2°, 14,3 ± 0,2°, 15,0 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2°, 17,1 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 17,7 ± 0,2°, 19,2 ± 0,2°, 20,3 ± 0,2°, 21,2 ± 0,2°, 22,3 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 24,0 ± 0,2°, 25,8 ± 0,2°, 26,8 ± 0,2° y 28,9 ± 0,2° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de x Rp D que tiene picos a 6,6 ± 0,1°, 8,0 ± 0,1°, 11,8 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 15,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,3 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24.0 ± 0,1°, 25,8 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1° y 28,9 ± 0,1° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de x Rp D que tiene picos a 6,6°, 8,0°, 11,8°, 13,2°, 14,3°, 15,0°, 15,6°, 17,1°, 17,4°, 17,7°, 19,2°, 20,3°, 21,2°, 22,3°, 23,0°, 24,0°, 25,8°, 26,8° y 28,9° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRp D sustancialmente como se muestra en la Figura 11.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos a los mismos ángulos de difracción (20) del patrón de x Rp D mostrado en la Figura 11 y donde opcionalmente los picos tienen la misma intensidad relativa que los picos mostrados en la Figura 11.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos principales a los ángulos de difracción (20) y las intensidades como los mostrados en el patrón de XRPD de la Figura 11.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,39 ± 0,5 A, 11,05 ± 0,5 A, 7,50 ± 0,5 A, 6,70 ± 0,5 A, 6,19 ± 0,5 A, 5,90 ± 0,5 A, 5,68 ± 0,5 A, 5,18 ± 0,5 A, 5,09 ± 0,5 A, 5,01 ± 0,5 A, 4,62 ± 0,5 A, 4,37 ± 0,5 A, 4,19 ± 0,5 A, 3.98 ± 0,5 A, 3,86 ± 0,5 A, 3,71 ± 0,5 A, 3,45 ± 0,5 A, 3,32 ± 0,5 A y 3,09 ± 0,5 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,39 ± 0,2 A, 11,05 ± 0,2 A, 7,50 ± 0,2 A, 6,70 ± 0,2 A, 6,19 ± 0,2 A, 5,90 ± 0,2 A, 5,68 ± 0,2 A, 5,18 ± 0,2 A, 5,09 ± 0,2 A, 5,01 ± 0,2 A, 4,62 ± 0,2 A, 4,37 ± 0,2 A, 4,19 ± 0,2 A, 3.98 ± 0,2 A, 3,86 ± 0,2 A, 3,71 ± 0,2 A, 3,45 ± 0,2 A, 3,32 ± 0,2 A y 3,09 ± 0,2 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,39 ± 0,1 A, 11,05 ± 0,1 A, 7,50 ± 0,1 A, 6,70 ± 0,1 A, 6,19 ± 0,1 A, 5,90 ± 0,1 A, 5,68 ± 0,1 A, 5,18 ± 0,1 A, 5,09 ± 0,1 A, 5,01 ± 0,1 A, 4,62 ± 0,1 A, 4,37 ± 0,1 A, 4,19 ± 0,1 A, 3.98 ± 0,1 A, 3,86 ± 0,1 A, 3,71 ± 0,1 A, 3,45 ± 0,1 A, 3,32 ± 0,1 A y 3,09 ± 0,1 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 13,39 A, 11,05 A, 7,50 A, 6,70 A, 6,19 A, 5,90 A, 5,68 A, 5,18 A, 5,09 A, 5,01 A, 4,62 A, 4,37 A, 4,19 A, 3,98 A, 3,86 A, 3,71 A, 3,45 A, 3,32 A y 3,09 A (d, 2 d.p.).
En una realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por temperaturas máximas de DSC de 98,63 °C ± 0,5 °C y/o 177,11 °C ± 0,5 °C (tal como 98,63 °C ± 0,2 °C y/o 177,11 °C ± 0,2 °C, en particular 98,63 °C ± 0,1 °C y/o 177,11 °C ± 0,1 °C, más particularmente 98,63 °C y/o 177,11 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por temperaturas iniciales de DSC de 73,3 °C ± 0,5 °C (endoterma, amplia) y/o 160,8 °C ± 0,5 °C (endoterma, amplia) (tal como 73,3 °C ± 0,2 °C y/o 160,8 °C ± 0,2 °C, en particular 73,3 °C ± 0,1 °C y/o 160,8 °C ± 0,1 °C, más particularmente 73,3 °C y/o 160,8 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma B de mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un termograma de DSC como se representa en la Figura 12.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) comprende el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona. Este compuesto se puede preparar como se define en esta solicitud en el Ejemplo 43.
En otra realización adicional, el L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por el espectro de RMN 1H representado en la Figura 15.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD que tiene picos a 7,4 ± 0,5°, 7,9 ± 0,5°, 8,3 ± 0,5°, 8,7 ± 0,5°, 9,0 ± 0,5°, 10.4 ± 0,5°, 11,2 ± 0,5°, 11,6 ± 0,5°, 12,3 ± 0,5°, 13,1 ± 0,5°, 13,9 ± 0,5°, 14,7 ± 0,5°, 15,8 ± 0,5°, 16,5 ± 0,5°, 17,1 ± 0,5°, 17,9 ± 0,5°, 18,4 ± 0,5°, 18,9 ± 0,5°, 19,6 ± 0,5°, 20,4 ± 0,5°, 21,0 ± 0,5°, 21,8 ± 0,5°, 22,9 ± 0,5°, 23,3 ± 0,5°, 23,6 ± 0,5°, 24,0 ± 0,5°, 24,9 ± 0,5 y 26,4 ± 0,5° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRpD que tiene picos a 7,4 ± 0,2°, 7,9 ± 0,2°, 8,3 ± 0,2°, 8,7 ± 0,2°, 9,0 ± 0,2°, 10,4 ± 0,2°, 11,2 ± 0,2°, 11,6 ± 0,2°, 12,3 ± 0,2°, 13,1 ± 0,2°, 13,9 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 17,1 ± 0,2°, 17,9 ± 0,2°, 18,4 ± 0,2°, 18,9 ± 0,2°, 19,6 ± 0,2°, 20,4 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2°, 21,8 ± 0,2°, 22,9 ± 0,2°, 23,3 ± 0,2°, 23,6 ± 0,2°, 24,0 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2° y 26,4 ± 0,2° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRpD que tiene picos a 7,4 ± 0,1°, 7,9 ± 0,1°, 8,3 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 9,0 ± 0,1°, 10.4 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 11,6 ± 0,1°, 12,3 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,9 ± 0,1°, 14,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 16,5 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 17,9 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,0 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,9 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1° y 26,4 ± 0,1° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRpD que tiene picos a 7,4°, 7,9°, 8,3°, 8,7°, 9,0°, 10,4°, 11,2°, 11,6°, 12,3°, 13,1°, 13,9°, 14,7°, 15,8°, 16,5°, 17,1°, 17,9°, 18,4°, 18,9°, 19,6°, 20,4°, 21,0°, 21,8°, 22,9°, 23,3°, 23,6°, 24,0°, 24,9° y 26,4° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 16 identificado como 1.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos a los mismos ángulos de difracción (20) del patrón de XRPD mostrado en la Figura 16 identificado como 1 y donde opcionalmente los picos tienen la misma intensidad relativa que los picos mostrados en la Figura 16 identificada como 1.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos principales a los ángulos de difracción (20) y las intensidades como los mostrados en el patrón de XRPD de la Figura 16 identificado como 1.
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos principales como se miden mediante XRPD a 8,7 ± 0,5°, 17,1 ± 0,5°, 17,9 ± 0,5° y 18,9 ± 0,5° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos principales como se miden mediante XRPD a 8,7 ± 0,2°, 17,1 ± 0,2°, 17,9 ± 0,2° y 18,9 ± 0,2° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos principales como se miden mediante XRPD a 8,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 17,9 ± 0,1° y 18,9 ± 0,1° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por tener picos principales como se miden mediante XRPD a 8,7°, 17,1°, 17,9° y 18,9° (20, 1 d.p).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 11,94 ± 0,5 A, 11,19 ± 0,5 A, 10,65 ± 0,5 A, 10,16 ± 0,5 A, 9,82 ± 0,5 A, 8,50 ± 0,5 A, 7,90 ± 0,5 A, 7,62 ± 0,5 A, 7,19 ± 0,5 A, 6,75 ± 0,5 A, 6,37 ± 0,5 A, 6,02 ± 0,5 A, 5,61 ± 0,5 A, 5,37 ± 0,5 A, 5,18 ± 0,5A, 4,95 ± 0,5 A, 4,82 ± 0,5 A, 4,69 ± 0,5 A, 4,53 ± 0,5 A, 4,35 ± 0,5 A, 4,23 ± 0,5 A, 4.07 ± 0,5 A, 3,88 ± 0,5 A, 3,82 ± 0,5 A, 3,77 ± 0,5 A, 3,71 ± 0,5A, 3,57 ± 0,5A y 3,37 ± 0,5 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 11,94 ± 0,2 A, 11,19 ± 0,2 A, 10,65 ± 0,2 A, 10,16 ± 0,2 A, 9,82 ± 0,2 A, 8,50 ± 0,2 A, 7,90 ± 0,2 A, 7,62 ± 0,2 A, 7,19 ± 0,2 A, 6,75 ± 0,2 A, 6,37 ± 0,2 A, 6,02 ± 0,2 A, 5,61 ± 0,2 A, 5,37 ± 0,2 A, 5,18 ± 0,2 A, 4,95 ± 0,2 A, 4,82 ± 0,2 A, 4,69 ± 0,2 A, 4,53 ± 0,2 A, 4,35 ± 0,2 A, 4,23 ± 0,2 A, 4,07 ± 0,2 A, 3,88 ± 0,2 A, 3,82 ± 0,2 A, 3,77 ± 0,2 A, 3,71 ± 0,2 A, 3,57 ± 0,2 A y 3,37 ± 0,2 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 11,94 ± 0,1 A, 11,19 ± 0,1 A, 10,65 ± 0,1 A, 10,16 ± 0,1 A, 9,82 ± 0,1 A, 8,50 ± 0,1 A, 7,90 ± 0,1 A, 7,62 ± 0,1 A, 7,19 ± 0,1 A, 6,75 ± 0,1 A, 6,37 ± 0,1 A, 6,02 ± 0,1 A, 5,61 ± 0,1 A, 5,37 ± 0,1 A, 5,18 ± 0,1 A, 4,95 ± 0,1 A, 4,82 ± 0,1 A, 4,69 ± 0,1 A, 4,53 ± 0,1 A, 4,35 ± 0,1 A, 4,23 ± 0,1 A, 4.07 ± 0,1 A, 3,88 ± 0,1 A, 3,82 ± 0,1 A, 3,77 ± 0,1 A, 3,71 ± 0,1 A, 3,57 ± 0,1 A y 3,37 ± 0,1 A (d, 2 d.p.).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por valores de distancia interplanar (d) de 11,94 A, 11,19 A, 10,65 A, 10,16 A, 9,82 A, 8,50 A, 7,90 A, 7,62 A, 7,19 A, 6,75 A, 6,37 A, 6,02 A, 5,61 A, 5,37 A, 5,18 A, 4,95 A, 4,82 A, 4,69 A, 4,53 A, 4,35 A, 4,23 A, 4.07 A, 3,88 A, 3,82 A, 3,77 A, 3,71 A, 3,57 A y 3,37 A (d, 2 d.p.).
En una realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por una temperatura máxima de DSC de 174,37 °C ± 0,5 °C (tal como 174,37 °C ± 0,2 °C, en particular 174,37 °C ± 0,1 °C, más particularmente 174,37 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por una temperatura inicial de DSC de 171,6 °C ± 0,5 °C (endoterma, pendiente grande) (tal como 171,6 °C ± 0,2 °C, en particular 171,6 °C ± 0,1 °C, más particularmente 171,6 °C).
En otra realización adicional, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona está caracterizado por un termograma de DSC como se representa en la Figura 17 identificado como 1.
En una realización, una sal lactato (p. ej., L-(+)-lactato) de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona es cristalina y está caracterizada por uno o más (en cualquier combinación) de los parámetros siguientes o por todos: (a) el espectro de RMN 1H NMR representado en la Figura 15; y/o
(b) un patrón de XRPD que tiene picos a 7,4 ± 0,5°, 7,9 ± 0,5°, 8,3 ± 0,5°, 8,7 ± 0,5°, 9,0 ± 0,5°, 10,4 ± 0,5°, 11,2 ± 0,5°, 11,6 ± 0,5°, 12,3 ± 0,5°, 13,1 ± 0,5°, 13,9 ± 0,5°, 14,7 ± 0,5°, 15,8 ± 0,5°, 16,5 ± 0,5°, 17,1 ± 0,5°, 17,9 ± 0,5°, 18,4 ± 0,5°, 18,9 ± 0,5°, 19,6 ± 0,5°, 20,4 ± 0,5°, 21,0 ± 0,5°, 21,8 ± 0,5°, 22,9 ± 0,5°, 23,3 ± 0,5°, 23,6 ± 0,5°, 24,0 ± 0,5°, 24,9 ± 0,5 y 26,4 ± 0,5° (20, 1 d.p); y/o
(c) un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 16 identificado como 1; y/o
(d) que tiene picos a los mismos ángulos de difracción (20) del patrón de XRPD mostrado en la Figura 16 identificado como 1 y donde opcionalmente los picos tienen la misma intensidad relativa que los picos mostrados en la Figura 16 identificada como 1; y/o
(e) que tiene picos principales a los ángulos de difracción (20) y las intensidades como las mostradas en el patrón de XRPD de la Figura 16 identificada como 1; y/o
(f) que tiene picos principales como se miden mediante XRPD a 8,7 ± 0,5°, 17,1 ± 0,5°, 17,9 ± 0,5° y 18,9 ± 0,5° (20, 1 d.p); y/o
(g) valores de distancia interplanar (d) de 11,94 ± 0,5 A, 11,19 ± 0,5 A, 10,65 ± 0,5 A, 10,16 ± 0,5 A, 9,82 ± 0,5 A, 8,50 ± 0,5 A, 7,90 ± 0,5 A, 7,62 ± 0,5 A, 7,19 ± 0,5 A, 6,75 ± 0,5 A, 6,37 ± 0,5 A, 6,02 ± 0,5 A, 5,61 ± 0,5 A, 5,37 ± 0,5 A, 5,18 ± 0,5A, 4,95 ± 0,5 A, 4,82 ± 0,5 A, 4,69 ± 0,5 A, 4,53 ± 0,5 A, 4,35 ± 0,5 A, 4,23 ± 0,5 A, 4,07 ± 0,5 A, 3,88 ± 0,5 A, 3,82 ± 0,5 A, 3,77 ± 0,5 A, 3,71 ± 0,5A, 3,57 ± 0,5A y 3,37 ± 0,5 A (d, 2 d.p.); y/o
(h) una temperatura máxima de DSC de 174,37 °C ± 0,5 °C (tal como 174,37 °C ± 0,2 °C, en particular 174,37 °C ± 0,1 °C, más particularmente 174,37 °C); y/o
(i) una temperatura inicial de DSC de 171,6 °C ± 0,5 °C (endoterma, brusca) (tal como 171,6 °C ± 0,2 °C, en particular 171,6 °C ± 0,1 °C, más particularmente 171,6 °C); y/o
(j) un termograma de DSC como se representa en la Figura 17 identificado como 1.
En particular, el polimorfo Forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona proporciona ventajas en lo que respecta a la estabilidad y cristalinidad.
Complejos
La fórmula (I) también incluye en su alcance complejos (p. ej., complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos. Los complejos de inclusión, clatratos y complejos metálicos se pueden formar por medio de métodos muy conocidos para el experto en la materia.
Profármacos
La fórmula (I) también abarca profármacos que son compuestos de la fórmula (I). Por “profármacos” se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto de la fórmula (I) biológicamente activo. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (p. ej., un éster metabólicamente lábil y fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para proporcionar el fármaco activo. Tales ésteres pueden formarse mediante la esterificación de, por ejemplo, cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el compuesto precursor, si procede, antes de la protección del resto de grupos reactivos presentes en el compuesto precursor, seguida de desprotección, si procede.
Los ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen los de la fórmula -C(=O)OR donde R es: alquilo C1-7 (p. ej., -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
aminoalquilo C1-7 (p. ej., aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxialquilo C1-7 (p. ej., aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metil)etil-carboniloxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo y 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
Asimismo, algunos profármacos se activan enzimáticamente para proporcionar el compuesto activo o un compuesto que, tras reacción química adicional, proporciona el compuesto activo (por ejemplo, como en la terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a antígenos (ADEPT), terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes (GDEPT) y la terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a ligandos (LIDEPT), etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcares u otro conjugado de glicósidos, o puede ser un derivado de ésteres de aminoácidos.
Ventajas de los compuestos de la invención
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener varias ventajas sobre los compuestos de la técnica anterior.
Los compuestos de la invención pueden tener una ventaja particular en uno o más de los aspectos siguientes:
(i) selectividad superior frente al canal iónico cardíaco de IKr (hERG);
(ii) estabilidad metabólica superior;
(iii) actividad inhibidora del P450 inferior;
(iv) biodisponibilidad oral superior; y/o
(v) eficacia in vivo superior.
Selectividad superior frente al canal iónico cardíaco de IKr (hERG)
A finales de los años 90, se tuvieron que retirar de la venta en los Estados Unidos varios fármacos, aprobados por la FDA estadounidense, cuando se descubrió que estaban implicados en las defunciones causadas por insuficiencia cardíaca. Posteriormente, se encontró que un efecto secundario de estos fármacos era el desarrollo de arritmias causadas por el bloqueo de los canales hERG en las células cardíacas. El canal hERG pertenece a la familia de los canales iónicos de potasio, cuyo primer miembro se identificó a finales de los años 80 en una mosca de la fruta Drosophila melanogaster mutante (véase Jan, L.Y. y Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672). Las propiedades biofísicas del canal iónico de potasio hERG se describen en Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E. y Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, y Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B. y Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95. Por lo tanto, la eliminación de la actividad bloqueadora del hERG sigue siendo una consideración importante en el desarrollo de cualquier fármaco nuevo.
Se ha encontrado que muchos compuestos de la fórmula (I) tienen una actividad del hERG reducida y/o una independencia buena entre la actividad de las IAP y la actividad del hERG (“margen terapéutico” superior). Un método para la medición de la actividad del hERG es el método electrofisiológico del pinzamiento zonal de membranas. Los métodos alternativos para la medición de la actividad funcional del hERG incluyen los ensayos de unión del hERG, que pueden usar membranas comercializadas aisladas a partir de células que expresan de forma estable el canal hERG o estirpes celulares comercializadas que expresan el canal hERG.
Muchos compuestos de la fórmula (I) tienen un índice de seguridad cardíaca (CSI) mejorado [CSI = CI50 de hERG/Cmáx. (no unido)] (Shultz y col., J. Med. Chem., 2011; Redfern y col., Cardiovasc. Res., 2003). Esto puede ser debido a un aumento en la CI50 del hERG o a una reducción de la Cmáx. necesaria para su eficacia (debido a una potencia de las IAP y/o una FC mejores).
Los compuestos de fórmula (I) particulares tienen actividad bloqueadora del canal iónico hERG reducida. Los compuestos de la fórmula (I) particulares tienen valores medios de CI50 contra el hERG que son más de 30 veces, o más de 40 veces, o más de 50 veces los valores de CI50 de los compuestos en los ensayos de proliferación celular. Los compuestos de la fórmula (I) particulares tienen valores medios de CI50 contra el hERG superiores a 10 pM, más particularmente superiores a 20 pM, y más preferiblemente superiores a 30 pM. Algunos compuestos de la invención tienen valores medios de CI50 contra el hERG superiores a 40 pM o presentan un % de inhibición representativa de tal CI50 a concentraciones de 10, 30 o 300 pM. Algunos compuestos de la invención tienen un CSI medio superior al valor mínimo recomendado (30 veces).
Como se puede observar a partir de los datos de la Tabla 1 en esta solicitud, los compuestos de los Ejemplos 1-34 tienen todos una actividad contra el hERG inferior al compuesto del Ejemplo 259 (también el 262 y 263) del documento WO 2012/143726. En particular los compuestos de los Ejemplos 1-2, 11 y 34 de la invención presentaron una CI50 de >40 |jM contra el hERG, mientras que el compuesto del Ejemplo 259 (también el 262 y 263) del documento WO 2012/143726 presenta 42 % de inhibición del hERG a 10 j M. Por lo tanto, la selectividad superior frente al hERG es una ventaja crucial de los compuestos de la invención sobre los compuestos antagonistas de las IAP descritos anteriormente, en particular los descritos en el documento WO 2012/143726.
E s t a b i l i d a d m e t a b ó l i c a s u p e r i o r
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener propiedades de ADMET ventajosas, por ejemplo, mejor estabilidad metabólica (por ejemplo, como se determina con microsomas hepáticos murinos), mejor perfil de P450 y/o depuración beneficiosa (p. ej., depuración baja). Estas características podrían otorgar la ventaja de tener más fármaco disponible en la circulación sistémica para alcanzar el punto de acción apropiado para ejercer su efecto terapéutico. Las concentraciones de fármaco aumentadas para ejercer la acción farmacológica en los tumores conducen potencialmente a una eficacia mejorada, que de ese modo permite que se administren dosis reducidas. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) deben presentar requisitos posológicos reducidos y deben ser más fáciles de formular y administrar. Además, el compuesto puede tener un recambio de P450 (p. ej., 3A4) reducido.
A c t i v i d a d i n h i b i d o r a d e l P 4 5 0 i n f e r i o r
Muchos de los compuestos de la fórmula (I) son ventajosos porque tienen susceptibilidades diferentes a las enzimas del P450. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) particulares tienen valores de CI50 superiores a 10 j M contra cada una de las enzimas del citocromo P4501A2, 2C9, 2C19, 3A4 y 2D6 (en particular 3A4). Además, particularmente, los compuestos no son inhibidores del P450.
B i o d i s p o n i b i l i d a d o r a l s u p e r i o r
Potencialmente, los compuestos de la invención tienen propiedades fisicoquímicas adecuadas para la exposición oral (exposición oral o área bajo la curva). En particular, los compuestos de la fórmula (I) pueden presentar una biodisponibilidad oral mejorada. La biodisponibilidad oral se puede definir como la relación (F) de la exposición plasmática de un compuesto cuando se administra por vía oral a la exposición plasmática del compuesto cuando se administra por vía intravenosa (i.v.), expresada como un porcentaje.
Los compuestos que tienen una biodisponibilidad oral (valor de F) superior a 30 %, más particularmente superior a 40 %, son particularmente ventajosos porque se pueden administrar por vía oral en lugar de, o así como, por vía parenteral.
E f i c a c i a in vivo s u p e r i o r
Como resultado de la mayor potencia contra la XIAP y/o cIAP, los compuestos de la invención pueden tener una eficacia in vivo aumentada en estirpes celulares del cáncer y modelos in vivo.
M É T O D O S P A R A L A P R E P A R A C I Ó N D E C O M P U E S T O S D E F Ó R M U L A ( I )
En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, a menos que el contexto lo indique de otro modo, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de la misma como se definen en esta solicitud.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar según métodos sintéticos muy conocidos por el experto en la materia.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente en esta solicitud, que comprende:
(a)
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000034_0001
donde R5, R6, U y X son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (I), L1 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (p. ej., cloro), y P1 representa hidrógeno o un grupo protector adecuado, tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc), con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000034_0002
o un derivado opcionalmente protegido del mismo, donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (I), seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1 y cualquier otro grupo protector, según sea necesario; o
(ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000034_0003
donde R5, R6, X y U son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (I) y L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un halógeno (p. ej., cloro), con un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000035_0001
o un derivado opcionalmente protegido del mismo; donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (I) y P2 representa hidrógeno o un grupo protector adecuado, tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc), seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P2 y cualquier otro grupo protector, según sea necesario; y/o
(b) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); y/o
(c) interconvertir un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo en un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo adicional; y
(d) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
El procedimiento (a)(i) comprende habitualmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), opcionalmente en presencia de un aditivo adecuado, tal como yoduro de potasio, y una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo. Tal procedimiento se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, p. ej., 70 °C.
El procedimiento (a)(ii) comprende habitualmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (IV), opcionalmente en presencia de un aditivo adecuado, tal como yoduro de potasio, y una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo.
El procedimiento (b) comprende habitualmente cualquier reacción de desprotección adecuada, cuyas condiciones dependerán de la naturaleza del grupo protector. Cuando el grupo protector representa tBoc, tal reacción de desprotección habitualmente comprenderá el uso de un ácido adecuado en un disolvente adecuado. Por ejemplo, el ácido puede comprender adecuadamente ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno y el disolvente puede comprender adecuadamente diclorometano, acetato de etilo, 1,4-dioxano, metanol o agua. Opcionalmente, se puede usar una mezcla de disolventes, por ejemplo, metanol acuoso o acetato de etilo/1,4-dioxano.
Se apreciará que, cuando el grupo protector representa tBoc, la desprotección usando un ácido adecuado como se describió anteriormente puede generar un compuesto de fórmula (I) como una sal farmacéuticamente aceptable, que se puede aislar directamente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede aislar como la base libre usando métodos ampliamente conocidos en la técnica y a continuación convertir opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable según el procedimiento (d).
El procedimiento (c) comprende habitualmente procedimientos de interconversión conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, en los compuestos de fórmula (I), un primer sustituyente se puede convertir por métodos conocidos por un experto en la materia en un segundo sustituyente alternativo. Un experto en la materia conoce un amplio abanico de interconversiones de grupos funcionales muy conocidas para convertir un compuesto precursor en un compuesto de fórmula (I), y se describen en Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a edición, John Wiley & Sons, 1992. Por ejemplo, las posibles funcionalizaciones catalizadas por metales, tales como reactivos de organoestaño (reacción de Stille), reactivos de Grignard y reacciones con nucleófilos de nitrógeno, se describen en “Palladium Reagents and Catalysts” [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] y en Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volumen 1, editado por Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
El procedimiento (d) se puede llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, disuelto en un disolvente adecuado, con una cantidad estequiométrica o un exceso de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable y, a continuación, aislamiento de la sal resultante mediante métodos muy conocidos en la técnica, p. ej., evaporación del disolvente o cristalización.
Si procede, las reacciones descritas anteriormente en los procedimientos (a), (b) y (c) van seguidas o precedidas de una o más reacciones conocidas por el experto en la materia y se realizan en un orden apropiado para conseguir las sustituciones necesarias sobre R1 y R2, R5 y R6, definidos anteriormente, para proporcionar otros compuestos de fórmula (I). Los ejemplos no limitantes de tales reacciones cuyas condiciones pueden encontrarse en la bibliografía incluyen:
protección de funciones reactivas,
desprotección de funciones reactivas,
halogenación,
deshalogenación,
desalquilación,
alquilación y arilación de amina, anilina, alcohol y fenol,
reacción de Mitsunobu en grupos hidroxilo,
reacciones de cicloadición en los grupos apropiados,
reducción de nitro, ésteres, ciano, aldehídos,
reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición,
acilación,
sulfonilación/introducción de grupos sulfonilo,
saponificación/hidrólisis de grupos éster,
amidificación o transesterificación de grupos éster,
esterificación o amidificación de grupos carboxílicos,
intercambio de halógenos,
sustitución nucleofílica con amina, tiol o alcohol,
aminación reductora,
formación de oxima en grupos carbonilo e hidroxilamina,
S-oxidación,
N-oxidación,
salificación.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IV) según el Esquema 1 siguiente:
Figure imgf000037_0001
donde X, U, R5, R6, L1, L2 y P1 son como se definieron anteriormente en esta solicitud.
La etapa (i) del Esquema 1 comprende habitualmente hacer reaccionar los compuestos de fórmulas (IV) y (VI), opcionalmente en presencia de un aditivo adecuado, tal como yoduro de potasio, y una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo.
Cuando L1 representa cloro, la etapa (ii) del Esquema 1 comprende habitualmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un reactivo capaz de convertir un grupo hidroxilo en un grupo saliente bueno, p. ej., cloruro de metilsulfonilo, en presencia de una base tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula (IV) donde X representa N, U representa carbono y R6 representa hidroximetilo se pueden preparar según el Esquema 2 siguiente:
Figure imgf000038_0001
donde L3, L4, L5 y L6 representan grupos salientes adecuados, tales como un átomo de halógeno (es decir, flúor, bromo o cloro), y R5 y L2 son como se definieron anteriormente en esta solicitud.
Cuando L3 y L4 representan ambos flúor, la etapa (i) del Esquema 2 comprende habitualmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con una base, tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio, en presencia de tetrahidrofurano e isobutironitrilo en un disolvente adecuado, tal como tolueno. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 11.
La etapa (ii) del Esquema 2 implica la reacción con un agente reductor adecuado y comprende habitualmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un complejo de borano-tetrahidrofurano en presencia de un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 12. La etapa (ii) del Esquema 2 también puede comprender habitualmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con cloruro de níquel (II) hexahidratado, seguido de adición de borohidruro de sodio. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 12, procedimiento alternativo.
La etapa (iii) del Esquema 2 comprende habitualmente la ciclación del compuesto de fórmula (X) usando una base adecuada, p. ej., carbonato de potasio, y un disolvente apropiado, tal como NMP. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 13.
La etapa (iv) del Esquema 2 comprende habitualmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula R5-M, donde R5 es como se definió anteriormente en esta solicitud y M representa el residuo de una especie organometálica, de tal manera que R5-M representa un reactivo organometálico nucleofílico, tal como un haluro de organozinc. La etapa (iv) también comprende habitualmente el uso de bromuro de litio, un catalizador, tal como dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio (II), en un sistema de disolventes adecuado, p. ej., tetrahidrofurano y NMP. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 15.
La etapa (v) del Esquema 2 comprende habitualmente la halogenación del compuesto de fórmula (XII), por ejemplo, usando W-bromosuccinimida en dimetilformamida. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 16.
La etapa (vi) del Esquema 2 implica la litiación y reacción con un electrófilo adecuado para la introducción del grupo formilo, y comprende habitualmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con MeLi en THF, seguido de adición de tBuLi en hexano, seguida de adición de dimetilformamida. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 17.
La etapa (vii) del Esquema 2 implica la reducción del grupo formilo con un agente reductor adecuado y comprende habitualmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) con borohidruro de sodio en metanol. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 17.
Cuando L2 representa un halógeno, tal como cloro, la etapa (viii) del Esquema 2 comprende habitualmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) con un haluro de haloacetilo, tal como cloruro de cloroacetilo, en MeCN, seguido de adición de carbonato de potasio en metanol. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 18. Alternativamente, los compuestos de fórmula (XIII) se pueden convertir en compuestos de fórmula (XV) siguiendo una secuencia análoga a la descritas en las Preparaciones 25-29, ambas incluidas.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (XV), donde R6 representa CH(ORx)CH2ORz, se pueden preparar de una manera análoga al Esquema 2 anterior variando las etapas (v) y posteriores del Esquema 2. Los ejemplos de secuencias de reacción adecuadas se presentan en esta solicitud en las Preparaciones 38-42.
Los compuestos donde X representa NR3, U representa carbono y R6 es =O se pueden sintetizar usando interconversiones de grupos funcionales sobre productos intermedios del Esquema 2 apropiados o derivados protegidos de los mismos, por ejemplo, como se describe en las Preparaciones 22-24, 30-35 y 50.
También se apreciará que los compuestos de fórmula (IV) donde R5 representa n-butilo no sustituido o, alternativamente, grupos bencilo sustituidos se pueden preparar de una manera análoga al Esquema 2 anterior variando el reactivo organometálico usado en la etapa (iv) del Esquema 2. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en las Preparaciones 15A, 15B y 15C.
Los compuestos donde X representa CR4, U representa nitrógeno y R6 representa oxo se pueden sintetizar usando secuencias análogas a las descritas en las Preparaciones 43-49 y 51-58.
Los compuestos de fórmula (V), o derivados opcionalmente protegidos de los mismos, se pueden preparar según el Esquema 3 siguiente:
Figure imgf000040_0001
donde R1, R2 y P2 son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (V), L7 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (p. ej., cloro), y P3 representa un grupo protector adecuado, tal como bencilo.
Cuando P3 representa bencilo, la etapa (i) del Esquema 3 comprende habitualmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con benzaldehído en presencia de un agente reductor adecuado, tal como triacetoxiborohidruro de sodio y 1,2-dicloroetano. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 5.
Cuando L7 representa cloro, la etapa (ii) del Esquema 3 comprende habitualmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina y diclorometano. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 6.
La etapa (iii) del Esquema 3 comprende habitualmente hacer reaccionar los compuestos de fórmulas (XVIII) y (XIX) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 7.
La etapa (iv) del Esquema 3 comprende habitualmente una reacción de desprotección. Por ejemplo, cuando P3 representa bencilo, la etapa (iv) comprende habitualmente la hidrogenación del compuesto de fórmula (XX) en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono, en un sistema de disolventes adecuado, tal como etanol o una mezcla de ácido acético y etanol. Un ejemplo de tal reacción se presenta en esta solicitud en la Preparación 8.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXI):
Figure imgf000041_0001
o un derivado opcionalmente protegido del mismo, donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en esta solicitud para los compuestos de fórmula (I) y P2 representa un grupo protector adecuado, tal como un grupo tercbutiloxicarbonilo (tBoc), con un compuesto de fórmula (XXII):
Figure imgf000041_0002
donde X, U, R5 y R6 son como se definieron anteriormente en esta solicitud, seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P2 y cualquier otro grupo protector adicional.
Un ejemplo de un compuesto de fórmula (XXII) adecuado incluye un compuesto de fórmula (XV) como se definió anteriormente en esta solicitud.
Esta reacción comprende habitualmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXI) con un compuesto de fórmula (XXII), tal como un compuesto de fórmula (XV), en un disolvente adecuado y a una temperatura adecuada, p. ej., temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada y un reactivo capaz de activar el grupo ácido carboxílico presente en el compuesto de fórmula (XXI). Un disolvente adecuado debe ser inerte frente a los reactivos usados, por ejemplo, diclorometano. Los ejemplos de bases adecuadas son trietilamina y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). Los ejemplos de reactivos activadores adecuados son hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PyBrop), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), 1,1-carbonildiimidazol, clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (HATU). Este procedimiento se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de un reactivo coactivador adecuado tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1­ hidroxiazabenzotriazol (HOAt).
Los compuestos de fórmula (XXI), o derivados opcionalmente protegidos de los mismos, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V), o derivados opcionalmente protegidos de los mismos, como se definieron anteriormente mediante métodos muy conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante reacción con un éster de un ácido monohaloacético, tal como bromoacetato de bencilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo; e hidrólisis posterior del éster (u opcionalmente hidrogenólisis, en el caso de un éster de bencilo). Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar siguiendo una secuencia análoga a la descrita en las Preparaciones 1-5.
Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar usando secuencias análogas a las descritas en el Esquema 2 o en las preparaciones siguientes: 38-42; 22-24, 30-35 y 50; o 43-49 y 51-58.
Se apreciará que ciertos compuestos, p. ej., los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (V), (VI), (VII), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) y (XXII) pueden existir en formas diastereoméricas y/o enantioméricas diferentes y que los procedimientos para su preparación pueden utilizar precursores sintéticos enantioméricamente puros.
Alternativamente, se pueden usar precursores racémicos y las mezclas de diastereoisómeros generadas en estos procedimientos se pueden separar mediante métodos ampliamente conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, usando cromatografía preparativa o de resolución quiral o no quiral usando derivados diastereoméricos: por ejemplo, cristalización de una sal formada con un ácido enantioméricamente puro tal como ácido L-tartárico; o separación de enantiómeros de un derivado diastereomérico formado uniendo covalentemente un auxiliar quiral enantioméricamente puro al compuesto, seguida de separación usando métodos convencionales tales como la cromatografía quiral. El enlace covalente antes mencionado se escinde a continuación para generar el producto enantioméricamente puro apropiado.
Los productos intermedios necesarios, por ejemplo, los compuestos de fórmula (III), (VI), (VIII), R5-M, (XVI) y (XIX) se comercializan, se conocen en la bibliografía, se preparan mediante métodos análogos a los de la bibliografía o se preparan mediante métodos análogos a los descritos en los procedimientos experimentales de los ejemplos que se presentan más adelante. Se pueden preparar otros compuestos mediante la interconversión de grupos funcionales de los grupos R1, R2, R5 y R6 usando métodos muy conocidos en la técnica.
En una realización adicional, la invención proporciona un producto intermedio novedoso. En una realización, la invención proporciona un producto intermedio novedoso de fórmula (II), o (IV), o (V), o (VII), o (XX). En una realización, la invención proporciona un producto intermedio novedoso de fórmula (XXI) o (XXII).
Grupos protectores
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para impedir que la reacción tenga lugar en una posición no deseable de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y procedimientos de protección y desprotección de grupos funcionales en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3a edición; John Wiley and Sons, 1999).
En particular, los grupos R1 y R2 se pueden sintetizar en formas protegidas y retirar los grupos protectores para generar un compuesto de fórmula (I).
Un grupo hidroxi se puede proteger, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un tbutil éter; un tetrahidropiranil (THP) éter; un bencil, benzhidril(difenilmetil), o tritil(trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o tbutildimetilsilil éter; o un éster de acetilo (-OC(=O)CH3).
Un grupo aldehído o cetona se puede proteger, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en los que el grupo carbonilo (>C=O) se trata con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un carbamato (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metilamida (-NHCO-CH3); un carbamato de bencilo (-NHCO-OCH2C6H5 , -NH-Cbz o NH-Z); como un carbamato de t-butilo (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); un carbamato de 2-bifenil-2-propilo (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como un carbamato de 9-fluorenilmetilo (-NH-Fmoc), como un carbamato de 6­ nitroveratrilo (-NH-Nvoc), como un carbamato de 2-trimetilsililetilo (-NH-Teoc), como un carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (-NH-Troc), como un carbamato de alilo (-NH-AIIoc), o como un carbamato de 2-(fenilsulfonil)etilo (-NH-Psec).
Por ejemplo, en los compuestos de fórmula II que contienen un grupo amino, el grupo amino se puede proteger por medio de un grupo protector como se definió anteriormente en esta solicitud, siendo un grupo particular el grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc), mientras se introduce la funcionalización adicional. Cuando no se necesita la modificación posterior del grupo amino, el grupo protector se puede llevar a lo largo de la secuencia de reacción para proporcionar una forma protegida en N de un compuesto de la fórmula (I), que se puede desproteger a continuación mediante métodos convencionales (p. ej., tratamiento con ácido, en el caso del grupo Boc) para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
Otros grupos protectores para las aminas, tales como aminas cíclicas y grupos N-H heterocíclicos, incluyen los grupos toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo), grupos bencilo, tales como un grupo para-metoxibencilo (PMB), y grupos tetrahidropiranilo (THP).
Un grupo ácido carboxílico se puede proteger como un éster, por ejemplo, como: un éster de alquilo C1-7 (p. ej., un éster de metilo; un éster de t-butilo); un éster de haloalquilo C1-7 (p. ej., un éster de trihaloalquilo C1-7); un éster de trialquilsilil C1-7-alquilo C1-7; o un éster de aril C5-20-alquilo C1-7 (p. ej., un éster de bencilo; un éster de nitrobencilo; éster de para-metoxibencilo. Un grupo tiol se puede proteger, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un bencil tioéter; un acetoamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).
Aislamiento y purificación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención se pueden aislar y purificar según técnicas convencionales muy conocidas por el experto en la materia, y los ejemplos de tales métodos incluyen técnicas cromatográficas tales como la cromatografía en columna (p. ej., cromatografía por desorción súbita) y la CLAR. Una técnica de particular utilidad en la purificación de los compuestos es la cromatografía líquida preparativa acoplada a espectrometría de masas como un medio para detectar los compuestos purificados que emergen de la columna cromatográfica.
La CL-EM preparativa es un método convencional y efectivo usado para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas tales como los compuestos descritos en esta solicitud. Los métodos de la cromatografía líquida (CL) y espectrometría de masas (EM) se pueden modificar para proporcionar una separación mejor de los materiales brutos y la detección mejorada de las muestras mediante Em . La optimización del método de CL en gradiente preparativa implicará diversas columnas, eluyentes y modificadores volátiles y gradientes. Los métodos para optimizar los métodos de CL-EM preparativa y a continuación usarlos para purificar compuestos se conocen ampliamente en la técnica. Tales métodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9 Un ejemplo de tal sistema para purificar compuestos mediante CL-EM preparativa se describe más adelante en la sección Ejemplos de esta solicitud (con el título “Sistema de CL-EM para purificación dirigida por espectrometría de masas”).
Los métodos de recristalización de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos se pueden llevar a cabo mediante métodos muy conocidos por el experto en la materia, véase, por ejemplo, (P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter 8, Publisher Wiley-VCH). Los productos obtenidos a partir de una reacción orgánica rara vez son puros cuando se aíslan directamente de la mezcla de reacción. Si el compuesto (o una sal del mismo) es sólido, se puede purificar y/o cristalizar mediante recristalización de un disolvente adecuado. Un buen disolvente de recristalización debe disolver una cantidad moderada de la sustancia que se va a purificar a temperaturas elevadas, pero sólo una pequeña cantidad de la sustancia a una temperatura inferior. Debe disolver fácilmente las impurezas a temperaturas bajas, o no disolverlas en absoluto. Por último, el disolvente se debe poder retirar con facilidad del producto purificado. Esto normalmente significa que tiene un punto de ebullición relativamente bajo y un experto en la materia conocerá los disolventes de recristalización para una sustancia particular o, si no se dispone de esa información, sabrá ensayar varios disolventes. Para obtener un buen rendimiento de material purificado, se usa la cantidad mínima posible de disolvente caliente para disolver todo el material impuro. En la práctica, se usa 3-5 % más de disolvente del necesario, por lo que la solución no está saturada. Si el compuesto impuro contiene una impureza que es insoluble en el disolvente, esta se puede retirar a continuación mediante filtración y permitiendo después que la solución cristalice. Además, si el compuesto impuro contiene trazas de material coloreado que no son naturales del compuesto, estas se pueden retirar añadiendo una pequeña cantidad de agente decolorante, p. ej., carbón activo, a la solución caliente, filtrando y a continuación permitiendo que cristalice. Normalmente, la cristalización se produce espontáneamente tras el enfriamiento de la solución. Si esto no ocurre, se puede inducir la cristalización enfriando la solución por debajo de temperatura ambiente o añadiendo un único cristal de material puro (un cristal de siembra). También se puede llevar a cabo la recristalización y/o optimizar el rendimiento mediante el uso de un antidisolvente o codisolvente. En este caso, el compuesto se disuelve en un disolvente adecuado a temperatura elevada, se filtra y a continuación se añade un disolvente adicional en el que el compuesto requerido tiene una solubilidad baja para ayudar a la cristalización. Los cristales habitualmente se aíslan a continuación usando filtración al vacío, se lavan y a continuación se secan, por ejemplo, en un horno o mediante desecación.
Otros ejemplos de métodos de purificación incluyen la sublimación, que incluye una etapa de calentamiento al vacío, por ejemplo, usando un dedo frío, y la cristalización desde el estado fundido (Crystallization Technology Handbook, 2a edición, editado por A. Mersmann, 2001).
EFECTOS BIOLÓGICOS
Los compuestos de la invención, subgrupos y ejemplos de los mismos, son antagonistas de las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP), y pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades o afecciones descritas en esta solicitud. Además, los compuestos de la invención, y los subgrupos de los mismos, serán útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por las IAP. Las referencias a la prevención o profilaxis o al tratamiento de una enfermedad o afección tal como el cáncer incluyen en su alcance mitigar o reducir la incidencia del cáncer.
Por tanto, por ejemplo, se prevé que los compuestos de la invención serán útiles para mitigar o reducir la incidencia del cáncer.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población adulta. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población pediátrica.
Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) y los subgrupos de los mismos son antagonistas de las IAP. Por ejemplo, los compuestos de la invención tienen afinidad por la XIAP, cIAP1 y/o cIAP2, y en particular por una IAP seleccionada de entre XIAP y cIAP1.
Los compuestos particulares son compuestos que tienen afinidad por una o más IAP seleccionadas de entre XIAP, clAP1 y cIAP2. Los compuestos particulares de la invención son aquellos que tienen valores de CI50 inferiores a 0,1 |jM.
Los compuestos antagonistas de fórmula (I) son capaces de unirse a las IAP y presentar potencia para las IAP. En una realización, los compuestos de fórmula (I) antagonistas presentan selectividad para una o más IAP sobre otros los miembros de la familia IAP, y pueden ser capaces de unirse a, y/o presentar afinidad por, la XIAP y/o cIAP preferente a la capacidad de unirse a, y/o presentar afinidad por, otros miembros de la familia IAP.
Además, muchos de los compuestos de la invención presentan selectividad para la XIAP en comparación con la cIAP, o viceversa, selectividad para la cIAP en comparación con la XIAP (en particular la cIAPI), y tales compuestos representan una realización de la invención. En particular, los compuestos de la invención pueden tener una afinidad al menos 10 veces superior por uno o más miembros de la familia IAP, en particular la XIAP, clAPI y/o clAP2, que por otros miembros de la familia IAP. Esto se puede determinar usando los métodos descritos en esta solicitud. En una realización adicional, los compuestos de la invención pueden tener una afinidad equivalente por la XIAP, cIAPI y/o cIAP2, en particular una afinidad equivalente (es decir, una diferencia de afinidad inferior a 10 veces) por la XIAP y cIAPI.
La actividad contra la XIAP y cIAP1 puede resultar particularmente ventajosa. La antagonización equipotencial de la XIAP y cIAP1 debería permitir el desencadenamiento de la apoptosis mediante activación de la caspasa-8 y la derivación de la transducción de señales del NF-kB prosupervivencia hacia la apoptosis; y el potente antagonismo de la XIAP garantizará que la apoptosis se consiga antes de que aumente la regulación de cualquier mecanismo inherente de resistencia para bloquear el proceso. Tras el agotamiento de la cIAP1 por autoubicuitinación y degradación proteasomal hay un aumento temporal de la regulación de la transducción de señales del NF-kB que es responsable de la expresión de TNF-alfa en estirpes celulares sensibles, esto también es responsable del aumento de la regulación de factores antiapoptóticos tales como cIAP2 y c-FLIP. De ahí la necesidad de un antagonismo potente de la XIAP para potenciar la activación de las caspasas efectoras y la muerte celular, en lugar de permitir que se acumule resistencia mediada por la clAP2. En general, se cree que las toxicidades que surgen tras la administración de estos compuestos in vivo surgirán de la inducción temporal de la transducción de señales del NF-kB y del aumento de la regulación de las citocinas proinflamatorias resultante, que está mediado únicamente por el antagonismo de la cIAP1/2. Por lo tanto, la doble potencia debería permitir que se consiga un margen terapéutico antes de que se presenten toxicidades limitantes de la dosis.
La función de las IAP en la muerte celular programada también se ha visto implicada en muchas enfermedades, entre otras, en trastornos asociados a la acumulación de células (p. ej., cáncer, trastornos autoinmunes, inflamación y restenosis), trastornos en los que la apoptosis excesiva da como resultado la pérdida de células (p. ej., accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, neurodegeneración, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio) y osteoporosis) o en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple (EM).
Por lo tanto, también se prevé que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones tales como inflamación (por ejemplo, artritis, lo que incluye artritis reumatoide), hepatitis, colitis ulcerosa, gastritis, autoinmunidad, inflamación, reestenosis, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, afecciones neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distrofia miotónica y esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia, tal como lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, isquemia cerebral, lesión cerebral por isquemia/reperfusión (I/R), isquemia por lesión del SNC aguda y crónica, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple (MS) y diabetes de tipo I, y enfermedades oculares tales como degeneración retiniana, que son consecuencia de la pérdida del control de la muerte celular programada. En una realización, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones víricas tales como infecciones por virus del herpes, virus pox, virus de Epstein Barr, virus Sindbis, adenovirus, VIH, VPH, hepatitis, por ejemplo, hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) y CMVH o en infecciones micobacterianas tales como la tuberculosis (TB).
Como consecuencia de su afinidad por las IAP, los compuestos resultarán útiles para proporcionar un medio de controlar la muerte celular programada. Por lo tanto, se espera que los compuestos puedan resultar útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos tales como los cánceres. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que hay un trastorno asociado a la acumulación de células o en las que la apoptosis excesiva da como resultado la pérdida de células.
Los ejemplos de cánceres (y sus equivalentes benignos) que se pueden tratar (o inhibir) incluyen, pero no se limitan a, tumores de origen epitelial (adenomas y carcinomas de diversos tipos, que incluyen adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas, carcinomas de células transicionales y otros carcinomas) tales como carcinomas de vejiga y tracto urinario, mama, tracto gastrointestinal (que incluye de esófago, estómago (gástrico), intestino delgado, colon, recto y ano), hígado (carcinoma hepatocelular), vesícula biliar y sistema biliar, páncreas exocrino, riñón, pulmón (por ejemplo, adenocarcinomas, carcinomas microcíticos de pulmón, carcinomas amicrocíticos de pulmón, carcinomas broncoalveolares y mesoteliomas), cabeza y cuello (por ejemplo, cánceres de la lengua, cavidad bucal, laringe, faringe, nasofaringe, amígdala, glándulas salivares, cavidad nasal y senos paranasales), ovario, trompas de falopio, peritoneo, vagina, vulva, pene, cuello uterino, miometrio, endometrio, tiroides (por ejemplo, carcinoma folicular de tiroides), glándula suprarrenal, próstata, piel y los anexos (por ejemplo, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, nevo displásico); trastornos hematológicos malignos (es decir, leucemias, linfomas) y trastornos hematológicos premalignos y trastornos de dudosa malignidad, que incluyen trastornos hematológicos malignos y afecciones del linaje linfoide relacionadas (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda [LLA], leucemia linfocítica crónica [LLC], linfomas de linfocitos B tales como linfoma difuso de linfocitos B grandes [LDLBG], linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma de células del manto, linfomas y leucemias de linfocitos T, linfomas de linfocitos citolíticos naturales [NK], linfomas de Hodgkin, leucemia de células pilosas, gamopatía monoclonal de significado incierto, plasmacitoma, mieloma múltiple y trastornos linfoproliferativos postrasplante), y trastornos hematológicos malignos y afecciones del linaje linfoide relacionadas (por ejemplo, leucemia mielógena aguda [LMA], leucemia mielógena crónica [LMC], leucemia mielomonocítica crónica [LMMc ], síndrome hipereosinofílico, trastornos mieloproliferatrivos tales como policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal, por ejemplo, sarcomas de tejido blando, hueso o cartílago tales como osteosarcomas, fibrosarcomas, condrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, liposarcomas, angiosarcomas, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Ewing, sarcomas sinoviales, sarcomas epitelioides, tumores estromáticos gastrointestinales, histiocitomas benignos y malignos y dermatofibrosarcoma protuberante; tumores del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, astrocitomas, gliomas y glioblastomas, meningiomas, ependimomas, tumores pineales y schwanomas); tumores endocrinos (por ejemplo, tumores hipofisiarios, tumores de glándulas suprarrenales, tumores de células insulares, tumores paratiroideos, tumores carcinoides y carcinoma medular de tiroides); tumores oculares y anexiales (por ejemplo, retinoblastoma); tumores de células germinales y trofoblásticos (por ejemplo, teratomas, seminomas, disgerminomas, molas hidiatidiformes y coriocarcinomas); y tumores pediátricos y embrionarios (por ejemplo, meduloblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms y tumores neuroectodérmicos primitivos); o síndromes congénitos u otros, que dejan al paciente susceptible al trastorno maligno (por ejemplo, xeroderma pigmentoso).
El crecimiento de células es una función estrechamente controlada. El cáncer, un estado de crecimiento anómalo de las células, se produce cuando las células se replican de manera incontrolada (aumentan en número), crecen de manera incontrolable (se hacen más grandes) y/o sufren una la muerte celular reducida por apoptosis (muerte celular programada), necrosis, o anoikis. En una realización, el crecimiento celular anómalo se selecciona de entre proliferación celular incontrolada, crecimiento celular excesivo o muerte celular programada reducida. En particular, la afección o enfermedad de crecimiento celular anómalo es un cáncer. Por tanto, en las composiciones farmacéuticas, los usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o afección que comprende un crecimiento celular anómalo (es decir, un crecimiento celular incontrolado y/o rápido), la enfermedad o afección que comprende el crecimiento celular anómalo en una realización es un cáncer.
En una realización, el trastorno hematológico maligno es leucemia. En otra realización, el trastorno hematológico maligno es un linfoma.
En una realización, la enfermedad que se va a tratar es leucemia, tal como leucemias agudas y crónicas, leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia linfocítica crónica (LLC). En una realización, la leucemia es LDCBG refractaria. En una realización, el linfoma es linfoma MALT. En una realización, la leucemia es LMA.
En una realización, el trastorno hematológico maligno es mieloma múltiple.
Muchas enfermedades se caracterizan por angiogénesis persistente y no regulada. Las enfermedades proliferativas crónicas a menudo van acompañadas de una angiogénesis profunda, que puede contribuir a, o mantener, un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a la destrucción de tejidos a través de la proliferación invasiva de los vasos sanguíneos. Se ha encontrado que el crecimiento y la metástasis tumorales dependen de la angiogénesis. Los compuestos de la invención pueden, por lo tanto, ser útiles en la prevención y alteración del inicio de la angiogénesis tumoral. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de metástasis y cánceres metastásicos.
La metástasis o enfermedad metastásica es la propagación de una enfermedad de un órgano o parte a otro órgano o parte no adyacente. Los cánceres que se pueden tratar mediante los compuestos de la invención incluyen los tumores primarios (es decir, células cancerosas en el punto de origen), la invasión local (células cancerosas que penetran y se infiltran en los tejidos normales circundantes del área local) y los tumores metastásicos (o secundarios), es decir, los tumores que se han formado a partir de células malignas que han circulado a través del torrente sanguíneo (diseminación hematógena) o a través de los vasos linfáticos o las cavidades corporales (transcelómica) a otros puntos y tejidos el cuerpo.
Los cánceres particulares incluyen carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer esofágico, renal, de colon, colorrectal, de pulmón, p. ej., mesotelioma o adenocarcinoma de pulmón, de mama, de vejiga, gastrointestinal, de ovario y de próstata.
Los cánceres particulares incluyen cáncer renal, melanoma y cánceres de colon, pulmón, mama, ovario y próstata. En una realización, el cáncer se selecciona de entre melanoma, cáncer de colon, de mama y de ovario. En una realización, el cáncer es un melanoma. En una realización, el cáncer es cáncer de mama inflamatorio.
En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón, por ejemplo, mesotelioma, que incluye mesotelioma peritoneal maligno o mesotelioma pleural maligno.
En una realización, el cáncer es cáncer de mama, en particular cáncer de mama triple negativo (triple-ve).
En una realización, el cáncer es cáncer colorrectal.
Un aspecto adicional de la invención incluye un compuesto de la invención para uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente seleccionado de entre una subpoblación que posee cánceres con un alto componente inflamatorio. Tales cánceres también se conocen como “de fenotipo inflamatorio” e incluyen tumores con transducción de señales de citocinas elevada (p. ej., TNF). En una realización, el cáncer es un tumor inflamatorio, por ejemplo, melanoma, tumor de colon, mama y ovario, en particular, melanoma.
En una realización, el melanoma es melanoma mutante Ras.
Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con fármacos particulares. Esto puede ser debido al tipo de tumor (la mayoría de los trastornos epiteliales malignos comunes son inherentemente quimiorresistentes) o la resistencia puede surgir espontáneamente a medida que progresa la enfermedad o como resultado del tratamiento. A este respecto, las referencias al mesotelioma incluyen el mesotelioma con resistencia a venenos de las topoisomerasas, agentes alquilantes, antitubulinas, antifolatos, compuestos de platino y radioterapia, en particular el mesotelioma resistente a cisplatino. Similarmente, las referencias al mieloma múltiple incluyen mieloma múltiple o mieloma múltiple refractario sensibles a bortezomib y las referencias a la leucemia mielógena crónica incluyen leucemia mielógena crónica y leucemia mielógena crónica refractaria sensibles a imitanib.
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles al antagonismo de una cualquiera o más IAP seleccionadas de entre XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, survivina y BRUCE, más particularmente XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, lo más particularmente XIAP.
Se prevé además que los compuestos de la invención, y en particular los compuestos que tienen afinidad por las IAP, resultarán particularmente útiles en el tratamiento o la prevención de cánceres de un tipo asociado a, o caracterizado por, la presencia de niveles elevados de las IAP o amplificación del 11q22, por ejemplo, los cánceres a los que se hace referencia en este contexto en la sección introductoria de esta solicitud.
Los niveles elevados de IAP debido a la sobreexpresión de las IAP se encuentran en muchos cánceres y están asociados a un pronóstico malo. Además, los cánceres con la amplificación del 11q22 también pueden ser sensibles a un antagonista de las IAP. Los niveles elevados de IAP y la amplificación del 11q22 se pueden identificar mediante las técnicas descritas en esta solicitud. Si un cáncer particular es uno que es sensible a la función de las IAP, se puede determinar mediante un método como se expone en la sección titulada “Métodos de diagnóstico”.
Un aspecto adicional proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como se describen en esta solicitud, en particular cáncer.
Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento del crecimiento tumoral, la patogénesis, la resistencia a la quimio- y radioterapia mediante células sensibilizadoras a la quimioterapia y como agentes antimetastásicos. Las intervenciones anticancerígenas terapéuticas de todos los tipos aumentan necesariamente las tensiones impuestas a las células tumorales diana. Al mitigar los efectos perjudiciales de tales tensiones, las IAP están implicadas directamente en la resistencia a los efectos de los fármacos y regímenes de tratamiento contra el cáncer. Por tanto, los antagonistas de las IAP representan una clase de quimioterápicos con potencial para: (i) sensibilizar células malignas a los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos; (ii) mitigar o reducir la incidencia de la resistencia a los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos; (iii) revertir la resistencia a los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos; (iv) potenciar la actividad de los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos; (v) retardar o impedir la aparición de resistencia a los fármacos y/o tratamientos anticancerígenos.
Como consecuencia de su afinidad por las IAP, los compuestos resultarán útiles para proporcionar un medio de controlar la muerte celular programada. Por lo tanto, también se prevé que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones tales como trastornos inflamatorios, tales como hepatitis, colitis ulcerosa y gastritis; afecciones neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distrofia miotónica, y esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia tal como reestenosis, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, isquemia cerebral, lesión cerebral por isquemia/reperfusión (I/R), isquemia por lesión del SNC aguda o crónica, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis; enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple (MS) y diabetes de tipo I, y enfermedades oculares tales como degeneración retiniana.
La afinidad de los compuestos de la invención como antagonistas de las IAP se puede medir usando los ensayos biológicos y biofísicos expuestos en los ejemplos de esta solicitud y el grado de afinidad presentado por un compuesto determinado se puede definir en términos del valor de CI50. Los compuestos particulares de la presente invención son compuestos que tienen un valor de CI50 inferior a 1 pM, más particularmente inferior a 0,1 pM.
En una realización, la invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por IAP (p. ej., XIAP y/o CIAP, p. ej., cIAPI). En una realización adicional, la invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que sobreexpresa IAP (p. ej., XIAP y/o CIAP, p. ej., cIAPI).
En una realización, la invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por IAP, donde el compuesto es un antagonista de la IAP que tiene una CI50 inferior a 50 pM en al menos un ensayo (p. ej., unión por desplazamiento) contra una IAP. En particular, la IAP es XIAP, cIAPI y/o cIAP2. En una realización adicional, la enfermedad o afección que está mediada por IAP es un cáncer que está caracterizado por la sobreexpresión de al menos una IAP y/o la amplificación del 11q22.
En una realización, la invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por IAP, donde el compuesto tiene una CI50 inferior a 10 pM contra al menos una IAP en un ensayo (p. ej., de unión por desplazamiento) contra la IAP.
Un aspecto adicional proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por IAP, donde el compuesto es un antagonista de la IAP que tiene una CI50 inferior a 50 pM contra al menos una IAP en un ensayo (p. ej., unión por desplazamiento).
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO
Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), se puede cribar un paciente para determinar si una enfermedad o afección que padece o puede estar padeciendo el paciente es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene afinidad por la IAP. El término “paciente” incluye sujetos humanos y veterinarios.
Por ejemplo, se puede analizar una muestra biológica tomada de un paciente para determinar si una afección o enfermedad, tal como cáncer, que padece o puede estar padeciendo el paciente es una que está caracterizada por una anomalía genética o una expresión proteica anómala que conduce al aumento de la regulación de los niveles de IAP o a la sensibilización de una vía a la función normal de las IAP o al aumento de la regulación de una vía bioquímica aguas abajo de la activación de las IAP.
Los ejemplos de tales anomalías que dan como resultado la activación o sensibilización de las IAP, incluyen la pérdida de, o la inhibición de, las vías apoptóticas, el aumento de la regulación de los receptores o ligandos, aberraciones citogenéticas o la presencia de variantes mutantes de los receptores o ligandos. Los tumores con aumento de la regulación de las iAp , en particular sobreexpresión de IAP, pueden ser particularmente sensibles a los antagonistas de las IAP. Por ejemplo, se ha identificado la sobreexpresión de XIAP y cIAP en un abanico de cánceres, como se describe en la sección Antecedentes.
Se ha detectado amplificación del cromosoma 11q22 en estirpes celulares y tumores primarios de carcinomas de células escamosas del esófago (Imoto y col., 2001) y el cuello uterino (Imoto y col., 2002), así como en cánceres de pulmón primarios/sus estirpes celulares (Dai y col., 2003). Los análisis de inmunohistoquímica e inmunoelectrotransferencia han identificado a los genes de la cIAP1 y clAP2 como posibles oncogenes en esta región, ya que ambos están sobreexpresados en cánceres en los que surge esta rara amplificación.
La expresión aumento de la regulación incluye la expresión elevada o sobreexpresión, lo que incluye la amplificación genética (es decir, múltiples copias de genes), aberración citogenética y expresión aumentada por un efecto transcripcional. Por tanto, el paciente se puede someter a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico del aumento de regulación de IAP. El término diagnóstico incluye el cribado. Con marcador incluimos los marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar la presencia de mutaciones de IAP o amplificación del 11q22. El término marcador también incluye los marcadores que son característicos del aumento de regulación de las iAp , lo que incluye los niveles de proteínas, el estado de las proteínas y las concentraciones de ARNm de las proteínas antes mencionadas.
Las pruebas de diagnóstico y cribado habitualmente se realizan en una muestra biológica (es decir, tejido corporal o fluidos corporales) seleccionada de entre muestras de biopsias tumorales, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales diseminadas), líquido cefalorraquídeo, plasma, suero, saliva, heces, esputo, análisis cromosómico, líquido pleural, líquido peritoneal, frotis bucales, biopsia cutánea u orina.
Los métodos de identificación y análisis de aberraciones citogenéticas, amplificación genética, mutaciones y aumento de la regulación de las proteínas son muy conocidos para un experto en la materia. Los métodos de cribado podrían incluir, pero no se limitan a, métodos convencionales tales como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o hibridación in situ tal como hibridación in situ fluorescente (FISH).
En el cribado mediante RT-PCR, se evalúa la concentración de ARNm en el tumor mediante la creación de una copia de ADNc del ARNm, seguida de la amplificación del ADNc mediante PCR. Los métodos de amplificación por PCR, la selección cebadores y las condiciones de amplificación son conocidas para un experto en la materia. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y la PCR se llevan a cabo mediante métodos convencionales, como se describe, por ejemplo, en Ausubel, F.M. y col., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. y col., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que implican técnicas de ácidos nucleicos también se describen en Sambrook y col., (2001), 3a ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, se puede usar un kit para PCR comercializado (por ejemplo, de Roche Molecular Biochemicals) o metodología como se expone en las patentes de los Estados Unidos 4666828; 4683202; 4801 531; 5192659, 5272057, 5882864 y 6 218529 y se incorpora en esta solicitud por referencia.
Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión de ARNm sería la hibridación in situ fluorescente (FISH) (véase Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
Generalmente, la hibridación in situ comprende las etapas principales siguientes: (1) fijación del tejido que se va a analizar; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico diana y reducir la unión inespecífica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos al ácido nucleico en la estructura o el tejido biológicos; (4) lavados poshibridación para retirar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas utilizadas en tales aplicaciones están habitualmente marcadas, por ejemplo, con radioisótopos o indicadores fluorescentes. Las sondas preferidas son lo suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100, o 200 nucleótidos a aproximadamente 1000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación específica con el uno o más ácidos nucleicos diana en condiciones estrictas. Los métodos convencionales para llevar a cabo la FISH se describen en Ausubel, F.M. y col., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc y Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a edición; ISBN: 1-59259-760-2; marzo de 2004, páginas 077-088; Serie: Methods in Molecular Medicine.
Los métodos para la identificación de la expresión genética son descritos por (DePrimo y col. (2003), BMC Cancer, 3:3). Brevemente, el protocolo es el siguiente: se sintetiza ADNc bicatenario a partir de ARN total usando un oligómero (dT)24 para el cebado de la síntesis de la primera cadena de ADNc, seguida de la síntesis de la segunda cadena de ADNc con cebadores de hexámeros aleatorios. El ADNc bicatenario se usa como molde para la transcripción in vitro de ARNc usando ribonucleótidos biotinilados. El ARNc se fragmenta químicamente según los protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EE. UU.) y a continuación se hibrida durante la noche en matrices genómicas humanas. Alternativamente, los productos proteicos expresados a partir de los ARNm se pueden ensayar mediante inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, inmunoelectrotransferencia, electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos dirigidos a un sitio específico. El experto en la materia entenderá que todas estas técnicas ampliamente conocidas para la detección del aumento de regulación de IAP, la detección de variantes o mutantes de IAP, o la detección de la amplificación del 11q22 podrían ser aplicables en el presente caso.
Los niveles anómalos de proteínas tales como las IAP se pueden medir usando ensayos proteicos convencionales, por ejemplo, los ensayos descritos en esta solicitud. La presencia de niveles elevados o sobreexpresión también se podría detectar en una muestra de tejido, por ejemplo, un tejido tumoral, midiendo los niveles de proteína con un ensayo tal como el de Chemicon International. La proteína de interés se inmunoprecipitaría del lisado de la muestra y se mediría su concentración.
Los métodos alternativos para la medición de la sobreexpresión o elevación de las IAP, isoformas de las mismas incluidas, incluyen la medición de la densidad de los microvasos. Esto se puede medir, por ejemplo, usando los métodos descritos por Orre y Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2), 101-8). Los métodos de ensayo también incluyen el uso de marcadores.
Por lo tanto, todas estas técnicas también se podrían usar para identificar tumores particularmente adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención incluye el uso de un compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección en un paciente que se ha sometido a cribado y se ha determinado que padece, o tiene riesgo de padecer, una enfermedad o afección que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene afinidad por las IAP (es decir, un antagonista de las iAp ).
Una realización adicional proporciona un método para tratar a un paciente que padece, o tiene riesgo de padecer, una enfermedad o afección descrita en esta solicitud (p. ej., cáncer) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I).
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de la invención para uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente seleccionado de entre una subpoblación que posee sobreexpresión de uno o más de los miembros de la familia IAP (p. ej., clAP y/o XIAP).
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de la invención para uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente seleccionado como poseedor de una aberración citogenética que da como resultado la sobreexpresión de IAP, por ejemplo, un paciente seleccionado como poseedor de la amplificación del 11q22.
La determinación mediante RM de la normalización de los vasos (p. ej., usando secuencias de RM eco de gradiente, eco de espín, y la mejora del contraste para medir el volumen sanguíneo, el tamaño relativo de los vasos y la permeabilidad vascular) en combinación con biomarcadores circulantes también se puede usar para identificar la idoneidad para el tratamiento con un compuesto de la invención.
Por tanto, un aspecto adicional de la invención es un método para el diagnóstico y el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por IAP, este método comprende (i) cribar a un paciente para determinar si una enfermedad o afección que padece o puede padecer el paciente es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene afinidad por las IAP; y (ii) cuando se indica que la enfermedad o afección del paciente es susceptible, administrar posteriormente al paciente un compuesto de fórmula (I) y subgrupos o ejemplos del mismo como se definen en esta solicitud.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Siempre que sea posible administrar el compuesto activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (p. ej., formulación). En una realización, esta es una composición farmacéutica estéril.
Por tanto, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, como se definieron anteriormente, y métodos para fabricar una composición farmacéutica que comprenden (p. ej., mezclar) al menos un compuesto de fórmula (I) (y subgrupos del mismo como se definen en esta solicitud) junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos, como se describen en esta solicitud.
El uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar de entre, por ejemplo, vehículos (p. ej., un vehículo sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, diluyentes, cargas o agentes de carga, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes de control de la liberación, agentes aglutinantes, desintegrantes, agentes lubricantes, conservantes, antioxidantes, agentes tamponadores, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, agentes para el enmascaramiento del sabor, estabilizantes u otros excipientes usados convencionalmente en las composiciones farmacéuticas. Los ejemplos de excipientes para diversos tipos de composiciones farmacéuticas se exponen más pormenorizadamente a continuación.
El término “farmacéuticamente aceptable”, como se emplea en esta solicitud, se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, según el criterio médico sólido, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de un sujeto (p. ej., humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones excesivos, con una relación beneficio/riesgo acorde razonable. Cada vehículo, excipiente, etc., también debe ser “aceptable” en el sentido de que debe ser compatible con el resto de ingredientes de la formulación. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) se pueden formular según técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE. UU.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para la administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica. Cuando las composiciones están destinadas a la administración parenteral, se pueden formular para la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para la administración directa en un órgano o tejido diana mediante inyección, infusión u otros medios de administración. La administración se puede hacer mediante inyección de bolo, infusión a corto plazo o infusión a un plazo más largo y puede ser mediante administración pasiva o mediante la utilización de una bomba de infusión o un dispositivo de jeringa adecuados. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, codisolventes, agentes tensioactivos, mezclas de disolventes orgánicos, agentes de complejación de ciclodextrina, agentes emulsionantes (para formar y estabilizar formulaciones de emulsión), componentes liposómicos para formar liposomas, polímeros gelificables para formar geles poliméricos, protectores de liofilización y combinaciones de agentes para, entre otras cosas, estabilizar el principio activo en una forma soluble y hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral también pueden tomar la forma de suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, páginas 201-230).
Las formulaciones se pueden presentar en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas, viales y jeringas precargadas, y se pueden almacenar en un estado deshidratado mediante congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. En una realización, la formulación se proporciona como un principio farmacéuticamente activo en una botella para su reconstitución posterior usando un diluyente apropiado.
La formulación farmacéutica se puede preparar liofilizando un compuesto de fórmula (I), o subgrupos del mismo. Liofilización se refiere al procedimiento de deshidratación de una composición mediante congelación. Deshidratación mediante congelación y liofilización se emplean, por lo tanto, como sinónimos en esta solicitud.
Las soluciones y suspensiones de inyección preparadas en el momento de su uso se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral también pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de girasol, cártamo, maíz, u oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales espesantes o de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede garantizar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes para ajustar la tonicidad tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En una realización particular de la invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración i.v., por ejemplo, mediante inyección o infusión. Para la administración intravenosa, la solución se puede administrar como tal, o se puede inyectar en una bolsa de infusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como 0,9 % de solución salina o 5 % dextrosa), antes de la administración.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración subcutánea (s.c.).
Las formas farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen comprimidos (recubiertos o no recubiertos), cápsulas (duras o blandas), pastillas, píldoras, comprimidos para chupar, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches, tales como parches bucales.
Por tanto, las composiciones de los comprimidos pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inertes, tal como un glúcido o un alcohol de glúcidos, p. ej., lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no obtenido de glúcidos tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, o una celulosa o un derivado de la misma tal como celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y almidones tales como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener ingredientes convencionales como aglutinantes y agentes de granulación tales como polivinilpirrolidona, desintegrantes (p. ej., polímeros reticulados hinchables, tales como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (p. ej., estearatos), conservantes (p. ej., parabenos), antioxidantes (p. ej., BHT), agentes tamponadores (por ejemplo, tampones de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Tales excipientes son muy conocidos y no es necesario describirlos pormenorizadamente en esta solicitud.
Los comprimidos se pueden diseñar para que liberen el fármaco tras el contacto con los líquidos estomacales (comprimidos de liberación inmediata) o para que lo liberen de una manera controlada (comprimidos de liberación controlada) a lo largo de un periodo de tiempo prolongado o en una región específica del tracto GI.
Las formulaciones de las cápsulas pueden ser de la variedad de gelatina dura o gelatina blanda y pueden contener el componente activo en forma sólida, semisólida, o líquida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de gelatina animal o equivalentes sintéticos u obtenidos de plantas de la misma.
Las formas farmacéuticas sólidas (p. ej., comprimidos, cápsulas, etc.) pueden estar recubiertas o no. Los recubrimientos pueden actuar indistintamente como una película protectora (p. ej., un polímero, una cera o un barniz) o como un mecanismo para controlar la liberación del fármaco o con fines estéticos o identificativos. El recubrimiento (p. ej., un polímero de tipo Eudragit™) se puede diseñar para que libere el componente activo en un lugar deseado dentro del tracto gastrointestinal. Por tanto, el recubrimiento se puede seleccionar para que se degrade en ciertas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, liberando selectivamente de ese modo el compuesto en el estómago o en el íleon, duodeno, yeyuno o colon.
En lugar de, o además de, un recubrimiento, el fármaco se puede presentar en una matriz sólida que comprende un agente de control de la liberación, por ejemplo, un agente retardador de la liberación que se puede adaptar para que libere el compuesto de una manera controlada en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el fármaco se puede presentar con un recubrimiento polimérico, p. ej., un recubrimiento polimérico de polimetacrilato, que se puede adaptar para que libere selectivamente el compuesto en diversas condiciones de acidez o alcalinidad en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el material de la matriz o el recubrimiento retardador de la liberación puede tomar la forma de un polímero erosionable (p. ej., un polímero de anhídrido maleico) que se erosiona de forma sustancial y continua a medida que la forma farmacéutica pasa a través del tracto gastrointestinal. En otra alternativa, el recubrimiento se puede diseñar para que se desintegre por la acción microbiana en el intestino. Como una alternativa adicional, el compuesto activo se puede formular en un sistema de administración que proporciona el control osmótico de la liberación del compuesto. Las formulaciones de liberación osmótica y otras formas de liberación retardada o controlada (por ejemplo, las formulaciones a base de resinas de intercambio iónico) se pueden preparar según métodos muy conocidos por los expertos en la materia.
El compuesto de fórmula (I) puede formularse con un vehículo y administrarse en forma de nanopartículas, ayudando el aumento de la superficie de las nanopartículas a su absorción. Además, las nanopartículas ofrecen la posibilidad de penetración directa en la célula. Los sistemas de administración de fármacos de nanopartículas se describen en “Nanoparticle Technology for Drug Delivery”, editado por Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, publicado el 13 de marzo de 2006. Las nanopartículas para administración de fármacos también se describen en J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172 y en Sinha y col., Mol. Cancer Ther. 1 de agosto, (2006) 5, 1909.
Las composiciones farmacéuticas comprenden habitualmente de aproximadamente 1 % (p/p) a aproximadamente 95 % (p/p) de principio activo y de 99 % (p/p) a 5 % (p/p) de un excipiente o una combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables. Particularmente, las composiciones comprenden de aproximadamente 20 % (p/p) a aproximadamente 90 % (p/p) de principio activo y de 80 % (p/p) a 10 % (p/p) de un excipiente o una combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95 %, particularmente de aproximadamente 20 % a aproximadamente 90 % de principio activo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, jeringas precargadas, grageas, comprimidos o cápsulas.
El excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar según la forma física deseada de la formulación y, por ejemplo, se pueden seleccionar de entre diluyentes (por ejemplo, diluyentes sólidos, tales como cargas o agentes de carga, y diluyentes líquidos, tales como disolventes y codisolventes), desintegrantes, agentes tamponadores, lubricantes, fluidificantes, agentes controladores de la liberación (por ejemplo, polímeros o ceras retardadores o retardantes de la liberación), aglutinantes, agentes de granulación, pigmentos, plastificantes, antioxidantes, conservantes, agentes aromatizantes, agentes enmascarantes del sabor, agentes de ajuste de la tonicidad y agentes de recubrimiento.
El experto en la materia tendrá la experiencia necesaria para seleccionar las cantidades apropiadas de los ingredientes para su uso en las formulaciones. Por ejemplo, los comprimidos y las cápsulas habitualmente contienen 0-20 % de desintegrantes, 0-5 % de lubricantes, 0-5 % de fluidificantes y/o 0-99 % (p/p) de cargas o agentes de carga (en función de la dosis de fármaco). También pueden contener 0-10 % (p/p) de aglutinantes poliméricos, 0-5 % (p/p) de antioxidantes, 0-5 % (p/p) de pigmentos. Los comprimidos de liberación lenta contendrán además 0-99 % (p/p) de polímeros para el control (p. ej., el retardo) de la liberación (en función de la dosis). Los recubrimientos de película del comprimido o la cápsula contienen habitualmente 0-10 % (p/p) de polímeros, 0-3 % (p/p) de pigmentos y/o 0-2 % (p/p) de plastificantes.
Las formulaciones parenterales contienen habitualmente 0-20 % (p/p) de tampones, 0-50 % (p/p) de codisolventes y/o 0-99 % (p/p) de agua para inyección (WFI) (en función de la dosis y de si están liofilizadas). Las formulaciones de liberación lenta intramuscular también pueden contener 0-99 % (p/p) de aceites.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener combinando el principio activo con vehículos sólidos, si se desea, granulando una mezcla resultante y procesando la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, a los comprimidos, núcleos de grageas o cápsulas. También es posible incorporarlos en una matriz polimérica o cérea que permite que los principios activos difundan o se liberen en cantidades moderadas.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas son fases dispersas homogéneas extremadamente finas de dos o más de sólidos. Las soluciones sólidas (sistemas dispersos molecularmente), un tipo de dispersión sólida, son muy conocidas para su uso en la tecnología farmacéutica (véase (Chiou y Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) y son útiles para aumentar las velocidades de disolución y aumentar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua.
Esta invención también proporciona formas farmacéuticas sólidas que comprenden la solución sólida descrita anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos masticables y comprimidos dispersables o efervescentes. Se pueden mezclar excipientes conocidos con la solución sólida para proporcionar la forma farmacéutica deseada. Por ejemplo, una cápsula puede contener la solución sólida mezclada con (a) un desintegrante y un lubricante, o (b) un desintegrante, un lubricante y un tensioactivo. Además, una cápsula puede contener un agente de carga, tal como lactosa o celulosa microcristalina. Un comprimido puede contener la solución sólida mezclada con al menos un desintegrante, un lubricante, un tensioactivo, un agente de carga y un deslizante. Un comprimido masticable puede contener la solución sólida mezclada con un agente de carga, un lubricante y, si se desea, un agente edulcorante adicional (tal como un edulcorante artificial) y aromas adecuados. Las soluciones sólidas también se pueden formar pulverizando soluciones de fármaco y un polímero adecuado sobre la superficie de vehículos inertes tales como perlas de azúcar (“esferas”). Estas perlas pueden llenarse posteriormente en cápsulas o comprimirse para formar comprimidos.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar a un paciente en “cajas” que contienen un ciclo de tratamiento completo en un único envase, normalmente un envase alveolado. Las cajas tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, donde un farmacéutico divide el suministro de un paciente de un producto farmacéutico a partir de un suministro a granel, porque el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en la caja, habitualmente ausente en las prescripciones de los pacientes. Se ha demostrado que la inclusión de un prospecto mejora el cumplimiento del paciente con las instrucciones del facultativo.
Las composiciones para uso tópico y administración nasal incluyen pomadas, cremas, aerosoles, parches, geles, gotas líquidas e insertos (por ejemplo, insertos intraoculares). Tales composiciones se pueden formular según métodos conocidos.
Los ejemplos de formulaciones para administración rectal o intravaginal incluyen óvulos y supositorios que se pueden formar, por ejemplo, a partir de un material moldaeble o céreo moldeado que contiene el compuesto activo. Las soluciones del compuesto activo también se pueden usar para administración rectal.
Las composiciones para administración por inhalación pueden adoptar la forma de composiciones de polvo inhalable 0 aerosoles de líquido o polvo, y se pueden administrar de forma convencional usando dispositivos inhaladores de polvo o dispositivos dispensadores de aerosoles. Tales dispositivos son muy conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones en polvo comprenden habitualmente el compuesto activo junto con un diluyente sólido inerte en polvo tal como lactosa.
Los compuestos de la fórmula (I) generalmente se presentarán en forma de dosis unitaria y, como tal, habitualmente contendrán suficiente compuesto para proporcionar un grado de actividad biológica deseado. Por ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos de principio activo, p. ej., de 1 nanogramo a 2 miligramos de principio activo. Dentro de estos intervalos, los subintervalos particulares de compuesto son de 0,1 miligramos a 2 gramos de principio activo (más habitualmente de 10 miligramos a 1 gramo, p. ej., 50 miligramos a 500 miligramos) o 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, 1 microgramo a 10 miligramos, p. ej., 0,1 miligramos a 2 miligramos de principio activo).
Para las composiciones orales, una forma farmacéutica unitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más habitualmente 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 50 miligramos a 1 gramo, p. ej., 100 miligramos a 1 gramo, de compuesto activo.
El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesita (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Los compuestos de la fórmula (I) y los subgrupos como se definen en esta solicitud pueden ser útiles en la profilaxis o el tratamiento de un abanico de enfermedades o afecciones mediadas por IAP. Por tanto, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o afección mediada por IAP, tal como XIAP y/o cIAP (p. ej., cáncer), que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de fórmula (I) como se describe en esta solicitud. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o afección (p. ej., cáncer) que sobreexpresa IAP, tal como una XIAp y/o cIAP, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de fórmula (I) como se describe en esta solicitud. Los ejemplos de tales enfermedades y afecciones se expusieron anteriormente, y en particular incluyen el cáncer.
Los compuestos se administran generalmente a un sujeto que necesita tal administración, por ejemplo, un paciente humano o animal, particularmente un humano.
Los compuestos se administrarán habitualmente en cantidades que son terapéutica o profilácticamente útiles y que generalmente no son tóxicas. Sin embargo, en ciertas situaciones (por ejemplo, en el caso de enfermedades potencialmente mortales), los beneficios de administrar un compuesto de la fórmula (I) pueden superar a las desventajas de los efectos tóxicos o efectos secundarios, en cuyo caso se puede considerar deseable administrar los compuestos en cantidades que están asociadas a un cierto grado de toxicidad.
Los compuestos se pueden administrar durante un periodo prolongado para mantener los efectos terapéuticos beneficiosos o se pueden administrar solo durante un periodo corto. Alternativamente, se pueden administrar de manera continua o de una manera que proporcione la administración intermitente (p. ej., de una manera pulsátil). Una dosis diaria habitual del compuesto de fórmula (I) puede estar en el intervalo de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más habitualmente 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y más habitualmente de 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo (p. ej., 10 nanogramos a 10 miligramos, y más habitualmente 1 microgramo por kilogramo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo, 1 microgramo a 10 miligramos por kilogramo) por kilogramo de peso corporal, aunque se pueden administrar dosis superiores o inferiores cuando sea necesario. El compuesto de la fórmula (I) se puede administrar diariamente o de forma repetida cada 2, o 3, o 4, o 5, o 6, o 7, o 10, o 14, o 21, o 28 días, por ejemplo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral en un intervalo de dosis, por ejemplo, 1 a 1500 mg, 2 a 800 mg, o 5 a 500 mg, p. ej., 2 a 200 mg o 10 a 1000 mg, incluyendo los ejemplos de dosis particulares 10, 20, 50 y 80 mg. El compuesto se puede administrar una vez o más de una vez al día. El compuesto se puede administrar continuamente (es decir, tomado todos los días sin un descanso durante toda la duración de la pauta terapéutica). Alternativamente, el compuesto se puede administrar intermitentemente (es decir, tomado continuamente durante un período determinado tal como una semana, a continuación interrumpido durante un período tal como una semana y a continuación tomado continuamente durante otro período tal como una semana, y así sucesivamente durante toda la duración de la pauta terapéutica). Los ejemplos de pautas terapéuticas que implican la administración intermitente incluyen pautas donde la administración es en ciclos de una semana sí, una semana no; o dos semanas sí, una semana no; o tres semanas sí, una semana no; o dos semanas sí, dos semanas no; o cuatro semanas sí, dos semanas no; o una semana sí, tres semanas no, durante uno o más ciclos, p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 o más ciclos. En una pauta posológica particular, un paciente recibirá una infusión de un compuesto de la fórmula (I) durante periodos de una hora al día durante hasta diez días, en particular hasta cinco días durante una semana, y el tratamiento se repetirá a un intervalo deseado tal como de dos a cuatro semanas, en particular cada tres semanas.
Más particularmente, un paciente puede recibir una infusión de un compuesto de la fórmula (I) durante periodos de una hora al día durante 5 días y repetir el tratamiento cada tres semanas.
En otra pauta posológica particular, un paciente recibe una infusión a lo largo de 30 minutos a 1 hora, seguida de infusiones de mantenimiento de duración variable, por ejemplo, 1 a 5 horas, p. ej., 3 horas.
En una pauta posológica particular adicional, un paciente recibe una infusión continua durante un periodo de 12 horas a 5 días, y en particular una infusión continua de 24 horas a 72 horas.
En otra pauta posológica particular, un paciente recibe el compuesto por vía oral una vez a la semana.
En otra pauta posológica particular, un paciente recibe el compuesto por vía oral una vez al día durante entre 7 y 28 días, tal como 7, 14 o 28 días.
En otra pauta posológica particular, un paciente recibe el compuesto por vía oral una vez al día durante 1 día, 2 días, 3 días, 5 días o 1 semana, seguidos de la cantidad de días de descanso necesarios para completar un ciclo de una o dos semanas.
En otra pauta posológica particular, un paciente recibe el compuesto por vía oral una vez al día durante 2 semanas, seguidas de 2 semanas de descanso.
En otra pauta posológica particular, un paciente recibe el compuesto por vía oral una vez al día durante 2 semanas, seguidas de 1 semana de descanso.
En otra pauta posológica particular, un paciente recibe el compuesto por vía oral una vez al día durante 1 semana, seguida de 1 semana de descanso.
En última instancia, sin embargo, la cantidad de compuesto administrado y el tipo de composición usada serán acordes a la naturaleza de la enfermedad o afección fisiológica que se está tratando y serán según el criterio del facultativo.
Se ha descubierto que los antagonistas de las IAP se pueden usar como un agente único o en combinación con otros agentes anticancerígenos. Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un antagonista que induce la apoptosis con otro agente que actúa mediante un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular, tratando así dos de los rasgos característicos del desarrollo del cáncer. Se pueden realizar experimentos de combinación, por ejemplo, como se describe en Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55.
Los compuestos como se definen en esta solicitud se pueden administrar como un único agente terapéutico o se pueden administrar en politerapia con uno o más compuestos (o tratamientos) diferentes para el tratamiento de una enfermedad particular, por ejemplo, una enfermedad neoplásica tal como un cáncer como se definió anteriormente en esta solicitud. Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear ventajosamente en combinación con uno o más medicamentos diferentes, más particularmente, con otros agentes anticancerígenos o adyuvantes (agentes auxiliares en la terapia) en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o tratamientos que se pueden administrar junto con (simultáneamente o en diferentes intervalos de tiempo) los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:
• inhibidores de la topoisomerasa I;
• antimetabolitos;
• agentes dirigidos a la tubulina;
• inhibidores de los ligandos de ADN y la topoisomerasa II;
• agentes alquilantes
• anticuerpos monoclonales;
• antihormonas;
• inhibidores de la transducción de señales;
• inhibidores de proteasomas;
• inhibidores de ADN metiltransferasas;
• citocinas y retinoides;
• terapias dirigidas a la cromatina;
• radioterapia; y
• otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Los ejemplos particulares de agentes anticancerígenos o adyuvantes (o sales de los mismos), incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los agentes seleccionados de entre los grupos (i)-(xlvi), y opcionalmente el grupo (xlvii), que se indican a continuación:
(i) compuestos de platino, por ejemplo, cisplatino (opcionalmente combinado con amifostina), carboplatino u oxaliplatino;
(ii) compuestos de taxanos, por ejemplo, paclitaxel, partículas unidas a proteínas (Abraxane™), docetaxel, cabazitaxel o larotaxel;
(iii) inhibidores de la topoisomerasa I, por ejemplo, compuestos de camptotecina, por ejemplo, camptotecina, irinotecán (CPT11), SN-38 o topotecán;
(iv) inhibidores de la topoisomerasa II, por ejemplo, epipodofilotoxinas o derivados de podofilotoxinas antitumorales, por ejemplo, etopósido o tenipósido;
(v) alcaloides de la vinca, por ejemplo, vinblastina, vincristina, vincristina liposomal (Onco-TCS), vinorelbina, vindesina, vinflunina o vinvesir;
(vi) derivados de nucleósidos, por ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU, opcionalmente en combinación con leucovorina), gemcitabina, capecitabina, tegafur, UFT, S1, cladribina, citarabina (Ara-C, arabinósido de citosina), fludarabina, clofarabina o nelarabina;
(vii) antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina, tiopurina, 6-mercaptopurina o hidroxiurea (hidroxicarbamida);
(viii) agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina (BCNU), bendamustina, tiotepa, melfalán, treosulfano, lomustina (CCNU), altretamina, busulfano, dacarbazina, estramustina, fotemustina, ifosfamida (opcionalmente en combinación con mesna), pipobromán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo, mecloretamina, metilciclohexilcloroetilnitrosourea o nimustina (ACNU);
(ix) antraciclinas, antracenodionas y fármacos relacionados, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (opcionalmente en combinación con dexrazoxano), formulaciones liposomales de doxorrubicina (p. ej., Caelyx™, Myocet™, Doxil™), idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, amsacrina o valrubicina;
(x) epotilonas, por ejemplo, ixabepilona, patupilona, BMS-310705, KOS-862 y ZK-EPO, epotilona A, epotilona B, desoxiepotilona B (también conocida como epotilona D o KOS-862), azaepotilona B (también conocida como BMS-247550), aulimalida, isolaulimalida o lueterobina;
(xi) inhibidores de ADN metiltransferasas, por ejemplo, temozolomida, azacitidina o decitabina, o SGI-110;
(xii) antifolatos, por ejemplo, metotrexato, pemetrexed disódico o raltitrexed;
(xiii) antibióticos citotóxicos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, o mitramicina;
(xiv) agentes ligantes de tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
(xv) inhibidores de la transducción de señales tales como inhibidores de cinasas (p. ej., inhibidores del EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), inhibidores del VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), inhibidores del PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), MTKI (inhibidores de cinasas multidiana), inhibidores de Raf, inhibidores de mTOR, por ejemplo, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, dovotinib, axitinib, nilotinib, vandetanib, vatalanib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirólimus, everólimus (RAD 001) vemurafenib (PLX4032/RG7204), dabrafenib, encorafenib o un inhibidor de cinasas de IkB tal como SAR-113945, bardoxolona, BMS-066, BMS-345541, IMD-0354, IMD-2560, o IMD-1041, o inhibidores de MEK tales como selumetinib (AZD6244) y trametinib (GSK121120212);
(xvi) inhibidores de la cinasa Aurora, por ejemplo, AT9283, barasertib (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), cenisertib (R-763), danusertib (PHA-739358), alisertib (MLN-8237) o MP-470;
(xvii) inhibidores de CDK, por ejemplo, AT7519, roscovitina, seliciclib, alvocidib (flavopiridol), dinaciclib (SCH-727965), 7-hidroxiestaurosporina (UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032 (también conocido como SNS-032), PHA533533, PD332991, ZK-304709 o AZD-5438;
(xviii) inhibidores de PKA/B e inhibidores de la vía de PKB (akt), por ejemplo inhibidores de AKT tales como KRX-0401 (perifosina/ NSC 639966), ipatasertib (GDC-0068; RG-7440), afuresertib (GSK-2110183; 2110183), MK-2206, Mk-8156, AT13148, AZD-5363, fosfato de triciribina (VQD-002; fosfato de triciribina monohidratado (API-2; TCN-P; TCN-PM; VD-0002), RX-0201, NL-71-101, SR-13668, PX-316, AT13148, AZ-5363, Semaphore, SF1126, o clorhidrato de enzastaurina (LY317615) o inhibidores de MTOR tales como análogos de rapamicina, tales como RAD 001 (everólimus), CCI 779 (temsirólimus), AP23573 y ridaforólimus, sirólimus (conocido originalmente como rapamicina), AP23841 y AP23573, inhibidores de calmodulina, p. ej., CBP-501 (inhibidores de las translocaciones de cabeza de horquilla), clorhidrato de enzastaurina (LY317615) o inhibidores de PI3K tales como dactolisib (BEZ235), buparlisib (BKM-120; NVP-BKM-120), BYL719, copanlisib (BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, apitolisib (GDC-0980; RG-7422), pictilisib (pictrelisib, GDC-0941, RG-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK-2636771, idelalisib (anteriormente CAL-101, GS 1101, GS-1101), MLN1117 (INK1117), MLN0128 (INK128), IPI-145 (INK1197), LY-3023414, ipatasertib, afuresertib, MK-2206, MK-8156, LY-3023414, LY294002, SF1126 o PI-103, o sonolisib (PX-866);
(xix) inhibidores de Hsp90, por ejemplo, AT13387, herbimicina, geldanamicina (GA), 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), p. ej., NSC-330507, Kos-953 y CNF-1010, clorhidrato de 17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-DMAG), p. ej., Ns C-707545 y Kos-1022, NVP-AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-021, una purina oral), ganetespib (STA-9090), SNX-5422 (SC-102112) o IPI-504;
(xx) anticuerpos monoclonales (conjugados o no a radioisótopos, toxinas u otros agentes), derivados de anticuerpos y agentes relacionados, tales como anticuerpos anti-CD, anti-VEGFR, anti-HER2, anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-EGFR, por ejemplo, rituximab (CD20), ofatumumab (CD20), ibritumomab tiuxetán (CD20), GA101 (CD20), tositumomab (CD20), epratuzumab (CD22), lintuzumab (CD33), gemtuzumab ozogamicina (CD33), alemtuzumab (CD52), galiximab (CD80), trastuzumab (anticuerpo contra HER2), pertuzumab (HER2), trastuzumab-DMI (HER2), ertumaxomab (HER2 y CD3), cetuximab (EGFR), panitumumab (EGFR), necitumumab (EGFR), nimotuzumab (Eg FR), bevacizumab (VeGF), catumaxumab (EpCAM y CD3), abagovomab (CA125), farletuzumab (receptor de folato), elotuzumab (CS1), denosumab (ligando de RANK), figitumumab (IGF1R), CP751,871 (IGF 1R), mapatumumab (receptor de TrAIL), metMAB (met), mitumomab (gangliósido GD3), naptumomab estafenatox (5T4), siltuximab (IL6), o agentes inmunomoduladores tales como anticuerpos bloqueadores de CTLA-4 y/o anticuerpos contra PD-1 y PD-L1 y/o PD-L2, por ejemplo, ipilimumab (CTLA4), MK-3475 (pembrolizumab, anteriormente lambrolizumab, anti-PD-1), nivolumab (anti-PD-1), BMS-936559 (anti-PD-L1), MPDL320A, AMP-514 o MEDI4736 (anti-PD-L1), o tremelimumab (anteriormente ticilimumab, CP-675,206, anti-CTLA-4);
(xxi) antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) o inhibidores de la síntesis de estrógenos, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
(xxii) inhibidores de la aromatasa y fármacos relacionados, tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona, aminoglutetimida, mitotano o vorozol;
(xxiii) antiandrógenos (es decir, agonistas del receptor de andrógenos) y agentes relacionados, por ejemplo, bicalutamida, nilutamida, flutamida, ciproterona o ketoconazol;
(xxiv) hormonas y análogos de las mismas, tales como medroxiprogesterona, dietilestilbestrol (también conocido como dietilestilboestrol) u octreotida;
(xxv) esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), fluoximestrona o gosipol;
(xxvi) inhibidor esteroideo de la citocromo P45017alfa-hidroxilasa-17,20-liasa (CYP17), por ejemplo, abiraterona; (xxvii) agonistas o antagonistas de la gonadoliberina (GnRA), por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolide, triptorelina, buserelina o deslorelina;
(xxviii) glucocorticoides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, dexametasona;
(xxix) agentes de diferenciación, tales como retinoides, rexinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo, acutane, alitretinoína, bexaroteno o tretinoína;
(xxx) inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib;
(xxxi) terapias dirigidas a la cromatina tales como inhibidores de la histona desacetilasas (HDAC), por ejemplo, panobinostat, resminostat, abexinostat, vorinostat, romidepsin, belinostat, entinostat, quisinostat, pracinostat, tefinostat, mocetinostat, givinostat, CUDC-907, CUDC-101, ACY-1215, MGCD-290, EVP-0334, RG-2833, 4SC-202, romidepsin, AR-42 (Ohio State University), CG-200745, ácido valproico, CKD-581, butirato de sodio, suberoilanilida de ácido hidroxámico (SAHA), depsipéptido (FR 901228), dacinostat (NVP-LAQ824), R306465/ JNJ-16241199, JNJ-26481585, tricostatina A, clamidocina, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101, o apicidina; (xxxii) inhibidores de proteasomas, por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, delanzomib (CEP-18770), ixazomib (MLN-9708), oprozomib (ONX-0912) o marizomib;
(xxxiii) fármacos fotodinámicos, por ejemplo, porfímero sódico o temoporfina;
(xxxiv) agentes anticancerígenos derivados de organismos marinos tales como trabectedina;
(xxxv) fármacos radiomarcados para radioinmunoterapia, por ejemplo, con un isótopo emisor de partículas beta (p. ej., yodo-131, itrio-90) o un isótopo emisor de partículas alfa (p. ej., bismuto-213 o actinio-225), por ejemplo, ibritumomab o tositumomab/yodo;
(xxxvi) inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telomestatina;
(xxxvii) inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat; (xxxviii) interferones recombinantes (tales como interferón-Y e interferón a) e interleucinas (p. ej., interleucina 2), por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b o peginterferón alfa 2b;
(xxxix) moduladores selectivos de la respuesta inmunitaria, por ejemplo, talidomida o lenalidomida;
(xl) vacunas terapéuticas tales como sipuleucel-T (Provenge) u OncoVex;
(xli) agentes activadores de las citocinas, que incluyen picibanil, romurtida, sizofirán, Virulizin o timosina;
(xlii) trióxido de arsénico;
(xliii) inhibidores de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR), por ejemplo, atrasentán;
(xliv) enzimas tales como L-asparaginasa, pegaspargasa, rasburicasa o pegademasa;
(xlv) inhibidores de la reparación del ADN, tales como inhibidores de PARP, por ejemplo, olaparib, velaparib, iniparib, INO-1001, AG-014699 u ONO-2231;
(xlvi) agonistas del receptor de muerte (p. ej., receptor del ligando inductor de la apoptosis (TRAIL) relacionado con el TNF), tales como mapatumumab (antes HGS-ETR1), conatumumab (antes AMG 655), PRO95780, lexatumumab, dulanermina, CS-1008, apomab o ligandos de TRAIL recombinantes tales como ligando de TRAIL/Apo2 humano recombinante;
(xlvii) agentes profilácticos (adjuntos); es decir, agentes que reducen o mitigan algunos de los efectos secundarios asociados a los agentes quimioterápicos, por ejemplo,
- agentes antieméticos,
- agentes que previenen o reducen la duración de la neutropenia asociada a la quimioterapia y previenen las complicaciones que surgen de la reducción de los niveles de plaquetas, glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ejemplo, interleucina-11 (p. ej., oprelvekina), eritropoyetina (EPO) y análogos de los mismos (p. ej., darbepoetina alfa), análogos de los factores estimulantes de colonias, tales como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) (p. ej., sargramostim) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y análogos de los mismos (p. ej., filgrastim, pegfilgrastim),
- agentes que inhiben la resorción ósea tales como denosumab o bisfosfonatos, p. ej., zoledronato, ácido zoledrónico, pamidronato e ibandronato,
- agentes que suprimen las respuestas inflamatorias, tales como dexametasona, prednisona y prednisolona, - agentes usados para reducir los niveles sanguíneos de hormona del crecimiento y IGF-I (y otras hormonas) en pacientes con acromegalia u otros tumores productores de hormonas raros, tales como formas sintéticas de la hormona somatostatina, p. ej., acetato de octreotida,
- antídoto para fármacos que reducen los niveles de ácido fólico tales como leucovorina o ácido folínico, - agentes para el dolor, p. ej., opiáceos tales como morfina, diamorfina y fentanilo,
- fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como inhibidores de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, etoricoxib y lumiracoxib,
- agentes para la mucositis, por ejemplo, palifermina,
- agentes para el tratamiento de los efectos secundarios, que incluyen anorexia, caquexia, edema o episodios tromoembólicos, tales como acetato de megestrol.
En una realización el anticancerígeno se selecciona de entre interferones recombinantes (tales como interferón-Y e interferón a) e interleucinas (p. ej., interleucina 2), por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, o peginterferón alfa 2b; interferón-a2 (500 |j/ml), en particular, interferón-p; e inhibidores de la transducción de señales tales como inhibidores de cinasas (p. ej., Inhibidores del EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), inhibidores del VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), inhibidores del PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), MTKI (inhibidores de cinasas multidiana), inhibidores de Raf, inhibidores de mTOR, por ejemplo, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, dovotinib, axitinib, nilotinib, vandetanib, vatalinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirólimus, everólimus (RAD 001), vemurafenib (PLX4032/RG7204), dabrafenib, encorafenib o un inhibidor de cinasas de IkB tal como SAR-113945, bardoxolona, BMS-066, BMS-345541, IMD-0354, IMD-2560 o IMD-1041, o inhibidores de MEK tales como selumetinib (AZD6244) y trametinib (GSK121120212), en particular, inhibidores de Raf (p. ej., vemurafenib) o inhibidores de MEK (p. ej., trametinib).
Cada uno de los compuestos presentes en las combinaciones de la invención se puede administrar en pautas posológicas individuales variables y por diferentes vías. Como tal, la posología de cada uno de los dos o más agentes pueden diferir: cada uno se puede administrar simultáneamente o en momentos diferentes. Un experto en la materia sabrá, gracias a sus conocimientos generales habituales, los regímenes de administración y las terapias combinadas que debe utilizar. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede usar en combinación con uno o más agentes diferentes que se administran según sus regímenes de combinación existentes. Los ejemplos de regímenes de combinación convencionales se proporcionan a continuación.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, 75 a 250 mg/m2, particularmente, para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel a aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, 1 a 300 mg/m2, particularmente, para irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán a aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento. El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, 50 a 250 mg/m2, particularmente, para etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido a aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamiento. El alcaloide de la vinca antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, particularmente, para vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de nucleósidos antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, 700 a 1500 mg/m2, particularmente, para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en una dosis de aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas o nitrosurea se administran ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, 120 a 200 mg/m2, particularmente, para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, 15 a 60 mg/m2, particularmente, para doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2 y para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El agente antiestrógenos se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg al día en función del agente particular y la afección que se está tratando. El tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, particularmente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para conseguir y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para conseguir y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, o como se sabe en la técnica, si es diferente. El trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Cuando el compuesto de la fórmula (I) se administra en politerapia con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos diferentes (particularmente uno o dos, más particularmente uno), los compuestos se pueden administrar simultánea o secuencialmente. En este último caso, los dos o más compuestos se administrarán en un periodo y en una cantidad y forma que es suficiente para garantizar que se consigue un efecto ventajoso o sinérgico. Cuando se administran secuencialmente, se pueden administrar a intervalos poco espaciados (por ejemplo, a lo largo de un período de 5-10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo, con 1, 2, 3, 4 o más horas de separación, o incluso con períodos de separación más largos cuando proceda), siendo la pauta posológica exacta acorde a las propiedades del uno o más agentes terapéuticos. Estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o más por ciclo de tratamiento, que se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para uso en terapia donde dicho compuesto se usa en combinación con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos distintos. En otra realización, se proporciona un medicamento para tratar el cáncer que comprende un compuesto de fórmula (I) donde dicho medicamento se usa en combinación con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos distintos. La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para mejorar o potenciar la tasa de respuesta en un paciente que padece un cáncer donde el paciente se está tratando con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos distintos.
Se apreciará que el método particular, el orden de administración y las cantidades y pautas posológicas respectivas para cada componente de la combinación dependerán del otro medicamento y del compuesto de la presente invención particulares que se están administrando, de su vía de administración, del tumor particular que se está tratando y del hospedador particular que se está tratando. El método y orden de administración óptimos y las cantidades y pautas posológicas pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la materia usando métodos convencionales y habida cuenta de la información expuesta en esta solicitud.
El experto en la materia puede determinar la relación en peso del compuesto según la presente invención y el uno o más agentes anticancerígenos distintos, cuando se aplican como politerapia. Dicha relación y la dosis y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto según la invención y el otro u otros agentes anticancerígenos particulares usados, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el tiempo de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración, así como de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como saben bien los expertos en la materia. Asimismo, resulta evidente que la cantidad diaria efectiva se puede reducir o aumentar en función de la respuesta del sujeto tratado y/o en función de la evaluación del facultativo que prescribe los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (I) y otro agente anticancerígeno puede variar de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, aún más en particular de 1/3 a 3/1.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con tratamientos no quimioterápicos tales como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia genética, cirugía y dietas controladas.
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de las células tumorales a la radioterapia y quimioterapia. Por tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como “radiosensibilizadores” y/o “quimiosensibilizadores”, o se pueden administrar en combinación con otro “radiosensibilizador” y/o “quimiosensibilizador”. En una realización, el compuesto de la invención es para uso como quimiosensibilizador.
El término “radiosensibilizador” se define como una molécula administrada a los pacientes en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o favorecer el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar con radiación ionizante.
El término “quimiosensibilizador” se define como una molécula administrada a los pacientes en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o favorecer el tratamiento de enfermedades tratables con quimioterápicos.
En una realización, el compuesto de la invención se administra con un “radiosensibilizador” y/o un “quimiosensibilizador”. En una realización, el compuesto de la invención se administra con un “inmunosensibilizador”. El término “inmunosensibilizador” se define como una molécula administrada a pacientes en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a un antagonista de las IAP, por ejemplo, favoreciendo o aumentando la respuesta inmunitaria, por ejemplo, desencadenando la liberación de TNF.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean actualmente radiosensibilizadores junto con la radiación rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por los rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (TFD) de los cánceres emplea la luz visible como radioactivador del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: derivados de la hematoporfirina, Photofrin, derivados de la benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos distintos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos de la invención; compuestos que favorecen la incorporación de los radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de los productos terapéuticos, los nutrientes y/o el oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar el cáncer u otras enfermedades. Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos distintos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos de la invención; compuestos que favorecen la incorporación de los quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de los productos terapéuticos, los nutrientes y/o el oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor, u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar el cáncer u otra enfermedad. Los antagonistas del calcio, por ejemplo, verapamilo, resultan útiles en combinación con agentes antineoplásicos para generar quimiosensibilidad en las células tumorales resistentes a los agentes quimioterápicos aceptados y potenciar la eficacia de tales compuestos en trastornos malignos sensibles a los fármacos.
Los ejemplos de inmunosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: agentes inmunomoduladores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales tales como anticuerpos contra puntos de control de la respuesta inmunitaria [p. ej., anticuerpos bloqueadores de CTLA-4 y/o anticuerpos contra PD-1 y PD-L1 y/o PD-L2, por ejemplo, ipilimumab (CTLA4), MK-3475 (pembrolizumab, anteriormente lambrolizumab, anti-PD-1), nivolumab (anti-PD-1), BMS-936559 (anti-PD-LI), MPDL320A, AMP-514 o MEDI4736 (anti-PD-L1), o tremelimumab (anteriormente ticilimumab, CP-675,206, anti-CTLA-4)]; o inhibidores de la transducción de señales; o citocinas (tales como interferones recombinantes); o virus oncolíticos; o adyuvantes inmunitarios (p. ej., BCG).
Los inmunosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos distintos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos de la invención; compuestos que favorecen la incorporación de los inmunosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de los productos terapéuticos, los nutrientes y/o el oxígeno a las células diana; agentes terapéuticos que actúan sobre el tumor, u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar el cáncer u otra enfermedad.
Para uso en politerapia con otro agente quimioterápico, el compuesto de la fórmula (I) y uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos distintos se pueden formular, por ejemplo, juntos en una forma farmacéutica que contiene dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos, es decir, en una composición farmacéutica unitaria que contiene todos los agentes. En una realización alternativa, los agentes terapéuticos individuales se pueden formular independientemente y presentar juntos en forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.
En una realización se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I) con uno o más (p. ej., 1 o 2) agentes terapéuticos distintos (p. ej., agentes anticancerígenos como se describieron anteriormente). En una realización adicional, se proporciona una combinación de un antagonista de las IAP como se describe en esta solicitud y un inhibidor de la vía de PI3K/AKT seleccionado de entre: apitolisib, buparlisib, copanlisib, pictilisib, ZSTK-474, CUDC-907, GSK-2636771, LY-3023414, ipatasertib, afuresertib, MK-2206, MK-8156, idelalisib, BEZ235 (dactolisib), BYL719, GDC- 0980, GDC-0941, GDC-0032 y GDC-0068.
En otra realización se proporciona un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más (p. ej., 1 o 2) agentes terapéuticos diferentes (p. ej., agentes anticancerígenos) para uso en terapia, tal como en la profilaxis o el tratamiento del cáncer.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos.
En otra realización, la invención se refiere al uso de una combinación según la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
En una realización adicional, la invención se refiere a un producto que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes anticancerígenos, como una preparación combinada para uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
EJEMPLOS
A continuación, se ilustrará la invención, aunque no de forma limitante, por referencia a las realizaciones específicas descritas en los ejemplos siguientes. Los compuestos se nombran usando un paquete de nomenclatura automatizado tal como AutoNom (MDL) o como los nombra el proveedor de productos químicos.
Los procedimientos sintéticos siguientes se proporcionan para ilustrar los métodos usados; para una preparación o etapa determinadas, el precursor usado puede no proceder necesariamente del lote individual sintetizado según la etapa en la descripción determinada. En los ejemplos, se usan las abreviaturas siguientes.
Ac2O anhídrido acético
AcOH ácido acético
Boc ferc-butiloxicarbonilo
Boc-Abu-OH ácido (S)-2-(Boc-amino)butírico
BuLi butillitio
CDI 1,1-carbonildiimidazol
mCPBA ácido m-cloroperbenzoico
DCM diclorometano
DIPEA A/-etil-W-(1-metiletil)-2-propilamina
DMC carbonato de dimetilo
DMF N,N-dimet¡lformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC clorhidrato de 1-et¡l-3-(3'-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de et¡lo
EtOH etanol
Et2O éter dietílico
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotr¡azol-1-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡luron¡o
HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o
HCI ácido clorhídrico
HOAt 1-h¡drox¡azabenzotr¡azol
HOBt 1-h¡drox¡benzotr¡azol
CLAR cromatografía líquida de alta resolución
IPA alcohol ¡sopropíl¡co
KHMDS hexametildisilazida de potasio
LiHMDS b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de litio
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
min. minutos
EM espectrometría de masas
NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio
NaOtBu terc-butóxido de potasio
NMP N-metil-2-pirrolidona
RMN espectroscopía de resonancia magnética nuclear
oasfb sobre una base anhidra y exenta de disolventes
Pd2(dba)3 fns(dibenc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (2)
Pd(PPh3)4 tetraqu¡s(tr¡fenilfosf¡na)paladio (0)
gasol¡na fracción de éter de petróleo con intervalo de puntos de ebullición de 40-60 °C
PyBrop hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio
TA temperatura ambiente
S¡O2 sílice
TBABr bromuro de tetrabutilamonio
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBME t-butilmetil éter
TBTU tetrafluoroborato de N,N,N ',N ,-tetrametil-O-(benzotriazol-1-¡l)uron¡o
TCNB 2,3,5,6-tetracloronitrobenceno
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMEDA N,N,N,N-tetrametiletilenod¡am¡na
Datos de RMN: a menos que se indique de otro modo, los espectros de RMN 1H se registraron a 25 °C en un espectrómetro Avance I de Bruker que trabaja a 400 MHz. Los datos se procesaron y analizaron usando el software Topspin 2.1. Para los datos de RMN en los que el número de protones asignado es inferior al número teórico de protones en la molécula, se supone que la una o más señales aparentemente ausentes están ocultas por los picos del disolvente y/o el agua. Además, cuando los espectros se obtuvieron en disolventes de RMN próticos, se produce intercambio de protones de NH y/u OH con el disolvente y, por tanto, generalmente no se observan tales señales.
Sistemas de CL-EM analítica y preparativa
Sistema de CL-EM analítica y descripción del método
En los ejemplos siguientes, los compuestos se caracterizaron mediante espectroscopía de masas usando los sistemas y condiciones de trabajo expuestos a continuación. Cuando hay presentes átomos con isótopos diferentes y solo se presenta una masa, la masa presentada para el compuesto es la masa monoisotópica (es decir, 35Cl; 79Br, etc.).
i m L-EM l l f rm W r :
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Modo de ionización:
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Conmutación de electroespray positivo-negativo
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Sistema de CL-EM preparativa y descripción del método
La CL-EM preparativa es un método convencional y efectivo usado para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas tales como los compuestos descritos en esta solicitud. Los métodos de la cromatografía líquida (CL) y espectrometría de masas (EM) se pueden modificar para proporcionar una separación mejor de los materiales brutos y la detección mejorada de las muestras mediante Em . La optimización del método de CL en gradiente preparativa implicará diversas columnas, eluyentes y modificadores volátiles y gradientes. Los métodos para optimizar los métodos de CL-EM preparativa y a continuación usarlos para purificar compuestos se conocen ampliamente en la técnica. Tales métodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9
A continuación se describen varios sistemas para purificar compuestos mediante CL-EM preparativa, aunque un experto en la materia apreciará que se podrían usar sistemas y métodos alternativos a los descritos. A partir de la información proporcionada en esta solicitud, o empleando sistemas cromatográficos alternativos, un experto en la materia podría purificar los compuestos descritos en esta solicitud mediante CL-EM preparativa.
Sistema FractionLynx de Waters:
• Hardware:
Procesador de muestras automático con bucle de muestras dual/Colector de fracciones 2767
Bomba preparativa 2525
CFO (organizador fluídico de columna) para la selección de la columna
RMA (administrador de reactivos de Waters) como bomba de reposición
Espectrómetro de masas Waters ZQ
Detector de matriz de fotodiodos Waters 2996
Espectrómetro de masas Waters ZQ
• Condiciones de funcionamiento del EM de Waters:
Figure imgf000064_0003
Sistema de CL-EM preparativa Agilent 1100:
• Hardware:
Procesador de muestras automático: serie 1100 “prepALS”
Bomba: serie 1100 “PrepPump” para gradiente de flujo preparativo y serie 1100 “QuatPump” para bombear modificador en flujo prep.
Detector UV: detector de múltiples longitudes de onda “MWD” serie 1100
Detector EM: “LC-MSD VL” serie 1100
Colector de fracciones: 2 x “Prep-FC”
Bomba de reposición: “Waters RMA”
Divisor activo Agilent
• Condiciones de funcionamiento del EM Agilent:
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• Columnas:
se puede usar un abanico de columnas comercializadas, tanto aquirales como quirales, de tal manera que, junto con los cambios en la fase móvil, el modificador orgánico y el pH, permitan la máxima cobertura en términos de un intervalo de selectividad amplio. Todas las columnas se usaron según las condiciones de trabajo recomendadas por los fabricantes. Habitualmente se usaron columnas de tamaño de partícula 5 micras, si estaban disponibles. Por ejemplo, se dispuso de columnas de Waters (que incluyen, pero no se limitan a, XBridge™ Prep OBD™ C18 y Phenyl, Atlantis® Prep T3 OBD™ y Sunfire™ Prep OBD C18 5 pm 19 x 100 mm), Phenomenex (que incluyen, pero no se limitan a Sinergia MAX-RP y LUX™ Cellulose-2), Astec (columnas Chirobiotic™ que incluyen, pero no se limitan a V, V2 y T2) y Diacel® (que incluyen, pero no se limitan a Chiralpak® AD-H) para el cribado.
• Eluyentes:
el eluyente de la fase móvil se eligió en conjunción con las limitaciones de la fase estacionaria recomendadas por los fabricantes de las columnas con el fin de optimizar el rendimiento de separación de las columnas.
• Métodos:
Cromatografía preparativa aquiral
Los ejemplos de compuestos descritos se han sometido a purificación mediante CLAR, cuando así se indicaba, usando métodos desarrollados siguiendo las recomendaciones como se describen en Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007.
Cromatografía preparativa quiral
Las separaciones preparativas usando fases estacionarias quirales (FEQ) son la técnica de aplicación natural a la resolución de mezclas enantioméricas. Igualmente, puede aplicarse a la separación de los diastereómeros y moléculas aquirales. En la técnica se conocen ampliamente los métodos para optimizar las separaciones quirales preparativas en FEQ y a continuación usarlas para purificar compuestos. Tales métodos se describen en Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998.
Los valores de la estequiometría de las sales o el contenido de ácido en los compuestos como se proporcionan en esta solicitud son los obtenidos experimentalmente y pueden variar en función del método analítico usado. En caso de que no se indique una forma salina, el compuesto se obtuvo como una base libre.
Preparación 1: éster metílico de ácido (R)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxipropionilamino)propionico Se añadió gota a gota diisopropiletilamina (375 mL) a una mezcla enfriada de clorhidrato de éster metílico de ácido (R)-2-aminopropiónico (100 g, 0,716 mol), EDC (165 g, 0,86 mol), carbobenciloxi-L-serina (171,4 g, 0,716 mol) y DCM (3,6 L). La mezcla resultante se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Después de retirar el disolvente al vacío a 40 °C, el residuo se diluyó con carbonato de sodio saturado (1 L), agua (1 L) y se extrajo con EtOAc (2 L, 2 x 1 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 2 M (1 L), solución saturada de salmuera (1 L), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (172 g) como un sólido incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 7,44-7,28 (6H, m), 5,13 (2H, s), 4,46 (1H, d), 4,43 (1H, d), 4,25 (1H, t), 3,82-3,68 (5H, m), 1,39 (3H, d).
Preparación 2: (3S,6R)-3-hidroximetil-6-metilpiperazina-2,5-diona
A éster metílico de ácido (R)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxipropionilamino)propiónico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 1) (172 g, 0,53 mol) se añadió 10 % de paladio sobre carbono (8,6 g), MeOH (530 mL) y ciclohexeno (344 mL) en nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 h. Se añadió MeOH (500 mL) y se continuó el reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de una almohadilla de celita, la torta se lavó con MeOH caliente (2 x 500 mL). Se concentraron los filtrados combinados. El sólido resultante se suspendió en 2-butanona (400 mL) y se añadió gradualmente gasolina (400 mL) durante 10 min. Después de agitar durante 30 min, los sólidos se filtraron, la torta se lavó con gasolina/2-butanona 2:1 (300 mL). La torta del filtro se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (68,3 g) como un sólido blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6): 8,08 (1H, s), 7,90 (1H, s), 5,11 (1H, t), 3,92 (1H, q), 3,80-3,71 (1H, m), 3,71-3,60 (1H, m), 3,58-3,47 (1H, m), 1,24 (3H, d).
Preparación 3: clorhidrato de ((2R,5R)-5-metilpiperazin-2-il)metanol
A (3S,6R)-3-hidroximetil-6-metilpiperazina-2,5-diona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 2) (34 g, 0,215 mol) se añadió una solución de borano en THF (1 M, 1,6 L, 1,6 mol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 18 h. La solución se enfrió en hielo, a continuación se añadió gradualmente MeOH (425 mL), seguido de ácido clorhídrico 5 M (113 mL). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, la torta se lavó con THF (200 mL) y se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (39,3 g) como un sólido incoloro. RMN 1H (DMSO-d6): 9,79 (3H, s), 5,59 (1H, s), 3,76-3,40 (5H, m), 3,19-2,94 (2H, m), 1,28 (3H, d).
Preparación 4: éster íerc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico
A clorhidrato de ((2R,5R)-5-metilpiperazin-2-il)metanol (que se puede preparar como se describe en la Preparación 3) (20 g, 119 mmol) en MeOH (96 mL) a 0 °C (baño de hielo) se añadió trietilamina (48,7 mL, 357 mmol). Se añadió dicarbonato de ferc-butilo (61 g, 280 mmol) en MeOH (145 mL) a lo largo de 30 min. La temperatura de reacción se mantuvo a < 10 °C durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se calentó a 50 °C durante 18 h. Se concentró la reacción y el residuo se disolvió en etanol (397 mL). Se añadió una solución de NaOH (23,8 g, 595 mmol) en agua (397 mL) y la reacción se calentó a 100 °C durante 18 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con HCl 1 M (~300 mL) a pH 9 (usando un medidor de pH), a continuación se extrajo con cloroformo (3 x 700 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se redisolvió en MeOH y se concentró, a continuación se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (21 g, 75 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (Me-d3-OD): 4,20-4,07 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 3,71-3,58 (2H, m), 3,54 (1H, dd), 3,24 (1H, dd), 3,18-3,01 (1H, m), 3,01-2,89 (1H, m), 2,55 (1H, dd), 1,48 (9H, s), 1,25 (3H, s).
Preparación 5: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 4) (3,48 g, 15,1 mmol), benzaldehído (1,76 g, 16,6 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (3,84 g, 18,1 mmol) y 1,2-dicloroetano (30 mL) se agitó a 20 °C durante 18 h, a continuación se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (150 mL) y DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y a continuación se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2 , 0-30 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (4,588 g, 74 %) como un sólido incoloro. EM: [M+H]+ = 321.
Preparación 6: éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico Se añadió cloruro de metanosulfonilo (570 pL, 7,35 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 5) (1,9 g, 6,12 mmol) que contenía TEA (2,6 mL, 18,4 mmol) en DCM (30 mL) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se repartió entre NH4Cl acuoso y DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (30 % de EtOAc en gasolina) proporcionó el compuesto del título (1,6 g) como un sólido blanco EM: [M+H]+ = 339.
Preparación 7: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Se añadió K2CO3 (81,6 g, 591 mmol) y KI (73,6 g, 443 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 6) (50 g, 147,9 mmol) en acetonitrilo (400 mL), seguidos de clorhidrato de (R)-3-metilmorfolina (26,4 g, 192 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 18 h. El sólido se retiró a continuación mediante filtración y se retiró el disolvente al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía usando una almohadilla de sílice (20 % de EtOAc en gasolina) para proporcionar el compuesto del título (41,3 g) como un sólido blanco. EM: [M+H]+ = 404.
Preparación 8: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Se añadió paladio sobre carbono (10 %) (33 g) y ácido acético (220 mL) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 7) (41,3 g, 102 mmol) en EtOH (300 mL). La mezcla de agitó en H2 (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de una almohadilla de celita para retirar el catalizador y se retiró el disolvente al vacío. El material bruto se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM y el producto se extrajo con DCM (3x). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (30,5 g) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,43-3,87 (1H, m), 3,78 (1H, d), 3,73-3,55 (3H, m), 3,32 (1H, dd), 3,22 (1H, dd), 3,16-2,93 (3H, m), 2,93­ 2,72 (1H, m), 2,55-2,35 (2H, m), 2,35-2,15 (2H, m), 1,89 (1H, dd), 1,45 (9H, s), 1,26 (3H, d), 0,96 (3H, d).
Procedimiento alternativo:
A un matraz de 10 L con reborde, herméticamente sellado y equipado con una barra agitadora se añadió éster tercbutílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (500 g, 1,24 mol, 1,0 eq) (que se puede preparar como se describe en la Preparación 7) y etanol (solución madre, 5 L). El matraz se colocó en nitrógeno y se añadió 10 % de Pd/C (Aldrich, 50 g, 0,124 mol, 0,1 eq) como una pasta en etanol. El matraz se purgó varias veces con una bomba di-vac y se colocó en una atmósfera de hidrógeno usando 4 balones. La reacción se calentó a 30 °C durante la noche, después de ese tiempo, la RMN confirmó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celita en nitrógeno. Los filtrados se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN 1H (MeOD): 1,00 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,48 (9H, s), 2,08-2,14 (1H, m), 2,28-2,35 (1H, m), 2,42-2,48 (1H, m), 2,49-2,55 (1H, dd), 2,80-3,06 (4H, m), 3,22-3,28 (2H, m), 3,61-3,78 (4H, m), 4,12-4,16 (1H, m).
RMN 13C (MeOD): 14,6; 15,7; 28,8; 40,8; 44,8; 48,3; 50,3; 53,2; 54,3; 57,5; 68,5; 73,9; 81,1; 157,0.
Preparación 9: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-5-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se añadió K2CO3 (2,7 g, 19,5 mmol) y KI (1,83 g, 11,05 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metilpiperazina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 6) (2,2 g, 6,5 mmol) en acetonitrilo (30 mL), seguidos de (3R, 5R)-3,5-dimetilmorfolina (0,80 g, 7,0 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 18 h. El sólido se retiró a continuación mediante filtración y se retiró el disolvente al vacío. El residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice (0-40 % de EtOAc en gasolina) para proporcionar el compuesto del título (2,56 g, 94 %) como un sólido blanco. EM: [M+H]+ = 418.
Preparación 10: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-5-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se añadió paladio sobre carbono (10 %) (1,6 g) y ácido acético (10 mL) a una solución de éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-bencil-5-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 9) (2,5 g, 6,0 mmol) en EtOH (70 mL). La mezcla de agitó en H2 (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de una almohadilla de celita para retirar el catalizador y se retiró el disolvente al vacío. El material bruto se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM y el producto se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,53 g, 78 %) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,16 (1H, s), 3,79-3,59 (3H, m), 3,44-3,19 (3H, m), 3,08 (1H, dd), 2,99-2,69 (4H, m), 2,52 (1H, dd), 2,29 (1H, dd), 1,47 (9H, s), 1,27 (3H, d), 1,00 (6H, d).
El compuesto siguiente se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito en las Preparaciones 9 y 10: 10A: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-5-((2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico, EM:
[M H]+ = 328.
Preparación 11: 2-(5-cloro-3-fluoropiridm-2-M)-2-metMpropiomtrMo
Una solución bis(trimetilsilil)amida de sodio (610 mL, 40 % en tetrahidrofurano, 1,326 moles) se añadió a una solución helada de 5-cloro-2,3-difluoropiridina (198,2 g, 1,326 moles) e isobutironitrilo (238 mL, 2,65 moles) en tolueno (2 L). La mezcla se agitó en nitrógeno a TA durante la noche antes de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (1 L). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (259,8 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,57 (1H, dd), 8,24 (1H, dd), 1,74 (6H, amplio).
Preparación 12: 2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropilamina
Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 1,37 L, 1,365 moles) a una solución enfriada de 2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (que se puede preparar como se describe en la Preparación 11) (135,6 g, 0,683 moles) en tetrahidrofurano (670 mL). La mezcla se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche antes de enfriarla en hielo. La mezcla se enfrió rápidamente mediante la adición de ácido clorhídrico 5 M (335 mL). La mezcla resultante se basificó con 40 % de hidróxido de potasio acuoso (460 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa básica se extrajo con acetato de etilo (2 x 670 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (670 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (102,9 g, 74 %). RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,44 (1H, t), 7,95 (1H, dd), 2,85 (2H, d), 1,29 (6H, d).
Preparación 12, procedimiento alternativo: 2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropilamina
A un matraz de 10 L con reborde se añadió 2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (que se puede preparar como se describe en la Preparación 11) (200 g, 1,00 mol), cloruro de níquel (II) hexahidratado (239,4 g, 1,00 mol) y etanol (3,0 L). La solución verde resultante se enfrió a 0 °C usando un baño de hielo seco/acetona en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió poco a poco borohidruro de sodio (114,3 g, 3,02 mol) a una velocidad tal que la temperatura de reacción permaneciera por debajo de 6 °C (tiempo de adición = 1 h) para proporcionar una suspensión negra. Una vez finalizada la adición, el baño frío se sustituyó por un baño de hielo/agua, a continuación se permitió que la reacción se calentara a TA durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0-4 °C en un baño de hielo. Se añadió 25 % de solución acuosa de amoniaco (2680 mL) desde un embudo de goteo de tal manera que la temperatura de reacción permaneciera por debajo de 10 °C (tiempo de adición = 1 h). Una vez finalizada la adición, se continuó la agitación a aproximadamente 0 °C durante 30 min, a continuación se filtró la mezcla a través de celita y los residuos se lavaron con etanol (2 x 750 mL). (¡Cuidado!: no dejar secar la almohadilla del filtro. Tiempo de filtración total de aproximadamente 2 h). El filtrado amarillo pálido/marrón se transfirió a un rotavapor grande y se concentró hasta que se retiró todo el etanol). El aceite verde resultante se transfirió a un embudo de separación de 5 L y se añadió 25 % de solución acuosa de amoniaco hasta que el aceite se volvió amarillo (200 mL). Se separó el aceite y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 % de solución acuosa de amoniaco/salmuera 1:1 (300 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en el rotavapor (temperatura del baño de hasta 70 °C) para proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo (161 g), datos coherentes con los proporcionados anteriormente). Este se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Preparación 13: 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Una mezcla de 2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropilamina (que se puede preparar como se describe en la Preparación 12 y la Preparación 12, procedimiento alternativo) (33 g, 0,163 mol), carbonato de potasio (122 g, 0,884 mol) y NMP (100 mL) se calentó a 150 °C durante 4 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (330 mL) y se extrajo con tolueno (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (160 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío a 40 °C para proporcionar material bruto (24,8 g). La cromatografía sobre sílice eluyendo con 5-30 % de acetato de etilo/gasolina proporcionó el compuesto del título (21 g, 71 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,61 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,06 (1H, bs), 3,31 (2H, s), 1,21 (6H, s).
Preparación 14: éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,7 g, 17,1 mmol) a una mezcla de 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (que se puede preparar como se describe en la Preparación 13) (2,6 g, 14,2 mmol), tetrahidrofurano (26 mL) e hidróxido de sodio 2 M (11,4 mL, 22,8 mmol) con agitación a lo largo de 2 días. La mezcla bifásica se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío a 40 °C para proporcionar material bruto (6,02 g). La cromatografía sobre sílice eluyendo con 5-30 % de acetato de etilo/gasolina proporcionó el compuesto del título (2,23 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,11 (1H, d), 7,85 (1H, bs), 3,77 (2H, s), 1,52 (9H, s), 1,28 (6H, s).
Preparación 15: 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Se añadió una solución de cloruro de 4-fluorobencilzinc (2 L de solución 0,5 M en THF, 1 mol) a una mezcla desgasificada de 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (que se puede preparar como se describe en la Preparación 13) (91,3 g, 0,5 mol), bromuro de litio (130,3 g, 1,5 mol) y dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio (II) (6,8 g, 0,01 mol) en THF (685 mL) y NMP (910 mL) a 20 °C con reacción exoterma. La mezcla oscura resultante se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó con 2,5 % de ácido cítrico acuoso (900 mL) y se extrajo con tolueno (2 x 900 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 900 mL), salmuera (900 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en gasolina (450 mL) y tolueno (100 mL). Después de agitar durante 30 min, se filtraron los sólidos y la torta se lavó con gasolina (2 x 90 mL). La torta del filtro se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (107,3 g) como un sólido gris. RMN 1H (DMSO-d6): 7,60 (1H, d), 7,30-7,22 (2H, m), 7,15-7,06 (2H, m), 6,53 (1H, d), 5,64 (1H, s), 3,78 (2H, s), 3,22 (2H, d), 1,19 (6H, s).
Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar a la descrita en la Preparación 15:
15A: 6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 357.
15B: 6-(3-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, EM: [M+H]+ = 257.
15C: 6-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, EM: [M+H]+ = 205.
15D: 6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, EM: [M+H]+ = 257.
15E: 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
Preparación 16: 5-bromo-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Una solución de 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (que se puede preparar como se describe en la Preparación 15) (88,5 g, 0,345 mol) en DMF (1,67 L) se enfrió a -5 °C. Se añadió W-bromosuccinimida sólida (61,5 g, 0,345 mol) en porciones con reacción exoterma. La mezcla se agitó durante 1 h calentando a temperatura ambiente. Se añadió agua (2,66 L) con exoterma y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos y la torta se lavó con agua (270 mL). La torta del filtro se disolvió en THF (1,5 L), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (109,7 g) como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6): 7,29-7,20 (2H, m), 7,20-7,03 (2H, m), 6,64 (1H, s), 5,88 (1H, s), 3,89 (2H, s), 3,26 (2H, d), 1,20 (6H, s).
Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar a la Preparación 16:
16A: 5-bromo-6-(3-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, EM: [M+H]+ = 335, 337.
16B: 5-bromo-6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, EM: [m +h ]+ = 335, 337.
16C: 5-bromo-6-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, EM: [M+H]+ = 283, 285.
16D: 5-bromo-6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina.
Preparación 17: [6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metanol
A 5-bromo-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina (que se puede preparar como se describe en la Preparación 16) (22,8 g, 68,2 mmol) en THF (300 mL), enfriada a -78 °C, se añadió MeLi (1,6 M en Et2O; 51,1 mL, 91,8 mmol) a lo largo de 15 minutos. A continuación, se añadió terc-butillitio (1,7 M en hexano; 96 mL,164 mmol) a lo largo de 30 minutos. Después de 15 minutos, se añadió DMF (26 mL) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 50 minutos adicionales. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (450 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a TA. Se aisló la capa orgánica y se la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron para proporcionar 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbaldehído como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. EM: m/z = 285 (M+H+)+. Este producto (~68 mmol) se suspendió en MeOH (250 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió poco a poco NaBH4 (3,4 g, 81,8 mmol) a lo largo de 5 minutos. Se retiró el enfriamiento y la mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, seguido de adición cuidadosa de 10 % de KHSO4 acuoso a lo largo de 10 minutos (cuidado: efervescencia). Después de agitar durante 5 minutos a TA, la mezcla se volvió a enfriar usando un baño de hielo. La mezcla se basificó mediante adición de 50 % de NaOH acuoso (~18 mL) y a continuación se concentró al vacío hasta un volumen de ~un tercio. La mezcla acuosa resultante se extrajo con CH2Cl2 (1 x 200 mL, 2 x 100 mL) y las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron (MgSO4). La solución de CH2Cl2 se concentró al vacío hasta ~30 mL y a continuación se diluyó con tolueno (70 mL) para iniciar la cristalización del producto. La recogida mediante filtración proporcionó el producto como un sólido cristalino incoloro (10,6 g). Se recogió un segundo lote (2,1 g) a partir del filtrado. Se concentró el filtrado y el material restante se purificó mediante cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con 25-50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar un tercer lote de material (2,1 g); lo que proporcionó el compuesto del título con un rendimiento total de 14,8 g (76 % a lo largo de 2 etapas), EM: [M+H]+ = 287. Un procedimiento alternativo implica la recristalización posterior de alcohol isopropílico.
El compuesto siguiente se preparó de una manera similar a la Preparación 17:
(6-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)metanol, EM: [M+H]+ = 235.
Preparación 18: 2-cloro-1-(6-[(4-fluorofenM)metM]-5-(hidroximetN)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]pmdm-1-il}etan-1-ona
A una suspensión enfriada (~5 °C) de [6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metanol (que se puede preparar como se describe en la Preparación 17) (11,8 g, 41,3 mmol) en MeCN (175 mL) se añadió cloruro de cloroacetilo (6,9 mL, 86,7 mmol). Se retiró el enfriamiento y la mezcla se agitó durante 30 minutos a TA. La mezcla se evaporó a continuación al vacío y se disolvió en MeOH (200 mL). Se añadió solución de K2CO3 (12 g en 100 mL de H2O) y la mezcla se agitó a TA durante 20 minutos, después de los cuales, la mezcla se concentró al vacío hasta un volumen de ~un cuarto. La mezcla acuosa se extrajo con CH2Cl2 (1 x 100 mL, 2 x 30 mL) y las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron (MgSO4). La evaporación al vacío proporcionó el producto como un sólido cristalino incoloro (12,1 g, -100 %), EM: [M+H]+ = 363.
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo un método análogo o similar al de la Preparación 18:
18A: 1-(2-cloroacetil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 349.
18B: 2-cloro-1-{6-[(2-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona, EM: [M+H]+ = 363.
18C: 1-(2-cloroacetil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 363.
18D: 1-(2-cloroacetil)-6-[(2,4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 367.
18E: 1-(2-cloroacetil)-6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 363.
18F: 2-cloro-1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona, EM: [M+H]+ = 381.
18G: 2-cloro-1-[5-(1,2-dihidroxietil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etan-1-ona, EM: [M+H]+ = 393.
18H: 2-cloro-1-{6-[(3-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona, EM: [M+H]+ = 363.
18I: 1-(2-cloroacetil)-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 349.
18J: 1-(2-cloroacetil)-6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 367.
18K: 2-cloro-1-[5-((R o S)-1,2-dihidroxietil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etan-1-ona, a partir de precursor de elución más lenta. EM: [M+H]+ = 393.
18L: 1-(2-cloroacetil)-6-[(2,4-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM:
[M+H]+ = 381.
18M: 2-cloro-1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(R o S)-1-hidroxi-2-metoxietil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona, a partir de precursor de elución más rápida, EM: [M+H]+ = 407.
18N: 2-cloro-1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(R o S)-1-metoxi-2-hidroxietil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona, a partir de precursor de elución más rápida, EM: [M+H]+ = 407.
18O: 2-cloro-1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(R o S)-1-hidroxi-2-metoxietil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona, a partir de precursor de elución más lenta, EM: [M+H]+ = 407.
18P: 2-cloro-1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(R o S)-1-metoxi-2-hidroxietil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona, a partir de precursor de elución más lenta, EM: [M+H]+ = 407.
18Q: 1-(2-doroacetil)-6-(2,4-difluorobencil)-3,3,4-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 381.
18R: 6-butil-1-(2-cloroacetil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 297.
18S: 1-[6-butil-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-doroetan-1-ona, EM: [M+H]+ = 311.
18T: 6-butil-1-(2-cloroacetil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 297.
Preparación 19: (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitó éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 8) (15,5 g, 46,4 mmol), KI (12,8 g, 77,4 mmol) y K2CO3 (21,4 g, 155 mmol) en MeCN (70 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió a continuación 2-cloro-1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 18) (14,0 g, 38,7 mmol) como una solución en MeCN (100 mL). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas y a continuación se concentró al vacío hasta un volumen de ~un cuarto. La mezcla se repartió entre EtOAc (150 mL) y H2O (150 mL) y a continuación se extrajo la capa acuosa con EtOAc (1 x 75 mL). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con 10 % de KH2PO4 acuoso (4 x 100 mL) y a continuación salmuera (70 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el producto como un sólido incoloro (25,8 g, 98 %), EM: [M+H]+ = 640.
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo un método análogo al de la Preparación 19:
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 654. (2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 640.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, e M: [M+H]+ = 640.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 626.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, e M: [M+H]+ = 640.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, e M: [M+H]+ = 658.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 644.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, e M: [M+H]+ = 640.
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 654.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, Rm N 1H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,12 (1H, s), 7,27-7,16 (1H, m), 7,06-6,86 (2H, m), 4,76 (2H, s), 4,17 (1H, s), 4,10-4,07 (2H, m), 3,99 (1H, d), 3,74­ 3,49 (5H, m), 3,30-3,22 (2H, m), 2,97-2,77 (4H, m), 2,59-2,43 (2H, m), 2,43-2,32 (1H, m), 2,32-2,21 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,43 (6H, s), 1,22 (3H, d), 1,00 (3H, d).
(2R,5S)-4-{2-[5-(1,2-dihidroxietil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 670; la CLAR quiral (heptano/etanol, 80:20, 0,2 % de DEA, columna Chiralpak IC) proporcionó diastereoisómero A de elución más rápida, EM: [M+H]+ = 670 y diastereoisómero B de elución más lenta, EM: [M+H]+ = 670.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(3-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, e M: [M+H]+ = 640.
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 640.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 626.
(2R,5S)-5-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 654.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5 {[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 658.
(2R,5S)-4-{2-[5-((R o S)-1,2-dihidroxietil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetN}-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetNmorfoNn-4-N]metN}-2-metNpiperazina-1-carboxNato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 684. (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, e M: [M+H]+ = 658.
(2R,5S)-4-(2-{4-amino-6-[(2,4-difluorofenN)metN]-3,3-dimetN-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]pindin-1-N}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, e M: [M+H]+ = 659.
(2R,5S)-4-(2-{4-amino-6-[(4-fluorofenN)metN]-3,3-dimetN-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-N}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 641.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 672.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metN]-5-((R o S)-1-hidroxi-2-metoxietN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (a partir de isómero de elución más rápida), e M: [M+H]+ = 684.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metN]-5-((R o S)-1-hidroxi-2-metoxietN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (a partir de isómero de elución más lenta), EM: [M+H]+ = 684.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-((R o S)-1-metoxi-2-hidroxietN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (a partir de isómero de elución más rápida) , EM: [M+H]+ = 684.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metN]-5-((R o S)-1-metoxi-2-hidroxietN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (a partir de isómero de elución más lenta), EM: [M+H]+ = 684.
(2R,5S)-4-(2-{4-amino-6-butN-3,3-dimetN-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-N}-2-oxoetN)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, e M: [M+H]+ = 603.
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-5-oxo-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 658.
(2R,5S)-4-(2-{6-butil-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 588.
(2R,5S)-4-(2-{6-butil-3,3,4-trimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 602.
(2R,5S)-4-{2-[6-butN-5-(hidroximetN)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-N]-2-oxoetN}-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 602.
(2R,5S)-4-(2-{6-butil-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 588.
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-((R o S)-2-hidroxi-1-metoxietil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+h ]+ = 698.
(2R,5S)-4-(2-{6-butil-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-5-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, EM: [M+H]+ = 588.
Preparación 20: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-dNfluorobencN)-3,3,4-trimetN-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetN-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-5-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico (146 mg, 0,22 mmol) en DMF (3 mL). Se añadió hidruro de sodio (60 %, 11 mg, 0,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió yodometano (0,017 mL, 0,27 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de repartirla entre agua (10 mL) y EtOAc (2 x 10 mL). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-10 % de MeOH en EtOAc y a continuación mediante CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (17,6 mg). EM: [M+H]+ = 672.
Preparación 21: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluorobencM)-3,3,4-trimetN-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxoetil}-2-metil-5-((R)-3-metilmorfolin-4-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (670 mg, 1,04 mmol) en THF (20 mL). Se añadió terc-butóxido de litio (170 mg, 2,08 mmol), seguido de yodometano (0,16 mL, 2,60 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de repartirla entre agua (30 mL) y EtOAc (2 x 30 mL). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, para proporcionar el compuesto del título (350 mg). EM: [M+H]+ = 658.
El compuesto siguiente se preparó con un método análogo a la Preparación 21:
21A: éster terc-butílico de ácido (2R,5S)-4-[2-(6-butil-3,3,4-trimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-2-oxoetil]-5-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-2-metilpiperazina-1-carboxílico, EM: [M+H]+ = 602.
Preparación 22: 6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-4-oxi-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo
A una solución agitada de 6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (que se puede preparar como se describe en la Preparación 15A) (3,88 g, 10,9 mmol) en DCM (30 mL) a temperatura ambiente se añadió, poco a poco a lo largo de 0,1 h, ácido 3-cloroperbenzoico (77 %, 2,7 g, 12,0 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h y a continuación se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (150 mL) y DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo se recristalizó de étergasolina para proporcionar el compuesto del título (2,62 g). Rm N 1H (400 MHz, Me-d3-OD): 7,74 (1H, s), 7,35-7,24 (2H, m), 7,13-7,02 (2H, m), 3,96 (2H, s), 3,79 (2H, s), 1,57 (6H, s), 1,53 (9H, s).
Preparación 23: 6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-4-oxi-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (que se puede preparar como se describe en la Preparación 22) (0,6 g, 1,6 mmol) y anhídrido acético (4 mL) se calentó a 105 °C durante 2 h, a continuación a 140 °C durante 3 h, se enfrió y a continuación se vertió la solución resultante en hielo-agua (~100 g). El sólido incoloro resultante se recogió mediante filtración, a continuación se suspendió en metanol (15 mL). Se añadió NaOH acuoso (1 M, 1,8 mL) y se agitó la mezcla durante 0,25 h. La solución se concentró a 12 mL al vacío, a continuación se diluyó con agua (20 mL) y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,6 g). EM: [M+H]+ = 373.
El compuesto siguiente se preparó de una manera similar a la Preparación 23:
23A: 6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo. Preparación 24: 6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridina
Una mezcla de 6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo (que se puede preparar como se describe en la Preparación 23) (0,6 g, 1,6 mmol), metanol (20 mL) y HCI acuoso 5 M (20 mL) se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió y a continuación se trató con agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,255 g). EM: [M+H]+ = 273.
Preparación 25: 1-[5-bromo-6-(3-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona
A una solución de 5-bromo-6-(3-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (que se puede preparar como se describe en la Preparación 16A) (4,5 g, 13,43 mmol) en tolueno (50 mL) se añadió cloruro de acetilo (1,05 mL, 14,78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución saturada de NaHCO3 (50 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (4,99 g). EM: [M+H]+ = 377. El compuesto siguiente se preparó de una manera similar a la descrita en la Preparación 25: 25A: 1-[5-bromo-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-etanona, EM: [M+H]+ = 377.
Preparación 26: 1-[6-(3-fluorobencil)-3,3,5-trimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona
A una solución desgasificada de 1-[5-bromo-6-(3-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 25) (4,9 g, 13,0 mmol), LiBr (3,35 g, 39,0 mmol) y dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio (II) (180 mg, 0,26 mmol) en THF (30 mL) y NMP (30 mL) se añadió cloruro de metilzinc (2 M en THF, 10 mL, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 mL) y 5 % de ácido cítrico acuoso (3 mL) y el producto se extrajo con tolueno-EtOAc (1:1, 2 x 40 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (4,05 g). EM: [M+H]+ = 313.
Preparación 27: 1-[6-(3-fluorobencil)-3,3,5-trimetil-4-oxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona
A una solución de 1-[6-(3-fluorobencil)-3,3,5-trimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 26) (4,05 g, 13,0 mmol) en DCM (50 mL) se añadió ácido mcloroperbenzoico (77 %, 4,4 g, 19,5 mmol) en porciones pequeñas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió Na2S2O3 (10 %, 50 mL) y se agitó durante 30 minutos. El producto se extrajo con DCM (3 x 40 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M, se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (4,22 g). EM: [M+H]+ = 329.
Preparación 28: éster 1-acetil-6-(3-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilmetílico de ácido acético
Una solución de 1-[6-(3-fluorobencil)-3,3,5-trimetil-4-oxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 27) (4,22 g, 12,86 mmol) en anhídrido acético (25 mL) se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre hielo y se agitó durante 2 h. La mezcla se neutralizó con Na2CO3 y el producto se extrajo con DCM (3 x 30 mL). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó sobre sílice y se eluyó con 0-50 % de gasolina-EtOAc para proporcionar el compuesto del título (3,49 g). EM: [M+H]+ = 371.
Preparación 29: [6-(3-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metanol
Una solución de éster 1-acetil-6-(3-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilmetílico de ácido acético (que se puede preparar como se describe en la Preparación 28) (3,49 g, 9,43 mmol) y NaOH (6,0 g, 150 mmol) en EtOH (60 mL) y agua (60 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el EtOH, se ajustó el pH a pH = 8 con HCl 5 M y el producto se extrajo con DCM (3 x 30 mL). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó sobre sílice y se eluyó con 0-100 % de gasolina-EtOAc para proporcionar el compuesto del título (2,04 g). EM: [M+H]+ = 287.
Los compuestos siguientes se prepararon usando una secuencia similar a la descrita en las Preparaciones 25-29, ambas incluidas:
[6-(2-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metanol, [M+H]+ = 287.
[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metanol, [m +h ]+ = 287.
[6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metanol, RMN 1H (400 MHz, Me-d3-OD): 7,22-7,12 (1H, m), 7,00-6,82 (2H, m), 6,67-6,59 (1H, m), 4,72-4,61 (2H, m), 4,04 (2H, s), 1,34 (6H, s).
Preparación 30: 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona
A una solución de 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (que se puede preparar como se describe en la Preparación 15) (10,1 g, 39 mmol) en MeCN (130 mL), a ~10 °C se añadió cloruro de acetilo (3,6 mL, 51 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a TA y a continuación se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y NaOH acuoso 1 N. La capa de CH2Cl2 se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (12,3 g) como un sólido cristalino. EM: m/z = 299 (M+H+)+.
Preparación 31: 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-4-oxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona
Se disolvió1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 30) (12,2 g, 41 mmol) y mCPBA (77 %, 12 g, ~53 mmol) en CH2Cl2 (150 mL) y se agitó durante 3 horas. A continuación, se añadió 20 % de Na2S2O3 acuoso y la mezcla se agitó durante 25 minutos. La capa acuosa se extrajo con un lote adicional de CH2Cl2 y a continuación las capas de CH2Cl2 combinadas se lavaron con 2 x NaOH acuoso 1 N. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (12 g) como un sólido cristalino amarillo. EM: m/z = 315 (M+H+)+.
Preparación 32: éster 1-acetil-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ílico de ácido acético
Se calentó 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-4-oxi-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 31) (11,55 g, 37 mmol) en AC2O (70 mL) durante 5 horas. A continuación, la mezcla se enfrió y se vertió en hielo/agua (500 g). La mezcla se agitó durante 1 hora y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (12,1 g, 92 %) como un sólido gris. EM: m/z = 357 (M+H+)+.
Preparación 33: 1-acetil-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona
Se suspendió éster 1-acetil-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ílico de ácido acético (que se puede preparar como se describe en la Preparación 32) (6 g, 19 mmol) en EtOH (60 mL) y se trató con NaOH acuoso 2 N (42 mL). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se acidificó con HCl acuoso 5 N. El producto se extrajo con CH2Ch y se secó la capa orgánica (MgSO4). La purificación mediante cromatografía sobre SO 2 (eluyendo con 50-100 % de EtOAc/hexanos) proporcionó un sólido amarillo. Este se trituró con tolueno y se recogió el sólido para proporcionar el compuesto del título (2,4 g, 44 %). EM: m/z = 315 (M+H+)+.
Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar a la descrita en las Preparaciones 30-33:
1-acetil-6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 333.
1-acetil-6-butil-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, Em : [M+H]+ = 263.
Preparación 34: 1-acetil-6-(4-fluorobencil)-3,3,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona
A una mezcla de 1-acetil-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 33) (3,1 g, 9,9 mmol) y K2CO3 (2,7 g, 20 mmol) en DMF (30 mL), a ~0 °C, se añadió yodometano (0,74 mL, 11,9 mmol). Se permitió que la mezcla se agitara a TA durante 5 h, después de lo cual, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera y se secó (MgSO4). La purificación mediante cromatografía sobre SiO2 (eluyendo con 0-10 % de MeOH/EtOAc) proporcionó el compuesto del título (960 mg, 29 %) como un sólido cristalino incoloro. EM: [M+H]+ = 329.
Preparación 35: 6-(4-fluorobencil)-3,3,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona
Se disolvió 1-acetil-6-(4-fluorobencil)-3,3,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 34) (960 mg, 2,9 mmol) en una mezcla de EtOH (10 mL) y HCI acuoso 5 N (10 mL) y se calentó a 95 °C durante 1 hora en N2.
A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró al vacío. Se añadió hielo y NH3 acuoso conc. y la mezcla acuosa resultante se extrajo con CH2Cl2. La solución de CH2Cl2 se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título, que se usó inmediatamente. EM: [M+H]+ = 287.
El compuesto siguiente se preparó de una manera similar a la descrita en las Preparaciones 30-35:
6-(2,4-difluorobencil)-3,3,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 269.
Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar a la descrita en la Preparación 35:
6-(4-fluorobencil)-3,3,-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 273.
6-butil-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 221.
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridina, EM: [M+H]+ = 291.
Preparación 36: éster terc-butílico de ácido 6-(2-fluorobencN)-3,3,4-trimetN-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico
Preparado a partir de 6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-5-oxo-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo usando un método similar al descrito en la Preparación 34. EM: [M+H]+ = 387.
Preparación 37: 6-(2-fluorobencil)-3,3,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona
Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 6-(2-fluorobencil)-3,3,4-trimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 36) usando un método similar al descrito en la Preparación 24. EM: [M+H]+ = 287.
Preparación 38: 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-5-vinil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona
Se disolvió1-[5-bromo-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 25A) (7,64 g, 20,27 mmol), tributilvinilestaño (6,22 mL, 21,28 mmol) y bis(tri-tercbutilfosfina)paladio (0) (0,104 g, 0,20 mmol) en tolueno (39 mL). Después de desgasificarla con nitrógeno, la reacción se calentó a 85 °C durante 2 h. La reacción se concentró al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 %, acetato de etilo/gasolina 40-60 °C) para proporcionar el compuesto del título (3,64 g). EM: [M+H]+ = 325.
Preparación 39: (RS)-1-[5-(1,2-dihidroxietM)-6-(4-fluorobencM)-3,3-dimetN-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridm-1-il]etanona
A 1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-5-vinil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 38) (3,64 g, 11,23 mmol) en acetona (76 mL) y agua (8.5 mL) se añadió hidróxido de sodio acuoso (2,5 M, 13,48 mL, 11,23 mmol) y la reacción se enfrió a 0 °C (baño de hielo). Se añadió permanganato de potasio (1,78 g, 11,23 mol) a la reacción y se agitó durante 1 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. Se añadió permanganato de potasio adicional (1,77 g, 33,7 mmol) y, después de 1 h, la reacción se filtró a través de celita lavando con acetona y agua. El filtrado se concentró para proporcionar una mezcla acuosa que se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 %, acetato de etilo/gasolina 40-60 °C) para proporcionar el compuesto del título (1,5 g). EM: [M+H]+ = 359.
Purificación quiral
Se purificó (RS)-1-[5-(1,2-dihidroxietil)-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 39) (1,5 g) mediante CLAR preparativa quiral (ChiralPAK AD-H, heptano/etanol) para proporcionar 39a (R o S)-1-[5-(1,2-dihidroxietil)-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (isómero de elución rápida) (0,5 g) y 39B (R o S)-1-[5-(1,2-dihidroxietil)-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (isómero de elución más lenta) (0,6 g).
Preparación 40: (RS)-1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]etano-1,2-diol Se disolvió (RS)-1-[5-(1,2-dihidroxietil)-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 39) (0,250 mg, 0,70 mmol) en etanol (4,37 mL) y agua (4,37 mL). Se añadió hidróxido de sodio (0,447 g, 11,2 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la reacción. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (171 mg). EM: [M+H]+ = 317.
Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar a la descrita en la Preparación 40:
40A: (R o S)-1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]etano-1,2-diol, a partir de isómero 39B de elución más lenta. EM: [M+H]+ = 317.
40B: (R o S)-1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]-2-metoxietanol, a partir de precursor de elución más rápida, EM: [M+H]+ = 331.
40C: (R o S)-1-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]-2-metoxietanol; a partir de precursor de elución más lenta, EM: [M+H]+ = 331.
40D: (R o S)-2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]-2-metoxietanol; a partir de precursor de elución más rápida, EM: [M+H]+ = 331.
40E: (R o S)-2-[6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]-2-metoxietanol, a partir de precursor de elución más lenta, EM: [M+H]+ = 331.
Preparación 41: éster 2-[1-acetN-6-(4-fluorobencN)-3,3-dimetM-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridm-5-M]-2-hidroxietílico de ácido (RS)-metanosulfónico
A (RS)-1-[5-(1,2-dihidroxietil)-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etanona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 39) (1,48 g, 4,13 mol) en diclorometano (20,7 mL) enfriado a 0 ° se añadió trietilamina (0,502 g, 4,96 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,34 mL, 4,34 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 %, acetato de etilo/gasolina 40-60 °C) para proporcionar el compuesto del título (1,25 g), EM: [M+H]+ = 437.
Preparación 42: 1-[6-(4-fluorobencN)-5-(1-hidroxi-2-metoxietN)-3,3-dimetN-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridm-1-il]etanona (42A) y 1-[6-(4-fluorobencM)-5-(2-hidroxi-1-metoxietN)-3,3-dimetN-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridm-1-il]etanona (42B)
A éster 2-[1-acetil-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]-2-hidroxietílico de ácido (RS)-metanosulfónico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 41) (1,24 g, 2,84 mmol) en metanol (9,48 mL) se añadió metóxido de sodio (25 %) en metanol (1,23 mL, 5,69 mmol). Después de agitar durante 6 h, se añadió metóxido de sodio adicional (25 %) en metanol (1,23 mL). La mezcla se agitó durante 18 h, a continuación se añadió metóxido de sodio (25 %) en metanol (1,23 mL). Después de agitar durante 22 h adicionales, se añadió agua y la reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 0-100 %, acetato de etilo/gasolina 40-60 °C) para proporcionar, independientemente, los dos compuestos del título como mezclas racémicas. La separación mediante CLAR quiral se llevó a cabo como se indica a continuación:
42A: columna ADH, heptano/etanol 80/20, 0,2 % de DEA, proporcionó 42A1 de elución más rápida y 42A2 de elución más lenta
42B: columna LUX-2, heptano/etanol 80/20, 0,2 % de DEA, proporcionó 42B1 de elución más rápida [RMN1H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,18 (1H, s), 7,19 (2H, dd), 7,03 (2H, t), 4,66 (1H, dd), 4,21-4,05 (2H, m), 4,05-3,82 (3H, m), 3,63 (1H, dd), 3,13 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,42 (6H, s)] y 42B2 de elución más lenta
Preparación 43: éster terc-butílico de ácido (6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)carbámico
A una solución de 5-amino-2-metoxi-4-picolina (5,0 g, 36,2 mmol) en THF (80 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (20 mL) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (7,9 g, 36,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (8,8 g). EM: [M+H]+ = 239.
Preparación 44: ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxipiridin-4-il)acético
A una solución de éster terc-butílico de ácido (6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)carbámico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 43) (2,8 g, 11,9 mmol) en THF (100 mL) se añadió sec-butillitio (1,4 M en ciclohexano, 28 mL, 39,3 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, a continuación se hizo burbujear gas CO2 en ella a través de una cánula durante 1 h. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 2 N. Se ajustó el pH a pH = 4 con NaOH 1 N y se extrajo el producto con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (4,4 g). EM: [M+H]+ = 283.
Preparación 45: éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico Una mezcla de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxipiridin-4-il)acético (que se puede preparar como se describe en la Preparación 44) (3,4 g, 11,9 mmol), diisopropiletilamina (4,6 mL, 26,18 mmol), EDC (2,5 g, 13,09 mmol) y HOAt (1,78 g, 13,09 mmol) en DCM (50 mL) se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, a continuación se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó sobre sílice, eluido con 0-50% de gasolina-EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (2,2 g). EM: [M+H]+ = 265.
Preparación 46: éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 45) (1,94 g, 7,35 mmol), K2CO3 (2,33 g, 18,57 mmol) y yodometano (1,14 mL, 18,57 mmol) en acetona (25 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó sobre sílice, eluido con 0-20% de gasolina-EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (1,47 g). EM: [M+H]+ = 293.
Preparación 47: éster terc-butílico de ácido 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,5-dioxo-2,3,5,6- tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 46) (1,43 g, 4,9 mmol), Nal (1,47 g, 9,8 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (0,67 mL, 5,4 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se calentó a reflujo durante 5 h, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se calentó a reflujo de nuevo durante 6 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en 10 % de Na2S2O3 acuoso, se extrajo con DCM, se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó sobre sílice y se eluyó con 0-100% de gasolina-EtOAc para proporcionar el compuesto del título (910 mg). EM: [M+H]+ = 387.
El compuesto siguiente se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 47:
47A: éster terc-butílico de ácido 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico, EM: [M+H]+ = 405.
Preparación 48: 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-1,6-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]piridina-2,5-diona
Una solución de éster terc-butílico de ácido 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 47) (910 mg, 2,36 mmol) en TFA (5 mL) y DCM (5 mL) se agitó durante 1 h. Se evaporó el disolvente, el residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 saturado, se secó la fase orgánica y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (0,67 g). EM:
[M+H]+ = 287.
Preparación 49: 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona
A una solución de 6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-1,6-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]piridina-2,5-diona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 48) (526 mg, 1,84 mmol) en THF (30 mL) se añadió una solución de BH3-Me2S (2 M, 9,7 mL, 18,4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se enfrió, se añadió cuidadosamente MeOH (10 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (494 mg). Usado sin purificación. EM: [M+H]+ = 273.
El compuesto siguiente se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 49:
49A: 6-(2,4-difluorobencil)-3,3,4-trimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona,
EM: [M+H]+ = 305.
El compuesto siguiente se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito en las Preparaciones 47-49, ambas incluidas:
49B: 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 291.
Preparación 50: 4-amino-1-(2-cloroacetil)-6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona
A una solución de 1-(2-cloroacetil)-6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona (que se puede preparar como se describe en la preparación 18D) (117 mg, 0,32 mmol) en DMF (2 mL) se añadió carbonato de potasio (88 mg, 0,64 mmol)) y O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (95 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (5 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 20-65 % de EtOAc en gasolina, para proporcionar el compuesto del título (79 mg) como un sólido naranja. EM: [M+H]+ = 382.
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 50: 50A: 4-amino-1-(2-cloroacetil)-6-(4-fluorobencil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM:
[M+H]+ = 364.
50B: 4-amino-1-(2-cloroacetil)-6-butil-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona, EM: [M+H]+ = 312.
Preparación 51: éster terc-butílico de ácido 4-bromo-6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
Se añadió N-bromosuccinimida (529 mg, 2,97 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido 6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 47A) (1,0 g, 2,47 mmol) en DMF. La solución se agitó durante 1,5 h a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y el producto se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para proporcionar 1 ,1 g del compuesto del título como un sólido amarillo. EM:
[M+H]+ = 484.
Preparación 52: 6-(2,4-difluorobencil)-3,3,4-trimetil-1,6-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]piridina-2,5-diona
Se añadió lentamente solución de Me2Zn en heptano (1 M, 5,8 mL, 5,8 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido 4-bromo-6-(2,4-difluorobencil)-3,3-dimetil-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 51) (935 mg, 1,93 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (282 mg, 0,38 mmol) en dioxano (10 mL). La mezcla resultante se agitó a 70 °C en N2 en un recipiente sellado durante 1 h. A continuación, se añadió una segunda alícuota de Me2Zn (5,8 mL, 5,8 mmol) y se mantuvo la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con NaHCO3 sat. y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para proporcionar 200 mg del compuesto del título como un semisólido amarillo. EM: [M+H]+ = 319.
Preparación 53: 5-metoxi-3,3-dimetil-1,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridin-2-ona
Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 48. EM: [M+H]+ = 193.
Preparación 54: 5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
A una solución de 5-metoxi-3,3-dimetil-1,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridin-2-ona (que se puede preparar como se describe en la Preparación 53) (2,8 g, 14,6 mmol) en THF ( 6 0 mL) se añadió una solución de BH3 THF (1 M, 150 mL, 150 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cuidadosamente MeOH (50 mL) y se calentó a reflujo durante 1 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó sobre sílice, eluido con 0-60 % de gasolina-EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (2,27 g). EM: [M+H]+ = 179.
Preparación 55: éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico A una solución de 5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (que se puede preparar como se describe en la Preparación 54) (534 mg, 3,0 mmol) en THF (10 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (4 mL) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (780 mg, 3,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche, a continuación se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (760 mg). EM: [M+H]+ = 279.
Preparación 56: éster terc-butílico de ácido 6-((E)-but-2-enM)-3,3-dimetN-5-oxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 55) (760 mg, 2,7 mmol), Nal (410 mg, 2,7 mmol) y bromuro de crotilo (0,33 mL, 3,24 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre 10 % de Na2S2O3, se extrajo con DCM, se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó sobre sílice y se eluyó con 0-70 % de gasolina-EtOAc para proporcionar el compuesto del título (433 mg). EM:
[M+H]+ = 319.
Preparación 57: éster terc-butílico de ácido 6-butil-3,3-dimetil-5-oxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 6-((E)-but-2-enil)-3,3-dimetil-5-oxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (que se puede preparar como se describe en la Preparación 56) (433 mg, 1,36 mmol) y Pd/C (10 %, 100 mg) en EtOH (15 mL) se hidrogenó durante 1 h. Se filtró el catalizador, se evaporó el filtrado y el residuo se purificó sobre sílice, eluido con 0-50 % de gasolina-EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (387 mg). EM: [M+H]+ = 321.
Preparación 58: 6-butil-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona
Una solución de éster terc-butílico de ácido 6-butil-3,3-dimetil-5-oxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (380 mg, 1,19 mmol) en TFA (5 mL) y DCM (5 mL) se agitó durante 1 h. Se evaporó el disolvente, el residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 saturado, se secó la fase orgánica, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó sobre sílice, eluido con 0-100 % de gasolina-EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (170 mg). EM: [M+H]+ = 221.
EJEMPLOS 1-37
El procedimiento siguiente es ilustrativo para la preparación de los Ejemplos 1-37 enumerados en la tabla siguiente. Una mezcla de (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,47 g), acetato de etilo (10 mL) y HCl-dioxano (4 M; 10 mL) se agitó a 20 °C durante 18 h y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar diclorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Ejemplo 2, 0,43 g).
Siguiendo métodos similares y/o análogos a los descritos anteriormente, los compuestos expuestos en la tabla siguiente se prepararon a partir de los derivados protegidos con N-Boc correspondientes, con todas las variaciones significativas indicadas a continuación. Los precursores para los derivados protegidos con N-Boc se identifican (mediante el número o nombre de la preparación) en la tabla que se presenta a continuación. Los compuestos del título o bien se aislaron directamente como la base libre o la sal apropiada sin purificación adicional, o bien se purificaron, por ejemplo, usando CLAR preparativa dirigida por espectrometría de masas, cristalización o trituración. La RMN 1H se genera a 400 MHz, en Me-d3-OD, a menos que se indique de otro modo.
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¡I? CVJ <0
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U? CD 0 - O I
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u? CM CO T Í
cm CM CM CM Ejemplo 38: 1-{6-[(4-fluorofeml)metN]-5-(hidroximetM)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridm-1-N}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (base libre)
Se cargó diclorhidrato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (1,00 g, 1,0 eq., 1,00 peso) (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 2) en un matraz de fondo redondo, se disolvió en agua (10,0 mL, 10,0 vol, 10,00 peso) y se agitó en nitrógeno de 18 a 23 °C para proporcionar una solución de color paja (pH = 4,73, T = 19,3 °C). A la solución acuosa se añadió acetato de etilo (10,0 mL, 10,0 vol) y la mezcla bifásica se agitó de 18 a 23 °C durante 5 minutos. Se separaron las capas y la capa acuosa (pH = 4,58, 19,6 °C) se devolvió al matraz. Se añadió (cuidadosamente) hidrogenocarbonato de sodio (388,2 mg, 3 x 1,05 eq., 0,4 peso) y se observó efervescencia. La mezcla se agitó durante 20 minutos (pH = 7,51, 18,2 °C), se añadió diclorometano (5,0 mL), 5,0 vol) y la mezcla se agitó en las mismas condiciones durante 5 minutos adicionales. Se separaron las capas, la capa de diclorometano se retuvo y la capa acuosa (pH = 7,66, 17,7 °C) se devolvió al matraz. Se realizaron dos extracciones adicionales con diclorometano (2 x 5,0 mL, 2 x 5,0 vol) (pH = 8,25, T = 18,5 °C y pH = 8,47, T = 18,3 °C) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (1,0 g, 1,0 peso), se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida y 40 °C (400 mbar). El concentrado se secó a continuación a 40 °C (<20 mbar) a lo largo de 2 horas para proporcionar una espuma blanca (850,2 mg, 102 %th, 100 %corr. para los ensayos p/p de entrada y salida), 94,3 % p/p osfb (contra TCNB), que contenía acetato de etilo (3,4 % p/p) y diclorometano (0,8 % p/p).
Ejemplo 39: L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofeml)metN]-5-(hidroximetM)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma A) Se cargó la base libre de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (500,0 mg, 1,0 peso) (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 38) en un recipiente de 25 mL y se disolvió en etanol (1,0 mL, 2,0 vol). Se añadió ácido L-(+)-láctico (106,2 mg, 1,0 eq) y el contenido del recipiente se agitó durante 1 hora de 18 a 23 °C para proporcionar una solución amarilla. Después de este tiempo, se cargó TBME (9,0 mL, 18,0 vol) en el recipiente y se dejó que la mezcla se agitara de 18 a 23 °C. El progreso de la cristalización de sales se monitorizó mediante XRPD. La sal lactato permaneció en solución después de agitar durante 16 horas de 18 a 23 °C. Después de este tiempo, la solución se concentró a aproximadamente % del volumen original y se añadió TBME (9,0 mL, 18,0 vol) para proporcionar un sólido gomoso y sobrenadante transparente que cambió a una suspensión finamente dividida después de la sonicación y agitación adicional (aprox. 20 horas de 18 a 23 °C). El sólido se aisló mediante filtración y se secó en una corriente de nitrógeno para proporcionar 365 mg de un sólido blanco que se identificó como Forma B mediante XRPD. El sólido se secó al horno de 40 a 45 °C durante 67 horas para proporcionar un sólido blanco (325 mg, 56 %th.), 98,8 % p/p oasfb (contra TCNB) que contenía TBME (1,0 % p/p) y agua (0,6 % p/p) y se indicó como Forma A mediante XRPD. Los datos de caracterización pormenorizados (RMN 1H, XRPD y DSC) para el Ejemplo 39 se presentan en las Figuras 1-3.
Ejemplo 40: L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofeml)metN]-5-(hidroximetM)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma B)
La reacción se realizó según el procedimiento descrito para el Ejemplo 39, pero sin secado al horno, para proporcionar un sólido blanco (529,1 mg, 90 %th.), 96,1 % p/p oasfb (contra Tc Nb ) que contenía TBME (5,9 % p/p) y agua (3,8 % p/p) y se indicó como Forma B mediante XRPD. También se usó un procedimiento alternativo al Ejemplo 40 que evitaba el uso de etanol. Los datos de caracterización pormenorizados (RMN 1H, XRPD y DSC) para el Ejemplo 40 se presentan en las Figuras 4-6.
Ejemplo 41: sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma F)
Se cargó la base libre de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (500,0 mg, 1,0 peso) (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 38) en un recipiente de 10 mL y se disolvió en etanol (1,0 mL, 2,0 vol). Se añadió solución de ácido sulfúrico (103,2 mg, 1,0 eq.) en etanol (4,0 mL, 8,0 vol) a lo largo de 10 minutos con agitación de 18 a 23 °C para proporcionar un gel transparente. El contenido del recipiente se agitó durante 1 hora a la misma temperatura, tiempo durante el cual el gel se disolvió para proporcionar una solución amarilla. Se continuó la agitación durante 16 horas y se generó una suspensión blanca. El progreso de la cristalización de sales se monitorizó mediante XRPD. A continuación, se añadió etanol (2,0 mL, 4,0 vol) para movilizar correctamente la suspensión, se aisló el producto mediante filtración y se secó en una corriente de nitrógeno para proporcionar un sólido blanco (465,2 mg, 79 %th.), 94,9 % p/p oasfb (contra TCNB) que contenía etanol (2,9 % p/p) y agua (3,6 % p/p) y se indicó como Forma F mediante XRPD. Los datos de caracterización pormenorizados (RMN 1H, XRPD y DSC) para el Ejemplo 41 se presentan en las Figuras 7-9.
Ejemplo 42: mesilato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma B)
Se cargó la base libre de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (500,0 mg, 1,0 peso) (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 38) en un recipiente de 25 mL y se disolvió en 2-propanol (2,5 mL, 5,0 vol). Se añadió ácido metanosulfónico (276,0 mg, 3,0 eq.) (se observó una exoterma pequeña) y la mezcla oleosa-gomosa resultante se agitó durante 1 hora de 18 a 23 °C. Se añadió lentamente n-heptano (10,0 mL, 20,0 vol) a lo largo de 10 minutos para proporcionar una suspensión blanca y una pequeña cantidad de sólido gomoso. El progreso de la cristalización de sales se monitorizó mediante XRPD. La sal no cristalizó en condiciones suaves (agitación de 18 a 23 °C durante 3 días), por lo tanto, la temperatura se aumentó a 40-45 °C para proporcionar un sólido gomoso y pegajoso y sobrenadante transparente. Esta mezcla se enfrió de 18 a 23 °C, se movilizó con una espátula y se sonicó durante 20 minutos para proporcionar una suspensión blanca que contenía algunos sólidos gomosos. La suspensión se agitó durante 20 horas a la misma temperatura, se filtró y se secó en una corriente de nitrógeno para proporcionar un sólido beis (402,9 mg, 63 %th.), 99,0 % p/p oasfb (contra TCNB) que contenía 2-propanol (2,3 % p/p), n-heptano (0,2 % p/p), agua (1,9 % p/p) y se indicó como Forma B mediante XRPD. Los datos de caracterización pormenorizados (RMN 1H, XRPD y DSC) para el Ejemplo 42 se presentan en las Figuras 10-12.
Ejemplo 43: L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma C) Primer lote
Se disolvió la base libre de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (10,0 g, corr.) (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 38) en acetato de isopropilo (80,0 mL, 8,0 vol) para proporcionar una solución amarillo pálido. Se cargó ácido L-(+)-láctico anhidro sólido (1,67 g, 1,0 eq.) en una porción en el mismo matraz y fue evidente la presencia de una pequeña cantidad de goma en la base del matraz. La mezcla se agitó rápidamente a continuación para movilizar la goma y la solución se nucleó espontáneamente y el sólido precipitó. Una muestra de precipitado sólido se analizó mediante XRPD y era compatible con la Forma B. Se añadió n-heptano (12,0 vol) y la mezcla se agitó a 40 °C en nitrógeno durante 4 días para demostrar que la mezcla se convertía en Forma C, el progreso de esta reacción se monitorizó mediante XRPD (Figura 13). La temperatura de la mezcla se elevó a 55 °C y se continuó la agitación durante 24 h para completar la transformación (Figura 14). El producto se aisló mediante filtración (rápida, <0,5 minutos), se lavó con acetato de isopropilo/n-heptano (2,0/3,0, v/v, 5,0 vol) y se secó en una corriente de nitrógeno durante 20 h para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (8,89 g, 79 %th.), 91,6 % p/p (osfb), Forma C, p.f. 172 °C.
Segundo lote
Se disolvió la base libre de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (10,0g, corr.) (que se puede preparar como se describe en el Ejemplo 38) en acetato de isopropilo (60,0 mL, 6,0 vol) para proporcionar una solución amarillo pálido. A esta se añadió ácido L-(+)-láctico anhidro (1,67 g, 1,0 eq.) disuelto en acetato de isopropilo (10,0 mL, 1,0 vol). Se aplicó un lavado en línea de acetato de isopropilo (10,0 mL, 1,0 vol) y la mezcla se agitó a 18-23 °C para proporcionar una solución amarillo pálido.
Se añadió gota a gota n-heptano (120 mL, 12,0 vol) a lo largo de 40 min y se formó goma sobre el fondo del matraz. Después de agitar durante 1 h 40 min, el aspecto de la mezcla había mejorado, pero la goma seguía presente sobre la base del matraz.
La mezcla se agitó durante 16 h a 18-23 °C, durante este tiempo, la goma se había movilizado y se había formado una suspensión granular finamente dividida. La suspensión se filtró en nitrógeno (la filtración fue rápida) y se tomaron muestras de la torta y se analizaron mediante XRPD (Forma C). La torta se lavó con acetato de isopropilo/n-heptano (2,0/3,0, v/v, 5,0 vol), se tomaron muestras y se analizaron mediante XRPD (Forma C) y se dejaron que secaran sobre el filtro en una corriente de nitrógeno a lo largo de 16 h. El producto consistió en un sólido pulvurulento ligeramente blanquecino (11,36 g, 91 %corr.) de Forma C, 94,3 % p/p (oasfb), Forma C, p.f. 172 °C y contenía acetato de isopropilo (1,0 % p/p).
Los datos de caracterización pormenorizados (RMN 1H, XRPD y DSC) para el Ejemplo 43 se presentan en las Figuras 15-17.
Ejemplo 44: L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma C) Etapa 1
A una solución de (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-oxoetil)-2-metil-5-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 peso) (que se puede preparar como se describe en la Preparación 19) en metanol (10 vol) enfriada a <10 °C se añade lentamente hCi 4 M en 1,4-dioxano (3 vol), seguido de un lavado en línea de metanol (0,5 vol). La mezcla se calienta de 15 a 25 °C y se agita a esta temperatura durante al menos 12 h. La mezcla de reacción se calienta a continuación de 30 a 40 °C y se agita hasta que la reacción se considera completa mediante HPLC (habitualmente >2 h). A la finalización de la reacción, la solución se concentra hasta sequedad a hasta 40 °C. El residuo se disuelve en agua purificada (8 vol) y se lava con acetato de etilo (2 x 4 vol). El pH de la fase acuosa se ajusta a pH 12 a 13 usando NaOH 4 M (según proceda) antes de la extracción con acetato de etilo (3 x 5 vol). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro de sodio (5 vol) y se secan sobre sulfato de magnesio (1,0 peso) durante al menos 10 minutos. Se retira el sólido mediante filtración y la torta del filtro se lava con acetato de etilo (2 x 2 vol). Los filtrados se concentran en un rotavapor a hasta 40 °C, el concentrado resultante se disuelve en acetato de metilo (5 vol) y la solución se concentra como antes para producir la base libre de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona.
Etapa 2
A una solución de la base libre de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (1,0 peso) (que se puede preparar como se describe en la Etapa 1) en acetato de metilo (3 vol) se añade una solución de ácido L-(+)-láctico (0,085 peso) en acetato de metilo (0,75 vol). Se carga a continuación una suspensión de simientes de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-([(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona (Forma C) (0,01 peso) en acetato de metilo (0,08 vol), seguida de una solución de ácido L-(+)-láctico (0,085 peso) en acetato de metilo (0,75 vol) y un lavado en línea de acetato de metilo (0,5 vol). La suspensión se agita durante aproximadamente 30 minutos antes de la adición de n-heptano (12,0 vol) a lo largo de al menos 1 h manteniendo de 15 a 25 °C. La mezcla se mantiene de 15 a 25 °C y se agita durante al menos 2 h. El sólido se retira mediante filtración y la torta del filtro se lava con acetato de metilo/n-heptano 2:3 (5 vol). El material se seca sobre el filtro hasta que es adecuado para su manipulación y a continuación se seca en un horno a hasta 80 °C hasta que el contenido de acetato de metilo es <0,5 % p/p para proporcionar el compuesto del título como un sólido de blanquecino a beis.
Ejemplo 45: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
(i) Formulación de comprimidos
Una composición de comprimidos que contiene un compuesto de fórmula (I) se prepara mezclando una cantidad apropiada del compuesto (por ejemplo, 50-250 mg) con un diluyente, desintegrante, agente de compresión y/o lubricante apropiados. Un posible comprimido comprende 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y se comprime de una manera conocida para formar un comprimido. El comprimido obtenido se puede recubrir.
(ii) Formulación de cápsulas
Una formulación de cápsulas se prepara mezclando 100-250 mg de un compuesto de fórmula (I) con una cantidad equivalente de lactosa y rellenando con la mezcla resultante cápsulas de gelatina duras convencionales. Se puede incluir un desintegrante y/o lubricante apropiados en cantidades apropiadas, según proceda.
(i¡¡) Formulación inyectable I
Una composición parenteral para administración mediante inyección se puede preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) (p. ej., en forma de una sal) en agua que contiene 10 % de propilenglicol para proporcionar una concentración de compuesto activo de 1,5 % en peso. La solución se hace a continuación isotónica, se esteriliza mediante filtración o mediante esterilización terminal, se rellena en una ampolla, un vial o una jeringa precargada, y se sella.
(iv) Formulación inyectable II
Una composición parenteral para inyección se prepara disolviendo en agua un compuesto de fórmula (I) (p. ej., en forma de sal) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), realizando una filtración estéril de la solución o mediante esterilización termina, y rellenando en viales, ampollas o una jeringa precargada de 1 ml sellables.
(v) Formulación inyectable III
Una formulación para administración i.v. mediante inyección o infusión se puede preparar disolviendo el compuesto de fórmula (I) (p. ej., en forma de una sal) en agua a 20 mg/ml y a continuación ajustando para conseguir isotonicidad. A continuación, el vial se sella y esteriliza en autoclave o se rellena en una ampolla, un vial o una jeringa precargada, se esteriliza mediante filtración y se sella.
(iv) Formulación inyectable IV
Una formulación para administración i.v. mediante inyección o infusión se puede preparar disolviendo el compuesto de fórmula (I) (p. ej., en forma de una sal) en agua que contiene un tampón (p. ej., acetato 0,2 M, pH 4,6) a 20 mg/ml. A continuación, el vial, la ampolla o la jeringa precargada se sellan y esterilizan en autoclave o se esterilizan mediante filtración y se sellan.
(vii) Formulación de inyecciones subcutáneas o intramusculares
Una composición para administración subcutánea se prepara mezclando un compuesto de la fórmula (I) con aceite de maíz de grado farmacéutico para proporcionar una concentración de 5-50 mg/ml. La composición se esteriliza y se rellena en un envase adecuado.
(viii) Formulación liofilizada I
Se colocan alícuotas de compuesto de fórmula (I) formulado en viales de 50 ml y se liofilizan. Durante la liofilización, las composiciones se congelan usando un protocolo de congelación de una etapa a (-45 °C). La temperatura se eleva a -10 °C para el recocido, a continuación se reduce para la congelación a -45 °C, seguida de secado primario a 25 °C durante aproximadamente 3400 minutos, seguido de un secado secundario con etapas de temperatura aumentada hasta 50 °C. La presión durante el secado primario y secundario se ajusta a 10,67 Pa (80 militorr).
(ix) Formulación liofilizada II
Se colocan alícuotas de compuesto de fórmula (I) formulado o una sal del mismo como se definen en esta solicitud en viales de 50 mL y se liofilizan. Durante la liofilización, las composiciones se congelan usando un protocolo de congelación de una etapa a (-45 °C). La temperatura se eleva a -10 °C para el recocido, a continuación se reduce para la congelación a -45 °C, seguida de secado primario a 25 °C durante aproximadamente 3400 minutos, seguido de un secado secundario con etapas de temperatura aumentada hasta 50 °C. La presión durante el secado primario y secundario se ajusta a 10,67 Pa (80 militorr).
(x) Formulación liofilizada III para uso en administración i.v.
Se prepara una solución acuosa tamponada disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un tampón. La solución tamponada de rellena, con filtración para retirar la materia particulada, en un envase (tal como un vial de vidrio de Tipo 1) que a continuación se sella parcialmente (p. ej., por medio de un tapón Fluorotec). Si el compuesto y la formulación son lo suficientemente estables, la formulación se esteriliza en autoclave a 121 °C durante un periodo de tiempo adecuado. Si la formulación no es estable para la esterilización en autoclave, se puede esterilizar usando un filtro adecuado y rellenar en condiciones estériles en viales estériles. La solución de liofiliza usando un ciclo adecuado. A la finalización del ciclo de liofilización, los viales se rellenan con nitrógeno a presión atmosférica, se tapan y se precintan (p. ej., con un precinto de aluminio). Para la administración intravenosa, el sólido liofilizado se puede reconstituir con un diluyente farmacéuticamente aceptable, tal como 0,9 % de solución salina o 5 % de dextrosa. La solución se puede administrar como está, o se puede diluir adicionalmente en una bolsa de infusión (que contiene un diluyente farmacéuticamente aceptable, tal como 0,9 % de solución salina o 5 % dextrosa) antes de la administración.
( x i ) P r i n c i p i o a c t i v o f a r m a c é u t i c o e n u n a b o t e l l a
Una composición para administración oral se prepara rellenando una botella o un vial con un compuesto de fórmula (I). La composición se reconstituye a continuación con un diluyente adecuado, por ejemplo, agua, zumo de frutas, o con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como OraSweet o Syrspend. La solución reconstituida se puede distribuir en vasos dosificadores o jeringas orales para su administración.
E n s a y o s b i o l ó g i c o s
E x p r e s i ó n y p u r i f i c a c i ó n d e d o m i n i o s B I R 3 d e X I A P , c I A P - 1 y c I A P - 2
Los dominios BIR3 recombinantes de XIAP humana (residuos 252-350) fusionada a una cola de His, cIAP-1 humana (residuos 267-363) fusionada a una cola de GST y clAP-2 humana (residuos 244-337) fusionada a una cola de His se sobreexpresaron a partir de células de Escherichia coli que se hicieron crecer en medio TB. La proteína se aisló a partir de lisados usando cromatografía de afinidad en Ni-NTA (XIAP/cIAP-2) o cromatografía de afinidad en glutatión sefarasa 4B (cIAP-1). Las colas de afinidad para XIAP y cIAP-1 se escindieron con trombina en HEPES 25 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, Zn(OAc)2 50 pM y Ca(OAc)2 1 mM, seguido de purificación de los dominios BIR3 mediante cromatografía de exclusión molecular. Se escindió la cola de His para la cIAP-2 y la proteína no se concentró por encima de 3 mg/mL debido a problemas de autooligomerización covalente inducida por la agregación. La proteína purificada se almacenó en Tris 25 mM pH 7,5, NaCl 100 mM a -80 °C.
E n s a y o s d e u n i ó n p o r d e s p l a z a m i e n t o c o m p e t i t i v o d e X I A P , c I A P - 1 y c I A P - 2 in vitro
Los péptidos de SMAC modificados y los compuestos se ensayaron para determinar su capacidad para desplazar el trazador fluorescente de cualquiera de XIAP, cIAP-1 o cIAP-2. Los dominios BIR3 de la cIAP-1, cIAP-2 y XIAP se incubaron con los compuestos de ensayo o los péptidos a base de SMAC y sus sondas peptídicas respectivas (Peptide Protein Research) en tampón de ensayo (Hepes 50 mM pH 7,5, 0,025 % de Tween-20, 0,01 % de bSa , y Dt T 1 mM). Los controles positivos consistieron en proteínas de BIR3 y trazador (sin inhibición) y los controles negativos contuvieron solo trazador (inhibición de 100 %). Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h (XIAP y cIAP-2) o 3 h (cIAP-1) antes de ser leídas en el lector BMG Pherastar en modo de polarización de la fluorescencia (FP 485 nm, 520 nm, 520 nm). Los valores de CI50 se determinaron a partir de las gráficas de dosis-respuesta usando análisis de mínimos cuadrados no lineal.
C o n d i c i o n e s f i n a l e s p a r a l o s e n s a y o s d e X I A P , c I A P - 1 y c I A P - 2
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A c t i v i d a d a n t i p r o l i f e r a t i v a
La inhibición del crecimiento celular se midió usando el ensayo de Alamar Blue (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). El método se basa en la capacidad de las células viables para reducir la resazurina a su producto fluorescente resorufina. Para cada ensayo de proliferación, las células se emplataron en placas de 96 pocillos y se permitió que se recuperaran durante 16 horas antes de la adición de los compuestos de inhibidor (en 0,1 % de DMSO v/v) durante 72 horas adicionales. Al final del periodo de incubación, se añade 10 % (v/v) de Alamar Blue y se incuba durante 6 horas adicionales antes de la determinación del producto fluorescente a 535 nm ex/590 nm em.
Las actividades antiproliferativas de los compuestos de la invención se pueden determinar midiendo la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento en 3 estirpes celulares del cáncer:
• EVSA-T (carcinoma de mama humano), n.° de cat. de la DSMZ ACC 433
• MDA-MB-231 (carcinoma de mama humano), n.° de cat. de la ECACC 92020424
• HCT116 (carcinoma de colon humano), n.° de cat. de la ECACC 91091005 (estirpe celular insensible usada como control para la citotoxicidad inespecífica)
En un ensayo que usa la estirpe celular EVSA-T, los Ejemplos 1-34 presentan una CE50 inferior a 0,01 pM. En particular, los Ejemplos 1-3, 5-8, 10-14, 16, 18-25, 27-28 y 30-32 presentan una CE50 inferior a 0,001 pM. En un ensayo que usa la estirpe celular MDA-MB-231, los Ejemplos 1-34 presentan una CE50 inferior a 0,1 pM. En particular, los Ejemplos 1-8, 10-14 y 18-32 presentan una CE50 inferior a 0,01 pM. Más particularmente, los Ejemplos 7-8 presentan una CE50 inferior a 0,001 pM. Los datos para los compuestos de la invención en estos ensayos se presentan en la Tabla 1.
Inducción de la apoptosis
La tabla siguiente resume la sensibilidad de un panel de nueve estirpes celulares de melanoma humano que se evaluaron para determinar la inducción de la apoptosis en presencia de 1 ng/ml de TNF-a añadido al mismo tiempo que el Ejemplo 21 pM durante 24 horas. Se observó un intervalo se sensibilidades con 3 estirpes celulares (SK-MEL-24, WM-266-4 y w M-115) que parecían las menos sensibles (<20 % de células apoptóticas después de 24 h). La tabla detalla el porcentaje de células totales positivas para la actividad de caspasa-3 escindida después de 24 horas de tratamiento con Ejemplo 2 1 pM más 1 ng/ml de TNF-a mediante citometría usando un sustrato de caspasa-3 fluorogénico (NucView488 - Biotium).
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Protocolo del ensayo MSD de inmunoprecipitación (IP) de HEK293-XIAP-caspasa-9
Se emplataron células de HEK293-XIAP-caspasa-9 estables en placas de 96 pocillos [200 pl/pocillo a 1 x106 células/mL en medio completo cultivado (DMEM 10 % de FBS 0,5 mg/mL de geneticina (Invitrogen)] y se dejó que se recuperaran durante la noche a 37 °C. Los compuestos se añadieron a pocillos por duplicado en 0,1 % de DMSO durante 2 h a 37 °C. Las células se lisaron en 50 pl de 1 x tampón de lisis MSD (1 % de Triton X-100 en TrisCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM que incluía inhibidores de proteasas) durante 20 min con oscilación a temperatura ambiente. La placa MSD de alta unión de estreptavidina (L15SB-2) se recubrió con anticuerpo anti-FLAG M2 biotinilado (Sigma F9291) a 25 pl/pocillo con una dilución de 5 pg/mL de anticuerpo en PBS durante 1 h, con agitación; seguida de bloqueo durante 1 h con 150 pl de BSA/TBST al 3 %. Se añadió lisado celular (25 pl) a la placa MSD recubierta con anti-FLAG de 96 pocillos y se colocó en un agitador durante 4 h a temperatura ambiente. Después de lavar 4 veces con 150 pl de TBST (TrisCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM, 0,1 % de Tween-20), se añadió anti-caspasa-9 [n.° CST 9505] diluida a 5 pl/mL en tampón de bloqueo MSD (3 % de BSA/TBST) durante la noche a 4 °C. Después de lavar las placas 4 veces con 150 pl de TBST, se añadió una cola de anti-conejo-sulfo (n.° de cat. MSD R32AB-1), diluida a 2 pg/mL en tampón de bloqueo MSD, durante 2 horas a TA. Las placas se lavaron 4 veces con 150 pl de TBST y se añadieron 150 pl/pocillo de 1 x tampón de lectura MSD (R92TC-2) antes de leer cada placa.
Los valores de CE50 se determinaron a partir de las gráficas de dosis-respuesta usando análisis de mínimos cuadrados no lineal. Los Ejemplos 1-37 presentan una CE50 inferior a 0,1 pM. En particular, los Ejemplos 1-13, 15, 18-25, 27-28, 30-34 y 36-37 presentan una CE50 inferior a 0,01 pM. Más particularmente, los Ejemplos 10, 12, 23-24 y 31 presentan una CE50 inferior a 0,001 pM. Los datos para los compuestos de la invención en este ensayo se presentan en la Tabla 1.
Protocolo para el ensayo MSD de degradación de clAP1 en células MDA-MB-231
Se emplataron células de MDA-MB-231 en placas de 96 pocilios [200 pl/pocillo a 4 x105 células/mL en medio completo cultivado (DMEM 10 % de FBS)] y se dejó que se recuperaran durante la noche a 37 °C. Los compuestos se añadieron a pocillos por duplicado en 0,1 % de DMSO durante 2 h a 37 °C. Las células se lisaron en 50 pl de 1 x tampón de lisis MSD (1 % de Triton X-100 en TrisCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM que incluía inhibidores de proteasas) durante 20 min con oscilación a temperatura ambiente. La placa MSD de alta unión de estreptavidina (L15SB-2) se recubrió con anticuerpo anti-cIAP1 biotinilado (R&D Systems, n.° de cat. AF8181, biotinilado internamente) a 25 pl/pocillo con una dilución de 5 pg/mL de anticuerpo en PBS durante 1 h, con agitación; seguida de bloqueo durante 1 h con 150 pl de BSA/TBST al 3 %. Se añadió lisado celular (25 pl) a la placa MSD de 96 pocillos recubierta con anti-cIAP1 y se colocó a 4 °C durante la noche. Después de lavar 4 veces con 150 pl de TBST (TrisCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM, 0,1 % de Tween-20), se añadió anticuerpo de detección marcado con una cola de anticlAP1-sulfo (R&D Systems, n.° de cat. AF8181, marcado con una cola de sulfo internamente), diluido a 6 pg/mL en tampón de bloqueo MSD, durante 2 horas a TA. Las placas se lavaron 4 veces con 150 pl de TBST y se añadieron 150 pl/pocillo de 1 x tampón de lectura MSD (R92TC-2) antes de leer cada placa.
Los valores de CE50 se determinaron a partir de las gráficas de dosis-respuesta usando análisis de mínimos cuadrados no lineal. Los Ejemplos 1-37 presentan una CE50 inferior a 0,01 pM. En particular, los Ejemplos 1-8, 10-14, 16, 18-27, 30-34 and 37 presentan una CE50 inferior a 0,001 pM. Más particularmente, el Ejemplo 7 presenta una CE50 inferior a 0,0001 pM. Los datos para los compuestos de la invención en este ensayo se presentan en la Tabla 1.
Protocolo del ensayo de pinzamiento zonal de membranas (PPC)
La inhibición del canal de hERG se midió mediante un ensayo automatizado de pinzamiento zonal de membranas en células CHO K1, transfectadas de forma estable con el canal iónico de hERG. Las mediciones del PPC se realizaron usando un instrumento lonWorks Quattro (Molecular Devices Corporation, Union City, CA) con una PatchPlate de 384 pocillos (Molecular Devices Corporation) con 64 aberturas por pocillo. Cada concentración de compuesto de ensayo se ensayó en pocillos por duplicado. Se usó anfotericina B para obtener acceso eléctrico al interior de las células a una concentración final de 200 pg/mL. Se midieron las corrientes de gen relacionado con eter-á-gogo humano (hERG) con un prepulso a 40 mV (2 s) desde el potencial de comando de -80 mV, seguido de una etapa a -50 mV (2 s) para provocar la desactivación de las corrientes de cola antes de volver al potencial de comando durante 1 s. Los compuestos se incubaron durante 600 s entre las lecturas anteriores y posteriores a la adición de compuesto. La solución de registro externa usada fue gluconato de Na 130 mM, NaCl 20 mM, KCl 4 mM, MgCb 1 mM, CaCb 1,8 mM, Hepes 10 mM, glucosa 5 mM, pH a 7,3 con NaOH. Todos los datos se filtraron para tener en cuenta la calidad del sello, la caída del sello y la amplitud de corriente. La amplitud de corriente máxima de la corriente de cola del tercer pulso se calculó antes (Pre) y después (Post) de la adición de compuesto y la cantidad de bloqueo se evaluó dividiendo la amplitud de corriente después de la adición de compuesto por la amplitud de corriente antes de la adición de compuesto. Los datos generados usando este ensayo se presentan en la Tabla 1.
Protocolo del ensayo manual de pinzamiento zonal de membranas (MPC)
La inhibición del canal de hERG se midió mediante un ensayo manual de pinzamiento zonal de membranas en células HEK293, transfectadas de forma estable con el canal iónico de hERG. Se usó un amplificador HEKA EPC10 y el software PatchMaster para recoger y analizar los datos para este proyecto.
Las células se emplataron sobre un cubreobjetos de vidrio, montado sobre un microscopio invertido y bañado continuamente en solución de control (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, MgCb 1 mM, CaCb 1,8 mM, Hepes 10 mM, glucosa 10 mM, pH 7,35).
Una vez que las células se habían pinzado electrónicamente y se había dejado equilibrar, se aplicó el protocolo de pulsos. El protocolo de pulsos implicó el paso gradual de un potencial de comando de -80 mV a 40 mV durante 4 s para inactivar los canales de hERG, a continuación se devolvió gradualmente el voltaje de la membrana a -50 mV durante 4 s para provocar una corriente de cola antes de volver al potencial de comando. Esta secuencia se repitió con un intervalo entre pulsos de 20 s. El protocolo de voltaje se aplicó durante todo el experimento, comenzando antes de la adición de fármaco (0,33 % de control de DMSO) y siguiendo después de adiciones acumuladas de concentraciones crecientes de compuesto. Las amplitudes de corriente máximas provocadas se monitorizaron continuamente durante todo el experimento.
Los compuestos de ensayo se aplicaron durante 5 minutos o hasta que se alcanzó el equilibrio, lo que ocurriera antes, antes de medir el efecto del compuesto. La corriente de cola máxima se midió antes y después de cada adición de compuesto. Los resultados de las células individuales se normalizaron frente a sus controles de vehículo correspondientes y se promediaron los resultados. Cada concentración de compuesto se midió por duplicado. Se usó cisaprida 0,1 pM como inhibidor de referencia.
Tabla 1
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
A menos que se indicara anteriormente, los datos son el resultado de un único experimento. Cuando se obtuvo más de un punto de datos, la tabla anterior muestra un promedio (p. ej., la media geométrica o aritmética) de estos puntos de datos (n)hasta 2 cifras significativas.
Protocolo de combinación para la apoptosis
Se emplataron células de melanoma en pocillos por duplicado de placas de 24 pocillos a 0,5 x 106 células el día antes del tratamiento para permitirles que se adhirieran. Después de la incubación de las células con uno o más compuestos, con o sin 1 ng/ml de TNF-a (R&D Systems), durante 24 h en una incubadora de CO2 a 37 °C, las células se cultivaron mediante tripsinización. El sedimento celular de la placa de 24 pocillos se resuspendió en 100 pl de tampón FACS (PBS 1 % de suero fetal bovino). Se añadió reactivo NucView488 (de Biotium) a una concentración final de 2 pM. La placa se incubó en la oscuridad durante 30 minutos antes de medir las células teñidas fluorescentes en un citómetro Guava easyCyte HT (Millipore). La tinción de caspasa-3 escindida se registró en el canal FL1, usando los pocillos de control no teñidos y de DMSO para ajustar las poblaciones de células teñidas y no teñidas confinadas.
La Tabla 2 resume los aumentos del % de apoptosis en SK-MEL-28 o en A375 con la combinación de agentes indicada incluida con el Ejemplo 2 más 1 ng/ml de TNF-a durante 24 horas en cultivo. No se observó un aumento en la apoptosis a lo largo de este periodo de tiempo con el agente de combinación mostrado en la primera columna de la tabla solo (con o sin TNF-a), datos no mostrados.
Tabla 2: Aumento en el porcentaje de células apoptóticas después de la incubación con la combinación in i n r l E m l 2 TNF- l *
Figure imgf000100_0001
Protocolo de combinación para la proliferación celular
El efecto de un compuesto de fórmula (I) (Compuesto I) en combinación con un agente anticancerígeno (Compuesto II) se puede evaluar usando la técnica siguiente. Se sembraron células de estirpes celulares humanas (p. ej., MDA-MB-231 y EVSA-T) sobre placas de cultivo tisular de 96 pocillos a una concentración de 2,5 x 103, 6,0 x 103 o 4,0 x 103 células/pocillo, respectivamente. Se permitió que las células se recuperaran durante 48 horas antes de la adición de uno o más compuestos o control de vehículo (0,35 % de DMSO) como se indica a continuación.
Los compuestos se añadieron simultáneamente durante 96 horas. Después de un total de 96 horas de incubación de los compuestos, las células se fijaron con 10 % (p/v) de ácido tricloroacético helado durante 1 hora y a continuación se lavaron cuatro veces con dH2O usando una lavadora de placas (Labsystems Wellwash Ascent) y se secaron al aire. Las células se tiñeron a continuación con 0,4 % (p/v) de sulforodamina B (Sigma) en 1 % de ácido acético durante 20 min a temperatura ambiente y a continuación se lavaron cuatro veces con 1 % (v/v) de ácido acético y se secaron al aire antes de la adición de tampón Tris 10 mM para solubilizar el colorante. El producto colorimétrico se cuantificó leyendo a Abs490nm en un lector de placas Wallac Victor2 (lector de microplacas multitarea 1420, Perkin Elmer Life Sciences). Se determinó la CI50 para el Compuesto II en presencia de dosis variables de Compuesto I. Se determinó sinergia cuando la CI50 se reducía en presencia de dosis subefectivas de Compuesto I. Se determinó aditividad cuando la respuesta al Compuesto II y el Compuesto I juntos daba como resultado un efecto equivalente a la suma de los dos compuestos individualmente. Los efectos antagonistas se definieron como aquellos que provocan que la CI50 aumente, es decir, aquellos donde la respuesta de los dos compuestos era inferior a la suma del efecto de los dos compuestos individualmente.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000101_0001
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo;
donde
X es CR4, N o NR3;
donde
• cuando X es CR4, entonces U representa nitrógeno y R6 representa oxo; o
• cuando X es N, entonces U representa carbono y R6 representa hidroximetilo o -CH(ORx)CH2ORz; o
• cuando X es NR3, entonces U representa carbono y R6 representa oxo;
el enlace con línea discontinua (------ ) representa un enlace sencillo o doble; donde al menos dos de dichos enlaces con línea discontinua representan un doble enlace;
R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o metilo;
R3 representa hidrógeno, metilo o -NH2 ;
R4 representa hidrógeno, metilo, hidroximetilo, -NH2 o flúor;
R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido sobre el grupo fenilo por uno o dos átomos de flúor; y Rx y Rz representan independientemente hidrógeno o metilo.
2. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, donde:
(i) uno de R1 y R2 representa hidrógeno y el otro representa metilo, o R1 y R2 representan ambos hidrógeno; o (ii) R1 y R2 representan ambos hidrógeno.
3. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R4 representa hidrógeno o metilo.
4. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde:
(i) R5 representa n-butilo no sustituido o bencilo sustituido por uno o dos átomos de flúor sobre las posiciones 2, 3 y/o 4 del grupo fenilo; o
(ii) R5 representa n-butilo no sustituido; o
(iii) R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 2, 3 o 4 del grupo fenilo, tal como 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo o 4-fluorobencilo, en particular R5 representa bencilo sustituido por un átomo de flúor sobre la posición 4 del grupo fenilo, tal como 4-fluorobencilo; o
(iv) R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 3, 3 y 4 o 2 y 4 del grupo fenilo, tal como 2,3-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo o 2,4-difluorobencilo, en particular R5 representa bencilo sustituido por dos átomos de flúor sobre las posiciones 2 y 4 del grupo fenilo, tal como 2,4-difluorobencilo; o (v) R5 representa 4-fluorobencilo o 2,4-difluorobencilo; o
(vi) R5 representa 4-fluorobencilo.
5. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde:
(i) uno de Rx y Rz representa hidrógeno y el otro representa metilo, o Rx y Rz representan ambos hidrógeno; o (ii) Rx representa hidrógeno o metilo y Rz representa hidrógeno.
6. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000102_0001
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; donde R1, R2, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Un compuesto como se define en la reivindicación1, que es un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000102_0002
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; donde R6 representa hidroximetilo o -CH(ORx)CH2ORz y donde R1, R2, R5, Rx y Rz son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 4 y 5.
8. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ic):
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; donde R1, R2, R3 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 4.
9. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Id):
Figure imgf000103_0001
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; y donde R5 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4.
10. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de entre:
2- [(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]-1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona;
1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
1-{6-[(2-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetiMH,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(2-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
1-{6-[(2,4-difluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3,4-trimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
1-[5-((R o S)-1,2-dihidroxietil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
1-[5-((R o S)-1,2-dihidroxietil)-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
1-{6-[(3-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona;
6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona;
1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3,4 trimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona;
1-[5-((R o S)-1,2-dihidroxietM)-6-[(4-fluorofenM)metil]-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona;
4-amino-6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
4-amino-6-[(4-fluorofenil)metil]-3,3-dimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3,4-trimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-((R o S)-1-hidroxi-2-metoxietN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-N}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-((R o S)-2-hidroxi-1-metoxietN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-N}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-((R o S)-1-hidroxi-2-metoxietN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-N}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-((R o S)-2-hidroxi-1-metoxietN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-N}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona;
4-amino-6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,3,4-trimetil-1-{2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]acetil}-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona;
6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3,4-trimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
1- [6-butN-5-(hidroximetN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]pindin-1-N]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetNmorfoNn-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona;
6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,5H,6H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona;
2- [(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-dimetNmorfoNn-4-N]metN}-5-metNpiperazin-1-N]-1-{6-[(4-fluorofenN)metN]-5-((R o S)-2-hidroxi-1-metoxietil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etan-1-ona; y
6-butil-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]metil}-5-metilpiperazin-1-il]acetil}-3,3-dimetil-1H,2H,3H,4H,5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona;
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
11. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, donde el compuesto es 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetN)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]pindin-1-N}-2-[(2R,5R)-5-metN-2-{[(3R)-3-metNmorfoNn-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
12. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, donde el compuesto es una sal lactato, mesilato o sulfato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona.
13. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, donde el compuesto es la sal L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona.
14. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, donde el compuesto es la forma C de L-(+)-lactato de 1-{6-[(4-fluorofenil)metil]-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]metil}piperazin-1-il]etan-1-ona, que está caracterizado por tener picos principales como se miden mediante XRPD a 8,7 ± 0,2°, 17,1 ± 0,2°, 17,9 ± 0,2° y 18,9 ± 0,2° 20.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
17. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en terapia.
18. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso:
(i) en la profilaxis o el tratamiento del cáncer; o
(ii) en la profilaxis o el tratamiento de un cáncer mediado por IAP, tal como una XIAP y/o cIAP; o
(iii) en la profilaxis o el tratamiento de un cáncer que sobreexpresa IAP, tal como una XIAP y/o cIAP; o
(iv) en la profilaxis o el tratamiento de tumores de origen epitelial; trastornos hematológicos malignos y trastornos hematológicos premalignos y trastornos de malignidad dudosa; tumores de origen mesenquimal; tumores del sistema nervioso central o periférico; tumores endocrinos; tumores oculares y anexiales; tumores de células germinales y trofoblásticos; y tumores pediátricos y embrionarios; o síndromes congénitos o de otro modo, que dejan al paciente susceptible de padecer trastornos malignos; o
(v) en la profilaxis o el tratamiento de carcinomas de vejiga y vías urinarias, mama, tracto gastrointestinal, hígado, vesícula y sistema biliar, páncreas exocrino, riñón, pulmón (tales como adenocarcinomas, carcinomas microcíticos de pulmón, carcinomas amicrocíticos de pulmón, carcinomas broncoalveolares o mesoteliomas), cabeza y cuello, ovario, trompas de falopio, peritoneo, vagina, vulva, pene, cuello uterino, miometrio, endometrio, tiroides, glándula suprarrenal, próstata, piel o los anexos; o
(vi) en la profilaxis o el tratamiento de mesotelioma; o
(vii) en la profilaxis o el tratamiento de carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer esofágico, renal, de colon, colorrectal, de pulmón, de mama, gastrointestinal, ovárico o de próstata; o
(viii) en la profilaxis o el tratamiento de cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, pulmón, mama, ovario o próstata, tal como melanoma, cáncer de colon, mama u ovario, en particular melanoma; o
(ix) en la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama, tal como cáncer de mama inflamatorio; o
(x) en la profilaxis o el tratamiento de un tumor inflamatorio, tal como melanoma, tumor de colon, mama u ovario, en particular melanoma; o
(xi) en la profilaxis o el tratamiento de trastornos hematológicos malignos y afecciones relacionadas del linaje linfoide y trastornos hematológicos malignos o afecciones relacionadas del linaje mieloide; o
(xii) en la profilaxis o el tratamiento de leucemias o linfomas, tales como linfoma MALT; o
(xiii) en la profilaxis o el tratamiento de leucemia linfocítica aguda [LLA], leucemia linfocítica crónica [LLC], linfomas de linfocitos B, linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma de células del manto, linfoma y leucemia de linfocitos T, linfomas de linfocitos citolíticos naturales [NK], linfomas de Hodgkin, leucemia de células pilosas, gamopatía monoclonal de significancia incierta, plasmacitoma, mieloma múltiple o trastornos linfoproliferativos postrasplante; o
(xiv) en la profilaxis o el tratamiento de linfoma difuso de linfocitos B grandes [LDLBG]; o
(xv) en la profilaxis o el tratamiento de LDLBG resistente al tratamiento; o
(xvi) en la profilaxis o el tratamiento de leucemia mielógena aguda [LMA], leucemia mielógena crónica [LMC], leucemia mielomonocítica crónica [LMMC], síndrome hipereosinofílico, trastornos mieloproliferativos, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica.
19. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en la profilaxis o el tratamiento de linfomas de linfocitos T.
20. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con:
(i) uno o más agentes terapéuticos distintos; o
(ii) 1 o 2 agentes terapéuticos distintos; o
(iii) uno o más agentes anticancerígenos distintos; o
(iv) 1 o 2 agentes anticancerígenos distintos.
21. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con: (i) (i) uno o más agentes terapéuticos distintos; o
(ii) 1 o 2 agentes terapéuticos distintos; o
(iii) uno o más agentes anticancerígenos distintos; o
(iv) 1 o 2 agentes anticancerígenos distintos;
para uso en terapia, tal como en la profilaxis o el tratamiento del cáncer.
22. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende:
(a)
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000106_0001
donde R5, R6, U y X son como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I), L1 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, y P1 representa hidrógeno o un grupo protector adecuado, tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc), con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000106_0002
o un derivado opcionalmente protegido del mismo; donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I), seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1 y cualquier otro grupo protector, según sea necesario; o
(ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000106_0003
donde R5, R6, X y U son como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I), y L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un halógeno, con un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000107_0001
o un derivado opcionalmente protegido del mismo; donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I) y P2 representa hidrógeno o un grupo protector adecuado, tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (tBoc), seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P2 o cualquier otro grupo protector, según sea necesario; y/o
(b) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); y/o
(c) interconvertir un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo en un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo adicional; y
(d) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
23. El procedimiento como se define en la reivindicación 22, donde L1 representa un átomo de cloro.
24. El procedimiento como se define en la reivindicación 22, donde L2 representa cloro.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201106814D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
MX2016008131A (es) 2013-12-20 2016-09-16 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclos biciclicos y sus usos en terapia.
US10441654B2 (en) 2014-01-24 2019-10-15 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. SMC combination therapy for the treatment of cancer
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
DK3380086T3 (da) 2015-11-25 2021-11-22 Io Therapeutics Inc Cyp26-resistente rar-alpha-selektive agonister i behandling af cancer
US20210322545A1 (en) * 2016-02-24 2021-10-21 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
EP3445759A1 (en) 2016-04-20 2019-02-27 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Conjugates comprising ripk2 inhibitors
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
GB201610147D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
AU2017278220C1 (en) 2016-06-10 2022-10-13 Io Therapeutics, Inc. Receptor selective retinoid and rexinoid compounds and immune modulators for cancer immunotherapy
EP3651764A4 (en) 2017-07-13 2021-09-22 IO Therapeutics, Inc. RETINOID AND REXINOID COMPOUNDS IMMUNOMODULATORS IN COMBINATION WITH IMMUNE MODULATORS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY
CN111148514A (zh) 2017-08-31 2020-05-12 Io治疗公司 与免疫调节剂联合应用于癌症免疫治疗的rar选择性激动剂
WO2020148447A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Debiopharm International S.A. Combination product for the treatment of cancer
AU2020256220A1 (en) 2019-04-04 2021-09-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. CDK2/5 degraders and uses thereof
MX2022003628A (es) 2019-09-25 2022-07-21 Debiopharm Int Sa Regímenes de dosificación para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado localmente.
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
KR20230005928A (ko) * 2020-05-04 2023-01-10 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 Iap 길항제 화합물 및 중간체 및 이를 합성하는 방법
JP2023524744A (ja) * 2020-05-04 2023-06-13 大塚製薬株式会社 無水乳酸を合成する方法
KR20230020942A (ko) * 2020-06-04 2023-02-13 베이진 엘티디 Iap 길항제로서 피리도[2,3-b][1,4]옥사진 또는 테트라하이드로피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀
EP4204812A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Biomarkers for cancer therapy using mdm2 antagonists
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
KR20240051172A (ko) 2021-08-20 2024-04-19 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 조합 의약
US20230233691A1 (en) 2021-10-22 2023-07-27 University Of Houston System Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues
WO2023078265A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种固体分散体、其制备方法及包含其的固体制剂
WO2023168394A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods of treating cancer with iap antagonist compounds and combination therapies
WO2023230432A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Inhibrx, Inc. Dr5 agonist and iap antagonist combination therapy
WO2024047394A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination therapies for treatment of t-cell lymphomas with tolinapant, cedazuridine and decitabine

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080330A (en) 1975-06-23 1978-03-21 Delmar Chemicals Limited Phenylindolines and process for their production
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
DE3822792C2 (de) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
TW218875B (es) 1992-03-09 1994-01-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
CA2262403C (en) 1995-07-31 2011-09-20 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
PT778277E (pt) 1995-12-08 2003-11-28 Pfizer Derivados heterociclicos substituidos como antagonistas do crf
ES2186874T3 (es) 1996-02-22 2003-05-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Analogos de m-amidinofenilo como inhibidores del factor xa.
AU715202B2 (en) 1996-04-03 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU719102B2 (en) 1996-06-28 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998050346A2 (en) 1997-04-18 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
EP0975593A1 (en) 1997-04-18 2000-02-02 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives having combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonist activity
AU2881499A (en) 1998-02-26 1999-09-15 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparationand their use as dopamine d4 receptor antagonists
US6084098A (en) 1999-02-26 2000-07-04 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
WO1999050247A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
DK1114028T3 (da) 1998-08-26 2007-04-30 Aventis Pharma Ltd Azabicykliske forbindelser, der modulerer inhibering af celleadhæsion
GB9905010D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU3555200A (en) 1999-03-17 2000-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
GB9929552D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
AU6715200A (en) 1999-09-04 2001-04-10 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
WO2002080853A2 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
CA2483253A1 (en) 2002-04-24 2003-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of compounds having ccr antagonism
TW200402417A (en) 2002-06-21 2004-02-16 Akzo Nobel Nv 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives
WO2004078715A1 (ja) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005019167A2 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Amgen, Inc. Melanin concentrating hormone receptor antagonist
TW200524887A (en) 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
BRPI0509721A (pt) 2004-04-07 2007-09-25 Novartis Ag inibidores de iap
CN101035802A (zh) * 2004-07-02 2007-09-12 健泰科生物技术公司 Iap抑制剂
US7674787B2 (en) 2004-07-09 2010-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
WO2006032987A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Indoline compounds and their use in the treatment of arteriosclerosis
KR20120127754A (ko) 2004-12-20 2012-11-23 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 피롤리딘 억제제
WO2006091972A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Tetralogic Pharmaceuticals Dimeric iap inhibitors
CA2627426A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Markus Boehringer Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa
NZ594746A (en) * 2005-12-19 2013-03-28 Genentech Inc Inhibitors of iap
CA2634699A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
FR2896504B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
GB0602335D0 (en) 2006-02-07 2006-03-15 Remynd Nv Thiadiazole Derivatives For The Treatment Of Neurodegenerative Diseases
US20100016340A1 (en) 2006-04-25 2010-01-21 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5452223B2 (ja) 2006-07-24 2014-03-26 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉａｐ阻害剤
CA2666112A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Novartis Ag Pyrrolydine derivatives as iap inhibitors
MX2009005938A (es) 2006-12-07 2009-06-17 Novartis Ag 6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-ilos en el tratamiento de enfermedades proliferativas.
EP2125816A2 (en) 2007-03-07 2009-12-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
RU2472797C2 (ru) 2007-08-08 2013-01-20 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[(2-(ФЕНИЛАМИНО)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО]БЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IGF-1R ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
WO2009067233A1 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta carbolines and uses thereof
AU2009206588A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation IAP inhibitors
WO2009147476A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Matrix Laboratories Ltd. Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
US9174969B2 (en) 2008-07-21 2015-11-03 University Of South Florida Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
KR20130130875A (ko) 2009-02-27 2013-12-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
WO2010129467A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
EA201171415A1 (ru) 2009-05-28 2013-01-30 Тетралоджик Фармасьютикалз Корп. Ингибиторы белков семейства iap
UY33794A (es) * 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
GB201106814D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201106817D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
AU2012319188B2 (en) 2011-10-03 2016-11-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
JP6232384B2 (ja) 2012-01-06 2017-11-15 ノバルティス アーゲー 複素環式化合物およびその使用方法
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) * 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
MX2016008131A (es) 2013-12-20 2016-09-16 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclos biciclicos y sus usos en terapia.
US10087151B2 (en) 2014-01-09 2018-10-02 The J. David Gladstone Institutes, A Testimentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
JP2023524744A (ja) 2020-05-04 2023-06-13 大塚製薬株式会社 無水乳酸を合成する方法
KR20230005928A (ko) 2020-05-04 2023-01-10 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 Iap 길항제 화합물 및 중간체 및 이를 합성하는 방법

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