KR20160095160A - 비시클릭 헤테로사이클 화합물 및 요법에서의 그의 용도 - Google Patents

비시클릭 헤테로사이클 화합물 및 요법에서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 비시클릭 헤테로사이클 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환, 예를 들면 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

비시클릭 헤테로사이클 화합물 및 요법에서의 그의 용도 {BICYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS AND THEIR USES IN THERAPY}
본 발명은 신규 비시클릭 헤테로사이클 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환, 예를 들면 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
IAP 패밀리
아폽토시스 억제자 (IAP) 단백질의 패밀리는 8개 구성원인 XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, 서바이빈 및 BRUCE (아폴론으로도 공지되어 있음)를 포함한다. IAP 패밀리의 구성원은, 모든 8개 구성원의 정확한 역할이 아직 완전히 규명되지 않았지만, 아폽토시스성 효소의 카스파제 패밀리의 구성원을 직접 억제하는 그의 능력을 통해 프로그램화된 세포 사멸을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 모든 IAP 패밀리 구성원의 공통의 구조적 특색은 바큘로바이러스 IAP 반복 (BIR) 도메인이라 지칭되는 ~70개 아미노산 아연-결합 폴드이며, 이는 1 내지 3개 카피로 존재한다.
IAP와 다른 단백질 사이의 다수의 상호작용은 BIR 도메인 상의 표면 홈을 통해 매개된다. BIR 도메인은 이들의 펩티드-결합 특이성에 의해 분류될 수 있다. 3개 유형의 BIR 도메인; 유형 III 도메인 (제3 (P3) 위치에서 프롤린에 대한 특이성을 가지면서 카스파제 (및 카스파제-유사) 펩티드에 결합할 수 있음, 예를 들면 XIAP BIR3), 유형 II 도메인 (유형 III 도메인과 유사하지만 프롤린 요건이 결여됨, 예를 들면 XIAP BIR2) 및 유형 I 도메인 (카스파제 또는 유사 펩티드에 결합하지 않음, 예를 들면 XIAP BIR1)이 있다 (문헌 [Eckelman et al. Cell Death and Differentiation 2008; 15: 920-928]). BIR은 소형 (~70개의 아미노산)의 Zn-배위된 도메인이고, 다양한 단백질은 그의 N-말단을 사용하여 BIR 도메인 홈과 상호작용한다. BIR 길항제는 카스파제가 BIR에 결합하는 것을 방지하고, 따라서 증가된 카스파제 활성을 발생시키며, 그에 따라 IAP의 자가-유비퀴틴화 및 프로테아솜 분해를 유도한다.
IAP는 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암, 유방암, 난소암 및 전립선암을 비롯한 다수의 암에서 과다발현되고 (Tamm et al., Clin. Cancer Research 2000; 6(5): 1796-803), 종양 성장, 발병기전 및 화학- 및 방사선-요법에 대한 저항성에 연루되어 왔다 (Tamm 2000).
XIAP
XIAP는 제2 및 제3 BIR 도메인이 카스파제에 결합하는 3개의 BIR 도메인 및 RING-유형 아연 핑거 (E3 리가제)를 갖는 57kDa 단백질이다. XIAP는 카스파제 이외에, 라이게이션 기질, 예컨대 TAK1 및 보조인자 TAB1, 구리 항상성에 관련되는 MURR1 (문헌 [Burstein et al., EMBO 2004; 23: 244-254]), 내인성 억제자, 예컨대 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화인자 (SMAC), 및 보다 덜 명백한 기능을 갖는 것들, 예컨대 MAGE-D1, NRAGE (문헌 [Jordan et al., J. Biol. Chem. 2001; 276: 39985-39989])를 비롯한 여러 단백질에 결합한다.
BIR3 도메인은 카스파제 활성화의 미토콘드리아 경로에서의 정단 카스파제인 카스파제-9에 결합하고 이를 억제한다. BIR3 도메인의 표면 상의 홈은 카스파제-9의 소형 서브유닛의 N-말단과 상호작용하여, 카스파제-9를 무력 촉매 부위를 갖는 그의 불활성 단량체 형태로 고정시킨다 (문헌 [Shiozaki et al., Mol. Cell 2003; 11: 519-527]).
카스파제-결합뿐만 아니라, XIAP는 또한 다른 메카니즘을 통해 아폽토시스를 억제한다. XIAP 형태는 JNK 및 MAPK 신호 전달 경로의 활성화를 일으키는, TAK1 키나제 및 그의 보조인자 TAB1과의 복합체를 형성하고, 결국 NF-κB의 활성화를 일으킨다 (문헌 [Sanna et al., Mol Cell Biol 2002; 22: 1754-1766]). XIAP는 또한 핵으로의 NF-κB 전위 및 IκB의 분해를 촉진시킴으로써 NF-κB를 활성화시킨다 (문헌 [Hofer-Warbinek et al., J. Biol. Chem. 2000; 275: 22064-22068, Levkau et al., Circ. Res. 2001; 88: 282-290]).
XIAP로 형질감염된 세포는 다양한 아폽토시스 자극에 반응하여 프로그램화된 세포 사멸을 차단할 수 있다 (문헌 [Duckett et al., EMBO 1996; 15: 2685-2694, Duckett et al., MCB 1998; 18: 608-615, Bratton, Lewis, Butterworth, Duckett and Cohen, Cell Death and Differentiation 2002; 9: 881-892]).
XIAP는 모든 정상 조직에서 편재적으로 발현되지만, 다수의 급성 및 만성 백혈병, 전립선, 폐, 신장, 및 다른 유형의 종양에서 병리학적으로 상승된다 (문헌 [Byrd et al., 2002; Ferreira et al., 2001; Hofmann et al., 2002; Krajewska et al., 2003; Schimmer et al., 2003; Tamm et al., 2000)]. 신생 급성 골수성 백혈병 (AML)에서, XIAP 발현은 골수단핵구성 프렌치-아메리칸-브리티쉬(French-American-British) (FAB) 하위유형 M4/M5 (P < 0.05) 및 AML 모세포에서의 단핵구성 마커의 발현과 상관관계가 있다. 추가로, XIAP는 정상 단핵구에서는 과다발현되지만 과립구에서는 검출불가능한 것으로 밝혀졌다. AML에서, XIAP 발현은 중간 또는 불량한 세포유전보다는 유리한 세포유전을 갖는 환자에서 유의하게 보다 낮았다 (n = 74; P < 0.05) (문헌 [Tamm et al., Hematol. J. 2004; 5(6): 489-95]).
과다발현은 세포가 다중-작용제 요법에 대해 저항성을 갖게 하고, AML, 신암, 흑색종 (문헌 [Tamm et al., Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803]) 및 폐암 (문헌 [Hofmann et al., J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60])을 포함하는 질환에서의 불량한 임상적 결과와 연관된다.
XIAP는, 그의 5' 비번역 영역에 위치한 고유한 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) 서열 요소에 의해 매개되는 번역 개시의 캡-비의존성 메카니즘에 의해 번역된다. 이는 XIAP mRNA가 세포 단백질 합성의 대다수가 억제되는 경우 세포 스트레스의 상태 동안 활발하게 번역되도록 한다. 스트레스에 반응한 XIAP의 번역 상향조절은 방사선 유도된 세포 사멸에 대한 저항성을 증가시킨다 (문헌 [Holcik et al., Oncogene 2000; 19: 4174-4177]).
XIAP 억제는, RNA 침묵, 유전자 녹아웃, 펩티드성 리간드 모방체 및 소분자 길항제를 포함하는 여러 기술을 통해 시험관내에서 조사되었고, 이는 단독요법으로서 아폽토시스를 촉진하고, 방광을 비롯한 다수의 종양 유형을 화학요법에 대해 감작화시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Kunze et al., 2008; 28(4B): 2259-63]). XIAP 녹아웃 마우스는 어떠한 명백한 물리적 또는 조직학적 결함 없이 정상적인 수명을 가지면서, 예상되는 멘델(Mendelian) 빈도로 태어난다 (문헌 [Harlin et al., Mol. Cell Biol. 2001; 21(10): 3604-3608]). 이는 XIAP 활성의 결핍이 정상 조직에서 독성이지 않음을 나타내며, 종양 세포에 대한 치료 범위를 제시한다. 추가의 연구는 XIAP가 간세포를 비롯한 유형 1과 유형 2 세포에서의 아폽토시스 사이에 결정적 판별자이고, 따라서 기저 간 병태를 가진 환자에서 조심히 사용되어야 함을 보여주었다 (Jost et al., Nature, 2009, 460, 1035-1041). cIAP1 및 cIAP2 수준이 XIAP 녹아웃 마우스에서 상향조절되고, 보상 메카니즘을 통해 병리상태로부터 보호될 수 있음이 주목되었으며, 이는 범-억제가 기능적 녹아웃에 요구될 수 있음을 시사한다. 유사하게, cIAP1 및 cIAP2 녹아웃 마우스는 또한 무증상이다 (문헌 [Conze et al., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56]). IAP 중 어느 1개의 결핍은 마우스에서 명백한 표현형을 생성시키지 않는 반면, cIAP2 또는 XIAP와의 cIAP1의 결실은 중기 배아 치사를 발생시킨다 (문헌 [Moulin, EMBO J., 2012]).
내인성 IAP 길항제, 예컨대 SMAC는 이 패밀리의 구성원을 치료제를 위한 표적으로서 검증하는데 사용되었다. SMAC 펩티드는 종양 세포를 화학감작화시키고, 이종이식편에서 플라틴 및 종양 괴사 인자 α-관련 아폽토시스 유도 리간드 (TRAIL)와 함께, 종양 성장 지연을 발생시킨다 (문헌 [Fulda et al., Nat. Med. 2002; 808-815; Yang et al., Cancer Res. 2003; 63: 831-837]).
천연 생성물인 엠벨린은 천연 SMAC 펩티드에 대한 유사한 친화도로, XIAP의 BIR3 도메인의 표면 홈에서 결합하는 것으로 확인되었다. 엠벨린은 시험관내 세포주에서 아폽토시스를 유도하고, 이종이식편에서 종양 성장 지연을 발생시킨다 (문헌 [Nikolovska-Coleska et al., J. Med. Chem. 2004; 47(10): 2430-2440; Chitra et al., Chemotherapy 1994; 40: 109-113]).
XIAP 안티센스 올리고뉴클레오티드는 고체 종양 및 혈액 악성종양을 위한 치료제로서 개발되었다. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드는 시험관내에서 단백질 발현 수준을 ~70%까지 녹다운시키고, 아폽토시스를 유도하고 세포를 화학요법에 대해 감작화시키고, 생체내에서 종양 성장을 지연시키는 것으로 나타났다. 이들 작용제 중 1종인 AEG351156은 임상 시험에서 연구되어 왔다 (문헌 [Hu et al., Clin. Cancer Res. 2003; 9: 2826-2836; Cummings et al., Br. J. Cancer 2005; 92: 532-538]).
개발된 XIAP의 소분자 길항제는 펩티드모방체뿐만 아니라 합성 작용제를 포함한다. XIAP에 대한 카스파제-9 결합의 SMAC 파괴를 모방하면서, BIR3 도메인을 표적으로 하는 펩티드모방체는 다양한 종양 세포주에서 단일 작용제로서 뿐만 아니라 화학감작제로서 아폽토시스의 유도를 나타내었으며, 이는 임상적으로 추가로 조사되고 있다 (문헌 [Oost et al., J. Med. Chem. 2004; 47: 4417-4426; Sun et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005; 15: 793-797]).
BIR3 및 BIR2 도메인의 합성 소분자 길항제는 또한 아넥신-V 염색에 의한 아폽토시스의 유도를 포함하여, 여러 상이한 모델에서의 항-종양 활성을 입증하고 NCI60 세포주 패널의 3분의 1에 대해 <10μM의 IC50을 나타낸다. XIAP 길항제는 또한 5종의 만성 림프구성 백혈병 세포주 중 5종에서 및 5종의 급성 골수성 백혈병 세포주 중 4종에서 1차-배양된 백혈병 세포의 용량-의존성 세포 사멸을 유도하였다 (문헌 [Schimmer et al., Cancer Cell 2004; 5: 25-35; Berezovskaya et al., Cancer Res. 2005; 65(6): 2378-86]).
종양 세포주 내 XIAP 단백질의 높은 수준은 일부 항암 약물, 특히 시타라빈 및 다른 뉴클레오시드에 대한 감수성과 역으로 상관관계가 있었다 (문헌 [Tamm et al., Clin. Cancer Research 2000; 6: 1796-1803]). XIAP 억제는 2종의 생체내 췌장암의 전임상 모델에서 TRAIL-유도된 항암 활성을 강화시킨다 (문헌 [Vogler 2008]). 유전자 발현 및 형질감염 연구는, 아폽토시스 억제자 XIAP의 증가된 발현이 아노이키스 저항성 및 순환 인간 전립선 암종 세포의 생존에서 중요한 역할을 하며, 그에 따라 전이를 촉진한다는 것을 제시한다. 소분자 길항제는 이들 모델에서 항-전이성인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Berezovskaya et al., Cancer Res. 2005; 65(6): 2378-86]).
XIAP는 또한 암 및 다른 질환과 연관된 다른 경로에 관련되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 또한 XIAP 표적화된 작용제로부터 이익을 얻을 수 있다. XIAP의 RING 핑거 도메인의 E3 리가제 활성은 TAB1 및 상류 BMP 수용체 (유형 1) 둘 다에 결합할 수 있으며, 이는 XIAP가 TGF-β-매개된 경로에서 신호전달할 수 있음을 제시한다 (문헌 [Yamaguchi et al., EMBO 1999; 179-187]). 국소 부착 키나제 (FAK) 과다발현은 상향조절된 XIAP 발현을 발생시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Sonoda et al., J. Biol. Chem. 2000; 275: 16309-16315]). E3 리가제는 매력적인 치료 표적이고 다른 단백질, 예컨대 MDM2에서 이 활성을 표적화하는 분자가 개발되고 있다 (문헌 [Vassilev et al., Science 2004; 303: 844-848]). XIAP 리가제 활성의 직접 또는 간접 억제는 또한 암 및 다른 질환의 치료에서 유용할 수 있다. 프로그램화된 세포 사멸의 제어시 IAP 기능의 억제로부터 유발될 조절이상 아폽토시스 신호전달은 또한 세포 축적과 연관된 장애 (예를 들면, 암, 자가면역, 염증 및 재협착) 또는 과도한 아폽토시스가 세포 손실을 일으키는 장애 (예를 들면, 졸중, 심부전, 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS, 허혈 (졸중, 심근경색) 및 골다공증)를 비롯한 다수의 질환에 연루되어 있다.
XIAP는 실험적 자가면역 뇌척수염에서의 중요한 아폽토시스 조절자이고, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위한 잠재적인 약리학적 표적이다 (문헌 [Moore et al., 2004; 203(1): 79-93]). XIAP의 안티센스-매개 녹다운은 MS의 동물 모델에서 마비를 역전시키며, 이는 XIAP, 및 아마도 다른 IAP를 표적화하는 치료가 MS의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 제시한다 (문헌 [Hebb et al., Curr. Drug Disc. Tech. 2008; 5(1): 75-7]).
cIAP1, cIAP-2, XIAP 및 서바이빈은 악성 흉막 중피종에서 과다발현되고, 배양된 중피종 세포의 시스플라틴에 대한 높은 정도의 저항성에 대한 원인이 된다. 순환 TNF-α의 수준은 수술 후와 비교하여 외과적 종양 용적축소술 전의 중피종 환자에서 유의하게 더 높다. TNF-α는 IAP-1, IAP-2 및 XIAP의 mRNA 및 단백질 수준을 증가시킨다 (문헌 [Gordon et al., 2007]). NF-κB 상향조절은 석면 섬유에 대한 노출의 염증 작용에 반응하여 중피종에서의 중요한 생존 역할을 한다 (문헌 [Sartore-Bianchi et al., 2007]). IAP 길항제는 TNF-α의 생존촉진 효과를 역전시킬 잠재력을 갖는다.
cIAP1 & 2가 결실되면, 자가분비 방식으로 작용하고 세포를 사멸시키기에 충분하게 TNF-알파 발현을 상향조절하는 세포주의 능력은 IAP 활성에 중요한 것으로 여겨진다 (문헌 [Nature Reviews Cancer (2010), 10(8), 561-74, Gryd-Hansen, M]). 그러나, 생체내에서 특정 종양 유형은 염증유발 시토카인 망에 의해 둘러싸이고, 따라서 cIAP1/2의 결실시 아폽토시스에 의한 세포 사멸을 향해 스위칭되는 종양 세포는, 종양 미세환경 내 주위 세포, 예컨대 종양-연관 대식세포에 의해 또는 실제로는 종양 세포 그 자체에 의해 이미 생성된 TNF-알파 (또는 다른 사멸 수용체 시토카인 효능제)에 의해 아폽토시스가 촉발될 수 있다. 특정 종양 유형, 예컨대 유방, 난소 및 흑색종은 IAP 길항제에 의해 잠재적으로 표적화될 수 있는 이 "염증성 표현형"을 나타낸다.
cIAP1 및 cIAP2
세포 IAP (cIAP) 1 및 2는 3개의 BIR 도메인, RING 도메인 및 카스파제-동원 (CARD) 도메인을 갖는 IAP 패밀리의 밀접하게 관련된 구성원이다. 기능적 핵 유출 신호는 세포 분화에 중요한 것으로 보이는 cIAP1의 CARD 도메인 내에 존재한다 (문헌 [Plenchette et al., Blood 2004; 104: 2035-2043]). 이 CARD 도메인의 존재는 IAP 패밀리의 단백질 중에서 cIAP1 및 cIAP2에 대해 특징적이다. 이들 2개 유전자는 염색체 11q22 상에 일렬로 존재하고, 주어진 이들의 고도의 유사성은 유전자 복제를 통해 발생하였을 것으로 생각된다.
XIAP 및 서바이빈과 같이, cIAP1은 종양 세포주에서 넓게 발현되고, 결장직장암뿐만 아니라 특히 폐, 난소, 신장, CNS 및 유방 암에서 높은 수준으로 발현되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Tamm et al., Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803]). cIAP2 발현은 일반적으로 보다 제한적이고, cIAP1에 의한 구성적 유비퀴틴화 및 분해를 통해 조절되는 것으로 생각된다 (문헌 [Conze et al., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56; Mahoney et al., PNAS 2008; 105: 11778-11783]). cIAP1 및 cIAP2 둘 다가 보다 높은 카피수의 존재 또는 부재 하에 다발성 폐암에서 과다발현되기 때문에, 면역조직화학 및 웨스턴 블롯 분석은 cIAP1 및 cIAP2를 잠재적 종양유전자로서 확인하였다 (문헌 [Dia et al., Human Mol. Genetics 2003; 12(7): 791-801]). cIAP1 발현 수준은 우선적으로 낮은-단계의 선암종에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 (문헌 [Hofmann et al., J. Cancer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60]).
cIAP1 및 cIAP2의 증가된 수준 및 내인성 억제자의 감소된 수준은 XIAP에 대해 나타난 바와 같은 화학요법저항성과 연관된다. 시험관내에서 cIAP 과다발현이 DNA 알킬화제, 예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴 및 토포이소머라제 억제제 VP-16에 대한 저항성과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Tamm et al., Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1796-1803]). cIAP1 및 서바이빈의 수준은 시스플라틴 및 독소루비신 치료 후에 갑상선암 세포에서 높은 것으로 밝혀졌다. 화학요법, 예컨대 탁솔에 저항성이 있는 세포는 SMAC의 감소된 발현을 나타내었고, 최소량의 이러한 단백질을 미토콘드리아로부터 방출하였다. cIAP1 및 서바이빈의 하향-조절은 시스플라틴 및 독소루비신의 세포독성을 증가시키는 것으로 밝혀진 한편, SMAC의 과다발현은 탁솔의 효능을 개선시켰다. 그러나, RNA 간섭에 의한 cIAP1 및 서바이빈의 침묵은 독소루비신 및 시스플라틴에 대한 감수성을 회복시켰다 (문헌 [Tirro et al.; Cancer Res. 2006; 66(8): 4263-72]).
SMAC 모방체, 예컨대 LBW242는 XIAP를 주로 표적화하는 것으로 본래 생각되었다. 그러나, 연구는 cIAP1이 세포에서 자가유비퀴틴화에 의한 분해에 대해 표적화되고 (문헌 [Yang et al., J. Biol. Chem. 2004; 279(17): 16963-16970]), 생성된 아폽토시스 효과에 기인하였을 수 있음을 보여주었다. cIAP1의 siRNA 및 종양 괴사 인자 (TNF)-알파 유도 (또는 자극)는 세포주를 상승작용적으로 합하고 보다 감수성이 되도록 하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Gaither et al. Cancer Res. 2007; 67 (24): 11493-11498]).
cIAP1 및 cIAP2는 다양한 범위의 생물학적 과정, 특히 선천성 및 적응성 면역뿐만 아니라 증식 및 생존에 관련되는 NF-κB 신호전달 경로의 결정적 조절자인 것으로 입증되었다. NF-κB 경로 탈조절은 간염 및 궤양성 결장염, 위염, 간세포성 암종 결장직장암 및 위암뿐만 아니라 혈관신생 및 전이를 포함하는 염증 및 암과 연관된다 (문헌 [Shen et al., Apoptosis 2009; 14: 348-363]).
리간드 결합시, TNF 수용체 (TNFR)는 TNFR-연관 사멸 도메인 (TRADD) 및 수용체-상호작용 단백질 (RIP) 1을 동원한다. 이어서, TRAF2 및 cIAP1/cIAP2가 동원되어 거대 막 복합체를 형성한다. RIP1은 유비퀴틴화되고, 이들 폴리유비퀴틴 쇄는 하류 키나제를 위한 도킹 부위로 작용하여, NF-κB 경로 신호전달 효과를 발생시킨다 (문헌 [Ea et al., Mol. Cell 2006; 22: 245-257; Wu et al., Nat. Cell Biol. 2006; 8: 398-406]). 확장된 역할은 복잡하고 아직 완전히 규명되지 않았지만, cIAP1 및 cIAP2는 TNF-알파 매개된 NF-κB 신호전달 조절뿐만 아니라 구성적 (리간드-비의존적/전형적) NF-κB 신호전달의 주요 구성성분으로서 확인되었다 (문헌 [Varfolomeev et al., Cell 2007; 131(4): 669-81]). cIAP1 및 cIAP2는 전형적이고 대안적인 NF-κB 경로뿐만 아니라 MAPK 경로 신호전달 경로 둘 다에서 기능하는 어댑터 단백질인 TRAF2에 결합하는 것으로 나타났다 (문헌 [Rothe et al., Cell 2005; 83: 1243-1252]). cIAP1 및 cIAP2는 시험관내에서 RIP1을 유비퀴틴화에 대해 직접 표적화한다 (문헌 [Betrand et al., Mol. Cell 2008; 30: 689-700]).
TNF-알파는 아폽토시스, 염증, 면역 반응, 및 세포 성장 및 분화를 비롯한 다수의 세포 기능을 조절하고 (문헌 [Trace et al., Annu. Rev. Med. 1994; 45: 491-503]), 치료 IAP 길항제는 이들 기능이 영향을 받는 병태에서 이익이 될 수 있다.
TNF-알파의 생산은 다수의 악성 종양에서 나타나고, 이는 종양 발생 및/또는 진행을 유도하는 암-관련 염증의 주요한 유도자 중 하나이다. cIAP는 암 세포를 TNF-알파의 치사 효과로부터 보호한다.
NAIP
NAIP는 제일 처음 발견된 IAP였다 (문헌 [Roy et al., Cell 1995; 80: 167-178]). NAIP는 뉴클레오티드-결합 및 올리고머화 도메인뿐만 아니라 선천성 면역에 통상적으로 관련되는 단백질에 함유된 것과 유사한 류신 풍부 반복부를 보유한다는 점에서, IAP 중에서 특징적이다. NAIP가 또한 유방 및 식도암 (문헌 [Nemoto et al., Exp. Mol. Pathol. 2004; 76(3): 253-9])뿐만 아니라 MS (문헌 [Choi et al., J. Korean Med. 2007; 22 Suppl: S17-23; Hebb et al., Mult. Sclerosis 2008; 14(5): 577-94])를 포함하는 일부 암에서 과다발현될 수 있는 것인 적응증이 있다.
ML-IAP
아폽토시스 단백질의 흑색종 억제자 (ML-IAP)는 단일 BIR 및 RING 핑거 모티프를 함유한다. ML-IAP는 사멸 수용체 및 화학요법제에 의해 유도되는 아폽토시스의 강력한 억제자이며, 이는 아마도 하류 이펙터 카스파제의 직접적인 억제자로서 기능한다 (문헌 [Vucic et al., Curr. Biol. 2000; 10(21): 1359-66]). ML-IAP는 또한 바큘로바이러스 IAP 반복부-함유 단백질 7 (BIRC7), 신장 아폽토시스 억제자 단백질 (KIAP), RING 핑거 단백질 50 (RNF50) 및 리빈으로도 공지되어 있다. ML-IAP의 BIR 도메인은 항아폽토시스 활성에 필요한 진화적으로 보존된 폴드를 보유한다. 대부분의 흑색종 세포주는, 검출불가능한 수준으로 ML-IAP를 발현하는 1차 멜라닌세포와는 대조적으로 높은 수준의 ML-IAP를 발현하는 것으로 밝혀졌다. 이들 흑색종 세포는 약물-유도된 아폽토시스에 대해 유의하게 더 큰 저항성을 갖는다. ML-IAP의 상승된 발현은 흑색종 세포를 아폽토시스 자극에 저항성을 갖게 하고, 그에 따라 잠재적으로 이 악성종양의 발병기전에 기여한다.
ILP-2
BIRC8로도 공지되어 있는 ILP-2는 단일 BIR 도메인 및 RING 도메인을 갖는다. ILP-2는 정상 세포에서는 고환에서만 발현되고, 카스파제 9에 결합한다 (문헌 [Richter et al., Mol. Cell. Biol. 2001; 21: 4292-301]).
서바이빈
BIRC5로도 공지되어 있는 서바이빈은 카스파제 3 및 카스파제 7 둘 다를 억제하지만, 그의 1차 기능은 아폽토시스의 조절보다는 유사분열 진행 조절이다. 서바이빈은 유사분열 방추에서 미세관의 형성을 촉진하여, 세포 주기 동안 아폽토시스에 대응한다. 서바이빈에 의한 아폽토시스 억제는 결장직장암 (문헌 [Kawasaki et al., Cancer Res. 1998; 58(22): 5071-5074]) 및 III기 위암 (문헌 [Song et al., Japanese J. Clin. Oncol. 2009; 39(5): 290-296])에서 불량한 결과를 예측한다.
BRUCE
BRUCE (BIR 반복부-함유 유비퀴틴-접합 효소)는 서바이빈의 BIR 도메인과 가장 유사한 단일 BIR 도메인을 포함하는 트랜스-골지망 내의 표재성 막 단백질이다. BRUCE는 3가지 메카니즘을 통해 억제된다: (i) SMAC 결합, (ii) HtrA2 프로테아제 및 (iii) 카스파제-매개 절단. 추가로, BRUCE는 유비퀴틴-접합 (UBC) 도메인을 통해 E2/E3 유비퀴틴 리가제로서 작용한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 요법, 특히 암의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 IAP 패밀리의 단백질 (IAP), 특히 XIAP, 및/또는 cIAP (예컨대, cIAP1 및/또는 cIAP2)의 길항제일 수 있고, IAP-매개 병태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서
X는 CR4, N 또는 NR3이고;
여기서
ㆍ X가 CR4인 경우에, U는 질소를 나타내고 R6은 옥소를 나타내거나;
ㆍ X가 N인 경우에, U는 탄소를 나타내고 R6은 히드록시메틸 또는 -CH(ORx)CH2ORz를 나타내거나;
ㆍ X가 NR3인 경우에, U는 탄소를 나타내고 R6은 옥소를 나타내고;
파선 결합 (-------)은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서 상기 파선 결합 중 적어도 2개는 이중 결합을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3은 수소, 메틸 또는 -NH2를 나타내고;
R4는 수소, 메틸, 히드록시메틸, -NH2 또는 플루오린을 나타내고;
R5는 비치환된 n-부틸, 또는 페닐 기 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타내고;
Rx 및 Rz는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 추가 측면에서 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 화학식 I의 화합물의 합성 방법이 제공된다.
도 1: 실시예 39의 1H NMR. 샘플은 DMSO-D6에서 획득되었고, DMSO의 잔류 비-중수소화 용매에 대해 δ = 2.50 ppm에서 보정되었다. 함유된 내부 참조 표준 (TCNB)은 δ = 8.5 ppm에서 단일선으로서 나타내었다.
도 2: 실시예 39의 XRPD.
도 3: 실시예 39의 DSC.
도 4: 실시예 40의 1H NMR. 샘플은 DMSO-D6에서 획득되었고, DMSO의 잔류 비-중수소화 용매에 대해 δ = 2.50 ppm에서 보정되었다. 함유된 내부 참조 표준 (TCNB)은 δ = 8.5 ppm에서 단일선으로서 나타내었다.
도 5: 실시예 40의 XRPD.
도 6: 실시예 40의 DSC.
도 7: 실시예 41의 1H NMR. 샘플은 DMSO-D6에서 획득되었고, DMSO의 잔류 비-중수소화 용매에 대해 2.50 ppm에서 보정되었다.
도 8: 실시예 41의 XRPD.
도 9: 실시예 41의 DSC.
도 10: 실시예 42의 1H NMR. 샘플은 DMSO-D6에서 획득되었고, DMSO의 잔류 비-중수소화 용매에 대해 2.50 ppm에서 보정되었다.
도 11: 실시예 42의 XRPD.
도 12: 실시예 42의 DSC.
도 13: L-(+)-락테이트 형태 C (4로 라벨링된 회절도) 실시예 43과 비교한 실시예 40의 L-(+)-락테이트 형태 B (1로 라벨링된 회절도) 생성물, t=0시간 (2로 라벨링된 회절도), 4일 후 (3으로 라벨링된 회절도)의 반응 혼합물의 XRPD.
도 14: t=0시간에서 형태 B와 등구조를 갖는 실시예 43 (1로 라벨링된 회절도), 일련의 반응 혼합물 (2-6으로 라벨링된 회절도), t=5일 동안 가열 후에 상호전환이 완료되어 수득된 형태 C (7로 라벨링된 회절도)의 XRPD.
도 15: 실시예 43의 1H NMR. 샘플은 DMSO-D6에서 획득되었고, DMSO의 잔류 비-중수소화 용매에 대해 δ = 2.50 ppm에서 보정되었다. 함유된 내부 참조 표준 (TCNB)은 δ = 8.5 ppm에서 단일선으로서 나타내었다.
도 16: 실시예 43의 XRPD, (1로 라벨링된 회절도) - 무수 L-(+)-락트산 (2로 라벨링된 회절도)과 중첩됨.
도 17: 실시예 43의 DSC, (1로 라벨링된 온도기록도) - 무수 L-(+)-락트산 (2로 라벨링된 온도기록도)과 중첩됨.
정의
문맥상 달리 나타내지 않는 한, 본 문서의 모든 섹션 (본 발명의 용도, 방법 및 다른 측면 포함)에서 화학식 I에 대한 언급은 본원에 정의된 바와 같은 모든 다른 하위화학식, 하위군, 선호사항, 실시양태 및 실시예에 대한 언급을 포함한다.
"IAP"는 임의의 IAP 패밀리 구성원 XIAP, cIAP (cIAP1 및/또는 cIAP2), NAIP, ILP2, ML-IAP, 서바이빈 및/또는 BRUCE, 특히 XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, 보다 특히 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2, 가장 특히 XIAP 및/또는 cIAP1을 의미한다. 특히, IAP의 BIR 도메인, 특히 XIAP, cIAP1, 또는 cIAP2의 BIR 도메인을 의미한다.
"하나 이상의 IAP 패밀리 구성원"은 임의의 IAP 패밀리 구성원, 특히 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2, 보다 특히 XIAP 및/또는 cIAP1을 의미한다.
"효력"은 주어진 강도의 효과의 생성하는데 필요한 양의 관점에서 표현된 약물 활성의 척도이다. 고도로 강력한 약물은 저농도에서 보다 큰 반응을 유발한다. 효력은 친화도 및 효능에 비례한다. 친화도는 약물이 수용체에 결합하는 능력이다. 효능은 수용체 점유율과 분자, 세포, 조직 또는 시스템 수준에서 반응을 개시하는 능력 사이의 관계이다.
용어 "길항제"는 효능제-매개 생물학적 반응을 차단하거나 약화시키는 유형의 수용체 리간드 또는 약물을 지칭한다. 길항제는 그의 동족 수용체에 대한 친화도를 갖지만 이에 대한 효능작용성 효능은 갖지 않고, 결합은 상호작용을 파괴하고, 수용체에서의 임의의 리간드 (예를 들면, 내인성 리간드 또는 기질, 효능제 또는 역 효능제)의 기능을 억제할 것이다. 길항작용은 직접적으로 또는 간접적으로 발생할 수 있고, 임의의 메카니즘에 의해서 및 임의의 생리학적 수준에서 매개될 수 있다. 간접적 길항작용의 한 예는, cIAP의 유비퀴틴화의 결과로서 그의 분해를 발생시키는 cIAP의 간접적 길항작용일 것이다. 결과적으로, 리간드의 길항작용은 상이한 환경 하에 기능적으로 상이한 방법으로 그 자체를 나타낼 수 있다. 길항제는 수용체 상의 활성 부위 또는 알로스테릭 부위에 결합하여 그의 효과를 매개하거나, 또는 이들은 수용체의 활성의 생물학적 조절에 정상적으로 관여하지 않는 고유한 결합 부위에서 상호작용할 수 있다. 길항제 활성은 길항제-수용체 복합체의 장수명에 따라, 즉 길항제 수용체 결합의 특성에 따라 가역적 또는 비가역적일 수 있다.
병태, 즉 상태, 장애 또는 질환의 치료의 문맥에서 본원에 사용된 용어 "치료"는 일반적으로 인간 또는 동물 (예를 들면, 수의학적 적용에서)을 위한 것인지 여부에 관계없이 일부 목적하는 치료 효과, 예를 들어 병태의 진행의 억제가 달성되는 치료 및 요법에 관한 것이고, 이는 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 병태의 완화, 치료될 병태와 연관되거나 또는 그에 의해 유발된 적어도 1가지의 증상의 감소 또는 경감, 및 병태의 치유를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 감소, 또는 장애의 완전한 근절일 수 있다.
병태, 즉 상태, 장애 또는 질환의 치료에 관한 문맥에서 본원에 사용된 용어 "예방" (즉, 예방적 조치로서의 화합물의 사용)은 일반적으로 인간 또는 동물 (예를 들면, 수의학적 적용에서)을 위한 것인지 여부에 관계없이 일부 목적하는 방지 효과가, 예를 들어 질환의 발생의 방지 또는 질환으로부터의 보호시 달성되는 예방 또는 방지에 관한 것이다. 예방은 무한한 시간의 기간 동안의 장애의 모든 증상의 완전하고 총체적인 차단, 단지 질환의 하나 또는 여러 증상의 발병의 저속화, 또는 질환의 발생 가능성의 저하를 포함한다.
질환 상태 또는 병태, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 대한 지칭은 암의 발생률을 완화시키거나 감소시키는 것을 그 범위 내에 포함한다.
본원에 사용된, 예를 들면 본원에 기재된 바와 같은 IAP와 함께 사용되는 (및 예를 들어, 다양한 생리학적 과정, 질환, 상태, 병태, 요법, 치료 또는 개입에 적용되는) 용어 "매개되는"은 용어가 적용되는 다양한 과정, 질환, 상태, 병태, 치료 및 개입에서 단백질이 생물학적 역할을 하도록, 제한적으로 작용하는 것으로 의도된다. 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우에, 단백질에 의해 수행되는 생물학적 역할은 직접적이거나 간접적일 수 있고, 질환, 상태 또는 병태의 증상 (또는 그의 병인 또는 진행)의 징후에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 단백질 기능 (및 특히 기능의 비정상적 수준, 예를 들면 과다 또는 과소발현)은 반드시 질환, 상태 또는 병태의 근위 원인일 필요는 없고: 오히려, 매개 질환, 상태 또는 병태가 해당 단백질이 단지 부분적으로 수반되는 다인성 병인 및 복합적 진행을 갖는 것들을 포함하는 것으로 고려된다. 용어가 치료, 예방 또는 개입에 적용되는 경우에, 단백질에 의해 수행되는 역할은 직접적이거나 간접적일 수 있고, 치료, 예방의 작용 또는 개입의 결과에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 단백질에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태는 임의의 특정한 암 약물 또는 치료에 대한 저항성의 발생을 포함한다.
본 발명의 조합물은 개별적으로 투여될 때 개별 화합물/작용제의 치료 효과와 비교하여, 치료 유효 효과를 생성할 수 있다.
용어 '유효'는 유리한 효과, 예컨대, 상가작용, 상승작용, 감소된 부작용, 감소된 독성, 증가된 질환 진행까지의 시간, 증가된 생존 시간, 감작 또는 1종의 작용제의 또 다른 것으로의 재감작, 개선된 반응률을 포함한다. 유리하게는, 유효 효과는 환자에게 투여될 각각의 또는 어느 하나의 성분의 보다 낮은 용량을 허용하고, 이에 따라 동일한 치료 효과를 생산하고/거나 유지하면서 화학요법의 독성을 감소시킬 수 있다. "상승작용적" 효과는 본 발명의 맥락에서, 개별적으로 존재할 때 조합물의 작용제의 치료 효과의 합보다 큰 조합물에 의해 생성되는 치료 효과를 지칭한다. "상가" 효과는 본 발명의 맥락에서, 개별적으로 존재할 때 조합물의 작용제 중 임의의 것의 치료 효과보다 큰 조합물에 의해 생성되는 치료 효과를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "반응률"은, 고형 종양의 경우에, 주어진 시점, 예를 들어서 12주에서의 종양의 크기의 감소의 정도를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 50% 반응률은 종양 크기의 50%의 감소를 의미한다. "임상 반응"에 대한 본원에서의 언급은 50% 이상의 반응률을 지칭한다. "부분 반응"은 50% 미만의 반응률인 것으로서 본원에 정의된다.
본원에 사용된 용어 "조합물"은, 2종 이상의 화합물 및/또는 작용제에 적용시에, 2종 이상의 작용제가 회합된 물질을 정의하도록 의도된다. 용어 "조합된" 및 "조합하는"은 이러한 맥락에서 이에 따라 해석되어야 한다.
조합물 중 2종 이상의 화합물/작용제의 회합은 물리적 또는 비-물리적일 수 있다. 물리적으로 회합된 조합 화합물/작용제의 예는 다음을 포함한다:
ㆍ 2종 이상의 화합물/작용제를 (예를 들어, 동일한 단위 용량 내에) 혼합물로 포함하는 조성물 (예를 들면, 단일 제제);
ㆍ 2종 이상의 화합물/작용제가 (예를 들어, 가교, 분자 응집 또는 통상의 비히클 모이어티에의 결합에 의해) 화학적/물리화학적으로 연결된 물질을 포함하는 조성물;
ㆍ 2종 이상의 화합물/작용제가 화학적/물리화학적으로 공동-패키징된 (예를 들어, 지질 소포, 입자 (예를 들면, 마이크로- 또는 나노입자) 또는 에멀젼 액적 상에 또는 그 내에 배치된) 물질을 포함하는 조성물;
ㆍ 2종 이상의 화합물/작용제가 (예를 들면, 단위 용량 어레이의 일부로서) 공동-패키징되거나 공동-존재하는 제약 키트, 제약 팩 또는 환자 팩.
비-물리적으로 회합된 조합 화합물/작용제의 예는 다음을 포함한다:
ㆍ 2종 이상의 화합물/작용제의 물리적 회합을 형성하기 위한 적어도 1종의 화합물의 즉석 회합에 대한 지침과 함께 2종 이상의 화합물/작용제 중 적어도 1종을 포함하는 물질 (예를 들면, 비-단일 제제);
ㆍ 2종 이상의 화합물/작용제를 사용하는 조합 요법에 대한 지침과 함께 2종 이상의 화합물/작용제 중 적어도 1종을 포함하는 물질 (예를 들면, 비-단일 제제);
ㆍ 2종 이상의 화합물/작용제 중 다른 것(들)이 투여된 (또는 투여되고 있는) 환자 집단으로의 투여에 대한 지침과 함께 2종 이상의 화합물/작용제 중 적어도 1종을 포함하는 물질 ;
ㆍ 2종 이상의 화합물/작용제 중 적어도 1종을 2종 이상의 화합물/작용제 중 다른 것(들)과 조합하여 사용하기 위해 구체적으로 조절된 양 또는 형태로 포함하는 물질.
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 (상기에 정의된 바와 같이) 2종 이상의 화합물/작용제의 조합 사용을 포함하는 요법을 정의하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 출원에서 "조합 요법", "조합물" 및 "조합된" 화합물/작용제의 사용은 동일한 전체 치료 요법의 일부로서 투여되는 화합물/작용제를 지칭한다. 따라서, 2종 이상의 화합물/작용제의 각각의 약량학은 상이할 수 있고: 각각은 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다. 따라서, 조합물의 화합물/작용제는 후속적으로 (예를 들어, 전 또는 후) 또는 동시에 동일한 제약 제제 (즉, 병용형) 또는 상이한 제약 제제 (즉, 분리형)로 투여될 수 있음을 인지할 것이다. 동일한 제제로 동시에 투여하는 것은 단일 제제로서인 반면에, 상이한 제약 제제로 동시에 투여하는 것은 비-단일이다. 조합 요법에 있어서 2종 이상의 화합물/작용제 각각의 약량학은 또한 투여 경로와 관련하여 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 키트"는 임의로 통상의 외부 포장 내에 모두 함유되는, 투약 수단 (예를 들면, 측정 장치) 및/또는 전달 수단 (예를 들면, 흡입기 또는 시린지)과 함께 제약 조성물의 하나 이상의 단위 용량의 어레이를 정의한다. 2종 이상의 화합물/작용제의 조합물을 포함하는 제약 키트에서, 개별 화합물/작용제는 단일 또는 비-단일 제제일 수 있다. 단일 용량(들)은 블리스터 팩 내에 함유될 수 있다. 제약 키트는 임의로 사용 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 팩"은 임의로 통상적인 외부 포장 내에 함유되는, 제약 조성물의 하나 이상의 단위 용량의 어레이를 정의한다. 2종 이상의 화합물/작용제의 조합물을 포함하는 제약 팩에서, 개별 화합물/작용제는 단일 또는 비-단일 제제일 수 있다. 단일 용량(들)은 블리스터 팩 내에 함유될 수 있다. 제약 팩은 임의로 사용 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 'n-부틸'은 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 '옥소'는 기 =O를 지칭한다.
파선 결합 (-------)은 결합에 의해 연결되는 원자의 원자가를 완성하기 위해 필요에 따라 단일 또는 이중 결합을 나타낸다. 일부 경우에 결합이 방향족 특징을 갖는 것으로 이해될 것이다. 파선 결합 (-------)은 X 및 U를 함유하는 고리가 적어도 2개의 이중 결합을 함유하도록 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물이 하기과 같이 나타내어질 수 있다는 것이 화학식 I로부터 이해될 것이다:
Figure pct00002
여기서 Q는 하기 A, B 또는 C 중 임의의 것을 나타낸다:
Figure pct00003
한 실시양태에서 Q는 A를 나타낸다. 한 실시양태에서 Q는 B를 나타낸다. 한 실시양태에서 Q는 C를 나타낸다.
한 실시양태에서, X는 CR4 또는 N을 나타낸다. 대안적 실시양태에서, X는 CR4 또는 NR3을 나타낸다. 대안적 실시양태에서, X는 N 또는 NR3을 나타낸다. 추가 실시양태에서, X는 CR4를 나타낸다. 추가의 대안적 실시양태에서, X는 N을 나타낸다. 추가의 대안적 실시양태에서, X는 NR3을 나타낸다.
한 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내거나, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타낸다. 한 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R1은 메틸을 나타내고 R2는 수소를 나타낸다. 대안적 실시양태에서, R1은 수소를 나타내고 R2는 메틸을 나타낸다. 추가의 대안적 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, R3은 수소 또는 메틸을 나타낸다. 대안적 실시양태에서, R3은 수소 또는 -NH2를 나타낸다. 추가의 대안적 실시양태에서, R3은 메틸 또는 -NH2를 나타낸다. 추가 실시양태에서, R3은 수소를 나타낸다. 추가의 대안적 실시양태에서, R3은 메틸을 나타낸다. 추가의 대안적 실시양태에서, R3은 -NH2를 나타낸다.
한 실시양태에서, R4는 수소 또는 메틸을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R4는 수소를 나타낸다. 대안적 실시양태에서, R4는 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸, 또는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸을 나타낸다. 대안적 실시양태에서, R5는 페닐 기 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2, 3 또는 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질을 나타냄). 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 4-플루오로벤질을 나타냄). 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2,3, 3,4 또는 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2,3-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질을 나타냄). 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2,4-디플루오로벤질을 나타냄).
추가 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R5는 4-플루오로페닐을 나타낸다.
한 실시양태에서 R6은 히드록시메틸 또는 -CH(ORx)CH2ORz를 나타낸다. 한 실시양태에서 R6은 히드록시메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서 R6은 -CH(ORx)CH2ORz를 나타낸다. 한 실시양태에서, Rx 및 Rz 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내거나, Rx 및 Rz가 둘 다 수소를 나타낸다. 추가 실시양태에서, Rx는 메틸을 나타내고 Rz는 수소를 나타낸다. 대안적 실시양태에서, Rx는 수소를 나타내고 Rz는 메틸을 나타낸다. 추가의 대안적 실시양태에서, Rx 및 Rz는 둘 다 수소를 나타낸다. 추가 실시양태에서, Rx는 수소 또는 메틸을 나타내고 Rz는 수소를 나타낸다. 추가의 대안적 실시양태에서, Rx 및 Rz는 둘 다 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, R6은 히드록시메틸, -CH(OH)CH2OH, -CH(OMe)CH2OH 또는 -CH(OH)CH2OMe를 나타낸다. 추가 실시양태에서, R6은 히드록시메틸, -CH(OH)CH2OH 또는 -CH(OMe)CH2OH를 나타낸다. 추가 실시양태에서, R6은 히드록시메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서 R6은 옥소 (즉, =O)를 나타낸다.
하위화학식
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
X는 CR4, N 또는 NR3이고;
여기서
ㆍ X가 CR4인 경우에, U는 질소를 나타내고 R6은 옥소를 나타내거나; 또는
ㆍ X가 N인 경우에, U는 탄소를 나타내고 R6은 히드록시메틸 또는 -CH(ORx)CH2ORz를 나타내거나; 또는
ㆍ X가 NR3인 경우에, U는 탄소를 나타내고 R6은 옥소를 나타내고;
파선 결합 (-------)은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서 상기 파선 결합 중 적어도 2개는 이중 결합을 나타내고;
R1 및 R2 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내거나, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타내고;
R3은 수소, 메틸 또는 -NH2를 나타내고;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 비치환된 n-부틸, 또는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타내고;
Rx 및 Rz 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내거나, Rx 및 Rz가 둘 다 수소를 나타낸다.
추가 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
X는 CR4, N 또는 NR3이고;
여기서
ㆍ X가 CR4인 경우에, U는 질소를 나타내고 R6은 옥소를 나타내거나; 또는
ㆍ X가 N인 경우에, U는 탄소를 나타내고 R6은 히드록시메틸 또는 -CH(ORx)CH2ORz를 나타내거나; 또는
ㆍ X가 NR3인 경우에, U는 탄소를 나타내고 R6은 옥소를 나타내고;
파선 결합 (-------)은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서 상기 파선 결합 중 적어도 2개는 이중 결합을 나타내고;
R1 및 R2 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내거나, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타내고;
R3은 수소, 메틸 또는 -NH2를 나타내고;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 비치환된 n-부틸, 4-플루오로벤질 또는 2,4-플루오로벤질을 나타내고;
Rx는 수소 또는 메틸을 나타내고;
Rz는 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물
<화학식 Ia>
Figure pct00004
또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1, R2, R4 및 R5는 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 화합물의 한 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내거나 R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타낸다. 화학식 Ia의 화합물의 추가 실시양태에서, R1은 수소를 나타내고 R2는 메틸을 나타내거나 R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타낸다.
화학식 Ia의 화합물의 추가 실시양태에서, R1은 메틸을 나타내고 R2는 수소를 나타낸다. 화학식 Ia의 화합물의 대안적 실시양태에서, R1은 수소를 나타내고 R2는 메틸을 나타낸다.
화학식 Ia의 화합물의 한 실시양태에서, R4는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
화학식 Ia의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸, 또는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Ia의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸을 나타낸다. 화학식 Ia의 화합물의 대안적 실시양태에서, R5는 페닐 기 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Ia의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Ia의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 4-플루오로벤질을 나타냄). 화학식 Ia의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2,4-디플루오로벤질을 나타냄).
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물
<화학식 Ib>
Figure pct00005
또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1, R2, R5, R6, Rx 및 Rz는 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서 R6은 히드록시메틸 또는 -CH(ORx)CH2ORz를 나타낸다.
화학식 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 메틸을 나타내고 R2는 수소를 나타내거나 R1 및 R2는 둘 다 수소를 나타낸다.
화학식 Ib의 화합물의 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 수소를 나타낸다.
화학식 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸, 또는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸을 나타낸다. 화학식 Ib의 화합물의 대안적 실시양태에서, R5는 페닐 기 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Ib의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Ib의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2, 3 또는 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질을 나타냄). 화학식 Ib의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2,4-디플루오로벤질을 나타냄). 화학식 Ib의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 4-플루오로벤질을 나타냄).
화학식 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R6은 히드록시메틸, -CH(OH)CH2OH, -CH(OMe)CH2OH 또는 -CH(OH)CH2OMe를 나타낸다.
화학식 Ib의 화합물의 추가 실시양태에서, R6은 히드록시메틸, -CH(OH)CH2OH 또는 -CH(OMe)CH2OH를 나타낸다.
화학식 Ib의 화합물의 추가 실시양태에서, R6은 히드록시메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물
<화학식 Ic>
Figure pct00006
또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1, R2, R3 및 R5는 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물의 한 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내거나 R1 및 R2는 둘 다 수소를 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 추가 실시양태에서, R1은 메틸을 나타내고 R2는 수소를 나타내거나 R1 및 R2는 둘 다 수소를 나타낸다.
화학식 Ic의 화합물의 한 실시양태에서, R3은 수소 또는 메틸을 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 대안적 실시양태에서, R3은 수소 또는 -NH2를 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 추가의 대안적 실시양태에서, R3은 메틸 또는 -NH2를 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 추가 실시양태에서, R3은 수소를 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 추가의 대안적 실시양태에서, R3은 메틸을 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 추가의 대안적 실시양태에서, R3은 -NH2를 나타낸다.
화학식 Ic의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸, 또는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸을 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 대안적 실시양태에서, R5는 페닐 기 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Ic의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2 또는 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질을 나타냄). 화학식 Ic의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 4-플루오로벤질을 나타냄). 화학식 Ic의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2,4-디플루오로벤질을 나타냄).
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물
<화학식 Id>
Figure pct00007
또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, R5는 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸, 또는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 비치환된 n-부틸을 나타낸다. 화학식 Id의 화합물의 대안적 실시양태에서, R5는 페닐 기 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Id의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다. 화학식 Id의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2, 3 또는 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질을 나타냄). 화학식 Id의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2,4-디플루오로벤질을 나타냄). 화학식 Id의 화합물의 추가 실시양태에서, R5는 페닐 기의 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 4-플루오로벤질을 나타냄).
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물이며, 여기서 R1은 메틸을 나타내고 R2는 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물이며, 여기서 R1 및 R2는 둘 다 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물이며, 여기서 R1은 수소를 나타내고 R2는 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이며, 여기서 R5는 비치환된 n-부틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이며, 여기서 R5는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이며, 여기서 R5는 페닐 기 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이며, 여기서 R5는 페닐 기 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된, 예를 들면 2,3 치환된, 2,4 치환된, 2,5 치환된, 3,5 치환된, 2,6 치환된 또는 3,4 치환된 벤질을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이며, 여기서 R5는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이며, 여기서 R5는 페닐 기의 2, 3 또는 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질을 나타냄).
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이며, 여기서 R5는 페닐 기의 2,3, 3,4 또는 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2,3-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질을 나타냄).
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이며, 여기서 R5는 페닐 기의 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타낸다 (즉, R5가 2,4-디플루오로벤질을 나타냄).
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이며, 여기서 R5는 2,4-디플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 실시예 1-37의 화합물의 유리 염기 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 실시예 1-37의 화합물의 유리 염기 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 실시예 1-37의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 화합물은 실시예 1 내지 34의 유리 염기 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온;
6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온;
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온;
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온;
1-[5-((R 또는 S)-1,2-디히드록시에틸)-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]에탄-1-온;
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]아세틸}-3,3-디메틸-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온;
4-아미노-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온;
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-((R 또는 S)-2-히드록시-1-메톡시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온;
4-아미노-6-부틸-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]아세틸}-3,3-디메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온;
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온;
6-부틸-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]아세틸}-3,3-디메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 및
6-부틸-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]아세틸}-3,3-디메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 디히드로클로라이드 (E2);
6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 디히드로클로라이드 (E6);
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 디히드로클로라이드 (E8);
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 디히드로클로라이드 (E19);
1-[5-((R 또는 S)-1,2-디히드록시에틸)-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]에탄-1-온 디히드로클로라이드 (E21);
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]아세틸}-3,3-디메틸-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온 디히드로클로라이드 (E22);
4-아미노-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 디히드로클로라이드 (E24);
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-((R 또는 S)-2-히드록시-1-메톡시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 트리히드로클로라이드 (E27);
4-아미노-6-부틸-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]아세틸}-3,3-디메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 디히드로클로라이드 (E30);
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-1-{2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]아세틸}-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온 디히드로클로라이드 (E31);
6-부틸-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]아세틸}-3,3-디메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 디히드로클로라이드 (E32) 및
6-부틸-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-5-메틸피페라진-1-일]아세틸}-3,3-디메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 디히드로클로라이드 (E37)
로부터 선택되는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태 또는 용매화물을 제공한다
추가 실시양태에서, 화합물은 실시예 2, 6, 19, 21, 22, 24, 27, 30, 31 및 32의 유리 염기, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 히드로클로라이드 염 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태 또는 용매화물을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 디히드로클로라이드 (E2)를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 락테이트 염 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태 또는 용매화물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 염 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태 또는 용매화물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 화합물은 실시예 38 - 42로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 (형태 A) (E39)를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 (형태 B) (E40)를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 (형태 C) (E43)를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트 염 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태 또는 용매화물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트 (형태 F) (E41)를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트 염 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태 또는 용매화물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트 (형태 B) (E42)를 제공한다.
추가 실시양태에서, 선택된 화합물은 실시예 35 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물 이외의 것이다.
추가 실시양태에서, 선택된 화합물은 실시예 2 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물 이외의 것이다.
의문점을 피하기 위해, 1개의 치환기에 대한 각각의 일반적 및 구체적인 바람직한 사항, 실시양태 및 실시예가 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상, 특히, 모든 다른 치환기에 대한 각각의 일반적 및 구체적인 바람직한 사항, 실시양태 및 실시예와 조합될 수 있고, 모든 이러한 실시양태가 본 출원에 포괄되는 것으로 이해되어야 한다.
염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물 및 동위원소
화학식 I의 화합물 및 그의 하위군에 대한 지칭은 또한, 예를 들어 하기에 논의되는 바와 같은 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체 (기하 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태; 특히, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물; 및 보다 특히, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물, 보다 더 특히 그의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다.
염
다수의 화학식 I의 화합물은 염, 예를 들어 산 부가염 또는 특정 경우에 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 술포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 화합물의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 염은 통상적인 화학적 방법, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유한 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다.
산 부가염 (모노- 또는 디-염)은 무기 및 유기 둘 다인 매우 다양한 산을 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들면, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들면, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들면, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 할로겐화수소산 (예를 들면, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산), 이세티온산, 락트산 (예를 들면, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산뿐만 아니라 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 사용하여 형성된 모노- 또는 디-염을 포함한다.
염의 하나의 특정한 그룹은 아세트산, 염산, 아이오딘화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 (메실레이트), 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 하나의 특정한, 염의 서브 그룹은 염산, 락트산 (예를 들면, (+)-L-락트산, (-)-D-락트산 또는 (±)-DL-락트산), 황산 및 메탄술폰산 (메실레이트) 산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 하나의 특정한, 염의 추가의 하위군은 락트산 (예를 들면, (+)-L-락트산, (-)-D-락트산 또는 (±)-DL-락트산), 황산 및 메탄술폰산 (메실레이트) 산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 하나의 특정한, 염의 추가의 하위군은 락트산 (예를 들면, (+)-L-락트산, (-)-D-락트산 또는 (±)-DL-락트산) 및 황산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 하나의 특정한 염은 히드로클로라이드 염이다. 하나의 추가의 특정한 염은 락테이트 염 (예컨대 실시예 39, 40 및 43의 화합물)이다. 하나의 추가의 특정한 염은 술페이트 염 (예컨대 실시예 41의 화합물)이다. 하나의 추가의 특정한 염은 메실레이트 염 (예컨대 실시예 42의 화합물)이다. 하나의 특정한 염은 락테이트 염 (예컨대 실시예 39, 40 및 43의 화합물, 특히 실시예 43의 화합물), 예를 들면 L-(+)-락테이트 염이다.
화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 관능기 (예를 들면, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 갖는 경우에, 염은 유기 또는 무기 염기를 사용하여 형성될 수 있으며, 이는 적합한 양이온을 생성할 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Li+, Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2 + 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3 + 또는 Zn+를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들면, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 다음으로부터 유래된 것들이다: 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화학식 I의 화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우에, 이는, 예를 들어 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 따른 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 화학식 I의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노-, 디- 또는 트리-염, 특히 모노- 또는 디-염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 제약상 허용되는 염이고, 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있고, 이는 이어서 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 이러한 제약상 허용되지 않는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 10 mg/mL 초과, 전형적으로 15 mg/mL 초과 및 특히 20 mg/mL 초과의 농도의 염의 형태로 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군 및 실시예 을 함유하는 용액 (예를 들면, 수용액)을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
N-옥시드
아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 본원의 지칭 또한 N-옥시드를 포함한다.
화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우에는, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자를 산화시켜 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.
N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들면, 퍼옥시카르복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는 아민 화합물을, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.
기하 이성질체 및 호변이성질체
화학식 I의 화합물은 다수의 다양한 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의문점을 피하기 위해, 화합물이 여러 기하 이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 하나만이 구체적으로 기재되거나 보여진 경우라도, 다른 모든 것이 화학식 I에 의해 포괄된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물에서, X가 NH를 나타내고 U가 탄소를 나타내는 경우, 화합물의 페닐 고리는 하기에 도시된 바와 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 단순성을 위해, 일반적인 화학식 I은 형태 1로 도시되지만, 화학식은 두 호변이성질체 형태 모두 (1 및 2)를 포괄하는 것으로 받아들여져야 한다.
Figure pct00008
호변이성질체 형태의 다른 예는, 예를 들어 하기 호변이성질체 쌍: 케토/엔올 (하기 도시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/엔디아민, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, 및 니트로/아시-니트로에서와 같이, 예를 들어 케토 -, 엔올-, 및 엔올레이트-형태를 포함한다.
Figure pct00009
입체이성질체
달리 언급되거나 나타내지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다.
입체중심은 '해시형' 또는 '웨지형' 선을 사용하여, 통상적인 방식으로 도시된다.
예를 들면,
Figure pct00010
화합물이 2개의 부분입체이성질체 / 에피머의 혼합물로서 기재되는 경우, 입체중심의 배위는 명시되지 않고, 직선에 의해 표시된다.
달리 언급되거나 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2종 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우에, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 그의 모든 광학 이성질체 형태 (예를 들면, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 개별 광학 이성질체, 또는 혼합물 (예를 들면, 라세미 혼합물) 또는 2종 이상의 광학 이성질체로서 포함한다.
광학 이성질체는 그의 광학 활성에 의해 특징화되고 확인될 수 있거나 (즉, + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체로서), 이들은 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 사용하여 그의 절대 입체화학의 측면에서 특징화될 수 있다 (문헌 [Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114], 및 또한 문헌 [Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415] 참조).
광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 (키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 포함하는 다수의 기술에 의해 분리될 수 있고, 이러한 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성질체는, 부분입체이성질체 염을 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산, 및 (-)-캄포르술폰산으로 형성하고, 이 부분입체이성질체를 우선적 결정화에 의해 분리한 다음, 염을 해리하여 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 생성함으로써 분리될 수 있다.
추가적으로 거울상이성질체 분리는 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 보조제를 화합물 상에 공유결합으로 연결한 다음, 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 부분입체이성질체 분리를 수행함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 상기 언급한 공유 결합의 절단이 수행되어 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 생성한다.
화학식 I의 화합물이 2종 이상의 광학 이성질체 형태로 존재하는 경우에, 거울상이성질체 쌍 중 하나의 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체에 비해, 예를 들어 생물학적 활성의 측면에서 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 상황에서, 거울상이성질체 쌍 중 단 하나 또는 복수의 부분입체이성질체 중 단 하나만을 치료제로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물의 적어도 55% (예를 들면, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)가 단일 광학 이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다. 한 일반적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총량의 99% 이상 (예를 들면, 실질적으로 전부)이 단일 광학 이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다.
이중 결합을 포괄하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E (엔트게겐) 또는 Z (주잠멘) 입체화학을 가질 수 있다. 2가 시클릭 또는 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 경우 용어 시스 및 트랜스는 화학 초록 명명법 (문헌 [J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867])에 따른 것이고, 이는 고리 모이어티 상의 치환기의 위치를 지칭한다.
입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물이 특히 흥미롭다. 화학식 I의 화합물이 예를 들어, R로 명시되는 경우, 이는 화합물이 S 이성질체를 실질적으로 함유하지 않음을 의미한다. 화학식 I의 화합물이 예를 들어, E로 명시되는 경우, 이는 화합물이 Z 이성질체를 실질적으로 함유하지 않음을 의미한다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
동위원소 변형
본 발명은 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물을 포함하며, 여기서 1개 이상의 원자는, 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H (D) 및 3H (T), 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I, 125I 및 131I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한, 이들이 표지된 화합물과 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 복합체 형성을 검출하거나 또는 확인하는데 사용될 수 있다는 점에서 유익한 진단 특성을 가질 수 있다. 검출 또는 확인 방법은 표지제, 예컨대 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광 물질 (예를 들어, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시페라제) 등으로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H (T), 및 탄소-14, 즉 14C가, 이들의 혼입의 용이성 및 즉각적인 검출 수단의 측면에서 이 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H (D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에 사용될 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 표적 점유율을 조사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
에스테르
카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르, 예컨대 카르복실산 에스테르, 아실옥시 에스테르 및 포스페이트 에스테르는 또한 화학식 I에 포괄된다. 에스테르의 예는 기 -C(=O)OR을 함유하는 화합물이며, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C1-7 알킬 기, C3-12 헤테로시클릴 기, 또는 C5-12 아릴 기, 특히 C1-6 알킬 기이다. 에스테르 기의 특정한 예는 -C(=O)OCH3 , -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, 및 -C(=O)OPh를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아실옥시 (역 에스테르) 기의 예는 -OC(=O)R로 나타내어지며, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어, C1-6 알킬 기, C3-12 헤테로시클릴 기, 또는 C5-12 아릴 기, 특히 C1-6 알킬 기이다. 아실옥시 기의 특정한 예는 -OC(=O)CH3 (아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 포스페이트 에스테르의 예는 인산으로부터 유래된 것들이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I은 카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 그의 범위 내에 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 그의 범위 내에 포함하지 않는다.
용매화물 및 결정질 형태
또한 화합물의 임의의 다형체 형태, 및 용매화물, 예컨대 수화물, 알콜레이트 등은 화학식 I에 의해 포괄된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄하는 것으로 의도된다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 이들이 용액 중에 있는 동안에 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
용매화물은 제약 화학에 널리 공지되어 있다. 이는 물질의 제조 방법에 대해 중요한 것일 수 있으며 (예를 들면, 물질의 정제, 물질의 저장 (예를 들면, 그의 안정성) 및 물질의 취급 용이성과 관련하여), 종종 화학적 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 형성된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 주어진 화합물을 제조하기 위해 사용된 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 수화물 또는 다른 용매화물이 형성되었는지 여부를 표준 기술 및 장기간 사용되어 온 기술에 의해 결정할 수 있다. 이러한 기술의 예는 열중량측정 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정 (DSC), X선 결정학 (예를 들면, 단결정 X선 결정학 또는 X선 분말 회절) 및 고체 상태 NMR (SS-NMR, 또한 매직 각 스피닝(Magic Angle Spinning) NMR 또는 MAS-NMR로도 공지되어 있음)을 포함한다. 이러한 기술은 NMR, IR, HPLC 및 MS와 같이, 숙련된 화학자의 표준 분석 툴키트의 일부이다.
대안적으로 통상의 기술자는 특정한 용매화물에 필요한 양의 용매를 포함하는 결정화 조건을 사용하여 용매화물을 의도적으로 형성할 수 있다. 그 후, 상기 기재된 표준 방법을 사용하여 용매화물이 형성되었는지 여부를 확인할 수 있다.
한 실시양태에서 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 염은 <10% 용매화물 (예컨대 하기 양: 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01% 중 어느 하나 이하), 예를 들면 수화물, 알콜레이트, 이소프로필아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 알칸, 예컨대 헵탄으로 존재한다.
한 실시양태에서 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 염은 무수물이다. 추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 무수 염은 5중량% 이하 (예컨대, 하기 양: 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01% 중 어느 하나 이하)의 물을 함유한다.
한 실시양태에서 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 염은 단일 결정질 형태 및 5중량% 이하 (예컨대 하기 양: 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01% 중 어느 하나 이하)의 다른 결정질 형태를 함유한다.
한 실시양태에서 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 염은 결정질이다.
한 실시양태에서 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 염은 무정형이다.
게다가, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있고, 그러한 것은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
"다형체"에 대한 본원의 언급은 화학식 I의 화합물의 1개 초과의 결정 구조의 존재를 지칭한다. 1개 초과의 결정 변형체에서 결정화하는 화학적 화합물의 능력은 상기 화합물의 특성, 예컨대 물리화학적 특성, 보관 수명, 용해도, 제제 특성, 독성, 생체이용률, 흡습성 및 가공 특성에 영향을 미칠 수 있다. 추가로, 제약 화합물의 치료 작용은 약물 분자의 다형성에 의해 영향을 받을 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 또는 그의 염의 다형체 형태를 포함한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 염의 다형체 형태를 포함한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체를 포함한다. 이 화합물은 실시예 39에 본원에 정의된 바와 같이 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트는 도 1에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
화합물의 X선 분말 패턴은 X선 회절 스펙트럼의 회절각 (2θ) 및 면간 간격 (d) 파라미터에 의해 특징화된다. 이들은 브래그(Bragg)의 방정식, nλ=2d Sin θ, (여기서, n=1; λ=사용된 캐소드의 파장; d=면간 간격; 및 θ=회절각)에 의해 관련된다. 본원에서, 면간 간격, 회절각 및 전체적 패턴은 데이터의 특징 때문에, X선 분말 회절에서 결정의 확인에 중요하다. 상대 강도는, 이것이 결정 성장, 입자 크기 및 측정 조건의 방향에 따라 달라질 수 있기 때문에 엄밀하게 해석되지 말아야 한다. 추가로, 회절각은 통상적으로는 2θ±0.2°의 범위와 일치하는 것을 의미한다. 피크는 주요 피크를 의미하고 상기 언급된 것들 이외에 회절각에서의 중간 값보다 크지 않는 피크를 포함한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 6.5 ± 0.5°, 7.1 ± 0.5°, 7.9 ± 0.5°, 9.3 ± 0.5°, 10.2 ± 0.5°, 11.0 ± 0.5°, 11.6 ± 0.5°, 13.3 ± 0.5°, 14.4 ± 0.5°, 15.0 ± 0.5°, 16.7 ± 0.5°, 18.0 ± 0.5°, 18.4 ± 0.5°, 20.0 ± 0.5°, 21.0 ± 0.5°, 23.4 ± 0.5°, 25.2 ± 0.5° 및 26.1 ± 0.5° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 6.5 ± 0.2°, 7.1 ± 0.2°, 7.9 ± 0.2°, 9.3 ± 0.2°, 10.2 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 11.6 ± 0.2°, 13.3 ± 0.2°, 14.4 ± 0.2°, 15.0 ± 0.2°, 16.7 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 18.4 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, 23.4 ± 0.2°, 25.2 ± 0.2° 및 26.1 ± 0.2° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 6.5 ± 0.1°, 7.1 ± 0.1°, 7.9 ± 0.1°, 9.3 ± 0.1°, 10.2 ± 0.1°, 11.0 ± 0.1°, 11.6 ± 0.1°, 13.3 ± 0.1°, 14.4 ± 0.1°, 15.0 ± 0.1°, 16.7 ± 0.1°, 18.0 ± 0.1°, 18.4 ± 0.1°, 20.0 ± 0.1°, 21.0 ± 0.1°, 23.4 ± 0.1°, 25.2 ± 0.1° 및 26.1 ± 0.1° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 6.5°, 7.1°, 7.9°, 9.3°, 10.2°, 11.0°, 11.6°, 13.3°, 14.4°, 15.0°, 16.7°, 18.0°, 18.4°, 20.0°, 21.0°, 23.4°, 25.2° 및 26.1° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 실질적으로 도 2에 보여지는 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 도 2에 보여지는 XRPD 패턴의 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 여기서 임의로 피크는 도 2에 보여진 피크와 동일한 상대 강도를 갖는다.
통상의 기술자는 XRPD와 관련하여 피크의 "강도"에 대한 본원의 언급이 배경 잡음 및 다른 이러한 파라미터의 정규화를 고려한 상대 강도로 지칭한다는 것을 알고 있을 것이다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 도 2의 XRPD 패턴에서 보여지는 것들과 같은 회절각 (2θ) 및 강도에서 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 13.59 ± 0.5Å, 12.44 ± 0.5Å, 11.19 ± 0.5Å, 9.50 ± 0.5Å, 8.67 ± 0.5Å, 8.04 ± 0.5Å, 7.62 ± 0.5Å, 6.65 ± 0.5Å, 6.15 ± 0.5Å, 5.90 ± 0.5Å, 5.31 ± 0.5Å, 4.93 ± 0.5Å, 4.82 ± 0.5Å, 4.44 ± 0.5Å, 4.23 ± 0.5Å, 3.80 ± 0.5Å, 3.53 ± 0.5Å 및 3.41 ± 0.5Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 13.59 ± 0.2Å, 12.44 ± 0.2Å, 11.19 ± 0.2Å, 9.50 ± 0.2Å, 8.67 ± 0.2Å, 8.04 ± 0.2Å, 7.62 ± 0.2Å, 6.65 ± 0.2Å, 6.15 ± 0.2Å, 5.90 ± 0.2Å, 5.31 ± 0.2Å, 4.93 ± 0.2Å, 4.82 ± 0.2Å, 4.44 ± 0.2Å, 4.23 ± 0.2Å, 3.80 ± 0.2Å, 3.53 ± 0.2Å 및 3.41 ± 0.2Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 13.59 ± 0.1Å, 12.44 ± 0.1Å, 11.19 ± 0.1Å, 9.50 ± 0.1Å, 8.67 ± 0.1Å, 8.04 ± 0.1Å, 7.62 ± 0.1Å, 6.65 ± 0.1Å, 6.15 ± 0.1Å, 5.90 ± 0.1Å, 5.31 ± 0.1Å, 4.93 ± 0.1Å, 4.82 ± 0.1Å, 4.44 ± 0.1Å, 4.23 ± 0.1Å, 3.80 ± 0.1Å, 3.53 ± 0.1Å 및 3.41 ± 0.1Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 13.59Å, 12.44Å, 11.19Å, 9.50Å, 8.67Å, 8.04Å, 7.62Å, 6.65Å, 6.15Å, 5.90Å, 5.31Å, 4.93Å, 4.82Å, 4.44Å, 4.23Å, 3.80Å, 3.53Å 및 3.41Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 78.69℃ ± 0.5℃ 및/또는 113.91℃ ± 0.5℃ (예컨대 78.69℃ ± 0.2℃ 및/또는 113.91℃ ± 0.2℃, 특히 78.69℃ ± 0.1℃ 및/또는 113.91℃ ± 0.1℃, 보다 특히 78.69℃ 및/또는 113.91℃)의 DSC 피크 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 72.3℃ ± 0.5℃ (흡열, 넓음) 및/또는 102℃ ± 0.5℃ (흡열, 넓음) (예컨대 72.3℃ ± 0.2℃ 및/또는 102℃ ± 0.2℃, 특히 72.3℃ ± 0.1℃ 및/또는 102℃ ± 0.1℃, 보다 특히 72.3℃ 및/또는 102℃)의 DSC 개시 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 A 다형체는 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체를 포함한다. 이 화합물은 실시예 40에서 본원에 정의된 바와 같이 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트는 도 4에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 6.6 ± 0.5°, 9.4 ± 0.5°, 11.0 ± 0.5°, 13.2 ± 0.5°, 14.3 ± 0.5°, 15.8 ± 0.5°, 17.4 ± 0.5°, 18.4 ± 0.5°, 19.1 ± 0.5°, 20.9 ± 0.5°, 21.8 ± 0.5°, 23.1 ± 0.5°, 24.9 ± 0.5°, 26.7 ± 0.5° 및 27.8 ± 0.5° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 6.6 ± 0.2°, 9.4 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 13.2 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 18.4 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 20.9 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 23.1 ± 0.2°, 24.9 ± 0.2°, 26.7 ± 0.2° 및 27.8 ± 0.2° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 6.6 ± 0.1°, 9.4 ± 0.1°, 11.0 ± 0.1°, 13.2 ± 0.1°, 14.3 ± 0.1°, 15.8 ± 0.1°, 17.4 ± 0.1°, 18.4 ± 0.1°, 19.1 ± 0.1°, 20.9 ± 0.1°, 21.8 ± 0.1°, 23.1 ± 0.1°, 24.9 ± 0.1°, 26.7 ± 0.1° 및 27.8 ± 0.1° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 6.6°, 9.4°, 11.0°, 13.2°, 14.3°, 15.8°, 17.4°, 18.4°, 19.1°, 20.9°, 21.8°, 23.1°, 24.9°, 26.7° 및 27.8° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 실질적으로 도 5에 보여지는 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 도 5에 보여지는 XRPD 패턴의 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 여기서 임의로 피크는 도 5에 보여진 피크와 동일한 상대 강도를 갖는다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 도 5의 XRPD 패턴에서 보여지는 것들과 같은 회절각 (2θ) 및 강도에서 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 13.39 ± 0.5Å, 9.40 ± 0.5Å, 8.04 ± 0.5Å, 6.70 ± 0.5Å, 6.19 ± 0.5Å, 5.61 ± 0.5Å, 5.09 ± 0.5Å, 4.82 ± 0.5Å, 4.64 ± 0.5Å, 4.25 ± 0.5Å, 4.07 ± 0.5Å, 3.85 ± 0.5Å, 3.57 ± 0.5Å, 3.34 ± 0.5Å 및 3.21 ± 0.5Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 13.39 ± 0.2Å, 9.40 ± 0.2Å, 8.04 ± 0.2Å, 6.70 ± 0.2Å, 6.19 ± 0.2Å, 5.61 ± 0.2Å, 5.09 ± 0.2Å, 4.82 ± 0.2Å, 4.64 ± 0.2Å, 4.25 ± 0.2Å, 4.07 ± 0.2Å, 3.85 ± 0.2Å, 3.57 ± 0.2Å, 3.34 ± 0.2Å 및 3.21 ± 0.2Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 13.39 ± 0.1Å, 9.40 ± 0.1Å, 8.04 ± 0.1Å, 6.70 ± 0.1Å, 6.19 ± 0.1Å, 5.61 ± 0.1Å, 5.09 ± 0.1Å, 4.82 ± 0.1Å, 4.64 ± 0.1Å, 4.25 ± 0.1Å, 4.07 ± 0.1Å, 3.85 ± 0.1Å, 3.57 ± 0.1Å, 3.34 ± 0.1Å 및 3.21 ± 0.1Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 13.39Å, 9.40Å, 8.04Å, 6.70Å, 6.19Å, 5.61Å, 5.09Å, 4.82Å, 4.64Å, 4.25Å, 4.07Å, 3.85Å, 3.57Å, 3.34Å 및 3.21Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 85.25℃ ± 0.5℃ 및/또는 106.72℃ ± 0.5℃ (예컨대 85.25℃ ± 0.2℃ 및/또는 106.72℃ ± 0.2℃, 특히 85.25℃ ± 0.1℃ 및/또는 106.72℃ ± 0.1℃, 보다 특히 85.25℃ 및/또는 106.72℃)의 DSC 피크 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 68℃ ± 0.5℃ (큰 흡열, 넓음) 및/또는 102℃ ± 0.5℃ (매우 적은 흡열, 넓음) (예컨대 68℃ ± 0.2℃ 및/또는 102℃ ± 0.2℃, 특히 68℃ ± 0.1℃ 및/또는 102℃ ± 0.1℃, 보다 특히 68℃ 및/또는 102℃)의 DSC 개시 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 B 다형체는 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체를 포함한다. 이 화합물은 실시예 41에서 본원에 정의된 바와 같이 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트는 도 7에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 8.5 ± 0.5°, 13.5 ± 0.5°, 13.9 ± 0.5°, 14.3 ± 0.5°, 16.2 ± 0.5°, 17.3 ± 0.5°, 20.1 ± 0.5°, 21.3 ± 0.5°, 23.3 ± 0.5°, 24.4 ± 0.5° 및 27.9 ± 0.5° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 8.5 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 16.2 ± 0.2°, 17.3 ± 0.2°, 20.1 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2°, 23.3 ± 0.2°, 24.4 ± 0.2° 및 27.9 ± 0.2° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 8.5 ± 0.1°, 13.5 ± 0.1°, 13.9 ± 0.1°, 14.3 ± 0.1°, 16.2 ± 0.1°, 17.3 ± 0.1°, 20.1 ± 0.1°, 21.3 ± 0.1°, 23.3 ± 0.1°, 24.4 ± 0.1° 및 27.9 ± 0.1° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 8.5°, 13.5°, 13.9°, 14.3°, 16.2°, 17.3°, 20.1°, 21.3°, 23.3°, 24.4° 및 27.9° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 실질적으로 도 8에 보여지는 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 도 8에 보여지는 XRPD 패턴의 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 여기서 임의로 피크는 도 8에 보여진 피크와 동일한 상대 강도를 갖는다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 도 8의 XRPD 패턴에서 보여지는 것들과 같은 회절각 (2θ) 및 강도에서 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 10.40 ± 0.5Å, 6.56 ± 0.5Å, 6.37 ± 0.5Å, 6.19 ± 0.5Å, 5.47 ± 0.5Å, 5.12 ± 0.5Å, 4.42 ± 0.5Å, 4.17 ± 0.5Å, 3.82 ± 0.5Å, 3.65 ± 0.5Å 및 3.20 ± 0.5Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 10.40 ± 0.2Å, 6.56 ± 0.2Å, 6.37 ± 0.2Å, 6.19 ± 0.2Å, 5.47 ± 0.2Å, 5.12 ± 0.2Å, 4.42 ± 0.2Å, 4.17 ± 0.2Å, 3.82 ± 0.2Å, 3.65 ± 0.2Å 및 3.20 ± 0.2Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 10.40 ± 0.1Å, 6.56 ± 0.1Å, 6.37 ± 0.1Å, 6.19 ± 0.1Å, 5.47 ± 0.1Å, 5.12 ± 0.1Å, 4.42 ± 0.1Å, 4.17 ± 0.1Å, 3.82 ± 0.1Å, 3.65 ± 0.1Å 및 3.20 ± 0.1Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 10.40Å, 6.56Å, 6.37Å, 6.19Å, 5.47Å, 5.12Å, 4.42Å, 4.17Å, 3.82Å, 3.65Å 및 3.20Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 80.31℃ ± 0.5℃ 및/또는 149.07℃ ± 0.5℃ (예컨대 80.31℃ ± 0.2℃ 및/또는 149.07℃ ± 0.2℃, 특히 80.31℃ ± 0.1℃ 및/또는 149.07℃ ± 0.1℃, 보다 특히 80.31℃ 및/또는 149.07℃)의 DSC 피크 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 51.2℃ ± 0.5℃ (흡열, 넓음) 및/또는 136℃ ± 0.5℃ (흡열, 넓음) (예컨대 51.2℃ ± 0.2℃ 및/또는 136℃ ± 0.2℃, 특히 51.2℃ ± 0.1℃ 및/또는 136℃ ± 0.1℃, 보다 특히 51.2℃ 및/또는 136℃)의 DSC 개시 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트의 형태 F 다형체는 도 9에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체를 포함한다. 이 화합물은 실시예 42에서 본원에 정의된 바와 같이 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트는 도 10에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 6.6 ± 0.5°, 8.0 ± 0.5°, 11.8 ± 0.5°, 13.2 ± 0.5°, 14.3 ± 0.5°, 15.0 ± 0.5°, 15.6 ± 0.5°, 17.1 ± 0.5°, 17.4 ± 0.5°, 17.7 ± 0.5°, 19.2 ± 0.5°, 20.3 ± 0.5°, 21.2 ± 0.5°, 22.3 ± 0.5°, 23.0 ± 0.5°, 24.0 ± 0.5°, 25.8 ± 0.5°, 26.8 ± 0.5° 및 28.9 ± 0.5° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 6.6 ± 0.2°, 8.0 ± 0.2°, 11.8 ± 0.2°, 13.2 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 15.0 ± 0.2°, 15.6 ± 0.2°, 17.1 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 17.7 ± 0.2°, 19.2 ± 0.2°, 20.3 ± 0.2°, 21.2 ± 0.2°, 22.3 ± 0.2°, 23.0 ± 0.2°, 24.0 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2°, 26.8 ± 0.2° 및 28.9 ± 0.2° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 6.6 ± 0.1°, 8.0 ± 0.1°, 11.8 ± 0.1°, 13.2 ± 0.1°, 14.3 ± 0.1°, 15.0 ± 0.1°, 15.6 ± 0.1°, 17.1 ± 0.1°, 17.4 ± 0.1°, 17.7 ± 0.1°, 19.2 ± 0.1°, 20.3 ± 0.1°, 21.2 ± 0.1°, 22.3 ± 0.1°, 23.0 ± 0.1°, 24.0 ± 0.1°, 25.8 ± 0.1°, 26.8 ± 0.1° 및 28.9 ± 0.1° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 6.6°, 8.0°, 11.8°, 13.2°, 14.3°, 15.0°, 15.6°, 17.1°, 17.4°, 17.7°, 19.2°, 20.3°, 21.2°, 22.3°, 23.0°, 24.0°, 25.8°, 26.8° 및 28.9° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 실질적으로 도 11에 보여지는 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 도 11에 보여지는 XRPD 패턴의 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 여기서 임의로 피크는 도 11에 보여진 피크와 동일한 상대 강도를 갖는다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 도 11의 XRPD 패턴에서 보여지는 것들과 같은 회절각 (2θ) 및 강도에서 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 13.39 ± 0.5Å, 11.05 ± 0.5Å, 7.50 ± 0.5Å, 6.70 ± 0.5Å, 6.19 ± 0.5Å, 5.90 ± 0.5Å, 5.68 ± 0.5Å, 5.18 ± 0.5Å, 5.09 ± 0.5Å, 5.01 ± 0.5Å, 4.62 ± 0.5Å, 4.37 ± 0.5Å, 4.19 ± 0.5Å, 3.98 ± 0.5Å, 3.86 ± 0.5Å, 3.71 ± 0.5Å, 3.45 ± 0.5Å, 3.32 ± 0.5Å 및 3.09 ± 0.5Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 13.39 ± 0.2Å, 11.05 ± 0.2Å, 7.50 ± 0.2Å, 6.70 ± 0.2Å, 6.19 ± 0.2Å, 5.90 ± 0.2Å, 5.68 ± 0.2Å, 5.18 ± 0.2Å, 5.09 ± 0.2Å, 5.01 ± 0.2Å, 4.62 ± 0.2Å, 4.37 ± 0.2Å, 4.19 ± 0.2Å, 3.98 ± 0.2Å, 3.86 ± 0.2Å, 3.71 ± 0.2Å, 3.45 ± 0.2Å, 3.32 ± 0.2Å 및 3.09 ± 0.2Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 13.39 ± 0.1Å, 11.05 ± 0.1Å, 7.50 ± 0.1Å, 6.70 ± 0.1Å, 6.19 ± 0.1Å, 5.90 ± 0.1Å, 5.68 ± 0.1Å, 5.18 ± 0.1Å, 5.09 ± 0.1Å, 5.01 ± 0.1Å, 4.62 ± 0.1Å, 4.37 ± 0.1Å, 4.19 ± 0.1Å, 3.98 ± 0.1Å, 3.86 ± 0.1Å, 3.71 ± 0.1Å, 3.45 ± 0.1Å, 3.32 ± 0.1Å 및 3.09 ± 0.1Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 13.39Å, 11.05Å, 7.50Å, 6.70Å, 6.19Å, 5.90Å, 5.68Å, 5.18Å, 5.09Å, 5.01Å, 4.62Å, 4.37Å, 4.19Å, 3.98Å, 3.86Å, 3.71Å, 3.45Å, 3.32Å 및 3.09Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 98.63℃ ± 0.5℃ 및/또는 177.11℃ ± 0.5℃ (예컨대 98.63℃ ± 0.2℃ 및/또는 177.11℃ ± 0.2℃, 특히 98.63℃ ± 0.1℃ 및/또는 177.11℃ ± 0.1℃, 보다 특히 98.63℃ 및/또는 177.11℃)의 DSC 피크 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 73.3℃ ± 0.5℃ (흡열, 넓음)및/또는 160.8℃ ± 0.5℃ (흡열, 넓음) (예컨대 73.3℃ ± 0.2℃ 및/또는 160.8℃ ± 0.2℃, 특히 73.3℃ ± 0.1℃ 및/또는 160.8℃ ± 0.1℃, 보다 특히 73.3℃ 및/또는 160.8℃)의 DSC 개시 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트의 형태 B 다형체는 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체를 포함한다. 이 화합물은 실시예 43에서 본원에 정의된 바와 같이 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트는 도 15에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 7.4 ± 0.5°, 7.9 ± 0.5°, 8.3 ± 0.5°, 8.7 ± 0.5°, 9.0 ± 0.5°, 10.4 ± 0.5°, 11.2 ± 0.5°, 11.6 ± 0.5°, 12.3 ± 0.5°, 13.1 ± 0.5°, 13.9 ± 0.5°, 14.7 ± 0.5°, 15.8 ± 0.5°, 16.5 ± 0.5°, 17.1 ± 0.5°, 17.9 ± 0.5°, 18.4 ± 0.5°, 18.9 ± 0.5°, 19.6 ± 0.5°, 20.4 ± 0.5°, 21.0 ± 0.5°, 21.8 ± 0.5°, 22.9 ± 0.5°, 23.3 ± 0.5°, 23.6 ± 0.5°, 24.0 ± 0.5°, 24.9 ± 0.5° 및 26.4 ± 0.5° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 7.4 ± 0.2°, 7.9 ± 0.2°, 8.3 ± 0.2°, 8.7 ± 0.2°, 9.0 ± 0.2°, 10.4 ± 0.2°, 11.2 ± 0.2°, 11.6 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°, 13.1 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°, 14.7 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 16.5 ± 0.2°, 17.1 ± 0.2°, 17.9 ± 0.2°, 18.4 ± 0.2°, 18.9 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2°, 20.4 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 22.9 ± 0.2°, 23.3 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.0 ± 0.2°, 24.9 ± 0.2° 및 26.4 ± 0.2° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 7.4 ± 0.1°, 7.9 ± 0.1°, 8.3 ± 0.1°, 8.7 ± 0.1°, 9.0 ± 0.1°, 10.4 ± 0.1°, 11.2 ± 0.1°, 11.6 ± 0.1°, 12.3 ± 0.1°, 13.1 ± 0.1°, 13.9 ± 0.1°, 14.7 ± 0.1°, 15.8 ± 0.1°, 16.5 ± 0.1°, 17.1 ± 0.1°, 17.9 ± 0.1°, 18.4 ± 0.1°, 18.9 ± 0.1°, 19.6 ± 0.1°, 20.4 ± 0.1°, 21.0 ± 0.1°, 21.8 ± 0.1°, 22.9 ± 0.1°, 23.3 ± 0.1°, 23.6 ± 0.1°, 24.0 ± 0.1°, 24.9 ± 0.1° 및 26.4 ± 0.1° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 7.4°, 7.9°, 8.3°, 8.7°, 9.0°, 10.4°, 11.2°, 11.6°, 12.3°, 13.1°, 13.9°, 14.7°, 15.8°, 16.5°, 17.1°, 17.9°, 18.4°, 18.9°, 19.6°, 20.4°, 21.0°, 21.8°, 22.9°, 23.3°, 23.6°, 24.0°, 24.9° 및 26.4° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 도 16에 나타난 바와 같이 1로서 라벨링된 XRPD 패턴을 실질적으로 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 도 16에 보여지는, 1로서 라벨링된 XRPD 패턴의 동일한 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 여기서 임의로 피크는 도 16에 보여진, 1로서 라벨링된 피크와 동일한 상대 강도를 갖는다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 도 16의 1로서 라벨링된 XRPD 패턴에서 보여지는 것들과 같은 회절각 (2θ) 및 강도에서 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 XRPD에서 측정된 바와 같이 8.7 ± 0.5°, 17.1 ± 0.5°, 17.9 ± 0.5° 및 18.9 ± 0.5° (2θ, 1d.p)에서 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 XRPD에서 측정된 바와 같이 8.7 ± 0.2°, 17.1 ± 0.2°, 17.9 ± 0.2° 및 18.9 ± 0.2° (2θ, 1d.p)에서 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 XRPD에서 측정된 바와 같이 8.7 ± 0.1°, 17.1 ± 0.1°, 17.9 ± 0.1° 및 18.9 ± 0.1° (2θ, 1d.p)에서 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 XRPD에서 측정된 바와 같이 8.7°, 17.1°, 17.9° 및 18.9° (2θ, 1d.p)에서 주요 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 11.94 ± 0.5Å, 11.19 ± 0.5Å, 10.65 ± 0.5Å, 10.16 ± 0.5Å, 9.82 ± 0.5Å, 8.50 ± 0.5Å, 7.90 ± 0.5Å, 7.62 ± 0.5Å, 7.19 ± 0.5Å, 6.75 ± 0.5Å, 6.37 ± 0.5Å, 6.02 ± 0.5Å, 5.61 ± 0.5Å, 5.37 ± 0.5Å, 5.18 ± 0.5Å, 4.95 ± 0.5Å, 4.82 ± 0.5Å, 4.69 ± 0.5Å, 4.53 ± 0.5Å, 4.35 ± 0.5Å, 4.23 ± 0.5Å, 4.07 ± 0.5Å, 3.88 ± 0.5Å, 3.82 ± 0.5Å, 3.77 ± 0.5Å, 3.71 ± 0.5Å, 3.57 ± 0.5Å 및 3.37 ± 0.5Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 11.94 ± 0.2Å, 11.19 ± 0.2Å, 10.65 ± 0.2Å, 10.16 ± 0.2Å, 9.82 ± 0.2Å, 8.50 ± 0.2Å, 7.90 ± 0.2Å, 7.62 ± 0.2Å, 7.19 ± 0.2Å, 6.75 ± 0.2Å, 6.37 ± 0.2Å, 6.02 ± 0.2Å, 5.61 ± 0.2Å, 5.37 ± 0.2Å, 5.18 ± 0.2Å, 4.95 ± 0.2Å, 4.82 ± 0.2Å, 4.69 ± 0.2Å, 4.53 ± 0.2Å, 4.35 ± 0.2Å, 4.23 ± 0.2Å, 4.07 ± 0.2Å, 3.88 ± 0.2Å, 3.82 ± 0.2Å, 3.77 ± 0.2Å, 3.71 ± 0.2Å, 3.57 ± 0.2Å 및 3.37 ± 0.2Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 11.94 ± 0.1Å, 11.19 ± 0.1Å, 10.65 ± 0.1Å, 10.16 ± 0.1Å, 9.82 ± 0.1Å, 8.50 ± 0.1Å, 7.90 ± 0.1Å, 7.62 ± 0.1Å, 7.19 ± 0.1Å, 6.75 ± 0.1Å, 6.37 ± 0.1Å, 6.02 ± 0.1Å, 5.61 ± 0.1Å, 5.37 ± 0.1Å, 5.18 ± 0.1Å, 4.95 ± 0.1Å, 4.82 ± 0.1Å, 4.69 ± 0.1Å, 4.53 ± 0.1Å, 4.35 ± 0.1Å, 4.23 ± 0.1Å, 4.07 ± 0.1Å, 3.88 ± 0.1Å, 3.82 ± 0.1Å, 3.77 ± 0.1Å, 3.71 ± 0.1Å, 3.57 ± 0.1Å 및 3.37 ± 0.1Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 11.94Å, 11.19Å, 10.65Å, 10.16Å, 9.82Å, 8.50Å, 7.90Å, 7.62Å, 7.19Å, 6.75Å, 6.37Å, 6.02Å, 5.61Å, 5.37Å, 5.18Å, 4.95Å, 4.82Å, 4.69Å, 4.53Å, 4.35Å, 4.23Å, 4.07Å, 3.88Å, 3.82Å, 3.77Å, 3.71Å, 3.57Å 및 3.37Å (d, 2d.p.)의 면간 간격 (d) 값을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 174.37℃ ± 0.5℃ (예컨대 174.37℃ ± 0.2℃, 특히 174.37℃ ± 0.1℃, 보다 특히 174.37℃)의 DSC 피크 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 171.6℃ ± 0.5℃ (흡열, 예리함) (예컨대 171.6℃ ± 0.2℃, 특히 171.6℃ ± 0.1℃, 보다 특히 171.6℃)의 DSC 개시 온도를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 도 17에 도시된 바와 같은, 1로서 라벨링된 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 락테이트 (예를 들면, L-(+)-락테이트) 염은 결정질이고, 하기 파라미터 중 하나 이상 (임의의 조합) 또는 모두를 특징으로 한다:
(a) 도 15에 도시된 1H NMR 스펙트럼; 및/또는
(b) 7.4 ± 0.5°, 7.9 ± 0.5°, 8.3 ± 0.5°, 8.7 ± 0.5°, 9.0 ± 0.5°, 10.4 ± 0.5°, 11.2 ± 0.5°, 11.6 ± 0.5°, 12.3 ± 0.5°, 13.1 ± 0.5°, 13.9 ± 0.5°, 14.7 ± 0.5°, 15.8 ± 0.5°, 16.5 ± 0.5°, 17.1 ± 0.5°, 17.9 ± 0.5°, 18.4 ± 0.5°, 18.9 ± 0.5°, 19.6 ± 0.5°, 20.4 ± 0.5°, 21.0 ± 0.5°, 21.8 ± 0.5°, 22.9 ± 0.5°, 23.3 ± 0.5°, 23.6 ± 0.5°, 24.0 ± 0.5°, 24.9 ± 0.5° 및 26.4 ± 0.5° (2θ, 1d.p)에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 및/또는
(c) 실질적으로 도 16에 보여지는 바와 같은, 1로서 라벨링된 XRPD 패턴; 및/또는
(d) 도 16에 보여지는, 1로서 라벨링된 XRPD 패턴의 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 갖고, 여기서 임의로 피크가 도 16에 보여진, 1로서 라벨링된 피크와 동일한 상대 강도를 가짐; 및/또는
(e) 도 16의 1로서 라벨링된 XRPD 패턴에서 보여지는 것들과 같은 회절각 (2θ) 및 강도에서 주요 피크를 가짐; 및/또는
(f) XRPD에 의해 측정된 바와 같이 8.7 ± 0.5°, 17.1 ± 0.5°, 17.9 ± 0.5° 및 18.9 ± 0.5° (2θ, 1d.p)에서 주요 피크를 가짐; 및/또는
(g) 11.94 ± 0.5 Å, 11.19 ± 0.5 Å, 10.65 ± 0.5 Å, 10.16 ± 0.5 Å, 9.82 ± 0.5 Å, 8.50 ± 0.5 Å, 7.90 ± 0.5 Å, 7.62 ± 0.5 Å, 7.19 ± 0.5 Å, 6.75 ± 0.5 Å, 6.37 ± 0.5 Å, 6.02 ± 0.5 Å, 5.61 ± 0.5 Å, 5.37 ± 0.5 Å, 5.18 ± 0.5 Å, 4.95 ± 0.5 Å, 4.82 ± 0.5 Å, 4.69 ± 0.5 Å, 4.53 ± 0.5 Å, 4.35 ± 0.5 Å, 4.23 ± 0.5 Å, 4.07 ± 0.5 Å, 3.88 ± 0.5 Å, 3.82 ± 0.5 Å, 3.77 ± 0.5 Å, 3.71 ± 0.5 Å, 3.57 ± 0.5 Å 및 3.37 ± 0.5 Å (d, 2d.p)의 면간 간격 (d) 값; 및/또는
(h) 174.37℃ ± 0.5℃ (예컨대 174.37℃ ± 0.2℃, 특히 174.37℃ ± 0.1℃, 보다 특히 174.37℃)의 DSC 피크 온도; 및/또는
(i) 171.6℃ ± 0.5℃ (흡열, 예리함) (예컨대 171.6℃ ± 0.2℃, 특히 171.6℃ ± 0.1℃, 보다 특히 171.6℃)의 DSC 개시 온도; 및/또는
(j) 도 17에 도시된 바와 같은, 1로서 라벨링된 DSC 온도기록도.
특히, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트의 형태 C 다형체는 안정성 및 결정화도와 관련하여 이점을 제공한다.
복합체
화학식 I은 또한 화합물의 복합체 (예를 들면, 포접 복합체 또는 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 클라트레이트, 또는 금속과의 착물)를 그의 범위 내에 포함한다. 포접 복합체, 클라트레이트 및 금속 착물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 형성될 수 있다.
전구약물
또한 화학식 I의 화합물의 임의의 전구약물은 화학식 I에 의해 포괄된다. "전구약물"은, 예를 들어 생체내에서 생물학적으로 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들면, 생리학상 허용되는 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르 기 (-C(=O)OR)는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는, 예를 들어 모 화합물 내의 임의의 카르복실산 기 (-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해, 적절한 경우에, 모 화합물 내에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 사전 보호로 형성될 수 있고, 이어서 필요한 경우에 탈보호된다.
이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는 화학식 -C(=O)OR의 것을 포함하며, 여기서 R은
C1- 7알킬 (예를 들면, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
C1- 7아미노알킬 (예를 들면, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및
아실옥시-C1- 7알킬 (예를 들면, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 사이클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 사이클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)이다.
또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가적인 화학적 반응시에 활성 화합물을 생성하는 화합물 (예를 들어, 항원-지정 효소 전구약물 요법 (ADEPT), 유전자-지정 효소 전구약물 요법 (GDEPT), 및 리간드-지정 효소 전구약물 요법 (LIDEPT) 등에서와 같이)을 생성한다. 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 그의 범위 내에 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물의 이점
화학식 I의 화합물은 선행 기술의 화합물에 비해 다수의 이점을 갖는다.
본 발명의 화합물은 하기 측면 중 하나 이상에서 특정한 이점을 가질 수 있다:
(i) IKr (hERG) 심장 이온 채널에 대한 우수한 선택성;
(ii) 우수한 대사 안정성;
(iii) 보다 낮은 P450 억제 책임;
(iv) 우수한 경구 생체이용률; 및/또는
(v) 우수한 생체내 효능.
IKr (hERG) 심장 이온 채널에 대한 우수한 선택성
1990년대 후반에 미국 FDA에 의해 승인받은 다수의 약물이 심장 기능부전에 의해 야기된 사망에 연루된 것으로 밝혀지면서 미국에서 판매 중단되어야 했다. 이들 약물의 부작용이 심장 세포에서의 hERG 채널의 차단에 의해 야기된 부정맥의 발달인 것이 후속적으로 밝혀졌다. hERG 채널은 칼륨 이온 채널의 패밀리 중 하나이며, 그의 첫번째 구성원은 1980년대 후반에 돌연변이체 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster) 과실파리에서 확인되었다 (문헌 [Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672] 참조). hERG 칼륨 이온 채널의 생물물리학적 특성은 문헌 [Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, 및 Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95]에 기재되어 있다. 따라서, hERG 차단 활성의 제거는 임의의 새로운 약물의 개발에서 중요한 고려사항으로 남아 있다.
화학식 I의 많은 화합물이 감소된 hERG 활성 및/또는 IAP 활성과 hERG 활성 사이의 우수한 분리 (보다 큰 '치료 범위')를 나타내는 것으로 밝혀졌다. hERG 활성의 측정을 위한 한 방법은 패치 클램프 전기생리학 방법이다. 기능적 hERG 활성의 측정을 위한 대안적 방법은 hERG 채널을 안정하게 발현하는 세포로부터 단리된 상업적으로 입수가능한 막 또는 hERG 채널을 발현하는 상업적으로 입수가능한 세포주를 사용할 수 있는 hERG 결합 검정을 포함한다.
화학식 I의 많은 화합물은 심장 안전성 지수 (CSI) [CSI = hERG IC50 / Cmax(미결합)]를 개선시킨다 (문헌 [Shultz et al., J. Med. Chem., 2011; Redfern et al., Cardiovasc. Res., 2003]). 이는 (보다 우수한 IAP 효력 및/또는 PK로 인해) 효능에 요구되는 hERG IC50의 증가 또는 Cmax의 감소로 인한 것일 수 있다.
화학식 I의 특정한 화합물은 감소된 hERG 이온 채널 차단 활성을 갖는다. 화학식 I의 특정한 화합물은 세포 증식 검정에서 화합물의 IC50 값의 30배 초과, 또는 40배 초과, 또는 50배 초과인 hERG에 대한 평균 IC50 값을 갖는다. 화학식 I의 특정한 화합물은 10 μM 초과, 보다 특히 20 μM 초과, 및 보다 바람직하게 30 μM 초과인 hERG에 대한 평균 IC50 값을 갖는다. 본 발명의 일부 화합물은 40 μM 초과이거나, 또는 10, 30, 또는 300 μM의 농도에서의 이러한 IC50를 대표하는 % 억제를 나타내는 hERG에 대한 평균 IC50 값을 갖는다. 본 발명의 일부 화합물은 최소 추천 값보다 높은 평균 CSI (30 배)를 갖는다.
본원의 표 1의 데이터로부터 보여지는 바와 같이, 실시예 1-34의 화합물 모두는 WO 2012/143726의 실시예 259 (또한 262 및 263) 화합물보다 낮은 hERG 책임을 갖는다. 특히 본 발명의 실시예 1-2, 11 및 34의 화합물은 hERG에 대한 ≥40μM의 IC50을 입증하는 반면에, WO 2012/143726의 실시예 259 (또한 262 및 263)의 화합물은 10μM에서의 hERG의 42% 억제를 나타낸다. 따라서, hERG에 대한 우수한 선택성은 이전에 개시된 IAP 길항제 화합물, 특히 WO 2012/143726에 개시된 것들에 비해 본 발명의 화합물의 주요 이점이다.
우수한 대사 안정성
화학식 I의 화합물은 유리한 ADMET 특성, 예를 들어 (예를 들어, 마우스 간 마이크로솜으로 결정되는 바와 같은) 우수한 대사 안정성, 보다 우수한 P450 프로파일 및/또는 유익한 클리어런스 (예를 들면, 낮은 클리어런스)를 가질 수 있다. 이들 특색은 적절한 작용 부위에 도달하여 그의 치료 효과를 발휘하도록 체순환에서 이용가능한 보다 많은 약물을 갖는 이점을 부여할 수 있다. 종양에서 약리학적 작용을 발휘하는 증가된 약물 농도는 잠재적으로 개선된 효능을 일으키며, 이에 따라 감소된 투여량이 투여되도록 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 감소된 투여량 요건을 나타내야 하며, 더욱 용이하게 제제화되고 투여되어야 한다. 추가로 화합물은 감소된 P450 (예를 들면, 3A4) 턴오버를 갖는다.
낮은 P450 억제 책임
화학식 I의 화합물 중 다수는 P450 효소에 대해 상이한 감수성을 갖는다는 점에서 유리하다. 예를 들어, 화학식 I의 특정한 화합물은 시토크롬 P450 효소 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 및 2D6 (특히 3A4)의 각각에 대한 IC50 값이 10 μM을 초과한다. 추가로 특히 화합물은 P450 억제제가 아니다.
우수한 경구 생체이용률
잠재적으로 본 발명의 화합물은 경구 노출 (경구 노출 또는 AUC)에 적합한 생리화학적 특성을 갖는다. 특히, 화학식 I의 화합물은 개선된 경구 생체이용률을 나타낼 수 있다. 경구 생체이용률은 정맥내 (i.v.) 경로로 투여된 경우 화합물의 혈장 노출에 대한 경구 경로로 투여된 경우 화합물의 혈장 노출의 비 (F) (백분율로 표시됨)로서 정의될 수 있다.
30％ 초과, 보다 특히 40％ 초과의 경구 생체이용률 (F 값, F%)을 갖는 화합물은 비경구 투여로 보다는, 또는 그뿐만 아니라 경구로 투여될 수 있다는 점에서 특히 유리하다.
우수한 생체내 효능
XIAP 및/또는 cIAP에 대한 증가된 효력의 결과로서 본 발명의 화합물은 암 세포주 및 생체내 모델에서 증가된 생체내 효능을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본 섹션에서, 본 출원의 모든 다른 섹션에서와 같이 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 바와 같은 그의 모든 다른 하위군 및 실시예를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 이는 다음을 포함한다:.
(a) (i) 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure pct00011
(여기서 R5, R6, U 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들면, 염소)를 나타내고, P1은 수소 또는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 기를 나타냄)
화학식 III의 화합물
<화학식 III>
Figure pct00012
또는 그의 임의로 보호된 유도체 (여기서 R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)와 반응시킨 후에, 필요에 따라 P1 보호기 및 임의의 다른 보호기를 제거하기에 적합한 탈보호 반응을 수행하는 것; 또는
(ii) 화학식 IV의 화합물을
<화학식 IV>
Figure pct00013
(여기서 R5, R6, X 및 U는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, L2는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 (예를 들면, 염소)를 나타냄)
화학식 V의 화합물
<화학식 V>
Figure pct00014
또는 그의 임의로 보호된 유도체 (여기서 R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, P2는 수소 또는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 기를 나타냄)와 반응시킨 후에, 필요에 따라 P2 보호기 및 임의의 다른 보호기를 제거하기에 적합한 탈보호 반응을 수행하는 것; 및/또는
(b) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호; 및/또는
(c) 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 유도체의 화학식 I의 추가의 화합물 또는 그의 보호된 유도체로의 상호전환; 및
(d) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 임의적인 형성.
방법 (a)(i)는 전형적으로, 임의로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 적합한 첨가제, 예컨대 아이오딘화칼륨 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 그러한 과정은 주위 온도에서 또는 승온에서, 예를 들면 70℃에서 수행될 수 있다.
방법 (a)(ii)는 전형적으로, 임의로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 적합한 첨가제, 예컨대 아이오딘화칼륨 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
방법 (b)는 전형적으로 그의 조건이 보호기의 성질에 따라 달라질 것인 임의의 적합한 탈보호 반응을 포함한다. 보호기가 tBoc를 나타내는 경우, 이러한 탈보호 반응은 전형적으로 적합한 용매 중 적합한 산의 사용을 포함할 것이다. 예를 들어, 산은 트리플루오로아세트산 또는 염화수소를 적합하게 포함할 수 있고, 용매를 디클로로메탄 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 메탄올 또는 물을 적합하게 포함할 수 있다. 임의로 용매의 혼합물, 예를 들어 수성 메탄올 또는 에틸 아세테이트 / 1,4-디옥산이 사용될 수 있다.
보호기가 tBoc를 나타내는 경우, 상기 기재된 바와 같은 적합한 산을 사용한 탈보호가 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로서 생성할 수 있고, 이것이 바로 단리될 수 있음을 알 것이다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여 유리 염기로 단리되고, 그 후 임의로 방법 (d)에 따라 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
과정 (c)는 전형적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자로 공지된 상호전환 절차를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서, 제1 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제2, 선택적 치환기로 전환될 수 있다. 넓은 범위의 널리 공지된 관능기 상호전환은 전구체 화합물을 화학식 I의 화합물로 변환시키는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있고, 문헌 [Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992]에 기재되어 있다. 예를 들어, 가능한 금속 촉매화된 관능화, 예컨대 유기-주석 시약 (스틸(Stille) 반응), 그리냐르(Grignard) 시약을 사용한 관능화 및 질소 친핵체와의 반응은 문헌 ['Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] 및 Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0]]에 기재되어 있다.
방법 (d)는 적합한 용매 중에 용해된 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 화학량론적 양 또는 과량의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산으로 처리한 다음, 생성된 염을 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법, 예를 들어 용매의 증발 또는 결정화에 의해 단리함으로써 수행될 수 있다.
적절한 경우에, 과정 (a), (b) 및 (c)에 이전에 기재된 반응은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 하나 이상의 반응을 따르거나 이에 선행되고, 상기에 정의된 R1, R2, R5 및 R6에 대한 필요한 치환을 달성하여 화학식 I의 다른 화합물을 수득하기에 적절한 순서로 수행된다. 조건을 문헌에서 찾아볼 수 있는 이러한 반응의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
반응성 관능기의 보호,
반응성 관능기의 탈보호,
할로겐화,
탈할로겐화,
탈알킬화,
아민, 아닐린, 알콜 및 페놀의 알킬화 및 아릴화
히드록실 기의 미츠노부(Mitsunobu) 반응,
적절한 기 상의 고리화 첨가 반응
니트로, 에스테르, 시아노, 알데히드의 환원,
전이 금속-촉매화 커플링 반응,
아실화,
술포닐 기의 술포닐화/도입,
에스테르 기의 비누화/가수분해,
에스테르 기의 아미드화 또는 에스테르교환,
카르복실 기의 에스테르화 또는 아미드화,
할로겐 교환,
아민, 티올 또는 알콜을 갖는 친핵성 치환,
환원성 아미노화,
카르보닐 및 히드록실아민 기 상의 옥심 형성,
S-산화,
N-산화,
염화.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00015
여기서 X, U, R5, R6, L1, L2 및 P1은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1의 단계 (i)는 전형적으로, 임의로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 적합한 첨가제, 예컨대 아이오딘화칼륨 및 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 화학식 IV와 VI의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
L1이 염소를 나타낼 때, 반응식 1의 단계 (ii)는 전형적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 히드록실 기를 우수한 이탈기, 예를 들어 메틸술포닐 클로라이드로 전환시킬 수 있는 시약과 화학식 VII의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
X가 N을 나타내고, U가 탄소를 나타내고 R6이 히드록시메틸을 나타내는 화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00016
여기서 L3, L4, L5 및 L6은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 브로민 또는 염소)를 나타내고, R5 및 L2는 상기 정의된 바와 같다.
L3 및 L4가 둘 다 플루오린을 나타내는 경우, 반응식 2의 단계 (i)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 테트라히드로푸란 및 이소부트로니트릴의 존재 하에, 화학식 VIII의 화합물을 염기, 예컨대 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키는 것을 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 11에 보여진다.
반응식 2의 단계 (ii)는 적합한 환원제와의 반응을 수반하고, 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재 하에 화학식 IX의 화합물을 보란-테트라히드로푸란 복합체와 반응시키는 것을 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 12에 보여진다. 반응식 2의 단계 (ii)는 또한 전형적으로 화학식 IX의 화합물을 니켈(II) 클로라이드 6수화물과 반응시킨 후 수소화붕소나트륨의 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 12, 대안적 절차에 보여진다.
반응식 2의 단계 (iii)는 전형적으로 적합한 염기, 탄산칼륨 및 적절한 용매, 예컨대 NMP를 사용하는, 화학식 X의 화합물의 고리화를 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 13에 보여진다.
반응식 2의 단계 (iv)는 전형적으로 화학식 XI의 화합물을 화학식 R5-M의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R5는 상기 정의된 바와 같고 M은, R5-M이 친핵성 유기금속 시약, 예컨대 유기아연 할라이드를 나타내도록 하는 유기금속 종의 잔기를 나타낸다. 단계 (iv)는 전형적으로 또한 적합한 용매 시스템, 예들 들면 테트라히드로푸란 및 NMP 중에서의 브로민화리튬, 촉매, 예컨대 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드의 사용을 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 15에 보여진다.
반응식 2의 단계 (v)는 전형적으로, 예를 들어 디메틸포름아미드 중 N-브로모숙신이미드를 사용하는 화학식 XII의 화합물의 할로겐화를 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 16에 보여진다.
반응식 2의 단계 (vi)는 리튬화 및 포르밀 기의 도입을 위한 적합한 친전자체와의 반응을 수반하고, 전형적으로 화학식 XIII의 화합물을 THF 중의 MeLi와 반응시킨 다음, 헥산 중의 tBuLi를 첨가하고, 이어서 디메틸포름아미드를 첨가하는 것을 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 17에 보여진다.
반응식 2의 단계 (vii)는 적합한 환원제를 사용하는 포르밀 기의 환원을 수반하고, 전형적으로 화학식 XIV의 화합물을 메탄올 중의 수소화붕소나트륨과 반응시키는 것을 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 17에 보여진다.
L2가 할로겐, 예컨대 염소를 나타내는 경우, 반응식 2의 단계 (viii)는 전형적으로 화학식 XV의 화합물을 MeCN 중의 할로아세틸 할라이드, 예컨대 클로로아세틸 클로라이드와 반응시킨 다음, 메탄올 중 탄산칼륨을 첨가하는 것을 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 18에 보여진다. 대안적으로, 화학식 XIII의 화합물은 제조예 25 - 29에 기재된 것과 유사한 순서를 따름으로써 화학식 XV의 화합물로 전환될 수 있다.
R6이 CH(ORx)CH2ORz를 나타내는 화학식 XV의 화합물은, 반응식 2의 단계 (v)를 변경함으로써 상기 반응식 2와 유사한 방식으로 제조될 수 있음이 이해될 것이다. 적합한 반응 순서의 예는 본원에서 제조예 38-42에 보여진다.
X가 NR3을 나타내고, U가 탄소를 나타내고 R6이 =O인 화합물은, 예를 들어 제조예 22-24, 30-35 및 50에 입증된 바와 같이 반응식 2의 적절한 중간체 또는 그의 보호된 유도체 상의 관능기 상호전환을 사용하여 합성될 수 있다.
R5가 비치환된 n-부틸 또는 대안적으로 치환된 벤질 기를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 반응식 2의 단계 (iv)에 사용된 유기금속 시약을 변경함으로써 상기 반응식 2와 유사한 방식으로 제조될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 15A, 15B 및 15C에 보여진다.
X가 CR4를 나타내고, U가 질소를 나타내고 R6이 옥소를 나타내는 화합물은 제조예 43-49 및 51-58에 기재된 것들과 유사한 순서를 사용하여 합성될 수 있다.
화학식 V의 화합물, 또는 그의 임의로 보호된 유도체는 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 3>
Figure pct00017
여기서 R1, R2 및 P2는 화학식 V의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, L7이 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들면, 염소)를 나타내고, P3은 적합한 보호기, 예컨대 벤질을 나타낸다.
P3이 벤질을 나타내는 경우, 반응식 3의 단계 (i)는 전형적으로 적합한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 및 1,2-디클로로에탄의 존재 하에 화학식 XVI의 화합물을 벤즈알데히드와 반응시키는 것을 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 5에 보여진다.
L7이 염소를 나타내는 경우, 반응식 3의 단계 (ii)는 전형적으로 트리에틸아민 및 디클로로메탄의 존재 하에 화학식 XVII의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 6에 보여진다.
반응식 3의 단계 (iii)는 전형적으로 염기, 예컨대 탄산칼륨, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 첨가제, 예컨대 아이오딘화칼륨의 존재 하에, 화학식 XVIII와 XIX의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 7에 보여진다.
반응식 3의 단계 (iv)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함한다. 예를 들어, P3이 벤질을 나타내는 경우, 단계 (iv)는 전형적으로 적합한 용매 시스템, 예컨대 에탄올, 또는 아세트산 및 에탄올의 혼합물 중의 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 화학식 XX의 화합물의 수소화를 포함한다. 그러한 반응의 예는 본원에서 제조예 8에 보여진다.
대안적으로 화학식 I의 화합물은 화학식 XXI의 화합물
<화학식 XXI>
Figure pct00018
또는 그의 임의로 보호된 유도체 (여기서 R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, P2는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 기를 나타냄)를 화학식 XXII의 화합물
<화학식 XXII>
Figure pct00019
(여기서 X, U, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)
과 반응시킨 후에, 보호기 P2 및 임의의 추가의 보호기를 제거하기에 적합한 탈보호 반응을 수행하여 합성될 수 있다.
화학식 XXII의 적합한 화합물의 한 예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 XV의 화합물을 포함한다.
이 반응은 전형적으로 적합한 용매 중에서 및 적합한 온도, 예를 들면 주위 온도에서, 적합한 염기 및 화학식 XXI의 화합물에 존재하는 카르복실산 기를 활성화할 수 있는 시약의 존재 하에, 화학식 XXI의 화합물을 화학식 XXII의 화합물, 예컨대 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 용매는 사용된 시약에 대해 불활성이어야 하며, 예를 들어 디클로로메탄이다. 적합한 염기의 예는 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이다. 적합한 활성화 시약의 예는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥소플루오로포스페이트 (PyBrop), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU), 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다. 이 방법은 임의로 적합한 공-활성화 시약, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 1-히드록시아자벤조트리아졸 (HOAt)의 촉매량 또는 화학량론적 양의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 XXI의 화합물 또는 그의 임의로 보호된 유도체는 상기에 정의된 바와 같이, 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 모노할로아세트산의 에스테르, 예컨대 벤질 브로모아세테이트와의 반응; 및 후속적 에스테르 가수분해 (또는 벤질 에스테르의 경우에 임의로 가수분해)에 의해, 화학식 V의 화합물 또는 그의 임의로 보호된 유도체로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 제조예 1-5에 기재된 것과 유사한 순서에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 반응식 2 또는 하기 제조예에 기재된 것과 유사한 순서를 사용함으로써 제조될 수 있다: 38-42; 22-24, 30-35 및 50; 또는 43-49 및 51-58.
특정한 화합물, 예를 들면 화학식 I, II, III, V, VI, VII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI 및 XXII의 화합물이 상이한 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고, 그 제조 방법이 거울상이성질체적으로 순수한 합성 전구체를 사용할 수 있다.
대안적으로 라세미 전구체가 사용될 수 있고 이들 방법에서 생성된 부분입체이성질체의 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법으로, 예를 들어 비-키랄 또는 키랄 정제용 크로마토그래피 또는 부분입체이성질체 유도체를 사용하는 분할을 사용하여; 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 산, 예컨대 L-타르타르산을 사용하여 형성되는 염의 결정화; 또는 거울상이성질체적으로 순수한 키랄을 화합물 상에 공유 연결함으로써 형성되는 부분입체이성질체 유도체의 거울상이성질체 분리에 이어서, 통상적인 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피를 사용하는 분리에 의해 분리될 수 있다. 상기 언급한 공유 결합은 이어서 절단되어 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 생성한다.
요구되는 중간체, 예를 들어 화학식 III, VI, VIII, R5-M, XVI 및 XIX의 화합물은 또한 문헌의 것들과 유사한 방법에 의해 제조되거나, 또는 하기 실시예 실험절차에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조되는, 문헌에 공지되어 있는, 상업적으로 입수가능한 것이다. 다른 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 기 R1, R2, R5 및 R6의 관능기 상호전환에 의해 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 신규 중간체를 제공한다. 한 실시양태에서 본 발명은 화학식 II 또는 IV 또는 V 또는 VII 또는 XX의 신규 중간체를 제공한다. 대안적 실시양태에서 본 발명은 화학식 XXI 또는 XXII의 신규 중간체를 제공한다.
보호기
상기 기재된 반응 중 다수에서, 분자 상의 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 1개 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 예, 및 관능기를 보호 및 탈보호하는 방법은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 찾아볼 수 있다.
특히 기 R1 및 R2는 보호된 형태로 합성될 수 있고 보호기는 제거되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
히드록시 기는, 예를 들어 에테르 (-OR) 또는 에스테르 (-OC(=O)R)로서, 예를 들어 t-부틸 에테르; 테트라히드로피라닐 (THP) 에테르; 벤질, 벤즈히드릴 (디페닐메틸) 또는 트리틸 (트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
알데히드 또는 케톤 기는, 예를 들어 각각 아세탈 (R-CH(OR)2) 또는 케탈 (R2C(OR)2)로서 보호될 수 있으며, 여기서 카르보닐 기 (>C=O)는, 예를 들어 1급 알콜로 처리된다. 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재 하에 과량의 물을 사용한 가수분해에 의해 용이하게 재생성된다.
아민 기는, 예를 들어 아미드 (-NRCO-R) 또는 카르바메이트 (-NRCO-OR)로서, 예를 들어 메틸 아미드 (-NHCO-CH3); 벤질 카르바메이트 (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz 또는 NH-Z)로서; t-부틸 카르바메이트 (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc)로서; 2-비페닐-2-프로필 카르바메이트 (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴 카르바메이트 (-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (-NH-Troc)로서, 알릴 카르바메이트 (-NH-Alloc)로서, 또는 2(-페닐술포닐)에틸 카르바메이트 (-NH-Psec)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 화학식 II의 화합물에서 아미노 기를 함유하고, 아미노 기는 상기 정의된 바와 같은 보호기에 의하여 보호될 수 있으며, 추가의 관능화가 도입되는 동안 하나의 특정한 기는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 기일 수 있다. 아미노 기의 후속적 변형이 요구되지 않는 경우, 보호기는 화학식 I의 화합물의 N-보호된 형태를 수득한 다음, 표준 방법 (예를 들면, Boc 기의 경우에 산으로 처리함)에 의해 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 반응 순서를 통해 수행될 수 있다.
아민, 예컨대 시클릭 아민 및 헤테로시클릭 N-H 기를 위한 다른 보호기는 톨루엔술포닐 (토실) 및 메탄술포닐 (메실) 기, 벤질 기, 예컨대 파라-메톡시벤질 (PMB) 기 및 테트라히드로피라닐 (THP) 기를 포함한다.
카르복실산 기는 에스테르로서, 예를 들어 C1-7 알킬 에스테르 (예를 들면, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1-7 할로알킬 에스테르 (예를 들면, C1-7 트리할로알킬 에스테르); 트리C1 -7 알킬실릴-C1- 7알킬 에스테르; 또는 C5-20 아릴-C1-7 알킬 에스테르 (예를 들면, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르; 파라-메톡시벤질 에스테르)로서 보호될 수 있다. 티올 기는, 예를 들어 티오에테르 (-SR)로서, 예를 들어 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르 (-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물의 단리 및 정제
본 발명의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 기술에 따라 단리되고 정제되며, 이러한 방법의 예는 크로마토그래피 기술, 예컨대 칼럼 크로마토그래피 (예를 들면, 플래쉬 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다. 화합물을 정제하는 것에 있어서 특별히 유용한 하나의 기술은 크로마토그래피 칼럼에서 나타나는 정제된 화합물을 검출하는 수단으로서 질량 분광측정법을 사용하는 정제용 액체 크로마토그래피이다.
정제용 LC-MS는 본원에 기재된 화합물과 같은 유기 소분자의 정제에 사용되는 표준적 및 효과적 방법이다. 액체 크로마토그래피 (LC) 및 질량 분광측정법 (MS) 방법은 조 물질의 보다 우수한 분리 및 MS에 의한 샘플의 개선된 검출을 제공하도록 변경될 수 있다. 정제용 구배 LC 방법의 최적화는 칼럼, 휘발성 용리액 및 개질제, 및 구배를 수반할 것이다. 정제용 LC-MS 방법을 최적화한 다음, 이들을 사용하여 화합물을 정제하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌 [Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 및 Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다. 정제용 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 이러한 시스템의 예는 본 출원의 실시예 섹션에 ("질량 지정 정제 LC-MS 시스템" 표제 하에) 하기 기재된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 재결정화의 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 - 예를 들어, 문헌 [P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter 8, Publisher Wiley-VCH]을 참조한다. 유기 반응으로부터 수득된 생성물은 반응 혼합물로부터 직접 단리되는 경우 좀처럼 순수하지 않다. 화합물 (또는 그의 염)이 고체인 경우, 이는 정제되고/거나 적합한 용매로부터 재결정화에 의해 결정화될 수 있다. 우수한 재결정화 용매는 승온에서는 적절한 양의 정제될 물질을 용해시켜야 하지만 저온에서는 소량의 물질만을 용해시켜야 한다. 이는 불순물을 저온에서 용이하게 용해시키거나 전혀 용해시키지 않아야 한다. 마지막으로, 용매는 정제된 생성물로부터 용이하게 제거되어야 한다. 이는 통상적으로 이것이 상대적으로 낮은 비점을 가지고 있음을 의미하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 물질을 위한 재결정화 용매 또는 상기 정보가 이용가능하지 않은 경우에는 여러 시험 용매를 알 것이다. 우수한 수율의 정제된 물질을 수득하기 위해, 모든 불순한 물질을 용해시키기 위한 최소량의 뜨거운 용매가 사용된다. 실제로, 필요한 경우 보다 3-5% 더 많은 용매가 사용되어 용액이 포화되지 않는다. 불순한 화합물이 용매 중에 불용성인 불순물을 함유하는 경우에, 이를 여과에 의해 제거한 다음, 용액이 결정화되도록 할 수 있다. 추가로, 불순한 화합물이 화합물에 고유한 것이 아닌 미량의 착색 물질을 함유하는 경우에, 이는 소량의 탈색제, 예를 들면 활성탄을 뜨거운 용액에 첨가하고, 이를 여과한 다음, 이것이 결정화되도록 함으로써 제거될 수 있다. 통상적으로, 결정화는 용액의 냉각시에 자발적으로 발생한다. 이것이 아닌 경우, 결정화는 용액을 실온 미만으로 냉각시키거나 순수한 물질의 단결정 (시드 결정)을 첨가함으로써 유도될 수 있다. 재결정화가 또한 수행될 수 있고/거나 수율이 항-용매 또는 공-용매의 사용에 의해 최적화될 수 있다. 이러한 경우에, 화합물을 승온에서 적합한 용매 중에서 용해시키고, 여과한 다음, 요구되는 화합물이 이 중에서 저용해도를 갖는 추가의 용매를 첨가하여 결정화를 보조한다. 이어서, 결정을 전형적으로 진공 여과를 사용하여 단리하고, 세척한 다음, 예를 들어 오븐에서 또는 데시케이션을 통해 건조시킨다.
정제 방법의 다른 예는, 예를 들어 콜드 핑거를 사용하는 진공 하의 가열 단계를 포함하는 승화, 및 용융물로부터의 결정화 (문헌 [Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, edited by A. Mersmann, 2001])를 포함한다.
생물학적 효과
본 발명의 화합물, 그의 하위군 및 실시예는 아폽토시스 억제자 단백질 (IAP)의 길항제이고, 이는 본원에 기재된 질환 상태 또는 병태의 방지 또는 치료에 유용할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 그의 하위군은 IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 방지 또는 치료에 유용할 것이다. 질환 상태 또는 병태, 예컨대 암의 방지 또는 예방 또는 치료에 대한 언급은 암의 발생률을 완화시키거나 감소시키는 것을 그의 범위 내에 포함한다.
따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 발생률을 완화시키거나 감소시키는데 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다.
보다 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군은 IAP의 길항제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2, 및 특히 XIAP 및 cIAP1로부터 선택된 IAP에 대한 친화도를 갖는다.
특정한 화합물은 XIAP, cIAP1 및 cIAP2로부터 선택된 1개 이상의 IAP에 대한 친화도를 갖는 화합물이다. 본 발명의 특정한 화합물은 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 것들이다.
화학식 I의 길항제 화합물은 IAP에 결합하고, IAP에 대한 효력을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 길항제 화합물은 다른 IAP 패밀리 구성원에 비해 1개 이상의 IAP에 대한 선택성을 나타내고, IAP 패밀리 구성원 중 다른 것에 결합하고/거나 그에 대한 친화도를 나타내는 것보다 우선하여, XIAP 및/또는 cIAP에 결합하고/거나 그에 대한 친화도를 나타낼 수 있다.
추가로, 본 발명의 다수의 화합물은 cIAP에 비해 XIAP에 대한 선택성, 또는 그 반대로 XIAP에 비해 cIAP (특히, cIAP1)에 대한 선택성을 나타내고, 이러한 화합물은 본 발명의 한 실시양태를 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 다른 IAP 패밀리 구성원보다 하나 이상의 IAP 패밀리 구성원, 특히 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2에 대해 적어도 10배 더 큰 친화도를 가질 수 있다. 이는 본원에 기재된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2에 대한 동등한 친화도, 특히 XIAP 및 cIAP1에 대한 동등한 친화도 (즉, 친화도에서 10배 미만의 차이)를 가질 수 있다.
XIAP 및 cIAP1에 대한 활성은 특히 유리할 수 있다. XIAP 및 cIAP1를 동등효력으로 길항작용시키는 것은 카스파제-8의 활성화 및 아폽토시스를 향한 생존촉진 NF-κB 신호전달로부터의 스위칭을 통해 아폽토시스를 유발시킬 수 있어야 하고; XIAP의 강력한 길항작용은 아폽토시스가 임의의 고유 저항성 메카니즘이 상향조절되어 과정이 차단되기 전에 달성되도록 보장할 것이다. 자가유비퀴틴화 및 프로테아솜 분해를 통한 cIAP1의 고갈시, 감수성 세포주에서의 TNF-알파의 발현의 원인이 되는 NF-κB 신호전달의 일시적인 상향조절이 있다 - 이는 또한 항아폽토시스 인자, 예컨대 cIAP2 및 c-FLIP의 상향조절의 원인이 된다. 따라서, cIAP2-매개된 저항성이 높아지도록 하는 것보다는, 이펙터 카스파제 활성화 및 세포 사멸을 강력하게 위한 강력한 XIAP 길항작용이 필요하다. 일반적으로, 이들 화합물의 생체내 투여시에 발생하는 독성은 NF-κB 신호전달의 일시적 유도 및 그에 따른 염증유발 시토카인의 상향조절로부터 발생할 것이며, 이는 오직 cIAP1/2 길항작용에 의해서만 매개된다고 믿어진다. 따라서, 이중 효력은 용량-제한 독성이 달성되기 전에 치료 범위가 달성될 수 있도록 해야한다.
프로그램화된 세포 사멸의 제어에서의 IAP 기능은 또한 세포 축적과 연관된 장애 (예를 들면, 암, 자가면역 장애, 염증 및 재협착), 과도한 아폽토시스가 세포 손실을 발생시키는 장애 (예를 들면, 졸중, 심부전, 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS, 허혈 (졸중, 심근경색) 및 골다공증을 포함하는 다수의 질환에 관여하거나 또는 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 (MS)의 치료에 관여하여 왔다.
따라서, 본 발명의 화합물이 다른 병태, 예컨대 염증 (예를 들어, 류머티즘 관절염을 포함하는 관절염), 간염, 궤양성 결장염, 위염, 자가면역, 재협착, 졸중, 심부전, 신경변성 병태, 예컨대 알츠하이머병의 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근긴장성 이영양증, 및 근위축성 측삭 경화증, AIDS, 허혈, 예컨대 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌 허혈, 뇌 허혈/재관류 (I/R) 손상, 급성 및 만성 CNS 손상 허혈, 졸중 또는 심근경색, 근골격계의 변성 질환, 예컨대 골다공증, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 (MS) 및 제I형 당뇨병, 및 안질환, 예컨대 프로그램화된 세포 사멸의 제어의 손실로부터 유래한 망막 변성을 치료함에 있어 유용할 수 있다는 것이 또한 예상된다. 한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 바이러스 감염, 예컨대 포진 바이러스, 폭스 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스, 아데노바이러스, HIV, HPV, 간염, 예를 들어 B형 간염 (HBV) 또는 C형 간염 (HCV) 및 HCMV를 치료하는데, 또는 미코박테리아 감염, 예컨대 결핵 (TB)에서 유용할 수 있다.
IAP에 대한 화합물의 친화도의 결과로서, 이는 프로그램화된 세포 사멸을 제어하는 수단을 제공함에 있어 유용할 것이다. 따라서, 화합물이 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 방지하는데 유용하다는 것을 증명할 수 있는 것으로 예상된다. 추가로, 본 발명의 화합물은, 세포 축적과 연관된 장애가 있거나 과도한 아폽토시스가 세포 손실을 발생시키는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
치료 (또는 억제)될 수 있는 암 (및 그의 양성 대응물)의 예는 상피 기원의 종양 (선암종, 편평세포 암종, 이행 세포 암종 및 다른 암종을 비롯한 다양한 유형의 선종 및 암종), 예컨대 방광 및 요로, 유방, 위장관 (식도, 위 (위장), 장, 결장, 직장 및 항문 포함), 간 (간세포성 암종), 담낭 및 담도계, 외분비 췌장, 신장, 폐 (예를 들어, 선암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 기관지폐포 암종 및 중피종), 두경부 (예를 들어, 설, 협강, 후두, 인두, 비인두, 편도, 타액선, 비강 및 부비동의 암), 난소, 난관, 복막, 질, 외음부, 음경, 자궁경부, 자궁근층, 자궁내막, 갑상선 (예를 들어, 갑상선 여포성 암종), 부신, 전립선, 피부 및 부속기 (예를 들어, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 각화극세포종, 이형성 모반)의 종양; 림프계의 혈액 악성종양 및 관련 병태 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 [ALL], 만성 림프구성 백혈병 [CLL], B-세포 림프종, 예컨대 미만성 대 B-세포 림프종 [DLBCL], 여포성 림프종, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종, T-세포 림프종 및 백혈병, 자연 킬러 [NK] 세포 림프종, 호지킨 림프종, 모발상 세포 백혈병, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증, 형질세포종, 다발성 골수종 및 이식후 림프증식성 장애), 및 골수계의 혈액 악성종양 및 관련 병태 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 [AML], 만성 골수성 백혈병 [CML], 만성 골수단핵구성 백혈병 [CMML], 과다호산구 증후군, 골수증식성 장애, 예컨대 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증 및 원발성 골수섬유증, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병)를 포함하는 혈액 악성종양 (즉, 백혈병, 림프종) 및 전암성 혈액 장애 및 경계성 악성종양의 장애; 중간엽 기원의 종양, 예를 들어 연부 조직, 골 또는 연골의 육종, 예컨대 골육종, 섬유육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 혈관육종, 카포시 육종, 유잉 육종, 활막 육종, 상피양 육종, 위장 기질 종양, 양성 및 악성 조직구종, 및 융기성 피부섬유육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양 (예를 들어, 성상세포종, 신경교종 및 교모세포종, 수막종, 상의세포종, 송과체 종양 및 슈반세포종); 내분비 종양 (예를 들어, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 도세포 종양, 부갑상선 종양, 카르시노이드 종양 및 갑상선의 수질 암종); 안구 및 부속기 종양 (예를 들어, 망막모세포종); 배세포 및 영양막 종양 (예를 들어, 기형종, 정상피종, 미분화배세포종, 포상기태 및 융모막암종); 소아과 및 배아성 종양 (예를 들어, 수모세포종, 신경모세포종, 윌름스 종양 및 원시 신경외배엽 종양); 또는 선천성 증후군 또는 다르게는 환자가 악성종양에 감수성이 되게 하는 증후군 (예를 들어, 색소성 건피증)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
세포의 성장은 엄밀하게 제어되는 기능이다. 비정상적 세포 성장의 병태인 암은 세포가 비제어된 방식으로 복제 (수의 증가), 제어불가능하게 성장 (더 커짐)하고/거나 아폽토시스 (프로그램화된 세포 사멸), 괴사 또는 아노이키스에 의해 감소된 세포 사멸을 경험하는 경우에 발생한다. 한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 비제어된 세포 증식, 과도한 세포 성장 또는 감소된 프로그램화된 세포 사멸로부터 선택된다. 특히, 비정상적 세포 성장의 병태 또는 질환은 암이다. 따라서, 비정상적 세포 성장 (즉, 비제어되고/거나 신속한 세포 성장)을 포함하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물, 용도 또는 방법에서, 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태는 한 실시양태에서 암이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 림프종이다.
한 실시양태에서 치료될 질환은 백혈병, 예컨대 급성 및 만성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 한 실시양태에서 백혈병은 불응성 DLBCL이다.
한 실시양태에서 림프종은 MALT 림프종이다. 한 실시양태에서 백혈병은 AML이다.
한 실시양태에서 혈액 악성종양은 다발성 골수종이다.
다수의 질환은 지속적이고 탈조절되는 혈관신생을 특징으로 한다. 만성 증식성 질환은 종종 심한 혈관신생을 수반하며, 이는 염증성 및/또는 증식성 상태에 기여하거나 이를 유지할 수 있거나, 또는 혈관의 침습성 증식을 통한 조직 파괴를 일으킨다. 종양 성장 및 전이는 혈관신생-의존성인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 따라서 종양 혈관신생의 개시를 방지하고 방해하는데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 전이 및 전이성 암의 치료에 유용할 수 있다.
전이 또는 전이성 질환은 하나의 기관 또는 일부분에서 또 다른 비-인접 기관 또는 일부분으로의 질환의 확장이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은 원발성 종양 (즉, 기원 부위에서의 암 세포), 국부 침습 (국부 영역에서 정상 조직 주위에 침투 및 침윤하는 암 세포), 및 전이성 (또는 속발성) 종양, 즉 혈류를 통하거나 (혈액원성 확장) 또는 림프를 통해 또는 체강을 가로질러 (경체강) 체내 다른 부위 및 조직으로 순환하는 악성 세포로부터 형성된 종양을 포함한다.
특정한 암은 간세포성 암종, 흑색종, 식도, 신장, 결장, 결장직장, 폐, 예를 들면 중피종 또는 폐 선암종, 유방, 방광, 위장, 난소 및 전립선암을 포함한다.
특정한 암은 신장, 흑색종, 결장, 폐, 유방, 난소 및 전립선암을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 결장, 유방 및 난소로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 한 실시양태에서 암은 염증성 유방암이다.
한 실시양태에서 암은 폐암, 예를 들어 악성 복막 중피종 또는 악성 흉막 중피종을 포함하는 중피종이다.
한 실시양태에서 암은 유방암, 특히 3중 음성 (3중 -ve) 유방암이다.
한 실시양태에서 암은 결장직장암이다.
본 발명의 추가 측면은 높은 염증 요인을 갖는 암을 보유하는 하위집단으로부터 선택되는 환자에서의 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 암은 또한 "염증성 표현형"으로 공지되어 있고, 상승된 시토카인 신호전달 (예를 들면, TNF)을 갖는 종양을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 염증성 종양, 예를 들어 흑색종, 결장, 유방 및 난소암, 특히 흑색종이다.
한 실시양태에서 흑색종은 ras 돌연변이체 흑색종이다.
특정 암은 특정한 약물로의 치료에 내성을 갖는다. 이는 종양의 유형에 기인할 수 있거나 (가장 통상적인 상피 악성종양은 본래 화학요법저항성을 가짐), 또는 저항성은 질한 진행에 따라 또는 치료의 결과로서 자발적으로 발생할 수 있다. 이와 관련하여, 중피종에 대한 언급은 토포이소머라제 독성물질, 알킬화제, 항튜불린, 항폴레이트제, 백금 화합물 및 방사선 요법에 대한 저항성을 갖는 중피종, 특히 시스플라틴-저항성 중피종을 포함한다. 유사하게, 다발성 골수종에 대한 언급은 보르테조밉-감수성 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종을 포함하고, 만성 골수성 백혈병에 대한 언급은 이미티닙-감수성 만성 골수성 백혈병 및 불응성 만성 골수성 백혈병을 포함한다.
암은 XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, 서바이빈 및 BRUCE, 보다 특히 XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, 가장 특히 XIAP로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 IAP의 길항작용에 감수성인 암일 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 IAP 친화도를 갖는 화합물이 상승된 수준의 IAP 또는 11q22의 증폭의 존재와 연관되거나 이를 특징으로 하는 유형의 암, 예를 들어 본 출원의 도입 섹션의 문맥에 지칭된 암의 치료 또는 방지에 특히 유용할 것이라는 것이 추가로 예상된다.
IAP의 과다발현으로 인한 상승된 수준의 IAP는 다수의 암에서 발견되고, 불량한 예후와 연관된다. 추가로, 11q22 증폭을 갖는 암은 또한 IAP 길항제에 감수성일 수 있다. 상승된 수준의 IAP 및 11q22의 증폭은 본원에 개략화된 기술에 의해 확인될 수 있다. 특정한 암이 IAP 작용에 감수성인 것인지 여부는 "진단 방법"으로 표시된 섹션에 제시된 바와 같은 방법에 의해 결정될 수 있다.
추가 측면은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 특히 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
화합물은 또한 세포를 화학요법에 감작화시킴으로써 종양 성장, 발병기전, 화학요법 및 방사선요법에 대한 저항성의 치료에 및 항전이 작용제로서 유용할 수 있다.
모든 유형의 치료 항암 개입은 표적 종양 세포에 가해진 자극을 반드시 증가시킨다. 이러한 자극의 유해 효과를 완화시킴에 있어, IAP는 암 약물 및 치료 요법의 효과를 저항하는 것에 직접적으로 관여한다. 따라서, IAP의 길항제는 (i) 악성 세포를 항암 약물 및/또는 치료에 감작화시키는 것; (ii) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 저항성 발생률을 경감 또는 감소시키는 것; (iii) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 저항성을 역전시키는 것; (iv) 항암 약물 및/또는 치료의 활성을 강력하게 하는 것; (v) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 저항성의 개시를 지연시키거나 방지하는 것에 대한 잠재성을 갖는 화학요법제의 부류를 나타낸다.
IAP에 대한 화합물의 친화도의 결과로서, 화합물은 프로그램화된 세포 사멸을 제어하는 수단을 제공함에 있어 유용할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물이 다른 병태, 예컨대 염증성 장애 예컨대 간염, 궤양성 결장염 및 위염; 신경변성 병태, 예컨대 알츠하이머병 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근긴장성 이영양증, 및 근위축성 측삭 경화증; AIDS, 허혈, 예컨대 재협착, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌 허혈, 뇌 허혈/재관류 (I/R) 손상, 급성 및 만성 CNS 손상 허혈, 졸중 또는 심근경색; 근골격계의 변성 질환, 예컨대 골다공증; 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증 (MS) 및 제I형 당뇨병, 및 안질환, 예컨대 망막 변성을 치료하는데 유용할 수 있음이 또한 예상된다.
IAP의 길항제로서의 본 발명의 화합물의 친화도는 본원 실시예에 제시된 생물학적 및 생물물리학적 검정을 사용하여 측정될 수 있고, 주어진 화합물에 의해 나타나는 친화도 수준은 IC50 값의 관점에서 정의될 수 있다. 본 발명의 특정한 화합물은 1μM 미만, 보다 특히 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 IAP (예를 들면, XIAP 및/또는 cIAP, 예를 들면 cIAP1)에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 IAP (예를 들면, XIAP 및/또는 cIAP, 예를 들면 cIAP1)를 과다발현하는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 IAP에 대한 적어도 1개의 검정 (예를 들면, 치환 결합)에서 50 μM 미만의 IC50을 갖는 IAP의 길항제이다. 특히, IAP는 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2이다. 추가 실시양태에서, IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 적어도 하나의 IAP의 과다발현 및/또는 11q22의 증폭을 특징으로 하는 암이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 IAP에 대한 검정 (예를 들면, 치환 결합)에서 적어도 하나의 IAP에 대해 10 μM 미만의 IC50을 갖는다.
추가 측면은 IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조를 위한 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 검정 (예를 들면, 치환 결합)에서 적어도 하나의 IAP에 대해 50 μM 미만의 IC50을 갖는 IAP의 길항제이다.
진단 방법
화학식 I의 화합물의 투여 전에, 환자를 스크리닝하여, 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 IAP에 대한 친화도를 갖는 화합물로의 치료에 감수성인지 여부를 결정할 수 있다. 용어 '환자'는 인간 및 수의학적 대상체를 포함한다.
예를 들어, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플을 분석하여, 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 병태 또는 질환, 예컨대 암이 IAP의 수준의 상향조절 또는 정상 IAP 작용으로의 경로의 감작화 또는 IAP 활성화의 생화학적 경로 하류의 상향조절을 유발하는 유전적 이상 또는 비정상적 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지 여부를 결정할 수 있다.
IAP의 활성화 또는 감작화를 발생시키는 이러한 이상의 예는 아폽토시스 경로의 손실 또는 억제, 수용체 또는 리간드의 상향조절, 세포유전 이상 또는 수용체 또는 리간드의 돌연변이 변이체의 존재를 포함한다. IAP의 상향조절, 특히 IAP의 과다발현을 갖는 종양은 IAP 길항제에 특히 감수성일 수 있다. 예를 들어, XIAP 및 cIAP의 과다발현은 배경기술 섹션에 논의된 바와 같은 암의 범위에서 확인되었다.
염색체 11q22의 증폭은 식도 (문헌 [Imoto et al., 2001]) 및 자궁경부 (문헌 [Imoto et al., 2002])의 편평 세포 암종으로부터의 세포주 및 원발성 종양 뿐만 아니라 원발성 폐암/세포주 (문헌 [Dai et al., 2003])에서 검출되었다. 면역조직화학 및 웨스턴 블롯 분석은, 이러한 희귀한 증폭이 발생하는 암에서 cIAP1 및 cIAP2 둘 다가 과다발현되기 때문에 이 둘을 상기 영역에서의 잠재적 종양유전자로서 확인하였다.
용어 상향조절은 상승된 발현 또는 과다발현, 예를 들어 유전자 증폭 (즉, 다수의 유전자 카피), 세포유전 이상 및 전사 효과에 의한 증가된 발현을 포함한다. 따라서, 환자는 IAP의 상향조절을 특징으로 하는 마커를 검출하기 위한 진단 시험에 적용될 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커는, 예를 들어 IAP의 돌연변이 또는 11q22 증폭의 존재를 확인하기 위한 DNA 조성의 측정을 비롯한 유전적 마커를 포함한다. 용어 마커는 또한 IAP의 상향조절을 특징으로 하는 마커, 예를 들어 단백질 수준, 단백질 상태 및 상기 언급한 단백질의 mRNA 수준을 포함한다.
진단 시험 및 스크린은 전형적으로 종양 생검 샘플, 혈액 샘플 (소실 종양 세포의 단리물 및 농축물), 뇌척수액, 혈장, 혈청, 타액, 대변 생검, 객담, 염색체 분석, 흉막액, 복막액, 협측 도말, 피부 생검 또는 소변으로부터 선택된 생물학적 샘플 (즉, 신체 조직 또는 체액)에 대해 수행된다.
단백질의 세포유전 이상, 유전적 증폭, 돌연변이 및 상향조절의 확인 및 분석 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 스크리닝 방법은 표준 방법, 예컨대 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 또는 계내 혼성화, 예컨대 형광 계내 혼성화 (FISH)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성한 후 PCR로 cDNA를 증폭시킴으로써 평가된다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택 및 증폭 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., 또는 Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기술을 포함하는 반응 및 조작은 또한 문헌 [Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, 상업적으로 입수가능한 RT-PCR용 키트 (예를 들어, 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))를 사용할 수 있거나, 미국 특허 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, 및 6,218,529 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 제시된 바와 같은 방법론을 사용할 수 있다.
mRNA 발현을 평가하기 위한 계내 혼성화 기술의 예는 형광 계내 혼성화 (FISH)일 수 있다 (문헌 [Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).
일반적으로, 계내 혼성화는, 하기 주요 단계를 포함한다: (1) 분석할 조직의 고정; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고, 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 예비혼성화 처리; (3) 생물학적 구조 또는 조직 내 핵산에 대한 핵산의 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화후 세척; 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 이러한 적용에 사용되는 프로브는 전형적으로, 예를 들어 방사성 동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 특정한 프로브는 충분히 긴, 예를 들어 약 50, 100 또는 200개 뉴클레오티드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오티드이어서, 엄격한 조건 하에 표적 핵산(들)과의 특이적 혼성화를 가능하게 한다. FISH를 수행하는 표준 방법은 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc 및 Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링 방법은 문헌 [DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3]에 의해 기재되어 있다. 간략하게, 프로토콜은 다음과 같다: (dT)24 올리고머를 사용하여 제1 가닥 cDNA 합성을 프라이밍한 다음, 랜덤 육량체 프라이머를 사용하여 제2 가닥 cDNA를 합성하여, 전체 RNA로부터 이중-가닥 cDNA가 합성된다. 이중-가닥 cDNA는 비오티닐화 리보뉴클레오티드를 사용하는 시험관내 cRNA 전사를 위한 주형으로 사용된다. cRNA는 아피메트릭스(Affymetrix) (미국 캘리포니아주 산타 클라라)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화된 다음, 인간 게놈 어레이 상에서 밤새 혼성화된다.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 생성물은 종양 샘플의 면역조직화학, 마이크로타이터 플레이트를 사용한 고체 상 면역검정, 웨스턴 블롯팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유동 세포측정법 및 특이적 단백질 검출에 대해 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 검정될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체를 사용하는 것을 포함할 것이다. 통상의 기술자는 IAP의 상향조절의 검출, IAP 변이체 또는 돌연변이체의 검출, 또는 11q22 증폭의 검출을 위한 모든 이러한 널리 공지된 기술이 본 경우에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
단백질, 예컨대 IAP의 비정상적 수준은 표준 단백질 검정, 예를 들어 본원에 기재된 그 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 상승된 수준 또는 과다발현은 또한 단백질 수준을 검정, 예컨대 케미콘 인터내셔널(Chemicon International)로부터의 것으로 측정함으로써 조직 샘플, 예를 들어 종양 조직에서 검출될 수 있었다. 관심 단백질은 샘플 용해물로부터 면역침전될 것이며, 그의 수준이 측정된다.
IAP (그의 이소형 포함)의 과다발현 또는 상승을 측정하기 위한 대안적 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 이는, 예를 들어 문헌 [Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2), 101-8)]에 의해 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 검정 방법은 또한 마커의 사용을 포함한다.
따라서, 모든 이들 기술은 또한 본 발명의 화합물로의 치료에 특히 적합한 종양을 확인하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 IAP에 대한 친화도를 갖는 화합물 (즉, IAP 길항제)로의 치료에 감수성일 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이를 앓을 위험성이 있는 것으로 스크리닝되고 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
추가 실시양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 질환 또는 병태 (예를 들면, 암)를 앓고 있거나 이를 앓을 위험성이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IAP 패밀리 구성원 중 하나 이상 (예를 들면, cIAP 및/또는 XIAP)의 과다발현을 보유하는 하위집단으로부터 선택된 환자에서의 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IAP의 과다발현을 발생시키는 세포유전 이상을 보유하는 것으로 선별된 환자, 예를 들어 11q22 증폭을 보유하는 것으로 선택된 환자에서의 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
순환 바이오마커와 조합된 혈관 정규화의 MRI 결정 (예를 들면, MRI 경사 에코, 스핀 에코 및 조영 증강을 사용하여 혈액량, 상대적 혈관 크기, 및 혈관 투과성을 측정함)은 또한 본 발명의 화합물로의 치료를 위해 확인하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 (i) 환자를 스크리닝하여, 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 IAP에 대한 친화도를 갖는 화합물로의 치료에 감수성인지 여부를 결정하는 것; 및 (ii) 이에 따라 환자로부터의 질환 또는 병태가 감수성인 것으로 나타난 경우에, 후속으로 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군 또는 실시예를 투여하는 것을 포함하는, IAP에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 진단 및 치료를 위한 방법이다.
제약 제제
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물이 제약 조성물 (예를 들면, 제제)로서 존재하는 것이 바람직하다. 한 실시양태에서 이는 멸균 제약 조성물이다.
따라서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물, 및 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 (및 본원에 정의된 바와 같은 그의 하위군)을 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제 또는 예방제와 함께 포함하는 (예를 들어, 혼합하는) 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
제약상 허용되는 부형제는, 예를 들어 담체 (예를 들면, 고체, 액체 또는 반-고체 담체), 아주반트, 희석제, 충전제 또는 벌킹제, 과립화제, 코팅제, 방출-제어제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 보존제, 항산화제, 완충제, 현탁화제, 증점제, 향미제, 감미제, 맛 차폐제, 안정화제 또는 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다. 다양한 유형의 제약 조성물을 위한 부형제의 예는 하기에 보다 상세히 제시된다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상체 (예를 들어, 인간)의 조직과의 접촉의 용도에 적합하며, 합당한 이익/위험 비에 부합하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제제 중의 다른 성분과 상용성이라는 측면에서 "허용가능한" 것이어야 한다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]를 참조한다.
제약 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 조성물이 비경구 투여로 의도된 경우, 이는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여를 위해, 또는 주사, 주입 또는 전달의 다른 수단에 의한 표적 기관 또는 조직 내로의 직접 전달을 위해 제제화될 수 있다. 전달은 볼루스 주사, 단기 주입 또는 보다 장기 주입에 의한 것일 수 있고, 수동적 전달을 통하거나, 또는 적합한 주입 펌프 또는 시린지 드라이버의 이용을 통한 것일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제약 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 공-용매, 표면 활성제, 유기 용매 혼합물, 시클로덱스트린 착물화제, 유화제 (에멀젼 제제의 형성 및 안정화를 위함), 리포솜 형성을 위한 리포솜 성분, 중합체 겔의 형성을 위한 겔화성 중합체, 동결건조 보호제, 및 특히 활성 성분을 가용성 형태로 안정화시키고 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하기 위한 작용제들의 조합물을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 제약 제제는 또한, 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액의 형태를 취할 수 있다 (문헌 [R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230]).
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀, 바이알 및 예비충전된 시린지로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 되는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 적절한 희석제를 사용하는 후속적 재구성을 위해 병 내의 활성 제약 성분으로서 제공된다.
제약 제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 하위군을 동결건조시김으로써 제조될 수 있다. 동결건조는 조성물을 냉동-건조시키는 절차를 지칭한다. 냉동-건조 및 동결건조는 따라서 본원에서 동의어로 사용된다.
즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 제약 조성물은 또한 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라 멸균 분말을 포함할 수 있다.
적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 해바라기 오일, 홍화 오일, 옥수수 오일 또는 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 증점 또는 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한 장성을 조정하는 작용제, 예컨대 당, 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 형태의 장기 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로서 달성할 수 있다.
본 발명의 한 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 정맥내 투여에 적합한 형태이다. 정맥내 투여의 경우, 용액은 그 자체로 투여될 수 있거나, 투여 전에 주입 백 (제약상 허용되는 부형제, 예컨대 0.9% 염수 또는 5% 덱스트로스 함유함) 내로 주사될 수 있다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 피하 (s.c.) 투여에 적합한 형태이다.
경구 투여에 적합한 제약 투여 형태는 정제 (코팅 또는 비코팅됨), 캡슐 (경질 또는 연질 쉘), 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치, 예컨대 협측 패치를 포함한다.
따라서, 정제 조성물은 단위 투여량의 활성 화합물을 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알코올; 예를 들면 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비-당 유래된 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 또는 셀룰로스 또는 그의 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 함께 함유할 수 있다. 정제는 또한 졀합제 및 과립화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕해제 (예를 들면, 팽윤성 가교 중합체, 예컨대 가교 카르복시메틸셀룰로스), 윤활제 (예를 들면, 스테아레이트), 보존제 (예를 들면, 파라벤), 항산화제 (예를 들면, BHT), 완충제 (예를 들면, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 발포제, 예컨대 시트레이트/비카르보네이트 혼합물과 같은 표준 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 널리 공지되어 있어, 본원에서 상세히 논의할 필요가 없다.
정제는 위액과의 접촉시에 약물이 방출되도록 (즉시 방출 정제), 또는 장기간에 걸쳐 또는 GI관의 특정 영역으로 제어된 방식으로 방출되도록 (제어 방출 정제) 설계될 수 있다.
캡슐 제제는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 종류일 수 있으며, 고체, 반-고체, 또는 액체 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴, 또는 그의 합성 또는 식물 유래 등가물로부터 형성될 수 있다.
고체 투여 형태 (예를 들면; 정제, 캡슐 등)는 코팅되거나 비코팅될 수 있다. 코팅은 보호 필름 (예를 들면, 중합체, 왁스 또는 바니시)으로서, 또는 약물 방출 제어, 또는 마취 또는 확인의 목적을 위한 메카니즘으로서 작용할 수 있다. 코팅 (예를 들면, 유드라짓(Eudragit)TM 형 중합체)은 활성 성분을 위장관 내의 목적하는 장소에서 방출하도록 설계될 수 있다. 따라서, 코팅은 위장관 내의 특정 pH 조건 하에 분해되도록 선택되고, 이에 따라 화합물을 위 또는 회장, 십이지장, 공장 또는 결장에서 선택적으로 방출할 수 있다.
코팅 대신에, 또는 그뿐만 아니라, 약물은 방출 제어제, 예를 들어 위장관 내에서 제어된 방식으로 화합물을 방출하도록 조정될 수 있는 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스 중에 제공될 수 있다. 대안적으로, 약물은 위장관의 다양한 산도 또는 알칼리도의 조건 하에 화합물을 선택적으로 방출하도록 조정될 수 있는 중합체 코팅, 예를 들면 폴리메타크릴레이트 중합체 코팅 중에 제공될 수 있다. 대안적으로 매트릭스 물질 또는 방출 지연 코팅은 투여 형태가 위장관을 통해 통과함에 따라 실질적으로 연속적으로 침식되는 침식성 중합체 (예를 들면, 말레산 무수물 중합체)의 형태를 취할 수 있다. 또 다른 대안으로, 코팅은 장에서 미생물 작용 하에 붕해되도록 설계될 수 있다. 추가 대안으로서, 활성 화합물은 화합물의 방출의 삼투성 제어를 제공하는 전달 시스템 중에 제제화될 수 있다. 삼투성 방출 또는 다른 지연 방출 또는 지속 방출 제제 (예를 들어, 이온 교환 수지를 기반으로 한 제제)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 담체와 함께 제제화되고, 나노입자의 형태로 투여될 수 있으며, 나노입자의 증가된 표면적은 그들의 흡수를 보조한다. 추가로, 나노입자는 세포로의 직접적 침투의 가능성을 제공한다. 나노입자 약물 전달 시스템은 문헌 ["Nanoparticle Technology for Drug Delivery", edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13th March 2006]에 기재되어 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한 문헌 [J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, 및 Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 전형적으로 대략 1% (w/w) 내지 대략 95% (w/w) 활성 성분 및 99% (w/w) 내지 5% (w/w)의 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 특히, 조성물은 대략 20% (w/w) 내지 대략 90% (w/w) 활성 성분 및 80% (w/w) 내지 10% (w/w)의 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 제약 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 특히 대략 20% 내지 대략 90% 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 ?쳄? 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 사전-충전된 시린지, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
제약상 허용되는 부형제(들)는 제제의 목적하는 물리적 형태에 따라 선택될 수 있고, 예를 들어 희석제 (예를 들면, 고체 희석제, 예컨대 충전제 또는 벌킹제; 및 액체 희석제, 예컨대 용매 및 공-용매), 붕해제, 완충제, 윤활제, 유동 보조제, 방출 제어제 (예를 들면, 방출 지연 또는 지체 중합체 또는 왁스), 결합제, 과립화제, 안료, 가소제, 항산화제, 보존제, 향미제, 맛 차폐제, 장성 조정제 및 코팅제로부터 선택될 수 있다.
통상의 기술자는 제제에 사용하기에 적절한 양의 성분을 선택하도록 전문지식을 가지고 있을 것이다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 전형적으로 (약물 용량에 따라서) 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활제, 0-5% 유동 보조제 및/또는 0-99% (w/w) 충전제/ 또는 벌킹제를 함유한다. 그들은 또한 0-10% (w/w) 중합체 결합제, 0-5% (w/w) 항산화제, 0-5% (w/w) 안료를 함유할 수 있다. 느린 방출 정제는 또한 (용량에 따라) 0-99% (w/w) 방출-제어 (예를 들면, 지연) 중합체를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 전형적으로 0-10% (w/w) 중합체, 0-3% (w/w) 안료, 및/또는 0-2% (w/w) 가소제를 함유한다.
비경구 제제는 전형적으로 (용량에 따라, 및 냉동 건조되는 경우) 0-20% (w/w) 완충제, 0-50% (w/w) 공용매, 및/또는 0-99% (w/w) 주사용수 (WFI)를 함유한다. 근육내 데포를 위한 제제는 또한 0-99% (w/w) 오일을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은, 활성 성분을 고체 담체와 조합하고, 원하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 이 혼합물을, 원하는 경우 또는 필요한 경우, 적절한 부형제를 첨가한 후에, 정제, 당의정 코어 또는 캡슐로 가공함으로써 수득될 수 있다. 이들이, 활성 성분을 측정된 양으로 확산 또는 방출시키는 중합체 또는 왁스 매트릭스 내로 혼입되는 것이 또한 가능하다.
본 발명의 화합물은 또한 고체 분산액으로서 제제화될 수 있다. 고체 분산액은 2개 이상의 고체의 균질한 극도로 미세한 분산 상이다. 고체 분산액의 한 유형인 고체 용액 (분자상 분산계)은 제약 기술에서의 용도에 대해 널리 공지되어 있고 (문헌 [Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)] 참조), 용해 속도를 증가시키고 난수용성 약물의 생체이용률을 증가시키는데 유용하다.
본 발명은 또한 상기 기재된 고체 용액을 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 저작성 정제 및 분산성 또는 발포성 정제를 포함한다. 공지된 부형제는 고체 용액과 혼합되어 목적하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 (a) 붕해제 및 윤활제, 또는 (b) 붕해제, 윤활제 및 계면활성제와 혼합된 고체 용액을 함유할 수 있다. 추가로 캡슐은 벌킹제, 예컨대 락토스 또는 미세결정질 셀룰로스를 함유할 수 있다. 정제는 적어도 1종의 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 벌킹제 및 활택제와 혼합된 고체 용액을 함유할 수 있다. 저작성 정제는 벌킹제, 윤활제, 및 원하는 경우에 추가의 감미제 (예컨대, 인공 감미제), 및 적합한 향미와 혼합된 고체 용액을 함유할 수 있다. 고체 용액은 또한 약물 및 적합한 중합체의 용액을 불활성 담체, 예컨대 당 비드 ('논-파레일스')의 표면 상으로 분무시킴으로써 형성될 수 있다. 이들 비드는 후속적으로 캡슐 내로 충전되거나 정제 내로 압축될 수 있다.
제약 제제는 전체 치료 과정을 단일 패키지, 통상적으로 블리스터 팩에 함유하는 “환자 팩”으로 환자에게 제공될 수 있다. 환자 팩은 환자가 환자 팩에 함유된 패키지 삽입물 (보통 환자 처방에는 빠져 있음)에 항상 접근한다는 점에서, 약사가 대량 공급물로부터 w의 환자 공급을 나누는 종래 처방에 비해 이점을 갖는다. 패키지 삽입물의 포함은 의사의 지시에 대한 환자의 순응도를 개선시키는 것으로 나타났다.
국소 사용 및 비강 전달을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액체 점적제 및 삽입물 (예를 들어, 안내 삽입물)을 포함한다. 이러한 조성물은 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 제제의 예는 페사리 및 좌제를 포함하며, 이들은 예를 들어 활성 화합물을 함유하는 일정 형태의 성형가능 또는 왁스성 물질로부터 형성될 수 있다. 활성 화합물의 용액은 또한 직장 투여에 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 흡입가능한 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있고, 분말 흡입기 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여에 있어서, 분말화된 제제는 전형적으로 활성 화합물을 불활성 고체 분말화된 희석제, 예컨대 락토스와 함께 포함한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이고, 그에 따라, 전형적으로 목적하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제제는 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들면 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이 범위 내에서, 화합물의 특정한 하위 범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분 (보다 통상적으로는 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들면 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램 (예를 들어, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들면 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물에 있어서, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들면 100 밀리그램 내지 1 그램의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 그를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
치료 방법
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하위군은 IAP에 의해 매개되는 다양한 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라 IAP, 예컨대 XIAP 및/또는 cIAP에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태 (예를 들면, 암)를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 추가 측면에 따라 IAP, 예컨대 XIAP 및/또는 cIAP를 과다발현하는 질환 상태 또는 병태 (예를 들면, 암)을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질환 상태 및 병태의 예는 상기 기재되어 있고, 특히 암을 포함한다.
화합물은 일반적으로 이러한 투여를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간 또는 동물 환자, 특히 인간에게 투여된다.
화합물은 전형적으로, 치료적으로 또는 예방적으로 유용하고 일반적으로 비-독성인 양으로 투여될 것이다. 그러나, 특정 상황에서 (예를 들어, 생명을 위협하는 질환의 경우에서), 화학식 I의 화합물 투여의 이익은 임의의 독성 효과 또는 부작용의 단점을 능가할 수도 있으며, 그런 경우 화합물을 독성이 정도와 연관된 양으로 투여하는 것이 바람직한 것으로 고려될 수 있다.
화합물은 장기간에 걸쳐 투여되어 유익한 치료 효과를 유지할 수 있거나, 단지 단기간 동안만 투여될 수 있다. 대안적으로 이는 연속적인 방식으로 또는 간헐적 투여를 제공하는 방식 (예를 들면, 펄스형 방식)으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 전형적 1일 용량은 체중 1 킬로그램당 100 피코그램 내지 100 밀리그램, 보다 전형적으로 체중 1 킬로그램당 5 나노그램 내지 25 밀리그램, 보다 통상적으로 체중 1 킬로그램당 10 나노그램 내지 15 밀리그램 (예를 들면, 10 나노그램 내지 10 밀리그램, 보다 전형적으로 1 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 1 킬로그램당 20 밀리그램, 예를 들어 1 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램)의 범위일 수 있지만, 요구되는 경우, 보다 높거나 낮은 용량이 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 1일 기준으로 또는 예를 들어, 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6, 또는 7, 또는 10 또는 14, 또는 21, 또는 28일마다 반복 기준으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 1 내지 1500 mg, 2 내지 800 mg, 또는 5 내지 500 mg, 예를 들면 2 내지 200 mg 또는 10 내지 1000 mg 용량의 범위로 경구로 투여될 수 있으며, 용량의 특정한 예는 10, 20, 50 및 80 mg을 포함한다. 화합물은 각 날짜에 1회 또는 1회 초과로 투여될 수 있다. 화합물은 연속적으로 투여될 수 있다 (즉, 치료 요법 기간 동안 중단 없이 매일 취해짐). 대안적으로, 화합물은 간헐적으로 투여될 수 있다 (즉, 치료 요법 기간 동안 주어진 기간, 예컨대 1주 동안 연속적으로 취해진 다음, 기간, 예컨대 1주 동안 중단하고, 이어서 또 다른 기간, 예컨대 1주 등 동안 연속적으로 취해짐). 간헐적 투여를 수반하는 치료 요법의 예는, 투여가 1회 이상의 주기, 예를 들면 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 또는 그 초과의 주기 동안, 1주 투여, 1주 중단; 2주 투여, 1주 중단; 3주 투여, 1주 중단; 2주 투여, 2주 중단; 4주 투여, 2주 중단; 1주 투여, 3주 중단의 사이클로 이루어지는 요법을 포함한다.
하나의 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 10일까지, 특히 1주 중 5일까지 동안 매일 1시간의 기간 동안 화학식 I의 화합물의 주입을 제공받을 것이고, 치료는 요구되는 간격, 예컨대 2 내지 4주, 특히 3주 마다 반복될 것이다.
보다 특히, 환자는 5일 동안 매일 1시간의 기간 동안 화학식 I의 화합물의 주입을 제공받을 수 있고, 치료는 3주 마다 반복될 수 있다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 30분 내지 1시간에 걸쳐 주입을 제공받은 다음, 다양한 기간, 예를 들어 1 내지 5시간, 예를 들면 3시간의 주입을 유지한다.
추가의 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 12시간 내지 5일의 기간 동안의 연속적 주입, 특히 24시간 내지 72시간의 연속적 주입을 제공받는다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 1주에 1회 경구로 제공받는다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 7 내지 28일, 예컨대 7, 14 또는 28일 동안 1일 1회 경구로 제공받는다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 1일, 2일, 3일, 5일 또는 1주 동안 1일 1회 경구로 제공받은 다음, 치료 중단에 필요한 양을 제공받아 1 또는 2주 사이클을 완성한다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 2주 동안 1일 1회 경구로 제공받은 다음, 2주 동안 중단한다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 2주 동안 1일 1회 경구로 제공받은 다음, 1주 동안 중단한다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 1주 동안 1일 1회 경구로 제공받은 다음, 1주 동안 중단한다.
그러나, 궁극적으로, 투여되는 화합물의 양 또는 사용되는 조성물의 유형은 치료될 질환 또는 생리학적 병태의 성질에 부합할 것이고, 의사의 재량에 달려있을 것이다.
IAP 길항제가 단일 작용제로서 또는 다른 항암제와 조합되어 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 아폽토시스를 유도하는 길항제를 상이한 메카니즘을 통해 작용하는 또 다른 작용제와 조합하여 세포 성장을 조절하는 것이 유익할 수 있으며, 이에 따라 암 발생의 특징적 특색 중 2가지를 치료할 수 있다. 조합 실험은, 예를 들어 문헌 [Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화합물은 단독 치료제로서 투여될 수 있거나, 또는 그들은 특정한 질환 상태, 예를 들어 신생물성 질환, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 암의 치료를 위해 1종 이상의 다른 화합물과의 조합 요법으로 투여될 수 있다. 상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 암 요법에서 1종 이상의 다른 의약 작용제, 보다 특히 다른 항암제 또는 아주반트 (요법에서의 보조제)와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 (공동으로 또는 상이한 시간 간격에서인지 여부와 관계없이) 투여될 수 있는 다른 치료제 또는 치료의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
ㆍ 토포이소머라제 I 억제제;
ㆍ 항대사물;
ㆍ 튜불린 표적화제;
ㆍ DNA 결합제 및 토포이소머라제 II 억제제;
ㆍ 알킬화제;
ㆍ 모노클로닝 항체;
ㆍ 항-호르몬;
ㆍ 신호 전달 억제제;
ㆍ 프로테아솜 억제제;
ㆍ DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제;
ㆍ 시토카인 및 레티노이드;
ㆍ 염색질 표적화 요법;
ㆍ 방사선요법; 및
ㆍ 다른 치료제 또는 예방제.
항암제 또는 아주반트 (또는 그의 염)의 특정한 예는 하기 군 (i)-(xlvi), 및 임의로 군 (xlvii)으로부터 선택되는 작용제 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(i) 백금 화합물, 예를 들어 (임의로 아미포스틴과 조합된) 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
(ii) 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산(Abraxane)TM), 도세탁셀, 카바지탁셀 또는 라로탁셀;
(iii) 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 캄프토테신, 이리노테칸(CPT11), SN-38, 또는 토포테칸;
(iv) 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드 또는 테니포시드;
(v) 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 리포솜 빈크리스틴 (온코(Onco)-TCS), 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌 또는 빈베시르;
(vi) 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실 (5-FU, 임의로 류코보린과 조합됨), 겜시타빈, 카페시타빈, 테가푸르, UFT, S1, 클라드리빈, 시타라빈 (아라(Ara)-C, 시토신 아라비노시드), 플루다라빈, 클로파라빈, 또는 넬라라빈;
(vii) 항대사물, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌, 티오퓨린, 6-메르갑토퓨린, 또는 히드록시우레아 (히드록시카르바미드);
(viii) 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴 (BCNU), 벤다무스틴, 티오테파, 멜팔란, 트레오술판, 로무스틴 (CCNU), 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무진, 포테무스틴, 이포스파미드 (임의로 메스나와 조합됨), 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 우라실, 메클로레타민, 메틸시클로헥실클로로에틸니트로수레아, 또는 니무스틴 (ACNU);
(ix) 안트라시클린, 안트라센디온 및 관련 약물, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신 (임의로 덱스라족산과 조합됨), 독소루비신의 리포솜 제제 (예를 들면, 케릭스(Caelyx)TM, 미오세트(Myocet)TM, 독실(Doxil)TM), 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 암사크린, 또는 발루비신;
(x) 에포틸론, 예를 들어 익사베필론, 파투필론, BMS-310705, KOS-862 및 ZK-EPO, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 데스옥시에포틸론 B (에포틸론 D 또는 KOS-862로도 공지됨), 아자-에포틸론 B (BMS-247550으로도 공지됨), 울리말리드, 이소라울리말리드, 또한 루에테로빈;
(xi) DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 테모졸로미드, 아자시티딘 또는 데시타빈, 또는 SGI-110;
(xii) 항폴레이트제, 예를 들어 메토트렉세이트, 페메트렉세드 이나트륨, 또는 랄티트렉세드;
(xiii) 세포독성 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 또는 미트라마이신;
(xiv) 튜불린-결합 작용제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜키신 또는 노코다졸;
(xv) 신호 전달 억제제, 예컨대 키나제 억제제 (예를 들면, EGFR (상피 성장 인자 수용체) 억제제, VEGFR (혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, PDGFR (혈소판-유래 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI (다중 표적 키나제 억제제), Raf 억제제, mTOR 억제제, 예를 들면 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 도보티닙, 악시티닙, 닐로티닙, 반데타닙, 바탈리닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스 (RAD 001), 베무라페닙 (PLX4032/RG7204), 다브라페닙, 엔코라페닙 또는 IκB 키나제 억제제, 예컨대 SAR-113945, 바르독솔론, BMS-066, BMS-345541, IMD-0354, IMD-2560, 또는 IMD-1041, 또는 MEK 억제제, 예컨대 셀루메티닙 (AZD6244) 및 트라메티닙 (GSK121120212);
(xvi) 오로라 키나제 억제제, 예를 들어 AT9283, 바라세르팁 (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), 세니세르팁 (R-763), 다누세르팁 (PHA-739358), 알리세르팁 (MLN-8237), 또는 MP-470;
(xvii) CDK 억제제, 예를 들어 AT7519, 로스코비틴, 셀리시클립, 알보시딥 (플라보피리돌), 디나시클립 (SCH-727965), 7-히드록시-스타우로스포린 (UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032 (소위, SNS-032), PHA533533, PD332991, ZK-304709 또는 AZD-5438;
(xviii) PKA/B 억제제 및 PKB (akt) 경로 억제제, 예를 들면 AKT 억제제, 예컨대 KRX-0401 (페리포신/ NSC 639966), 이파타세르팁 (GDC-0068; RG-7440), 아푸레세르팁 (GSK-2110183; 2110183), MK-2206, MK-8156, AT13148, AZD-5363, 트리시리빈 포스페이트 (VQD-002; 트리시리빈 포스페이트 1수화물 (API-2; TCN-P; TCN-PM; VD-0002), RX-0201, NL-71-101, SR-13668, PX-316, AT13148, AZ-5363, 세마포어, SF1126, 또는 엔자스타우린 HCl (LY317615) 또는 MTOR 억제제, 예컨대 라파마이신 유사체, 예컨대 RAD 001 (에베롤리무스), CCI 779 (템시롤리무스), AP23573 및 리다포롤리무스, 시롤리무스 (본래 라파마이신으로 공지됨), AP23841 및 AP23573, 칼모듈린 억제제, 예를 들면 CBP-501 (포크헤드 전위 억제제), 엔자스타우린 HCl (LY317615) 또는 PI3K 억제제, 예컨대 닥톨리십 (BEZ235), 부파를리십 (BKM-120; NVP-BKM-120), BYL719, 코판리십 (BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, 아피톨리십 (GDC-0980; RG-7422), 픽틸리십 (피크트렐리십, GDC-0941, RG-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK-2636771, 이델라리십 (이전에 CAL-101, GS 1101, GS-1101), MLN1117 (INK1117), MLN0128 (INK128), IPI-145 (INK1197), LY-3023414, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, MK-2206, MK-8156, LY-3023414, LY294002, SF1126 또는 PI-103, 또는 소놀리십 (PX-866);
(xix) Hsp90 억제제, 예를 들어 AT13387, 헤르비마이신, 겔다나마이신 (GA), 17-알릴아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 예를 들면 NSC-330507, Kos-953 및 CNF-1010, 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신 히드로클로라이드 (17-DMAG), 예를 들면 NSC-707545 및 Kos-1022, NVP-AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-021 경구 퓨린), 가네테스핍 (STA-9090), SNX-5422 (SC-102112) 또는 IPI-504;
(xx) 모노클로날 항체 (방사성동위원소, 독소 또는 다른 작용제에 비접합되거나 접합됨), 항체 유도체 및 관련 작용제, 예컨대 항-CD, 항-VEGFR, 항-HER2, 항-CTLA4, 항-PD-1 또는 항-EGFR 항체, 예를 들어 리툭시맙 (CD20), 오파투무맙 (CD20), 이브리투모맙 티욱세탄 (CD20), GA101 (CD20), 토시투모맙 (CD20), 에프라투주맙 (CD22), 린투주맙 (CD33), 겜투주맙 오조가미신 (CD33), 알렘투주맙 (CD52), 갈릭시맙 (CD80), 트라스투주맙 (HER2 항체), 페르투주맙 (HER2), 트라스투주맙-DM1 (HER2), 에르투막소맙 (HER2 및 CD3), 세툭시맙 (EGFR), 파니투무맙 (EGFR), 네시투무맙 (EGFR), 니모투주맙 (EGFR), 베바시주맙 (VEGF), 카투막수맙 (EpCAM 및 CD3), 아바고보맙 (CA125), 파를레투주맙 (폴레이트 수용체), 엘로투주맙 (CS1), 데노수맙 (RANK 리간드), 피기투무맙 (IGF1R), CP751,871 (IGF1R), 마파투무맙 (TRAIL 수용체), metMAB (met), 미투모맙 (GD3 강글리오시드), 나프투모맙 에스타페나톡스 (5T4), 실툭시맙 (IL6), 또는 면역조정제, 예컨대 CTLA-4 차단 항체 및/또는 PD-1 및 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 항체, 예를 들어 이필리무맙 (CTLA4), MK-3475 (펨브롤리주맙, 이전에 람브롤리주맙, 항-PD-1), 니볼루맙 (항-PD-1), BMS-936559 (항-PD-L1), MPDL320A, AMP-514 또는 MEDI4736 (항-PD-L1), 또는 트레멜리무맙 (이전에 티실리무맙, CP-675,206, 항-CTLA-4);
(xxi) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM) 또는 에스트로겐 합성의 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 또는 랄록시펜;
(xxii) 아로마타제 억제제 및 관련 약물, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 아미노글루테티미드, 미토탄 또는 보로졸;
(xxiii) 항안드로겐 (즉, 안드로겐 수용체 길항제) 및 관련 작용제, 예를 들어 비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 시프로테론, 또는 케토코나졸;
(xxiv) 호르몬 및 그의 유사체 예컨대 메드록시프로게스테론, 디에틸스틸베스트롤 (소위, 디에틸스틸보에스트롤) 또는 옥트레오티드;
(xxv) 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론 (데카노에이트, 펜프로피오네이트), 플루옥시메스트론 또는 고시폴;
(xxvi) 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라제-17,20-리아제 억제제 (CYP17), 예를 들면 아비라테론;
(xxvii) 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제 또는 길항제 (GnRA), 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트립토렐린, 부세렐린, 또는 데슬로렐린;
(xxviii) 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손;
(xxix) 분화제, 예컨대 레티노이드, 렉시노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제 (RAMBA), 예를 들어 아큐탄, 알리트레티노인, 벡사로텐 또는 트레티노인;
(xxx) 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;
(xxxi) 염색질 표적화 요법, 예컨대 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예를 들어 파노비노스타트, 레스미노스타트, 아벡시노스타트, 보리노스타트, 로미뎁신, 벨리노스타트, 엔티노스타트, 퀴시노스타트, 프라시노스타트, 테피노스타트, 모세티노스타트, 기비노스타트, CUDC-907, CUDC-101, ACY-1215, MGCD-290, EVP-0334, RG-2833, 4SC-202, 로미뎁신, AR-42 (오하이오 주립 대학교), CG-200745, 발프로산, CKD-581, 부티르산나트륨, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산 (SAHA), 뎁시펩티드 (FR 901228), 다시노스타트 (NVP-LAQ824), R306465/ JNJ-16241199, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 클레미도신, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101, 또는 아피시딘;
(xxxii) 프로테아솜 억제제, 예를 들어 보르테조밉, 카르필조밉, 델란조밉 (CEP-18770), 익사조밉 (MLN-9708), 오프로조밉 (ONX-0912) 또는 마리조밉;
(xxxiii) 광역학 약물, 예를 들어 포르피머 소듐 또는 테모포르핀;
(xxxiv) 해양 유기체-유래 항암제 예컨대 트라벡티딘;
(xxxv) 예를 들어, 베타 입자-발광 동위원소 (예를 들면, 아이오딘 -131, 이트륨 -90) 또는 알파 입자-발광 동위원소 (예를 들면, 비스무트-213 또는 악티늄-225)을 포함하는 방사선면역요법을 위한 방사성표지된 약물, 예를 들어 이브리투모맙 또는 아이오딘 토시투모맙;
(xxxvi) 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
(xxxvii) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
(xxxviii) 재조합 인터페론 (예컨대, 인터페론-γ 및 인터페론 α) 및 인터류킨 (예를 들면, 인터류킨 2), 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 또는 페그인터페론 알파 2b;
(xxxix) 선택적 면역반응 조절제, 예를 들어 탈리도미드 또는 레날리도미드;
(xl) 치료 백신, 예컨대 시푸류셀-T (프로벤지(Provenge)) 또는 온코벡스(OncoVex);
(xli) 피시바닐, 로무르티드, 시조피란, 비룰리진, 또는 티모신을 포함하는 시토카인-활성화제;
(xlii) 삼산화비소;
(xliii) G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 억제제, 예를 들어 아트라센탄;
(xliv) 효소, 예컨대 L-아스파라기나제, 페가스파르가제, 라스부리카제, 또는 페가데마제;
(xlv) DNA 복구 억제제, 예컨대 PARP 억제제, 예를 들어 올라파립, 벨라파립, 이니파립, INO-1001, AG-014699 또는 ONO-2231;
(xlvi) 사멸 수용체 (예를 들면, TNF-관련 아폽토시스 유도 리간드 (TRAIL) 수용체)의 효능제, 예컨대 마파투무맙 (이전에 HGS-ETR1), 코나투무맙 (이전에 AMG 655), PRO95780, 렉사투무맙, 둘라네르민, CS-1008, 아포맙 또는 재조합 TRAIL 리간드, 예컨대 재조합 인간 TRAIL/Apo2 리간드;
(xlvii) 예방제 (부가물); 즉 화학요법제와 연관된 부작용의 일부를 감소 또는 경감시키는 작용제, 예를 들어
- 항구토제 작용제,
- 화학요법-연관 호중구감소증의 기간을 방지하거나 감소시키고, 감소된 수준의 혈소판, 적혈구 또는 백혈구로부터 발생하는 합병증을 방지하는 작용제, 예를 들어 인터류킨-11 (예를 들어, 오프렐베킨), 에리트로포이에틴 (EPO) 및 그의 유사체 (예를 들면, 다르베포에틴 알파), 콜로니-자극 인자 유사체, 예컨대 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF) (예를 들면, 사르그라모스팀), 및 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF) 및 그의 유사체 (예를 들면, 필그라스팀, 페그필그라스팀),
- 골 재흡수를 억제하는 작용제, 예컨대 데노수맙 또는 비스포스포네이트, 예를 들면 졸레드로네이트, 졸레드론산, 파미드로네이트 및 이반드로네이트,
- 염증 반응을 억제하는 작용제, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 및 프레드니솔론,
- 선단비대증 또는 다른 희귀한 호르몬-생성 종양을 갖는 환자에서 성장 호르몬 및 IGF-I (및 다른 호르몬)의 혈액 수준을 감소시키는데 사용되는 작용제, 예컨대 호르몬 소마토스타틴의 합성 형태, 예를 들면 옥트레오티드 아세테이트,
- 폴산의 수준을 감소시키는 약물에 대한 해독제, 예컨대 류코보린 또는 폴산,
- 통증을 위한 작용제, 예를 들어 오피에이트, 예컨대 모르핀, 디아모르핀 및 펜타닐,
- 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 에토리콕시브 및 루미라콕시브,
- 점막염을 위한 작용제, 예를 들어 팔리페르민,
- 식욕부진, 악액질, 부종 또는 혈전색전성 에피소드를 포함하는 부작용의 치료를 위한 작용제, 예컨대 메게스트롤 아세테이트.
한 실시양태에서 항암은 재조합 인터페론 (예컨대, 인터페론-γ 및 인터페론 α) 및 인터류킨 (예를 들면, 인터류킨 2), 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b 또는 페그인터페론 알파 2b; 인터페론-α2 (500 μ/ml), 특히 인터페론-β; 및 신호 전달 억제제, 예컨대 키나제 억제제 (예를 들면, EGFR (상피 성장 인자 수용체) 억제제, VEGFR (혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, PDGFR (혈소판-유래 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI (다중 표적 키나제 억제제), Raf 억제제, mTOR 억제제, 예를 들어 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 도보티닙, 악시티닙, 닐로티닙, 반데타닙, 바탈리닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스 (RAD 001), 베무라페닙 (PLX4032/RG7204), 다브라페닙, 엔코라페닙 또는 IκB키나제 억제제, 예컨대 SAR-113945, 바르독솔론, BMS-066, BMS-345541, IMD-0354, IMD-2560, 또는 IMD-1041, 또는 MEK 억제제, 예컨대 셀루메티닙 (AZD6244) 및 트라메티닙 (GSK121120212), 특히 Raf 억제제 (예를 들면, 베무라페닙) 또는 MEK 억제제 (예를 들면, 트라메티닙)로부터 선택된다.
본 발명의 조합물에 존재하는 각각의 화합물은 개별적으로 다양한 용량 스케줄로 상이한 경로를 통해 제공될 수 있다. 이에 따라, 각각의 2종 이상의 작용제의 약량학은 상이할 수 있다: 각각은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그의 통상인 일반 지식을 통해, 사용되는 투여 요법 및 조합 요법을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 기존 조합 요법에 따라 투여되는 1종 이상의 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 표준 조합 요법의 예는 하기에 제공된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 50 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우에 약 175 내지 250 mg/m2 및 도세탁셀의 경우에 약 75 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 0.1 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우에 약 100 내지 350 mg/m2 및 토포테칸의 경우에 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 30 내지 300 mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우에 약 35 내지 100 mg/m2 및 테니포시드의 경우에 약 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 2 내지 30 mg (mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우에 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우에 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로, 및 비노렐빈의 경우에 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 200 내지 2500 mg (mg/m2)의 투여량, 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2, 특히 5-FU의 경우에 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 겜시타빈의 경우에 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로 및 카페시타빈의 경우에 약 1000 내지 2500 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 100 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우에 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실의 경우에 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우에 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 및 로무스틴의 경우에 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라시클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 10 내지 75 mg (mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우에 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신의 경우에 약 25 내지 45mg/m2의 투여량으로, 이다루비신의 경우에 약 10 내지 15 mg/m2 의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐 작용제는 유리하게는 특정한 작용제 및 치료되는 병태에 따라 1일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서, 1일 2회 5 내지 50 mg, 특히 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 계속하면서 1일 1회 약 60mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20-100mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25mg의 투여량으로 경구로 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 제곱 미터당 약 1 내지 5 mg (mg/m2)의 투여량으로, 또는 다르게는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 1 내지 5 mg (mg/m2), 특히 2 내지 4mg/m2의 투여량으로 투여된다.
화학식 I의 화합물이 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 다른 치료제 (특히 1 또는 2종, 보다 특히 1종)와 함께 조합 요법으로 투여되는 경우, 이 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 2종 이상의 화합물은 유리한 또는 상승작용적 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 기간 내에 및 그러기에 충분한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 순차적으로 투여되는 경우, 이는 짧은 시간 간격으로 (예를 들어, 5-10분의 기간에 걸쳐) 또는 보다 긴 간격으로 (예를 들어, 1, 2, 3, 4시간 또는 그 초과의 시간 간격으로, 또는 필요할 경우 심지어 더 긴 시간 동안 떨어진 간격으로) 투여될 수 있으며, 정확한 투여량 요법은 치료제(들)의 특성에 부합할 수 있다. 이들 투여량은, 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 초과로 투여될 수 있고, 이는 예를 들어 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.
한 실시양태에서 요법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 1, 2, 3, 또는 4종의 다른 치료제와 조합되어 사용된다. 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물을 포함하는 암을 치료하기 위한 의약이 제공되며, 여기서 상기 의약은 1, 2, 3, 또는 4종의 다른 치료제와 조합되어 사용된다. 본 발명은 암을 앓고 있는 환자에서 반응률을 개선시키거나 강화시키기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 추가로 제공하며, 여기서 환자는 1, 2, 3, 또는 4종의 다른 치료제로 치료된다.
조합물의 각 성분에 대한 특정한 투여 방법 및 순서, 및 각각의 투여량 및 요법은 투여되는 특정한 다른 의약 작용제 및 본 발명의 화합물, 그의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양 및 치료되는 특정한 숙주에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 투여의 최적 방법 및 순서, 및 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여 및 본원에 기재된 정보를 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
조합물로서 주어지는 경우에 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 다른 항암제(들)의 중량비는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 본 발명에 따른 특정한 화합물 및 사용되는 다른 항암제(들), 치료되는 특정한 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 전반적인 신체 상태, 투여 방식뿐만 아니라 개체가 섭취할 수 있는 다른 약물에 따라 좌우된다. 게다가, 1일 유효량은 치료 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 또 다른 항암제에 대한 특정한 중량비는 1/10 내지 10/1, 보다 특히 1/5 내지 5/1, 보다 더 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비-화학요법제, 예컨대 방사선요법, 광역학 요법, 유전자요법; 수술 및 제어된 식이와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법 및 화학요법에 감수성인 종양 세포에서의 치료 용도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"로서 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"와 조합되어 제공될 수 있다. 한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 화학감작제로 사용하기 위한 것이다.
용어 "방사선감작제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/거나 이온화 방사선으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
용어 "화학감작제"는 화학요법에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/거나 화학요법제로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"와 함께 투여된다. 한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 "면역 감작제"와 함께 투여된다.
용어 "면역 감작제"는, 예를 들어 면역 반응을 촉진하거나 증가시킴으로써, 예를 들어 TNF의 방출을 촉발시킴으로써 IAP 길항제에 대한 세포의 감수성을 증가시키기 위한 치료 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
다수의 암 치료 프로토콜은 현재 X선의 방사선과 함께 방사선감작제를 사용한다. X선 활성화된 방사선감작제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 그와 동일한 치료상 유효한 유사체 및 유도체
암의 광역학 요법 (PDT)은 감작제의 방사선 활성화제로서 가시 광선을 사용한다. 광역학 방사선감작제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 그와 동일한 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
방사선감작제는, 본 발명의 화합물; 표적 세포로의 방사선감작제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가의 방사선과 함께 또는 이것 없이 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
화학감작제는, 본 발명의 화합물; 표적 세포로의 화학감작제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학요법제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 치료상 유효한 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 허용된 화학요법제에 내성을 갖는 종양 세포에서 화학감수성을 확립하고 약물-감수성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화시키기 위한 항신생물제와의 조합되어 유용한 것으로 밝혀졌다.
면역 감작제의 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 면역조정제, 예를 들어 모노클로날 항체, 예컨대 면역 체크포인트 항체 [예를 들면, CTLA-4 차단 항체 및/또는 PD-1 및 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 항체, 예를 들어 이필리무맙 (CTLA4), MK-3475 (펨브롤리주맙, 이전에 람브롤리주맙, 항-PD-1), 니볼루맙 (항-PD-1), BMS-936559 (항-PD-L1), MPDL320A, AMP-514 또는 MEDI4736 (항-PD-L1), 또는 트레멜리무맙 (이전에 티실리무맙, CP-675,206, 항-CTLA-4)]; 또는 신호 전달 억제제; 또는 시토카인 (예컨대, 재조합 인터페론); 또는 종양용해 바이러스; 또는 면역 아주반트 (예를 들면, BCG).
면역 감작제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다: 본 발명의 화합물; 표적 세포로의 면역 감작제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 치료제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 치료상 유효한 화합물.
또 다른 화학요법제와 함께 조합 요법에 사용함에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 다른 치료제는, 예를 들어 2, 3, 4종 또는 그 초과의 치료제를 함유하는 투여 형태로, 즉 모든 작용제를 함유하는 단일 제약 조성물로 함께 제형화될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 개별 치료제는 개별적으로 제제화되고, 임의로 그의 사용 지침서를 포함하는 키트의 형태로 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들면, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들면, 상기 기재된 바와 같은 항암제)와 화학식 I의 화합물의 조합물이 제공된다. 추가 실시양태에서 상기 기재된 바와 같은 IAP 길항제, 및 아피토리십, 부파를리십, 코판리십, 픽틸리십, ZSTK-474, CUDC-907, GSK-2636771, LY-3023414, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, MK-2206, MK-8156, 이델라리십, BEZ235 (닥톨리십), BYL719, GDC-0980, GDC-0941, GDC-0032 및 GDC-0068로부터 선택되는 PI3K/AKT 경로 억제제의 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서 요법, 예컨대 암의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 1종 이상 (예를 들면, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들면, 항암제)와 조합된 화학식 I의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 치료제(들)와 함께 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 항암제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
실시예
이제 본 발명을 하기 실시예에 기재된 구체적 실시양태를 참조로 설명할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화합물은 자동화 명명 패키지, 예컨대 오토놈(AutoNom) (MDL)을 사용하여 명명되거나 화학적 공급업체에 의해 명명된다.
하기 합성 절차는 사용된 방법의 예시로 제공되고; 주어진 제조예 또는 단계에서, 사용된 전구체가 반드시 주어진 설명의 단계에 따라 합성된 개별 배치로부터 유래되는 것은 아닐 수 있다. 실시예에서, 하기 약어가 사용된다:
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Boc-Abu-OH (S)-2-(Boc-아미노)부티르산
BuLi 부틸리튬
CDI 1,1-카르보닐디이미다졸
mCPBA m-클로로퍼벤조산
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로필아민
DMC 디메틸 카르보네이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HCl 염산
HOAt 1-히드록시아자벤조트리아졸
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
KHMDS 포타슘 헥사메틸디실라지드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mins. 분
MS 질량 분광측정법
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NaOtBu 포타슘 tert-부톡시드
NMP N-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵 자기 공명 분광분석법
oasfb 무수 용매 유리 염기 상에서
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
Pd(OAc)2 팔라듐 (2) 아세테이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
페트롤 비점 범위 40 - 60℃를 갖는 석유 에테르 분획
PyBrop 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 실온
SiO2 실리카
TBABr 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBME t-부틸메틸 에테르
TBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트
TCNB 2,3,5,6-테트라클로로니트로벤젠
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMEDA N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민
NMR 데이터: 달리 나타내지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 브루커 아반스(Bruker Avance) I 분광계 상에서 25℃에서 기록하였다. 데이터를 탑스핀(Topspin) 2.1 소프트웨어를 사용하여 처리하고 분석하였다. NMR 데이터의 경우에, 할당된 양성자의 개수가 분자 내 양성자의 이론적 개수 미만일 때, 명백하게 누락된 신호(들)는 용매 및/또는 물 피크에 의해 가려진 것으로 가정하였다. 추가로, 스펙트럼을 양성자성 NMR 용매에서 수득한 경우, NH 및/또는 OH 양성자와 용매와의 교환이 발생하고, 따라서 이러한 신호는 정상적으로 관찰되지 않는다.
분석용 및 정제용 LC-MS 시스템
분석용 LC-MS 시스템 및 방법 설명
하기 실시예에서, 화합물을 하기 기재된 시스템 및 작동 조건을 사용하여 질량 분광분석법에 의해 특징화하였다. 상이한 동위원소를 갖는 원자가 존재하고 단일 질량이 인용된 경우, 화합물에 대해 인용된 질량은 단일동위원소 질량이다 (즉, 35Cl; 79Br 등).
워터스 플랫폼(Waters Platform) LC-MS 시스템:
HPLC 시스템: 워터스 2795
질량 분광측정 검출기: 마이크로매스(Micromass) 플랫폼 LC
PDA 검출기: 워터스 2996 PDA
ㆍ 플랫폼 MS 조건:
모세관 전압: 3.6 kV (ES 음성 상에서 3.40 kV)
콘 전압: 30 V
소스 온도: 120℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양성 또는
전기분무 음성 또는
전기분무 양성 & 음성
워터스 프랙션링스(Waters Fractionlynx) LC-MS 시스템:
HPLC 시스템: 2767 오토샘플러 - 2525 이원 구배 펌프
질량 분광측정 검출기: 워터스 ZQ
PDA 검출기: 워터스 2996 PDA
ㆍ 프랙션링스 MS 조건:
모세관 전압: 3.5 kV (ES 음성 상에서 3.25 kV)
콘 전압: 40 V (ES 음성 상에서 25 V)
소스 온도: 120℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양성 또는
전기분무 음성 또는
전기분무 양성 & 음성
애질런트(Agilent) 1200SL-6140 LC-MS 시스템 - 라피드(RAPID):
HPLC 시스템: 애질런트 1200 시리즈 SL
질량 분광측정 검출기: 애질런트 6140 단일 사중극자
제2 검출기: 애질런트 1200 MWD SL
ㆍ 애질런트 MS 조건:
모세관 전압: ES 양성 상에서 4000V (ES 음성 상에서 3500V)
프래그멘터/게인: 100
게인: 1
건조 기체 유동: 7.0 L/분
기체 온도: 345℃
네뷸라이저 압력: 35 psig
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양성-음성 스위칭
정제용 LC-MS 시스템 및 방법 설명
정제용 LC-MS는 유기 소분자, 예컨대 본원에 기재된 화합물의 정제에 사용되는 표준적 및 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피 (LC) 및 질량 분광측정법 (MS)에 대한 방법은 조 물질의 보다 우수한 분리 및 MS에 의한 샘플의 개선된 검출을 수득하도록 변경될 수 있다. 정제용 구배 LC 방법의 최적화는 다양한 칼럼, 휘발성 용리액 및 개질제, 및 구배의 변경을 수반할 것이다. 정제용 LC-MS 방법을 최적화한 다음, 화합물을 정제하는데 이를 사용하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 그러한 방법은 문헌 [Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 및 Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.
정제용 LC-MS를 통해 화합물을 정제하는 여러 시스템이 하기 기재되어 있으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기재된 것에 대한 대안적 시스템 및 방법이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 본원에 제공된 정보로부터, 또는 대안적 크로마토그래피 시스템을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 화합물을 정제용 LC-MS에 의해 정제할 수 있다.
워터스 프랙션링스 시스템:
ㆍ 하드웨어:
2767 듀얼 루프 오토샘플러(Dual Loop Autosampler)/분획 수집기
2525 정제용 펌프
칼럼 선택을 위한 CFO (칼럼 유체 조직화기)
구성 펌프로서의 RMA (워터스 시약 매니저)
워터스 ZQ 질량 분광계
워터스 2996 포토 다이오드 어레이 검출기
워터스 ZQ 질량 분광계
ㆍ 워터스 MS 구동 조건:
모세관 전압: 3.5 kV (ES 음성 상에서 3.2 kV)
콘 전압: 25 V
소스 온도: 120℃
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양성 또는
전기분무 음성
애질런트 1100 LC-MS 정제용 시스템:
ㆍ 하드웨어:
오토샘플러: 1100 시리즈 "정제용ALS"
펌프: 정제용 유동 구배를 위한 1100 시리즈 "프렙펌프" 및 정제용 유동에서의 개질제 펌핑을 위한 1100 시리즈 "쿼트펌프"
UV 검출기: 1100 시리즈 "MWD" 다중 파장 검출기
MS 검출기: 1100 시리즈 "LC-MSD VL"
분획 수집기: 2 × "정제용-FC"
구성 펌프: "워터스 RMA"
애질런트 액티브 스플리터
ㆍ 애질런트 MS 구동 조건:
모세관 전압: 4000 V (ES 음성 상에서 3500 V)
프래그멘터/게인: 150/1
건조 기체 유동: 12.0 L/분
기체 온도: 350℃
네뷸라이저 압력: 50 psig
스캔 범위: 125-800 amu
이온화 모드: 전기분무 양성 또는
전기분무 음성
ㆍ 칼럼:
다양한 상업적으로 입수가능한 칼럼 - 비키랄 및 키랄 둘 다 - 을 이동상, 유기 개질제 및 pH의 변화와 함께, 이들이 넓은 범위의 선택성의 관점에서 가장 큰 범위를 포함할 수 있도록 사용할 수 있다. 모든 칼럼을 제조업체가 권장한 작동 조건에 따라 사용하였다. 전형적으로, 5 마이크로미터 입자 크기의 칼럼을 이용가능한 경우에 사용하였다. 예를 들어, 워터스로부터의 칼럼 (엑스브리지(XBridge)TM 정제용 OBDTM C18 및 페닐, 아틀란티스(Atlantis)® 정제용 T3 OBDTM 및 선파이어(Sunfire)TM 정제용 OBD C18 5 μm 19 × 100mm을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 페노메넥스(Phenomenex) (시너지(Synergy) MAX-RP 및 룩스(LUX)TM 셀룰로스-2를 포함하나, 이에 제한되지 않음), 아스텍(Astec) (V, V2 및 T2를 포함하나, 이에 제한되지 않는 키로바이오틱(Chirobiotic)TM 칼럼) 및 다이셀(Diacel)® (키랄팩(Chiralpak)® AD-H를 포함하나, 이에 제한되지 않음)이 스크리닝을 위해 이용가능하였다.
ㆍ 용리액:
칼럼 분리 성능을 최적화하기 위해 이동상 용리액을 칼럼 제조업체가 권장한 고정상 제한과 함께 선택하였다.
ㆍ 방법:
비키랄 정제용 크로마토그래피
기재된 화합물 실시예는 문헌 [Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007]에 기재된 바와 같은 권장사항에 따라 개발된 방법을 사용하여, 지시되는 경우에, HPLC 정제를 진행하였다.
키랄 정제용 크로마토그래피
키랄 고정상 (CSP)을 사용하는 정제용 분리는 거울상이성질체 혼합물의 분할에 적용되는 천연 기술이다. 동등하게, 이를 부분입체이성질체 및 비키랄 분자의 분리에 적용할 수 있다. CSP 상에서 정제용 키랄 분리를 최적화한 다음, 화합물을 정제하는데 이를 사용하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌 [Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998]에 기재되어 있다.
본원에 제공된 바와 같은 화합물의 염 화학량론 또는 산 함량의 값은 실험적으로 획득된 것들이고, 사용된 분석 방법에 따라 달라질 수 있다. 어떠한 염 형태도 지시되어 있지 않은 경우에, 화합물은 유리 염기로서 수득되었다.
제조예 1: (R)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피오닐-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민 (375 mL)을 (R)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (100 g, 0.716 mol), EDC (165 g, 0.86 mol), 카르보벤질옥시-L-세린 (171.4 g, 0.716 mol) 및 DCM (3.6 L)의 냉각된 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 40℃에서 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 탄산나트륨 (1 L), 물 (1 L)로 희석하고, EtOAc (2 L, 2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 2 M 염산 (1 L), 포화 염수 용액 (1 L)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 40℃에서 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (172 g)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (Me-d3-OD): 7.44-7.28 (6H, m), 5.13 (2H, s), 4.46 (1H, d), 4.43 (1H, d), 4.25 (1H, t), 3.82-3.68 (5H, m), 1.39 (3H, d).
제조예 2: (3S,6R)-3-히드록시메틸-6-메틸-피페라진-2,5-디온
(R)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피오닐-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (제조예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (172 g, 0.53 mol)에, 10% 탄소 상 팔라듐 (8.6 g), MeOH (530 mL) 및 시클로헥센 (344 mL)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류 하에 가열하였다. MeOH (500 mL)를 첨가하고, 환류를 1시간 동안 계속하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 뜨거운 MeOH (2 x 500 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켰다. 생성된 고체를 2-부타논 (400 mL) 중에서 슬러리화시키고, 페트롤 (400 mL)을 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 케이크를 2:1 페트롤 / 2-부타논 (300 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (68.3 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.08 (1H, s), 7.90 (1H, s), 5.11 (1H, t), 3.92 (1H, q), 3.80-3.71 (1H, m), 3.71-3.60 (1H, m), 3.58-3.47 (1H, m), 1.24 (3H, d).
제조예 3: ((2R,5R)-5-메틸-피페라진-2-일)-메탄올 히드로클로라이드
(3S,6R)-3-히드록시메틸-6-메틸-피페라진-2,5-디온 (제조예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (34 g, 0.215 mol)에, THF 중 보란의 용액 (1 M, 1.6 L, 1.6 mol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 용액을 얼음 중에서 냉각시킨 다음, MeOH (425 mL)를 서서히 첨가한 후, 5 M 염산 (113 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 케이크를 THF (200 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (39.3 g)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 9.79 (3H, s), 5.59 (1H, s), 3.76-3.40 (5H, m), 3.19-2.94 (2H, m), 1.28 (3H, d).
제조예 4: (2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (96 mL) 중 ((2R,5R)-5-메틸-피페라진-2-일)-메탄올 히드로클로라이드 (제조예 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (20 g, 119 mmol)에 0℃ (빙조)에서 트리에틸아민 (48.7 mL, 357 mmol)을 첨가하였다. MeOH (145 mL) 중 tert-부틸 디카르보네이트 (61 g, 280 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 1시간 동안 <10℃로 유지하고, 1시간에 걸쳐 주위 온도로 가온한 다음, 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (397 mL) 중에 용해시켰다. 물 (397 mL) 중 NaOH (23.8 g, 595 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 100℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 1 M HCl (~300 mL)을 사용하여 pH 9로 중화시킨 다음 (pH 미터를 사용함), 클로로포름 (3 x 700 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 농축시킨 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (21 g, 75%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (Me-d3-OD): 4.20-4.07 (1H, m), 3.79 (1H, dd), 3.71-3.58 (2H, m), 3.54 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 3.18-3.01 (1H, m), 3.01-2.89 (1H, m), 2.55 (1H, dd), 1.48 (9H, s), 1.25 (3H, s).
제조예 5: (2R,5R)-4-벤질-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5R)-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (3.48 g, 15.1 mmol), 벤즈알데히드 (1.76 g, 16.6 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.84 g, 18.1 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (30 mL)의 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)과 DCM (3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시킨 (Na2SO4) 다음, 진공 하에 증발시켜, 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 30% EtOAc/페트롤)로 표제 화합물 (4.588 g, 74%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 321.
제조예 6: (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄술포닐 클로라이드 (570 μL, 7.35 mmol)를 DCM (30 mL) 중 TEA (2.6 mL, 18.4 mmol)를 함유하는 (2R,5R)-4-벤질-5-히드록시메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1.9 g, 6.12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (30% EtOAc/페트롤)로 표제 화합물 (1.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 339.
제조예 7: (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
K2CO3 (81.6 g, 591 mmol) 및 KI (73.6 g, 443 mmol)를 아세토니트릴 (400 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (50 g, 147.9 mmol)의 용액에 첨가한 후, (R)-3-메틸-모르폴린 히드로클로라이드 (26.4 g, 192 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 고체를 이어서 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 패드 (20% EtOAc/페트롤)를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (41.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 404.
제조예 8: (2R,5S)-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
탄소 상 팔라듐 (10%) (33 g) 및 아세트산 (220 mL)을 EtOH (300 mL) 중 (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (41.3 g, 102 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 H2 (1 대기압) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, 생성물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (30.5 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.43-3.87 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.73-3.55 (3H, m), 3.32 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 3.16-2.93 (3H, m), 2.93-2.72 (1H, m), 2.55-2.35 (2H, m), 2.35-2.15 (2H, m), 1.89 (1H, dd), 1.45 (9H, s), 1.26 (3H, d), 0.96 (3H, d).
대안적 절차:
교반기 막대가 장착된 단단히 밀봉된 10L 플랜지 플라스크에, (2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500g, 1.24 mol, 1.0 당량) (제조예 7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) 및 에탄올 (스톡, 5L)을 첨가하였다. 플라스크를 질소 하에 두고, 10% Pd/C (알드리치(Aldrich), 50g, 0.124 mol, 0.1 당량)를 에탄올 중 페이스트로서 첨가하였다. 플라스크를 수회 di-vac 펌프로 퍼징하고, 4개 풍선을 사용하여 수소 분위기 하에 두었다. 반응물을 밤새 30℃로 가온하고, 그 후에 NMR로 출발 물질의 완전한 소모를 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 질소 하에 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발 건조시켜, 표제 생성물를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(MeOD): 1.00 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.48 (9H, s), 2.08-2.14 (1H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.49-2.55 (1H, dd), 2.80-3.06 (4H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.61-3.78 (4H, m), 4.12-4.16 (1H, m).
13C NMR(MeOD): 14.6, 15.7, 28.8, 40.8, 44.8, 48.3, 50.3, 53.2, 54.3, 57.5, 68.5, 73.9, 81.1, 157.0.
제조예 9: (2R,5S)-4-벤질-5-((3R,5R)-3,5-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
K2CO3 (2.7 g, 19.5 mmol) 및 KI (1.83 g, 11.05 mmol)를 아세토니트릴 (30 mL) 중 (2R,5R)-4-벤질-5-클로로메틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (2.2 g, 6.5 mmol)의 용액에 첨가한 다음, (3R, 5R)-3,5-디메틸-모르폴린 (0.80 g, 7.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 고체를 이어서 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카 (0-40% EtOAc/페트롤) 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.56 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 418.
제조예 10: (2R,5S)-5-((3R,5R)-3,5-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
탄소 상 팔라듐 (10%) (1.6 g) 및 아세트산 (10 mL)을 EtOH (70 mL) 중 (2R,5S)-4-벤질-5-((3R,5R)-3,5-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 9에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (2.5 g, 6.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2 (대기압) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, 생성물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.53 g, 78%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.16 (1H, s), 3.79-3.59 (3H, m), 3.44-3.19 (3H, m), 3.08 (1H, dd), 2.99-2.69 (4H, m), 2.52 (1H, dd), 2.29 (1H, dd), 1.47 (9H, s), 1.27 (3H, d), 1.00 (6H, d).
하기 화합물을 제조예 9 및 10에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다:
10A: (2R,5S)-5-((2S,5R)-2,5-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, MS: [M + H]+ = 328.
제조예 11: 2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (610 mL, 테트라히드로푸란 중 40%, 1.326 mole)의 용액을 톨루엔 (2 L) 중 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 (198.2 g, 1.326 mole) 및 이소부티로니트릴 (238 mL, 2.65 mole)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (1 L)의 첨가 전에 밤새 RT에서 질소 하에 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 40℃에서 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (259.8 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (1H, dd), 8.24 (1H, dd), 1.74 (6H, 넓음).
제조예 12: 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로필아민
보란-테트라히드로푸란 복합체 (1 M, 1.37 L, 1.365 mole)를 테트라히드로푸란 (670 mL) 중 2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (제조예 11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (135.6 g, 0.683 mole)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키기 전에 밤새 실온에서 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 5 M 염산 (335 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 40% 수성 수산화칼륨 (460 mL)을 사용하여 염기화시키고, 상을 분리하였다. 염기성 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 670 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (670 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 40℃에서 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (102.9 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 2.85 (2H, d), 1.29 (6H, d).
제조예 12, 대안적 절차: 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로필아민
10 L 플랜지 플라스크에 2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (제조예 11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (200 g, 1.00 mol), 니켈(II) 클로라이드 6수화물 (239.4 g, 1.00 mol) 및 에탄올 (3.0 L)을 첨가하였다. 생성된 녹색 용액을 질소 분위기 하에 건조 얼음/아세톤 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (114.3 g, 3.02 mol)을 반응 온도가 6℃ 아래로 유지되는 속도 (첨가 시간 = 1¾시간)로 조금씩 첨가하여, 흑색 현탁액을 수득하였다. 첨가가 완결되면, 냉각 조를 빙/수조로 대체한 다음, 반응물을 밤새 RT로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0-4℃로 냉각시켰다. 25% 수성 암모니아 용액 (2680 mL)을 반응 온도가 10℃ 아래로 유지되는 속도 (첨가 시간 = 1시간)로 적하 깔때기로부터 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 교반을 30분 동안 약 0℃에서 계속한 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에탄올 (2 x 750 mL)로 세척하였다. (필터 패드가 바짝 건조되지 않도록 주의. 전체 여과 시간 약 2시간). 연황색/갈색 여과물을 큰 회전 증발기로 옮기고, 모든 에탄올이 제거될 때까지 농축시켰다. 생성된 녹색 오일을 5 L 분리 깔때기로 옮기고, 25% 수성 암모니아 용액을 오일이 황색으로 될 때까지 첨가하였다 (200 mL). 오일을 분리하고, 수성 상을 톨루엔 (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 25% 수성 암모니아 용액/염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 (조 온도 70℃ 이하) 상에서 농축시켜, 조 생성물을 황색 오일 (161 g)로서 수득하였으며, 데이터는 상기에 주어진 것과 일치하였다. 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 13: 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로필아민 (제조예 12 및 제조예 12, 대안적 절차에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (33 g, 0.163 mole), 탄산칼륨 (122 g, 0.884 mole) 및 NMP (100 mL)의 혼합물을 4시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (330 mL)로 희석하고, 톨루엔 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (160 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 40℃에서 진공 하에 농축시켜, 조 물질 (24.8 g)을 수득하였다. 5-30% 에틸 아세테이트 / 페트롤로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 표제 화합물 (21 g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.61 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.06 (1H, bs), 3.31 (2H, s), 1.21 (6H, s).
제조예 14: 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디-tert부틸디카르보네이트 (3.7 g, 17.1 mmol)를 2일에 걸쳐 교반하면서, 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (제조예 13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (2.6 g, 14.2 mmol), 테트라히드로푸란 (26 mL) 및 2 M 수산화나트륨 (11.4 mL, 22.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2상 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 40℃에서 진공 하에 농축시켜, 조 물질 (6.02 g)을 수득하였다. 5 - 30% 에틸 아세테이트 / 페트롤로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 표제 화합물 (2.23g, 55%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.11 (1H, d), 7.85 (1H, bs), 3.77 (2H, s), 1.52 (9H, s), 1.28 (6H, s).
제조예 15: 6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
4-플루오로벤질아연 클로라이드의 용액 (2 L의 THF 중 0.5 M 용액, 1 mol)을 발열과 함께 20℃에서 THF (685 mL) 및 NMP (910 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (제조예 13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (91.3 g, 0.5 mol), 브로민화리튬 (130.3 g, 1.5 mol) 및 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (6.8 g, 0.01 mol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 암색 혼합물을 18시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응물을 2.5 % 수성 시트르산 (900 mL)으로 켄칭하고, 톨루엔 (2 x 900 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (3 x 900 mL), 염수 (900 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 페트롤 (450 mL) 및 톨루엔 (100 mL) 중에서 슬러리화시켰다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 케이크를 페트롤 (2 x 90 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (107.3 g)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.60 (1H, d), 7.30-7.22 (2H, m), 7.15-7.06 (2H, m), 6.53 (1H, d), 5.64 (1H, s), 3.78 (2H, s), 3.22 (2H, d), 1.19 (6H, s).
하기 화합물을 제조예 15에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
15A: tert-부틸 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 357.
15B: 6-(3-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, MS: [M + H]+ = 257.
15C: 6-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, MS: [M+H]+ = 205.
15D: 6-(2-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, MS: [M + H]+ = 257.
15E: 6-(2,4-디플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
제조예 16: 5-브로모-6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
DMF (1.67 L) 중 6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (제조예 15에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (88.5 g, 0.345 mol)의 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 고체 N-브로모숙신이미드 (61.5 g, 0.345 mol)를 발열과 함께 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 1시간 동안 교반하였다. 물 (2.66 L)을 발열과 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 물 (270 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 THF (1.5 L) 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (109.7 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.29-7.20 (2H, m), 7.20-7.03 (2H, m), 6.64 (1H, s), 5.88 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.26 (2H, d), 1.20 (6H, s).
하기 화합물을 제조예 16과 유사한 방식으로 제조하였다:
16A: 5-브로모-6-(3-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, MS: [M + H]+ = 335, 337.
16B: 5-브로모-6-(2-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, MS: [M + H]+ = 335, 337.
16C: 5-브로모-6-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, MS: [M+H]+ = 283, 285.
16D: 5-브로모-6-(2,4-디플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
제조예 17: [6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-메탄올
-78℃로 냉각된 THF (300 mL) 중 5-브로모-6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b] 피리딘 (제조예 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (22.8 g, 68.2 mmol)에, MeLi (Et2O 중 1.6 M; 51.1 mL, 91.8 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, tert-부틸리튬 (헥산 중 1.7 M; 96 mL, 164 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후에, DMF (26 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 50분 동안 -78℃에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (450 mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 단리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜, 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르브알데히드를 황색 고체로서 수득하였으며, 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 285 (M+H+)+. 이 생성물 (~ 68 mmol)을 MeOH (250 mL) 중에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. NaBH4 (3.4 g, 81.8 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 혼합물을 추가의 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, 10분에 걸쳐 10% 수성 KHSO4를 조심스럽게 첨가하였다 (발포 주의). RT에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 빙조를 사용하여 재냉각시켰다. 혼합물을 50% 수성 NaOH (~ 18 mL)의 첨가에 의해 염기화시킨 다음, ~3분의 1의 부피로 진공 하에 농축시켰다. 생성된 수성 혼합물을 CH2Cl2 (1 x 200 mL, 2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 층을 건조시켰다 (MgSO4). CH2Cl2 용액을 ~ 30 mL로 진공 하에 농축시킨 다음, 톨루엔 (70 mL)으로 희석하여, 생성물의 결정화를 시작하였다. 여과에 의한 수집으로 생성물을 무색 결정질 고체 (10.6 g)로서 수득하였다. 제2 수확물 (2.1 g)을 여과물로부터 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 나머지 물질을 SiO2 크로마토그래피 (25-50% EtOAc/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여, 물질 (2.1 g)의 제3 배치를 수득하고; 표제 화합물을 14.8 g (2 단계에 걸쳐 76%)의 전체 수율로 수득하였다, MS: [M + H]+ = 287.
대안적 절차는 이소프로필 알콜로부터의 후속적 재결정화를 수반하였다.
하기 화합물을 제조예 17와 유사한 방식으로 제조하였다:
(6-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-메탄올, MS: [M+H]+ = 235.
제조예 18: 2-클로로-1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에탄-1-온
MeCN (175 mL) 중 [6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-메탄올 (제조예 17에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (11.8 g, 41.3 mmol)의 냉각된 (~ 5℃) 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드 (6.9 mL, 86.7 mmol)를 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공 하에 증발시키고, MeOH (200 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 용액 (100 mL H2O 중 12 g)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 RT에서 교반하고, 그 후에 혼합물을 ~4분의 1의 부피로 진공 하에 농축시켰다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (1 x 100 mL, 2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 층을 건조시켰다 (MgSO4). 진공 하의 증발로 생성물을 무색 결정질 고체 (12.1 g, ~ 100%)로서 수득하였다, MS: [M + H]+ = 363.
하기 화합물을 제조예 18의 것과 비슷한 또는 유사한 방법에 따라 제조하였다:
18A: 1-(2-클로로아세틸)-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 349.
18B: 2-클로로-1-{6-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에탄-1-온, MS: [M + H]+ = 363.
18C: 1-(2-클로로아세틸)-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 363.
18D: 1-(2-클로로아세틸)-6-[(2,4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 367.
18E: 1-(2-클로로아세틸)-6-[(2-플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 363.
18F: 2-클로로-1-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에탄-1-온, MS: [M + H]+ =381.
18G: 2-클로로-1-[5-(1,2-디히드록시에틸)-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]에탄-1-온, MS: [M + H]+ = 393.
18H: 2-클로로-1-{6-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에탄-1-온, MS: [M + H]+ = 363.
18I: 1-(2-클로로-아세틸)-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온, MS: [M+H]+ = 349.
18J: 1-(2-클로로-아세틸)-6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 367.
18K: 보다 천천히 용리되는 전구체로부터, 2-클로로-1-[5-((R 또는 S)-1,2-디히드록시에틸)-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]에탄-1-온, MS: [M+H]+ = 393.
18L: 1-(2-클로로아세틸)-6-[(2,4-플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M+H]+ = 381.
18M: 보다 빠르게 용리되는 전구체로부터, 2-클로로-1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(R 또는 S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에탄-1-온, MS: [M+H]+ = 407.
18N: 보다 빠르게 용리되는 전구체로부터, 2-클로로-1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(R 또는 S)-1-메톡시-2-히드록시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에탄-1-온, MS: [M+H]+ = 407.
18O: 보다 천천히 용리되는 전구체로부터, 2-클로로-1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(R 또는 S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에탄-1-온, MS: [M+H]+ = 407.
18P: 보다 천천히 용리되는 전구체로부터, 2-클로로-1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(R 또는 S)-1-메톡시-2-히드록시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에탄-1-온, MS: [M+H]+ = 407.
18Q: 1-(2-클로로-아세틸)-6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 381.
18R: 6-부틸-1-(2-클로로-아세틸)-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 297.
18S: 1-[6-부틸-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-클로로에탄-1-온, MS: [M + H]+ = 311.
18T: 6-부틸-1-(2-클로로-아세틸)-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 297.
제조예 19: tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
(2R,5S)-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (15.5 g, 46.4 mmol), KI (12.8 g, 77.4 mmol) 및 K2CO3 (21.4 g, 155 mmol)을 MeCN (70 mL) 중에서 교반하고, 빙조에서 냉각시켰다. 2-클로로-1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에탄-1-온 (제조예 18에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (14.0 g, 38.7 mmol)을 이어서, MeCN (100 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반한 다음, ~ 4분의 1의 부피로 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)와 H2O (150 mL) 사이에 분배한 다음, 수성 층을 추가의 EtOAc (1 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 10% 수성 KH2PO4 (4 x 100 mL)에 이어서, 염수 (70 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜, 생성물을 무색 고체 (25.8 g, 98%)로서 수득하였다, MS: [M + H]+ = 640.
하기 화합물을 제조예 19의 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
tert-부틸 (2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 654.
tert-부틸 (2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 640.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 640.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 626.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 640.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 658.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 644.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2-플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 640.
tert-부틸 (2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 654.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.12 (1H, s), 7.27-7.16 (1H, m), 7.06-6.86 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.17 (1H, s), 4.10-4.07 (2H, m), 3.99 (1H, d), 3.74-3.49 (5H, m), 3.30-3.22 (2H, m), 2.97-2.77 (4H, m), 2.59-2.43 (2H, m), 2.43-2.32 (1H, m), 2.32-2.21 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.43 (6H, s), 1.22 (3H, d), 1.00 (3H, d).
tert-부틸 (2R,5S)-4-{2-[5-(1,2-디히드록시에틸)-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 MS: [M+H]+ = 670; 키랄 HPLC (헵탄/에탄올, 80:20, 0.2 % DEA, 키랄팩-IC 칼럼)으로 보다 빠르게 용리되는 부분입체이성질체 A, MS: [M + H]+ = 670 및 보다 천천히 용리되는 부분입체이성질체 B, MS: [M + H]+ = 670를 수득함.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 640.
tert-부틸 (2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 640.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 626.
tert-부틸 (2R,5S)-5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 654.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 658.
tert-부틸 (2R,5S)-4-{2-[5-((R 또는 S)-1,2-디히드록시에틸)-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M+H]+ = 684.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 658.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{4-아미노-6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 659.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{4-아미노-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 641.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 672.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-((R 또는 S)1-히드록시-2-메톡시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (보다 빠르게 용리되는 이성질체로부터), MS: [M+H]+ = 684.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-((R 또는 S)1-히드록시-2-메톡시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (보다 천천히 용리되는 이성질체로부터), MS: [M+H]+ = 684.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-((R 또는 S)1-메톡시-2-히드록시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (보다 빠르게 용리되는 이성질체로부터), MS: [M+H]+ = 684.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-((R 또는 S)1-메톡시-2-히드록시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (보다 천천히 용리되는 이성질체로부터), MS: [M+H]+ = 684.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{4-아미노-6-부틸-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 603.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3,4-트리메틸-5-옥소-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 658.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-부틸-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 588.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-부틸-3,3,4-트리메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 602.
tert-부틸 (2R,5S)-4-{2-[6-부틸-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 602.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-부틸-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,5H,6H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 588.
tert-부틸 (2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-((R 또는 S)-2-히드록시-1-메톡시에틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M+H]+ = 698.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-부틸-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, MS: [M + H]+ = 588.
제조예 20: (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-((3R,5R)-3,5-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-((3R,5R)-3,5-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (146 mg, 0.22 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (60%, 11 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.017 mL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 물 (10 mL)과 EtOAc (2 x 10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0-10% MeOH/EtOAc로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 이어서, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (17.6 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 672.
제조예 21: (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-5-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (670 mg, 1.04 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 리튬 tert-부톡시드 (170 mg, 2.08 mmol)를 첨가한 후, 아이오도메탄 (0.16 mL, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물 (30 mL)과 EtOAc (2 x 30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0-10% MeOH/DCM으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (350 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 658.
하기 화합물을 제조예 21과 유사한 방법으로 제조하였다:
21A: (2R,5S)-4-[2-(6-부틸-3,3,4-트리메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-((3R,5R)-3,5-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, MS: [M+H]+ = 602.
제조예 22: tert-부틸 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-4-옥시-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (제조예 15A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (3.88 g, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 3-클로로퍼벤조산 (77%, 2.7 g, 12.0 mmol)을 0.1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)과 DCM (3 x 30 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르 - 페트롤로부터 결정화하여, 표제 화합물 (2.62 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.74 (1H, s), 7.35-7.24 (2H, m), 7.13-7.02 (2H, m), 3.96 (2H, s), 3.79 (2H, s), 1.57 (6H, s), 1.53 (9H, s).
제조예 23: tert-부틸 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-4-옥시-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (제조예 22에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (0.6 g, 1.6 mmol) 및 아세트산 무수물 (4 mL)의 혼합물을 2시간 동안 105℃에서 가열한 다음, 3시간 동안 140℃에서 가열하고, 냉각시키고, 이어서 생성된 용액을 빙수 (~100 g)에 부었다. 생성된 무색 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 메탄올 (15 mL) 중에 현탁시켰다. 수성 NaOH (1 M, 1.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.25시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 12 mL로 농축시킨 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (0.6 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 373.
하기 화합물을 제조예 23과 유사한 방식으로 제조하였다:
23A: tert-부틸 6-[(2-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트
제조예 24: 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘
tert-부틸 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (제조예 23에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (0.6 g, 1.6 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 5 M 수성 HCl (20 mL)의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하고, 냉각시킨 다음, 물로 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (0.255 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 273.
제조예 25: 1-[5-브로모-6-(3-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논
톨루엔 (50 mL) 중 5-브로모-6-(3-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (제조예 16A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (4.5 g, 13.43 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (1.05 mL, 14.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2x40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (4.99 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 377.
하기 화합물을 제조예 25에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
25A: 1-[5-브로모-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논, MS: [M+H]+ = 377.
제조예 26: 1-[6-(3-플루오로-벤질)-3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논
THF (30 mL) 및 NMP (30 mL) 중 1-[5-브로모-6-(3-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 25에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (4.9 g, 13.0 mmol), LiBr (3.35 g, 39.0 mmol) 및 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (180 mg, 0.26 mmol)의 탈기된 용액에 메틸아연 클로라이드 (THF 중 2M, 10 mL, 20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 5% 수성 시트르산 (3 mL)에 붓고, 생성물을 톨루엔 - EtOAc (1:1, 2x40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (4.05 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 313.
제조예 27: 1-[6-(3-플루오로-벤질)-3,3,5-트리메틸-4-옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논
DCM (50 mL) 중 1-[6-(3-플루오로-벤질)-3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 26에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (4.05 g, 13.0 mmol)의 용액에 m-클로로-퍼벤조산 (77%, 4.4 g, 19.5 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. Na2S2O3 (10%, 50 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 DCM (3x40 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 1M NaOH로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (4.22 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 329.
제조예 28: 아세트산 1-아세틸-6-(3-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일메틸 에스테르
아세트산 무수물 (25 mL) 중 1-[6-(3-플루오로-벤질)-3,3,5-트리메틸-4-옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 27에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (4.22 g, 12.86 mmol)의 용액을 2시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 붓고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3을 사용하여 중화시키고, 생성물을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 페트롤 - EtOAc 0-50%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (3.49 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 371.
제조예 29: [6-(3-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-메탄올
EtOH (60 mL) 및 물 (60 mL) 중 아세트산 1-아세틸-6-(3-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일메틸 에스테르 (제조예 28에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (3.49 g, 9.43 mmol) 및 NaOH (6.0 g, 150 mmol)의 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. EtOH를 증발시키고, pH를 5 M HCl를 사용하여 pH=8로 조절하고, 생성물을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 페트롤 - EtOAc 0-100%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (2.04 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 287.
하기 화합물을 제조예 25-29에 기재된 것과 유사한 서열을 사용하여 제조하였다:
[6-(2-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-메탄올, [M+H]+ = 287.
[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-메탄올, [M+H]+ = 287.
[6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-메탄올, 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.22-7.12 (1H, m), 7.00-6.82 (2H, m), 6.67-6.59 (1H, m), 4.72-4.61 (2H, m), 4.04 (2H, s), 1.34 (6H, s).
제조예 30: 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논
MeCN (130 mL) 중 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (제조예 15에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (10.1 g, 39 mmol)의 용액에 ~ 10℃에서 아세틸 클로라이드 (3.6 mL, 51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2과 1N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜, 표제 화합물 (12.3 g)을 결정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 299 (M+H+)+.
제조예 31: 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-4-옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논
1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 30에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (12.2 g, 41 mmol) 및 mCPBA (77%, 12g, ~ 53 mmol)를 CH2Cl2 (150 mL) 중에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 20% 수성 Na2S2O3을 이어서 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2의 추가의 배치로 추출한 다음, 합한 CH2Cl2 층을 2 x 1N 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물 (12 g)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 315 (M+H+)+.
제조예 32: 아세트산 1-아세틸-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일 에스테르
1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-4-옥시-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 31에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (11.55 g, 37 mmol)을 5시간 동안 Ac2O (70 mL) 중에서 가열하였다. 혼합물을 이어서, 냉각시키고 얼음/물 (500 g)에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (12.1 g, 92%)을 회색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 357 (M+H+)+.
제조예 33: 1-아세틸-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온
아세트산 1-아세틸-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일 에스테르 (제조예 32에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (6 g, 19 mmol)를 EtOH (60 mL) 중에 현탁화시키고, 2N 수성 NaOH (42 mL)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 5N 수성 HCl로 산성화시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 건조시켰다 (MgSO4). SiO2 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산으로 용리함)에 의한 정제로 황색 고체을 수득하였다. 이를 톨루엔으로 연화처리하고, 고체를 수집하여, 표제 화합물 (2.4 g, 44%)을 수득하였다. MS: m/z = 315 (M+H+)+.
하기 화합물을 제조예 30 - 33에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
1-아세틸-6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M+H]+ = 333.
1-아세틸-6-부틸-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M+H]+ = 263.
제조예 34: 1-아세틸-6-(4-플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온
DMF (30 mL) 중 1-아세틸-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 (제조예 33에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (3.1 g, 9.9 mmol) 및 K2CO3 (2.7 g, 20 mmol)의 혼합물에 ~ 0℃에서 아이오도메탄 (0.74 mL, 11.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 RT에서 교반되도록 하고, 그 후에 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). SiO2 크로마토그래피 (0-10% MeOH/EtOAc로 용리함)에 의한 정제로 표제 화합물 (960 mg, 29%)을 무색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: [M + H]+ = 329.
제조예 35: 6-(4-플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온
1-아세틸-6-(4-플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 (제조예 34에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (960 mg, 2.9 mmol)을 EtOH (10 mL) 및 5N 수성 HCl (10 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, N2 하에 1시간 동안 95℃에서 가열하였다. 혼합물을 이어서, 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 얼음 및 진한 수성 NH3를 첨가하고, 생성된 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2 용액을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 즉시 사용하였다. MS: [M + H]+ = 287.
하기 화합물을 제조예 30 - 35에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 269.
하기 화합물을 제조예 35에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
6-(4-플루오로-벤질)-3,3,-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M + H]+ = 273.
6-부틸-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M+H]+ = 221.
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘, MS: [M+H]+ = 291.
제조예 36: 6-(2-플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
제조예 34에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 6-[(2-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-5-옥소-1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. MS: [M + H]+ = 387.
제조예 37: 6-(2-플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온
제조예 24에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 6-(2-플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 36에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)로부터 제조하였다. MS: [M + H]+ = 287.
제조예 38: 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-비닐-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논
1-[5-브로모-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 25A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (7.64 g, 20.27 mmol), 트리부틸비닐주석 (6.22 mL, 21.28 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.104 g, 0.20 mmol)을 톨루엔 (39 mL) 중에 용해시켰다. 질소로 탈기시킨 후, 반응물을 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 (구배 용리, 0-100%, 에틸 아세테이트/페트롤 40-60℃) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (3.64 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 325.
제조예 39: (RS)-1-[5-(1,2-디히드록시-에틸)-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논
아세톤 (76 mL) 및 물 (8.5 mL) 중 1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-비닐-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 38에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (3.64 g, 11.23 mmol)에 수성 수산화나트륨 (2.5 M, 13.48 mL, 11.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃ (빙조)로 냉각시켰다. 과망가니즈산칼륨 (1.78 g, 11.23 mol)을 반응물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 추가의 과망가니즈산칼륨 (1.77 g, 33.7 mmol)을 첨가하고, 1시간 후에 반응물을 아세톤 및 물로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 수성 혼합물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (구배 용리, 0-100%, 에틸 아세테이트/페트롤 40-60℃) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 359.
키랄 정제
(RS)-1-[5-(1,2-디히드록시-에틸)-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 39에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1.5 g)을 키랄 정제용 HPLC (키랄팩 AD-H, 헵탄/에탄올)에 의해 정제하여, 39A (R 또는 S)-1-[5-(1,2-디히드록시-에틸)-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (빠르게 구동되는 이성질체) (0.5 g) 및 39B (R 또는 S)-1-[5-(1,2-디히드록시-에틸)-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (보다 천천히 구동되는 이성질체) (0.6 g)을 수득하였다.
제조예 40: (RS)-1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-에탄-1,2-디올
(RS)-1-[5-(1,2-디히드록시-에틸)-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 39에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (0.250 mg, 0.70 mmol)을 에탄올 (4.37 mL) 및 물 (4.37 mL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.447 g, 11.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시켰다. 물을 첨가하고, 수성을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (171 mg). MS: [M+H]+ = 317.
하기 화합물을 제조예 40에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
40A: 보다 천천히 용리되는 이성질체 39B로부터, (R 또는 S)-1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-에탄-1,2-디올. MS: [M+H]+ = 317.
40B: 보다 빠르게 용리되는 전구체로부터, (R 또는 S)-1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-2-메톡시-에탄올, MS: [M+H]+ = 331.
40C: 보다 천천히 용리되는 전구체로부터, (R 또는 S)-1-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-2-메톡시-에탄올, MS: [M+H]+ = 331.
40D: 보다 빠르게 용리되는 전구체로부터, (R 또는 S)-2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-2-메톡시-에탄올, MS: [M+H]+ = 331.
40E: 보다 천천히 용리되는 전구체로부터, (R 또는 S)-2-[6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-2-메톡시-에탄올, MS: [M+H]+ = 331.
제조예 41: (RS)-메탄술폰산 2-[1-아세틸-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-2-히드록시-에틸 에스테르
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (20.7 mL) 중 (RS)-1-[5-(1,2-디히드록시-에틸)-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (제조예 39에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1.48 g, 4.13 mol)에 트리에틸아민 (0.502 g, 4.96 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (0.34 mL, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (구배 용리, 0-100%, 에틸 아세테이트/페트롤 40-60℃) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.25 g)을 수득하였다 MS: [M+H]+ = 437.
제조예 42: 1-[6-(4-플루오로-벤질)-5-(1-히드록시-2-메톡시-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (42A) 및 1-[6-(4-플루오로-벤질)-5-(2-히드록시-1-메톡시-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-에타논 (42B)
메탄올 (9.48 mL) 중 (RS)-메탄술폰산 2-[1-아세틸-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-2-히드록시-에틸 에스테르 (제조예 41에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1.24 g, 2.84 mmol)에 메탄올 중 소듐 메톡시드 (25%) (1.23 mL, 5.69 mmol)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후에, 메탄올 중 추가의 소듐 메톡시드 (25%) (1.23 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 메탄올 중 소듐 메톡시드 (25%) (1.23 mL)를 첨가하였다. 추가의 22시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 (구배 용리, 0-100%, 에틸 아세테이트/페트롤 40-60℃) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2종의 표제 화합물을 개별적으로 라세미 혼합물로서 수득하였다. 키랄 HPLC 분리를 하기와 같이 수행하였다:
42A: ADH 칼럼, 80/20 헵탄 에탄올, 0.2% DEA로 보다 빠르게 용리되는 42A1 및 보다 천천히 용리되는 42A2를 수득하였다.
42B: 룩스-2 칼럼, 80/20 헵탄 에탄올, 0.2% DEA로 보다 빠르게 용리되는 42B1 [1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.18 (1H, s), 7.19 (2H, dd), 7.03 (2H, t), 4.66 (1H, dd), 4.21-4.05 (2H, m), 4.05-3.82 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.13 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.42 (6H, s)] 및 보다 천천히 용리되는 42B2를 수득하였다.
제조예 43: (6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (80 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (20 mL) 중 5-아미노-2-메톡시-4-피콜린 (5.0 g, 36.2 mmol)의 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (7.9 g, 36.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (8.8 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 239.
제조예 44: (5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시-피리딘-4-일)-아세트산
THF (100 mL) 중 (6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제조예 43에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (2.8 g, 11.9 mmol)의 용액에 sec-부틸 리튬 (시클로헥산 중 1.4 M, 28 mL, 39.3 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, CO2 기체를 1시간 동안 캐뉼라를 통해 그 안으로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 2N HCl로 켄칭하였다. pH를 1 N NaOH를 사용하여 pH=4로 조절하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (4.4 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 283.
제조예 45: 5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM (50 mL) 중 (5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시-피리딘-4-일)-아세트산 (제조예 44에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (3.4 g, 11.9 mmol), 디이소프로필-에틸-아민 (4.6 mL, 26.18 mmol), EDC (2.5 g, 13.09 mmol) 및 HOAt (1.78 g, 13.09 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 페트롤 - EtOAc 0-50%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (2.2 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 265.
제조예 46: 5-메톡시-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세톤 (25 mL) 중 5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 45에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1.94 g, 7.35 mmol), K2CO3 (2.33 g, 18.57 mmol) 및 아이오도메탄 (1.14 mL, 18.57 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 페트롤 - EtOAc 0-20%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (1.47 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 293.
제조예 47: 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,5-디옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (50 mL) 중 5-메톡시-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 46에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1.43 g, 4.9 mmol), NaI (1.47 g, 9.8 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.67 mL, 5.4 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하고, 밤새 실온에서 교반하고, 추가의 6시간 동안 다시 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% 수성 Na2S2O3에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 페트롤 - EtOAc 0-100%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (910 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 387.
하기 화합물을 제조예 47에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다:
47A: 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,5-디옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, MS: [M+H]+ = 405.
제조예 48: 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,6-디히드로-3H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디온
TFA (5 mL) 및 DCM (5 mL) 중 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,5-디옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 47에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (910 mg, 2.36 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켜, 증발시켜, 표제 화합물 (0.67 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 287.
제조예 49: 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온
THF (30 mL) 중 6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,6-디히드로-3H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디온 (제조예 48에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (526 mg, 1.84 mmol)의 용액에 BH3.Me2S (2M, 9.7 mL, 18.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각된, MeOH (10 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (494 mg)을 수득하였다. 이를 정제 없이 사용하였다. MS: [M+H]+ = 273.
하기 화합물을 제조예 49에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다:
49A: 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온, MS: [M+H]+ = 305.
하기 화합물을 제조예 47-49에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다:
49B: 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온, MS: [M+H]+ = 291.
제조예 50: 4-아미노-1-(2-클로로-아세틸)-6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온
DMF (2 mL) 중 1-(2-클로로-아세틸)-6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온 (제조예 18D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (117 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (88 mg, 0.64 mmol) 및 O-(2,4-디니트로페닐)-히드록실아민 (95 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 M 수성 수산화나트륨 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20-65% EtOAc/페트롤로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (79 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 382.
하기 화합물을 제조예 50에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다:
50A: 4-아미노-1-(2-클로로-아세틸)-6-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M+H]+ = 364.
50B: 4-아미노-1-(2-클로로-아세틸)-6-부틸-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-5-온, MS: [M+H]+ = 312.
제조예 51: 4-브로모-6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,5-디옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N-브로모숙신이미드 (529 mg, 2.97 mmol)를 DMF 중 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,5-디옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 47A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1.0 g, 2.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.1 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 484.
제조예 52: 6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3,4-트리메틸-1,6-디히드로-3H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디온
헵탄 (1M, 5.8 mL, 5.8 mmol) 중 Me2Zn 용액을 디옥산 (10mL) 중 4-브로모-6-(2,4-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-2,5-디옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 51에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (935 mg, 1.93 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (282 mg, 0.38 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 밀봉된 용기에서 N2 하에 70℃에서 교반하였다. 이어서, Me2Zn의 제2분취물 (5.8 mL, 5.8 mmol)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 200 mg의 표제 화합물을 황색 반-고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ = 319.
제조예 53: 5-메톡시-3,3-디메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온
제조예 48에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 5-메톡시-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS: [M+H]+ = 193.
제조예 54: 5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
THF (60 mL) 중 5-메톡시-3,3-디메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온 (제조예 53에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (2.8 g, 14.6 mmol)의 용액에 BH3.THF (1M, 150 mL, 150 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. MeOH (50 mL)를 천천히 험가하고, 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 페트롤 - EtOAc 0-60%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (2.27 g)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 179.
제조예 55: 5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (10 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (4 mL) 중 5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (제조예 54에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (534 mg, 3.0 mmol)의 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (780 mg, 3.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 이를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (760 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 279.
제조예 56: 6-((E)-부트-2-에닐)-3,3-디메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (25 mL) 중 5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 55에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (760 mg, 2.7mmol), NaI (410 mg, 2.7 mmol) 및 크로틸 브로마이드 (0.33 mL, 3.24 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% Na2S2O3에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 페트롤 - EtOAc 0-70%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (433 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 319.
제조예 57: 6-부틸-3,3-디메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOH (15 mL) 중 6-((E)-부트-2-에닐)-3,3-디메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 56에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (433 mg, 1.36 mmol) 및 Pd/C (10%, 100 mg)의 혼합물을 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 페트롤 - EtOAc 0-50%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (387 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 321.
제조예 58: 6-부틸-3,3-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5-온
TFA (5 mL) 및 DCM (5 mL) 중 6-부틸-3,3-디메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (380 mg, 1.19 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 페트롤 - EtOAc 0-100%로 용리하는 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (170 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ = 221.
실시예 1 - 37
하기 절차는 하기 표에 열거된 실시예 1 - 37의 제조에 대해 예시적이다.
tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (0.47 g), 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 HCl - 디옥산 (4 M; 10 mL)의 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 교반하고, 생성된 고체를 여과에 수집하여, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 디히드로클로라이드 (실시예 2, 0.43 g)를 수득하였다.
상기에 기재된 것과 비슷한 및/또는 유사한 하기 방법에 의해, 하기 표에 기재된 화합물을 하기에 나타낸 임의의 상당한 변화와 함께, 상응하는 N-Boc 보호된 유도체로부터 제조하였다. N-Boc 보호된 유도체에 대한 전구체는 하기 표에서 (제조 번호 또는 명칭에 의해) 확인된다. 표제 화합물을 추가의 정제 없이 유리 염기 또는 적절한 염으로 직접 단리하거나, 예를 들어 질량-지정 정제용 HPLC, 결정화 또는 연화처리를 사용하여 정제하였다.
1H NMR을 달리 나타내지 않는 한 Me-d3-OD에서 400 MHz에서 생성하였다.
Figure pct00020
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실시예 38: 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 (유리 염기)
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 디히드로클로라이드 (1.00g, 1.0 당량, 1.00 중량) (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)를 RB 플라스크에 채우고, 물 (10.0 mL, 10.0 부피, 10.00 중량) 중에 용해시키고, 18 내지 23℃에서 질소 하에 교반하여, 짚색 용액 (pH = 4.73, 온도 = 19.3℃)을 수득하였다. 수용액에 에틸 아세테이트 (10.0 mL, 10.0 부피)를 첨가하고, 2상 혼합물을 5분 동안 18 내지 23℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층 (pH = 4.58, 19.6℃)은 플라스크에 복귀시켰다. 탄산수소나트륨 (388.2mg, 3 x 1.05 당량, 0.4 중량)을 (조심스럽게) 첨가하였고, 발포가 관찰되었다. 혼합물을 20분 동안 교반하고 (pH = 7.51, 18.2℃), 디클로로메탄 (5.0 mL, 5.0 부피)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 5분 동안, 동일한 조건하에 교반하였다. 층을 분리하여, 디클로로메탄 층을 유지하고, 수성 층 (pH = 7.66, 온도 = 17.7℃)은 플라스크로 복귀시켰다. 디클로로메탄 (2 x 5.0 mL, 2 x 5.0 부피)을 사용한 2번의 추가의 추출을 수행하고 (pH = 8.25, 온도 = 18.5℃ & pH = 8.47, 온도 = 18.3℃), 합한 유기 층을 황산나트륨 (1.0g, 1.0중량) 상에서 건조시키고, 여과하고, 40℃ (400mbar)에서 감압 하에 농축 건조시켰다. 농축물을 이어서, 2시간 동안 40℃ (<20mbar)에 건조시켜, 백색 발포체 (850.2mg, 102% 이론치, 유입 및 유출 w/w 검정에 대해 100% 보정됨), 94.3% w/w osfb (TCNB에 대하여)을 수득하였으며, 이는 에틸 아세테이트 (3.4% w/w) 및 디클로로메탄 (0.8% w/w)을 함유하였다.
실시예 39: 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 (형태 A)
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 유리 염기 (500.0mg, 1.0 wt) (실시예 38에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)를 25 mL 용기에 채우고, 에탄올 (1.0 mL, 2.0 부피) 중에 용해시켰다. L-(+)-락트산 (106.2mg, 1.0 당량)을 첨가하고, 용기의 내용물을 18 내지 23℃에서 1시간 동안 교반하여, 황색 용액을 수득하였다. 그 후에, TBME (9.0 mL, 18.0 부피)를 용기에 채우고, 혼합물을 18 내지 23℃에서 교반되도록 두었다. 염 결정화의 진행을 XRPD에 의해 모니터링하였다. 18 내지 23℃에서 16시간 동안 교반한 후 락테이트 염이 용액 중에 남아있었다. 그 후에, 용액을 대략 원래 부피의 1/4로 농축시키고, TBME (9.0 mL, 18.0 부피)를 첨가하여, 점착성 고체 및 투명한 상청액을 수득하였으며, 이는 초음파처리 및 추가의 교반 (18 내지 23℃에서의 대략 20시간) 후에 미분된 현탁액으로 변하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 질소의 스트림 하에 건조시켜, 365mg의 백색 고체를 수득하였으며, 이를 XRPD에 의해 형태 B로서 표시하였다. 고체를 67시간 동안 40 내지 45℃에서 오븐 건조시켜, 백색 고체 (325mg, 56% 이론치), 98.8% w/w oasfb (TCNB에 대하여)를 수득하였으며, 이는 TBME (1.0% w/w) 및 물 (0.6% w/w)을 함유하였고, XRPD에 의해 형태 A로서 표시하였다. 실시예 39에 대한 상세한 특징화 데이터 (1H NMR, XRPD 및 DSC)를 도 1-3에 제시하였다.
실시예 40: 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 (형태 B)
반응물을 실시예 39에 기재된 절차에 따르지만 오븐 건조 없이 수행하여, 백색 고체 (529.1mg, 90% 이론치), 96.1% w/w oasfb (TCNB에 대하여)를 수득하였으며, 이는 TBME (5.9% w/w) 및 물 (3.8% w/w)를 함유하였고, XRPD에 의해 형태 B로서 표시하였다. 에탄올의 사용을 피하는, 실시예 40에 대한 대안적 절차를 또한 사용하였다. 실시예 40에 대한 상세한 특징화 데이터 (1H NMR, XRPD 및 DSC)를 도 4-6에 제시하였다.
실시예 41: 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 술페이트 (형태 F)
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 유리 염기 (500.0mg, 1.0 중량) (실시예 38에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)를 10 mL 용기에 채우고, 에탄올 (1.0 mL, 2.0 부피) 중에 용해시켰다. 에탄올 (4.0 mL, 8.0 부피) 중 황산 (103.2mg, 1.0 당량) 용액을 18 내지 23℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 첨가하여, 투명한 겔을 수득하였다. 용기의 내용물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였고, 그 동안 겔이 용해되어 황색 용액을 수득하였다. 교반을 16시간 동안 계속하였고, 백색 현탁액을 수득하였다. 염 결정화의 진행을 XRPD에 의해 모니터링하였다. 에탄올 (2.0 mL, 4.0 부피)을 이어서 첨가하여, 현탁액을 적절하게 동원 분리하고, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 질소의 스트림 하에 건조시켜, 백색 고체 (465.2mg, 79% 이론치), 94.9% w/w oasfb (TCNB에 대하여)를 수득하였으며, 이는 에탄올 (2.9% w/w) 및 물 (3.6% w/w)을 함유하였고, XRPD에 의해 형태 F로서 표시하였다. 실시예 41에 대한 상세한 특징화 데이터 (1H NMR, XRPD 및 DSC)를 도 7-9에 제시하였다.
실시예 42: 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 메실레이트 (형태 B)
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 유리 염기 (500.0mg, 1.0 중량) (실시예 38에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)를 25 mL 용기에 채우고, 2-프로판올 (2.5 mL, 5.0 부피) 중에 용해시켰다. 메탄술폰산 (276.0mg, 3.0 당량)을 첨가하고 (적은 발열이 관찰됨), 생성된 유성-점착성 혼합물을 18 내지 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. n-헵탄 (10.0 mL, 20.0 부피)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하여, 백색 현탁액 및 소량의 점착성 고체를 수득하였다. 염 결정화의 진행을 XRPD에 의해 모니터링하였다. 염은 온화한 조건 (3일 동안 18 내지 23℃에서 교반시킴) 하에 결정화되지 않았고, 따라서 온도를 40 내지 45℃로 증가시켜, 점착성 고체 및 투명한 상청액을 수득하였다. 이 혼합물을 18 내지 23℃로 냉각시키고, 스패튤라로 동원 분리하고, 20분 동안 초음파처리하여, 백색 현탁액을 수득하였으며, 이는 일부 점착성 고체를 함유하였다. 현탁액을 20시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 여과하고, 질소의 스트림 하에 건조시켜, 베이지색 고체 (402.9mg, 63% 이론치), 99.0% w/w oasfb (TCNB에 대하여)를 수득하였으며, 이는 2-프로판올 (2.3% w/w), n-헵탄 (0.2% w/w), 물 (1.9% w/w)을 함유하였고, XRPD에 의해 형태 B로서 표시하였다. 실시예 42에 대한 상세한 특징화 데이터 (1H NMR, XRPD 및 DSC)를 도 10-12에 제시하였다.
실시예 43: 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 (형태 C)
제1 배치
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 유리 염기 (10.0g, 보정됨) (실시예 38에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)를 이소프로필 아세테이트 (80.0mL, 8.0부피) 중에 용해시켜, 연황색 용액을 수득하였다. 고체, 무수 L-(+)-락트산 (1.67g, 1.0당량)을 동일한 플라스크에 한 부분으로 채우고, 소량의 검은 플라스크의 바닥에서 명백하였다. 혼합물을 이어서 빠르게 교반하여, 검을 동원 분리하고, 용액을 자발적으로 응집시키고, 고체를 침전시켰다. 고체 침전물의 시편을 XRPD에 의해 분석하였고, 형태 B와 일치하였다. n-헵탄 (12.0 부피)을 첨가하고, 혼합물을 4일 동안 질소 하에 40℃에서 교반하여, 혼합물이 형태 C로 전환되는 것을 입증하였으며, 이의 진행을 XRPD에 의해 모니터링하였다 (도 13). 혼합물의 온도를 55℃까지 높이고, 교반을 24시간 동안 계속하여, 변환을 완결하였다 (도 14). 생성물을 여과 (신속 <0.5분)에 의해 단리하고, 이소프로필 아세테이트/n-헵탄 (2.0/3.0, v/v, 5.0 부피)으로 세척하고, 20시간 동안 질소의 스트림 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (8.89g, 79% 이론치), 91.6%w/w (osfb), 형태 C, m.p. 172℃로서 수득하였다.
제2 배치
1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 유리 염기 (10.0g, 보정됨) (실시예 38에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)를 이소프로필 아세테이트 (60.0mL, 6.0부피) 중에 용해시켜, 연황색 용액을 수득하였다. 여기에 이소프로필 아세테이트 (10.0mL, 1.0부피) 중에 용해된 무수 L-(+)-락트산 (1.67g, 1.0당량)을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트의 라인 린스 (10.0mL, 1.0 부피)를 적용하고, 혼합물을 18-23℃에서 교반하여, 연황색 용액을 수득하였다.
n-헵탄 (120mL, 12.0 부피)을 40분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하고, 검을 플라스크의 바닥에 형성하였다. 1시간 40분 동안 교반한 후에, 혼합물의 외관은 개선되었으나, 검은 여전히 플라스크의 바닥에 존재하였다.
혼합물을 18-23℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 동안에 검을 동원 분리하고, 과립, 미분된 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 질소 하에 여과하고 (여과는 신속하였음), 케이크를 샘플링하고, XRPD에 의해 분석하였다 (형태 C). 케이크를 이소프로필 아세테이트/n-헵탄 (2.0/3.0, v/v, 5.0 부피)으로 세척하고, 샘플링하고, XRPD에 의해 분석하고 (형태 C), 16시간 동안 질소의 스트림 하에 필터 상에서 건조해 내었다. 생성물은 약간 회백색 분말상 고체 (11.36g, 91% 보정됨) 형태 C, 94.3%w/w (oasfb), 형태 C, m.p. 172℃로 이루어지고, 이소프로필 아세테이트 (1.0%ww)를 함유하였다.
실시예 43에 대한 상세한 특징화 데이터 (1H NMR, XRPD, DSC 및 광학 현미경검사)를 도 15-18에 제시하였다.
실시예 44: 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 (형태 C)
단계 1
< 10℃로 냉각된 메탄올 (10 부피) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(2-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 중량) (제조예 19에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (3 부피)을 첨가한 후, 메탄올의 라인 린스 (0.5 부피)를 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃로 가온하고, 적어도 12시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 30 내지 40℃로 가온하고, 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 (전형적으로 > 2시간) 교반하였다. 완결된 경우에, 반응 용액을 40℃ 이하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제수 (8 부피) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 4 부피)로 세척하였다. 수성 상의 pH를 4M NaOH를 사용하여 (필요한 경우에) pH 12 내지 13으로 조절한 후 에틸 아세테이트 (3 x 5 부피)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액 (5 부피)으로 세척하고, 적어도 10분 동안 황산마그네슘 (1.0 중량) 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 2 부피)로 세척하였다. 여과물을 40℃ 이하에서 회전 증발기 상에 농축시키고, 생성된 농축물을 메틸 아세테이트 (5 부피) 중에 용해시키고, 용액을 상기와 같이 농축시켜, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 유리 염기를 수득하였다.
단계 2
메틸 아세테이트 (3 부피) 중 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 (1.0 중량) (1 단계에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)의 유리 염기 용액에 메틸 아세테이트 (0.75 부피) 중 L-(+)-락트산 (0.085 중량)의 용액을 첨가하였다. 메틸 아세테이트 (0.08 부피) 중 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 (형태 C) (0.01 중량)의 시드 슬러리를 채운 후 메틸 아세테이트 (0.75 부피) 중 L-(+)-락트산 (0.085 중량)의 용액 및 메틸 아세테이트 라인 린스 (0.5 부피)를 채웠다. 현탁액을 약 30분 동안 교반한 후 적어도 1시간에 걸쳐 15 내지 25℃를 유지하면서 n-헵탄 (12.0 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 유지하고, 적어도 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 2:3 메틸 아세테이트/n-헵탄 (5 부피)으로 세척하였다. 물질을 취급하기에 적합할 때까지 필터 상에서 건조시킨 다음, 메틸 아세테이트 함량이 ≤ 0.5% w/w일 때까지 80℃ 이하에서 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 내지 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 45: 제약 제제의 예
(i) 정제 제제
화학식 I의 화합물을 함유하는 정제 조성물은 적절한 양의 화합물 (예를 들어 50-250 mg)을 적절한 희석제, 붕해제, 압축 작용제 및/또는 활택제와 혼합함으로써 제조한다. 하나의 가능한 정제는 50 mg의 화합물을 희석제로서 197 mg의 락토스 (BP), 및 윤활제로서 3 mg 스테아르산마그네슘과 함께 포함하고, 압축되어 공지된 방식으로 정제를 형성한다. 압축 정제는 코팅된 필름일 수 있다.
(ii) 캡슐 제제
캡슐 제제는 100-250 mg의 화학식 I의 화합물을 등량의 락토스와 혼합하고, 생성된 혼합물을 표준 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전함으로써 제조한다. 적절한 붕해제 및/또는 활택제는 필요에 따라 적절한 양으로 포함될 수 있다.
(iii) 주사가능한 제제 I
주사에 의한 투여를 위한 비경구 조성물은 화학식 I의 화합물 (예를 들면, 염 형태)을 10% 프로필렌 글리콜을 함유하는 물 중에 용해시켜, 1.5 중량%의 활성 화합물의 농도를 수득함으로써 제조할 수 있다. 용액을 이어서 등장성으로 만들고, 여과 또는 종말 멸균에 의해 멸균하고, 앰플 또는 바이알 또는 사전-충전 시린지에 충전하고, 밀봉한다.
(iv) 주사가능한 제제 II
주사용 비경구 조성물은, 화학식 I의 화합물 (예를 들면, 염 형태) (2 mg/ml) 및 만니톨 (50 mg/ml)을 물 중에 용해시키고, 용액을 여과 또는 종말 멸균에 의해 멸균하고, 밀봉가능한 1 ml 바이알 또는 앰풀 또는 사전-충전 시린지에 충전함으로써 제조한다.
(v) 주사가능한 제제 III
주사 또는 주입에 의한 정맥내 전달을 위한 제제는 화학식 I의 화합물 (예를 들면, 염 형태)을 물 중에 20 mg/ml로 용해시킨 다음, 등장성을 조정함으로써 제조할 수 있다. 바이알은 이어서 밀봉하고, 오토클레이빙에 의해 멸균하거나, 앰플 또는 바이알 또는 사전-충전 시린지에 충전하고, 여과에 의해 멸균하고, 밀봉한다.
(vi) 주사가능한 제제 IV
주사 또는 주입에 의한 정맥내 전달을 위한 제제는 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 염 형태)을 완충제 (예를 들면, 0.2 M 아세테이트, pH 4.6)를 함유하는 물 중에 20 mg/ml로 용해시켜 제조할 수 있다. 바이알, 앰플 또는 사전-충전 시린지는 이어서 밀봉하고, 오토클레이빙에 의해 멸균하거나, 여과에 의해 멸균하고 밀봉한다.
(vii) 피하 또는 근육내 주사 제제
피하 투여를 위한 조성물은 화학식 I의 화합물을 제약 등급 옥수수유와 혼합하여 5-50 mg/ml의 농도를 수득함으로써 제조한다. 조성물을 멸균하고, 적합한 용기에 충전한다.
(viii) 동결건조된 제제 I
제제화된 화학식 I의 화합물의 분취물을 50 ml 바이알에 넣고 동결건조시켰다. 동결건조 동안, 조성물을 (-45℃)에서의 1-단계 냉동 프로토콜을 사용하여 냉동시켰다. 온도를 어닐링을 위해 -10℃로 증가시킨 후, 낮추어 -45℃에서 냉동시키고, 이어서 +25℃에서 대략 3400분 동안 1차 건조시키고, 이어서 온도가 50℃가 될 때까지 단계적으로 증가시키면서 2차 건조시켰다. 1차 및 2차 건조 동안 압력은 80 밀리토르로 설정하였다.
(ix) 동결건조된 제제 II
본원에 정의된 바와 같은 제제화된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 분취물을 50 mL 바이알에 넣고 동결건조시켰다. 동결건조 동안, 조성물을 (-45℃)에서의 1-단계 냉동 프로토콜을 사용하여 냉동시켰다. 온도를 어닐링을 위해 -10℃로 증가시킨 후, 낮추어 -45℃에서 냉동시키고, 이어서 +25℃에서 대략 3400분 동안 1차 건조시키고, 이어서 온도가 50℃가 될 때까지 단계적으로 증가시키면서 2차 건조시켰다. 1차 및 2차 건조 동안 압력은 80 밀리토르로 설정하였다.
(x) 정맥내 투여 III에 사용하기 위한 동결건조된 제제
수성 완충 용액을, 화학식 I의 화합물을 완충제 중에 용해시킴으로써 제조하였다. 완충 용액을 미립자 물질을 제거하기 위해 여과하면서, 용기 (예컨대 유형 1 유리 바이알)로 충전하였고, 이를 이어서 (예를 들면, 플루오로텍(Fluorotec) 마개에 의하여) 부분적으로 밀봉하였다. 화합물 및 제제가 충분히 안정한 경우, 제제를 적합한 시간 주기 동안 121℃에서 오토클레이빙함으로써 멸균하였다. 제제가 오토클레이빙에 안정하지 않은 경우, 제제는 적합한 필터를 사용하여 멸균하고 멸균 상태 하에 멸균 바이알 안으로 충전할 수 있었다. 용액을 적합한 사이클을 사용하여 냉동 건조시켰다. 냉동 건조 사이클이 완료시에, 바이알을, 질소를 사용하여 대기압으로 재충전시키고, (예를 들면, 알루미늄 크림프로) 막고 고정시켰다. 정맥내 투여를 위해, 냉동 건조된 고체를 제약상 허용되는 희석제, 예컨대 0.9% 염수 또는 5% 덱스트로스로 재구성할 수 있다. 용액을 그대로 투여하거나, 또는 투여 전에 (제약상 허용되는 희석제, 예컨대 0.9% 염수 또는 5% 덱스트로스를 함유하는) 주입 백 내로 추가로 희석할 수 있다.
(xi) 병 내의 활성 제약 성분
경구 투여를 위한 조성물은 병 또는 바이알을 화학식 I의 화합물로 충전함으로써 제조한다. 조성물은 이어서 적합한 희석제, 예를 들어 물, 과즙, 또는 상업적으로 입수가능한 비히클, 예컨대 오라스위트(OraSweet) 또는 시르스펜드(Syrspend)로 재구성한다. 재구성한 용액을 투여를 위해 투약 컵 또는 경구 시린지로 분배할 수 있다.
생물학적 검정
XIAP, cIAP-1 및 cIAP-2 BIR3 도메인의 발현 및 정제
His-태그에 융합된 인간 XIAP (잔기 252-350), GST-태그에 융합된 인간 cIAP-1 (잔기 267-363) 및 His-태그에 융합된 인간 cIAP-2 (잔기 244-337)의 재조합 BIR3 도메인을 TB 배지 중에서 성장한 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 세포로부터 과다발현시켰다. 단백질을 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피 (XIAP/cIAP-2) 또는 글루타티온 세파로스 4B 친화성 크로마토그래피 (cIAP-1)를 사용하여 용해물로부터 단리하였다. XIAP 및 cIAP-1에 대한 친화성 태그를 25mM HEPES pH 7.5, 100mM NaCl, 50μM Zn(OAc)2 및 1mM Ca(OAc)2 중에서 트롬빈으로 절단시키고, 이어서 BIR3 도메인을 크기-배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. cIAP-2에 대한 His-태그는 절단시키지 않고, 단백질은 응집 유도된 공유 자기-올리고머화 문제로 인해 3 mg/ml 초과로는 농축시키지 않았다. 정제된 단백질을 -80℃에서 25mM 트리스 pH 7.5, 100mM NaCl 중에 보관하였다.
XIAP, cIAP-1 및 cIAP-2 시험관내 경쟁적 대체 결합 검정
변형된 SMAC 펩티드 및 화합물을, 형광 추적자를 XIAP, cIAP-1 또는 cIAP-2로부터 대체시키는 이들의 능력에 대해 시험하였다. cIAP-1, cIAP-2 및 XIAP의 BIR3 도메인을 검정 완충제 (50mM Hepes pH 7.5, 0.025% 트윈(Tween)-20, 0.01% BSA 및 1mM DTT) 중에서 시험 화합물, 또는 SMAC 기반 펩티드 및 이들의 각각의 펩티드 프로브 (펩티드 프로테인 리서치(Peptide Protein Research))와 함께 인큐베이션하였다. 양성 대조군은 BIR3 단백질 및 추적자로 구성되었으며 (억제 없음), 음성 대조군은 추적자만을 함유하였다 (100% 억제). 샘플을 1시간 동안 (XIAP 및 cIAP-2) 또는 3시간 동안 (cIAP-1) 실온에서 인큐베이션한 후, BMG 페라스타(Pherastar)에서 형광 편광 모드 (FP 485nm, 520nm, 520nm)로 판독하였다. IC50 값을 비선형 최소-제곱 분석을 사용하여 용량-반응 플롯으로부터 결정하였다.
XIAP, cIAP-1 및 cIAP-2 검정을 위한 최종 조건
Figure pct00037
항증식 활성
세포 성장의 억제를 알라마르 블루(Alamar Blue) 검정을 사용하여 측정하였다 (문헌 [Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167]). 방법은 레자주린을 그의 형광 생성물인 레조루핀으로 환원시키는 생존 세포의 능력에 기초한다. 각각의 증식 검정을 위해, 세포를 96 웰 플레이트 상에 플레이팅하고, 16시간 동안 회수되도록 한 후, 추가의 72시간 동안 (0.1% DMSO v/v 중) 억제제 화합물을 첨가하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에, 10% (v/v) 알라마르 블루를 첨가하고, 추가의 6시간 동안 인큐베이션한 후, 535nM ex / 590nM em에서 형광 생성물을 결정하였다.
본 발명의 화합물의 항증식 활성은 3종의 암 세포주에서 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정함으로써 결정될 수 있다.
ㆍ EVSA-T (인간 유방 암종) DSMZ 카탈로그 번호 ACC 433
ㆍ MDA-MB-231 (인간 유방 암종) ECACC 카탈로그 번호 92020424
ㆍ HCT116 (인간 결장 암종) ECACC 카탈로그 번호 91091005 (비-특이적 세포독성에 대한 대조군으로서 사용된 비감수성 세포주)
세포주 EVSA-T를 사용하는 검정에서, 실시예 1-34는 0.01μM 미만의 EC50을 가졌다. 특히, 실시예 1-3, 5-8, 10-14, 16, 18-25, 27-28 및 30-32는 0.001μM 미만의 EC50을 가졌다. 세포주 MDA-MB-231을 사용하는 검정에서, 실시예 1-34는 0.1μM 미만의 EC50을 가졌다. 특히, 실시예 1-8, 10-14 및 18-32는 0.01μM 미만의 EC50을 가졌다. 보다 특히, 실시예 7-8은 0.001μM 미만의 EC50을 가졌다. 이들 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 표 1에 제공하였다.
아폽토시스 유도
하기 표는 1 μM 실시예 2와 동시에 첨가된 1 ng/ml TNF-α의 존재 하에 24시간 동안 아폽토시스 유도에 대해 평가받은 9개의 인간 흑색종 세포주의 패널의 감수성을 요약한다. 소정 범위의 감수성이 최소 감수성을 나타내는 (24시간 후 < 20% 세포 아폽토시스) 3개의 세포주 (SK-MEL-24, WM-266-4 및 WM-115)에서 관찰되었다. 표는 형광원성 카스파제-3 기질 (누크뷰(NucView)488 - 바이오티움(Biotium))을 사용하는 세포측정법에 의한 1 μM 실시예 2 및 1 ng/ml TNF-α로의 24시간 처리 후에 절단된-카스파제-3 활성에 양성인 전체 세포의 백분율을 상세히 기재하였다.
Figure pct00038
HEK293-XIAP-카스파제-9 면역침전 (IP) MSD 검정 프로토콜
안정한 HEK293-XIAP-카스파제-9 세포를 96-웰 플레이트 내로 플레이팅하고 [배양 완전 배지 (DMEM + 10% FBS + 0.5 mg/mL 제네티신(Geneticin) (인비트론젠(Invitrogen)) 중 1 x106개 세포/mL로 200 μl/웰], 밤새 37℃에 두어 회수하였다. 화합물을 37℃에서 2시간 동안 0.1% DMSO 중 이중 웰에 첨가하였다. 세포를 20분 동안 실온에서 요동시키면서, 50 μl 1 x MSD 용해 완충제 (20 mM 트리스.Cl (pH 7.6), 150 mM NaCl (프로테아제 억제제 포함) 중 1% 트리톤(Triton) X-100) 중에서 용해시켰다. 스트렙타비딘 고결합 MSD 플레이트 (L15SB-2)를, 진탕시키면서 1시간 동안 PBS 중 항체의 5 μg/mL 희석물과 함께 25 μl/웰로 비오티닐화 항-FLAG M2 항체 (시그마(Sigma) F9291)로 코팅시키고; 이어서, 150 μl 3% BSA/TBST로 1시간 동안 차단시켰다. 세포 용해물 (25 μl)을 96-웰 항-FLAG 코팅된 MSD 플레이트에 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 진탕기 상에 두었다. 150 μl TBST (20 mM 트리스.Cl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 0.1% 트윈-20)로 4회 세척한 후에, MSD 차단 완충제 (3% BSA/TBST) 중에 5 μl/mL로 희석된 항-카스파제-9 [CST#9505]를 4℃에서 밤새 첨가하였다. 150 μl TBST로 플레이트를 4회 세척한 후에, MSD 차단 완충제 중에 2 μg/mL로 희석된 항-토끼-술포 태그 (MSD 카탈로그 번호 R32AB-1)를 2시간 동안 RT에서 첨가하였다. 플레이트를 150 μl TBST로 4회 세척하고, 150 μl/웰 1 x MSD 판독 완충제 (R92TC-2)를, 각각의 플레이트를 판독하기 전에 첨가하였다.
EC50 값을 비선형 최소-제곱 분석을 사용하여 용량-반응 플롯으로부터 결정하였다. 실시예 1-37은 0.1μM 미만의 EC50을 가졌다. 특히, 실시예 1-13, 15, 18-25, 27-28, 30-34 및 36-37은 0.01μM 미만의 EC50을 가졌다. 보다 특히, 실시예 10, 12, 23-24 및 31은 0.001μM 미만의 EC50을 가졌다. 본 검정의 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 표 1에 제공하였다.
MDA-MB-231 세포에서의 cIAP1 분해 MSD 검정을 위한 프로토콜
MDA-MB-231 세포를 96-웰 플레이트 내로 플레이팅하고 [배양 완전 배지 (DMEM + 10% FBS) 중 4 x105개 세포/mL로 200 μl/웰], 밤새 37℃에 두어 회수하였다. 화합물을 37℃에서 2시간 동안 0.1% DMSO 중 이중 웰에 첨가하였다. 세포를 20분 동안 실온에서 요동시키면서, 50 μl 1 x MSD 용해 완충제 (20 mM 트리스.Cl (pH 7.6), 150 mM NaCl (프로테아제 억제제 포함) 중 1% 트리톤 X-100) 중에서 용해시켰다. 스트렙타비딘 고결합 MSD 플레이트 (L15SB-2)를, 진탕시키면서 1시간 동안 PBS 중 항체의 5 μg/mL 희석물과 함께 25 μl/웰로 비오티닐화 항-cIAP1 항체 (알앤디 시스템즈(R&D Systems) 카탈로그 번호 AF8181 - 사내 비오티닐화)로 코팅시키고; 이어서, 150 μl 3% BSA/TBST로 1시간 동안 차단시켰다. 세포 용해물 (25 μl)을 96-웰 항-cIAP1-코팅된 MSD 플레이트에 첨가하고, 밤새 4℃에 두었다. 150 μl TBST (20 mM 트리스.Cl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 0.1% 트윈-20)로 4회 세척한 후에, MSD 차단 완충제 중에 6 μg/mL로 희석된 항-cIAP1-술포 태그 검출 항체 (알앤디 시스템즈 카탈로그 번호 AF8181 - 사내 술포-태그부착)를 2시간 동안 RT에서 첨가하였다. 플레이트를 150 μl TBST로 4회 세척하고, 150 μl/웰 1 x MSD 판독 완충제 (R92TC-2)를, 각각의 플레이트를 판독하기 전에 첨가하였다.
EC50 값을 비선형 최소-제곱 분석을 사용하여 용량-반응 플롯으로부터 결정하였다. 실시예 1-37은 0.01μM 미만의 EC50을 가졌다. 특히, 실시예 1-8, 10-14, 16, 18-27, 30-34 및 37은 0.001μM 미만의 EC50을 가졌다. 보다 특히, 실시예 7은 0.0001μM 미만의 EC50을 가졌다. 본 검정의 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 표 1에 제공하였다.
집단 패치 클램프 (PPC) 검정 프로토콜
hERG 채널의 억제를 hERG 이온 채널로 안정하게 형질감염된 CHO K1 세포에서 자동화 패치 클램프 검정에 의해 측정하였다. PPC 측정을 웰당 64개 개구를 갖는 384 웰 패치플레이트(PatchPlate) (몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 캘리포니아주 유니온 시티)를 사용하여 이온웍스 쿼트로(IonWorks Quattro) 기기 (몰레큘라 디바이시스 코포레이션)를 사용하여 수행하였다. 각각의 농도의 시험 화합물을 이중 웰에서 시험하였다. 암포테리신 B를 사용하여, 200μg/mL의 최종 농도에서의 세포 내부에 대한 전기 접속을 수득하였다. 인간 에테르-a-gogo 관련 유전자 (hERG) 전류를 -80mV 유지 전위로부터 +40 mV (2 초)로의 프리펄스, 이어서 탈활성화 테일 전류를 제거하기 위한 -50 mV (2 초)로의 단계, 그 후에 1초 동안 유지 전위로 복귀로 측정하였다. 화합물은 프리- 및 포스트-화합물 판독 사이에 600초 동안 인큐베이션하였다. 사용된 외부 기록 용액은 130mM Na 글루코네이트, 20mM NaCl, 4mM KCl, 1mM MgCl2, 1.8mM CaCl2, 10mM Hepes, 5mM 글루코스 (NaOH를 사용하여 pH 7.3으로)였다. 모든 데이터를 실 품질, 실 드롭, 및 전류 진폭에 대해 필터링하였다. 제3 펄스 테일 전류의 최대 전류 진폭을 화합물 첨가 전 (프리) 및 후 (포스트)에 계산하고, 포스트-화합물 전류 진폭을 프리-화합물 전류 진폭으로 나눔으로써 차단의 양을 평가하였다. 본 검정을 사용하여 생성된 데이터를 표 1에 상세히 기재하였다.
수동 패치 클램프 (MPC) 검정 프로토콜
hERG 채널의 억제를 hERG 이온 채널로 안정하게 형질감염된 HEK293 세포에서 수동 패치 클램프 검정에 의해 측정하였다. HEKA EPC10 증폭기 및 패치마스터(PatchMaster) 소프트웨어를 사용하여 본 프로젝트를 위한 데이터를 수집하고 분석하였다. 세포를 유리 커버슬립 상에 플레이팅하고, 도립 현미경에 올리고, 연속적으로 대조군 용액 (137mM NaCl, 4mM KCl, 1mm MgCl2, 1.8mM CaCl2, 10mM Hepes, 10mM 글루코스, pH7.35) 중에 계속 침지시켰다.
세포가 전기적으로 클램핑되고 평형화되도록 한 후에, 펄스 프로토콜을 적용하였다. 펄스 프로토콜은 4초 동안 -80 mV의 유지 전위에서 +40 mV까지 스테핑하여 hERG 채널을 비활성화시키는 것을 수반하고, 이어서 막 전압을 4초 동안 -50 mV로 다시 스테핑하여 테일 전류를 발생시킨 후 유지 전위로 복귀시켰다. 이 절차를 20초의 인터-펄스 간격으로 반복하였다. 전압 프로토콜을, 약물 (0.33% DMSO 대조군)전에 시작하여 상승 농도의 화합물을 점진적으로 첨가한 후에, 실험 전반에 걸쳐 적용하였다. 발생된 피크 전류 진폭을 실험 전반에 걸쳐 연속적으로 모니터링하였다.
시험 화합물을 5분 동안 또는 정상 상태에 도달할 때까지 (둘 중 먼저 발생하는 쪽) 적용한 후에, 화합물 효과를 측정하였다. 피크 테일 전류를 각각의 화합물 첨가 전에 및 후에 측정하였다. 개별 세포 결과를 그의 각각의 비히클 대조군에 대해 정규화하였고, 결과의 평균을 구하였다. 각각의 농도의 화합물을 이중으로 측정하였다. 0.1μM 시사프리드(Cisapride)를 참조 억제제로서 사용하였다.
표 1
Figure pct00039
Figure pct00040
상기에 달리 나타내지 않는 한, 데이터는 단일 실험의 결과이다. 1개 초과의 데이터 포인트를 수득하는 경우, 상기 표는 이들 데이터 포인트 (n)의 평균 (예를 들면, 기하 또는 산술 평균)을 2개의 유효 숫자로 나타내었다.
아폽토시스를 위한 조합 프로토콜
흑색종 세포주를 그들이 부착되도록 하는 처리 전날에 0.5 x 106개 세포/ml로 24-웰 플레이트의 이중 웰에 플레이팅하였다. 세포를 37℃에서의 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 1 ng/ml TNF-α (알앤디 시스템즈)의 존재 또는 부재 하에 화합물(들)과 인큐베이션한 후에, 세포를 트립신 처리에 의해 수확하였다. 24-웰 플레이트로부터의 세포 펠릿을 100 μl FACS 완충제 (PBS + 1% 소 태아 혈청) 중에 재현탁시켰다. 누크뷰488 시약 (바이오티움)을 2 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 플레이트를 30분 동안 암실에서 인큐베이션한 후에 구아바 이지사이트(Guava easyCyte) HT 세포측정기 (밀리포어(Millipore))에서 형광 염색된 세포를 측정하였다. 절단된 카스파제-3 염색을 FL1 채널에서, 게이팅 염색된 및 비염색된 세포 집단을 설정하는데 사용되는 비염색된 및 DMSO 대조군 웰과 함께 기록하였다.
표 2는 배양물 중에 24시간 동안 실시예 2 및 1 ng/ml TNF-α와 포함된 작용제의 제시된 조합물의 사용시에 SK-MEL-28 또는 A375에서 나타난 % 아폽토시스 증가를 요약한다. 표의 제1 칼럼에 제시된 조합 작용제 단독 (TNF-α 존재 또는 부재 하)의 사용시에는 이 시간 스케일에 걸쳐 아폽토시스의 어떠한 증가도 보여지지 않았다 - 데이터는 제시되지 않음.
표 2: 제시된 조합 (실시예 2 + TNF-α 단독*과 비교함)과 인큐베이션 후 백분율 세포 아폽토시스의 증가
Figure pct00041
세포 증식을 위한 조합 프로토콜
항암제 (화합물 II)와 조합된 화학식 I의 화합물 (화합물 I)의 효과를 하기 기술을 사용하여 평가할 수 있다. 인간 세포주 (예를 들면, MDA-MB-231 및 EVSA-T)로부터의 세포를 각각 2.5x103, 6.0 x103, 또는 4.0 x103개 세포/웰의 농도로 96-웰 조직 배양 플레이트 상에 시딩하였다. 세포가 48시간 동안 회수되도록 한 후 하기와 같이 화합물(들) 또는 비히클 대조군 (0.35% DMSO)을 첨가하였다:
화합물을 96시간 동안 공동으로 첨가하였다. 총 96시간의 화합물 인큐베이션 후에, 세포를 얼음 상에서 1시간 동안 빙냉 10% (w/v) 트리클로로아세트산으로 고정한 다음, 플레이트 세척기 (랩시스템즈 웰워시 아센트(Labsystems Wellwash Ascent))를 사용하여 dH2O로 4회 세척하고, 공기-건조시켰다. 세포를 이어서, 20분 동안 실온에서 1% 아세트산 중 0.4% (w/v) 술포로다민 B (시그마)로 염색한 다음, 1% (v/v) 아세트산으로 4회 세척하고, 공기-건조시킨 후에, 10mM 트리스 완충제를 첨가하여 염료를 가용화시켰다. 비색 생성물을 왈락 빅토르(Wallac Victor)2 플레이트 판독기 (1420 다중표지 카운터, 퍼킨 엘머 라이프 사이언시스(Perkin Elmer Life Sciences)) 상에서 Abs490nm에서 판독함으로써 정량화하였다. 다양한 용량의 화합물 I의 존재 하의 화합물 II에 대한 IC50을 결정하였다. 상승작용은 IC50이 유효 용량 미만의 화합물 I의 존재 하에 하향 이동될 때 결정되었다. 상가작용은 화합물 II 및 화합물 I 모두에 대한 반응이 2종의 화합물의 개별 효과의 합과 동등한 효과를 발생시킬 때 결정되었다. 길항 효과는, IC50이 상향 이동되는 것, 즉 2종의 화합물에 대한 반응이 2종의 화합물의 개별 효과의 합보다 낮은 것으로 정의하였다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00042

    상기 식에서
    X는 CR4, N 또는 NR3이고;
    여기서
    ㆍ X가 CR4인 경우에, U는 질소를 나타내고 R6은 옥소를 나타내거나; 또는
    ㆍ X가 N인 경우에, U는 탄소를 나타내고 R6은 히드록시메틸 또는 -CH(ORx)CH2ORz를 나타내거나; 또는
    ㆍ X가 NR3인 경우에, U는 탄소를 나타내고 R6은 옥소를 나타내고;
    파선 결합 (-------)은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서 상기 파선 결합 중 적어도 2개는 이중 결합을 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3은 수소, 메틸 또는 -NH2를 나타내고;
    R4는 수소, 메틸, 히드록시메틸, -NH2 또는 플루오린을 나타내고;
    R5는 비치환된 n-부틸, 또는 페닐 기 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타내고;
    Rx 및 Rz는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내거나, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 비치환된 n-부틸, 또는 페닐 기의 2, 3 및/또는 4 위치 상에서 1 또는 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R5가 비치환된 n-부틸을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R5가 페닐 기의 2, 3 또는 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질, 예컨대 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질 또는 4-플루오로벤질을 나타내며, 특히 R5가 페닐 기의 4 위치 상에서 1개의 플루오린에 의해 치환된 벤질, 예컨대 4-플루오로벤질을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R5가 페닐 기의 2,3, 3,4 또는 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질, 예컨대 2,3-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 2,4-디플루오로벤질을 나타내며, 특히 R5가 페닐 기의 2,4 위치 상에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 벤질, 예컨대 2,4-디플루오로벤질을 나타내는 것인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R5가 비치환된 n-부틸, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5가 4-플루오로페닐을 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Rx 및 Rz 중 하나가 수소를 나타내고 다른 것은 메틸을 나타내거나, Rx 및 Rz가 둘 다 수소를 나타내는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Rx가 수소 또는 메틸을 나타내고 Rz가 수소를 나타내는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00043

    상기 식에서
    R1, R2, R4 및 R5는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.

  14. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00044

    상기 식에서
    R6은 히드록시메틸 또는 -CH(ORx)CH2ORz를 나타내고, R1, R2, R5, Rx 및 Rz는 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00045

    상기 식에서
    R1, R2, R3 및 R5는 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 Id의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
    <화학식 Id>
    Figure pct00046

    상기 식에서
    R5는 제1항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  17. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 37 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 실시예 2의 유리 염기 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 락테이트, 메실레이트 또는 술페이트 염인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온의 L-(+)-락테이트 염, 예컨대 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 L-(+)-락테이트 (형태 C)인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 1종 이상의 치료제와 조합된 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IAP, 예컨대 XIAP 및/또는 cIAP에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IAP, 예컨대 XIAP 및/또는 cIAP를 과다발현하는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상 (예를 들면, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들면, 항암제)와 조합된 화합물.
  29. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 요법, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 1종 이상 (예를 들면, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들면, 항암제)와 조합된 화합물.
  30. 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IAP에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 가진 환자를 치료하는 방법.
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