JP7110279B2 - 二環式複素環化合物および治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
アポトーシス阻害(IAP)タンパク質のファミリーは、8つのメンバー、XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML-IAP、サバイビンおよびBRUCE(アポロンとしても知られる)を含む。IAPファミリーのメンバーは、アポトーシス酵素のカスパーゼファミリーのメンバーを直接阻害する能力を通して、プログラムされた細胞死を阻害することが示されているが、8つのメンバー総ての正確な役割はまだ完全に定義されていない。全IAPファミリーメンバーの共通の構造上の特徴は、バキュロウイルスIAPリピート(BIR)ドメインと呼ばれる約70個のアミノ酸の亜鉛結合フォールドであり、これは、1~3つのコピーで存在する。
XIAPは、3つのBIRドメインを有する57kDaのタンパク質であり、第2および第3のBIRドメインは、カスパーゼおよびRING型ジンクフィンガー(E3リガーゼ)を結合する。XIAPは、カスパーゼに加えて複数のタンパク質と結合し、これには、TAK1および補因子TAB1などのライゲーション基質、銅のホメオスタシスに関与するMURR1(Burstein et al., EMBO 2004; 23: 244-254)、カスパーゼの第2ミトコンドリア由来アクチベーター(SMAC)などの内因性阻害剤、ならびにMAGE-D1、NRAGEなど機能があまり明確でないもの(Jordan et al., J. Biol. Chem. 2001; 276: 39985-39989)が包含される。
細胞性IAP(cIAP)1および2は、3つのBIRドメイン、RINGドメインおよびカスパーゼ動員(CARD)ドメインを有するIAPファミリーに近縁のメンバーである。機能性核外移行シグナルは、細胞分化に重要であると思われるcIAP1のCARDドメイン内に存在する(Plenchette et al., Blood 2004; 104: 2035-2043)。このCARDドメインの存在は、タンパク質のIAPファミリー内でcIAP1およびcIAP2に特有である。これら2つの遺伝子は、染色体11q22に直列して存在し、これらの高度の類似性を考えれば、遺伝子重複により生じたのだと考えられる。
NAIPは、最初に発見されたIAPである(Roy et al., Cell 1995; 80: 167-178)。NAIPは、IAPの中でも、ヌクレオチド結合およびオリゴマー化ドメイン、ならびに自然免疫に通常関与するタンパク質に含まれるものに類似したロイシンに富むリピートを保持するという点で独特である。NAIPはまた、乳癌および食道癌を含むいくつかの癌(Nemoto et al., Exp. Mol. Pathol. 2004; 76(3): 253-9)ならびにMS(Choi et al., J. Korean Med. 2007; 22 Suppl: S17-23; Hebb et al., Mult. Sclerosis 2008; 14(5): 577-94)でも過剰発現され得る徴候がある。
黒色腫アポトーシス阻害タンパク質(ML-IAP)は、単一のBIRおよびRINGフィンガーモチーフを含む。ML-IAPは、おそらく下流エフェクターカスパーゼの直接阻害剤として機能し、細胞死受容体および化学療法剤により誘導されるアポトーシスの強力な阻害剤である(Vucic et al., Curr. Biol. 2000; 10(21): 1359-66)。ML-IAPはまた、バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質7(BIRC7)、腎臓アポトーシス阻害タンパク質(KIAP)、RINGフィンガータンパク質50(RNF50)およびリビンとしても知られる。ML-IAPのBIPドメインは、抗アポトーシス活性に必要な進化的に保存された折り畳みを保持する。黒色腫細胞系統の大部分は、検出不能なレベルで発現される初期のメラノサイトとは対照的に、高レベルのML-IAPを発現することが見出されている。これらの黒色腫細胞は、薬物誘導アポトーシスに対して有意に耐性が大きかった。ML-IAPの発現の上昇は、黒色腫細胞をアポトーシス刺激に対して耐性とし、それにより、この悪性腫瘍の病理に潜在的に寄与する。
BIRC8としても知られるILP-2は、単一のBIRドメインおよびRINGドメインを有する。ILP-2は、正常細胞の精巣でのみ発現され、カスパーゼ-9と結合する(Richter et al, Mol. Cell. Biol. 2001; 21: 4292-301)。
BIRC5としても知られるサバイビンは、カスパーゼ3およびカスパーゼ7の両方を阻害するが、その主な機能は、アポトーシスの調節というよりは、有糸分裂進行の調節である。サバイビンは、紡錘体の微小管の形成を促進し、細胞周期の間にアポトーシスに反作用する。サバイビンによるアポトーシス阻害は、結腸直腸癌(Kawasaki et al., Cancer Res. 1998; 58(22): 5071-5074)およびステージIIIの胃癌(Song et al., Japanese J. Clin. Oncol. 2009; 39(5): 290-296)において不良な転帰を予測する。
BRUCE(BIRリピート含有ユビキチン結合酵素)は、サバイビンのものに最も類似する単一のBIRドメインを有するトランスゴルジネットワークにおける表在性膜タンパク質である。BRUCEは3つのメカニズムを介して阻害される:(i)SMAC結合、(ii)HtrA2プロテアーゼおよび(iii)カスパーゼ媒介切断。さらに、BRUCEは、ユビキチン結合(UBC)ドメインを介してE2/E3ユビキチンリガーゼとして作用する。
式(I):
Xは、CR4、NまたはNR3であり;
ここで、
・XがCR4である場合、Uは窒素を表し、かつ、R6はオキソを表し;または・XがNである場合、Uは炭素を表し、かつ、R6はヒドロキシメチルもしくは-CH(ORx)CH2ORzを表し;または
・XがNR3である場合、Uは炭素を表し、かつ、R6はオキソを表し;
破線(-------)は、一重または二重結合を表し、ここで、前記破線のうちの少なくとも2本は二重結合を表し;
R1およびR2は独立に、水素またはメチルを表し;
R3は、水素、メチルまたは-NH2を表し;
R4は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、-NH2またはフッ素を表し;
R5は、非置換n-ブチルまたはフェニル基上で1個もしくは2個のフッ素により置換されたベンジルを表し;かつ
RxおよびRzは独立に、水素またはメチルを表す]
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書の総ての節(本発明の使用、方法および他の態様を含む)において、式(I)に対する言及は、本明細書で定義される、他の下位式、下位群、選択、実施態様および例の総てに対する言及を包含する。
・混合物中(例えば、同じ単一用量内)に2以上の化合物/薬剤を含んでなる組成物(例えば、単一処方物);
・2以上の化合物/薬剤が化学的/物理化学的に結合された(例えば、架橋、分子凝集または通常のビヒクル部分との結合による)材料を含んでなる組成物;
・2以上の化合物/薬剤が化学的/物理化学的にともに封入された(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、マイクロ粒子もしくはナノ粒子)またはエマルション滴上にまたは内部に配された)材料を含んでなる組成物;
・2以上の化合物/薬剤がともに封入された、またはともに提供された(例えば、一連の単位用量の一部として)医薬キット、医薬パックまたは患者パック
が含まれる。
・2以上の化合物/薬剤のうち少なくとも1つを、2以上の化合物/薬剤の物理的会合を形成するための少なくとも1つの化合物の即時調合的会合に関する説明書とともに含んでなる材料(例えば、非単一処方物);
・2以上の化合物/薬剤のうち少なくとも1つを、2以上の化合物/薬剤を用いる併用療法に関する説明書とともに含んでなる材料(例えば、非単一処方物);
・2以上の化合物/薬剤のうち少なくとも1つを、2以上の化合物/薬剤の1または複数の他のものが投与された(または投与される)患者集団への投与に関する説明書とともに含んでなる材料;
・2以上の化合物/薬剤のうち少なくとも1つを、2以上の化合物/薬剤の1または複数の他のものと組み合わせて使用するために特異的に適合された量または形態で含んでなる材料
が含まれる。
一つの実施態様では、式(I)の化合物は、
Xは、CR4、NまたはNR3であり;
ここで、
・XがCR4である場合、Uは窒素を表し、かつ、R6はオキソを表し;または・XがNである場合、Uは炭素を表し、かつ、R6はヒドロキシメチルもしくは-CH(ORx)CH2ORzを表し;または
・XがNR3である場合、Uは炭素を表し、かつ、R6はオキソを表し;
破線(-------)は、一重または二重結合を表し、ここで、前記破線のうちの少なくとも2本は二重結合を表し;
R1およびR2の一方は水素を表し、他方はメチルを表すか、またはR1およびR2は両方とも水素を表し;
R3は、水素、メチルまたは-NH2を表し;
R4は、水素またはメチルを表し;
R5は、非置換n-ブチルまたはフェニル基の2、3および/もしくは4位上で1もしくは2個のフッ素により置換されたベンジルを表し;かつ
RxおよびRzの一方は水素を表し、他方はメチルを表すか、またはRxおよびRzは両方とも水素を表す。
Xは、CR4、NまたはNR3であり;
ここで、
・XがCR4である場合、Uは窒素を表し、かつ、R6はオキソを表し;または・XがNである場合、Uは炭素を表し、かつ、R6はヒドロキシメチルもしくは-CH(ORx)CH2ORzを表し;または
・XがNR3である場合、Uは炭素を表し、かつ、R6はオキソを表し;
破線(-------)は、一重または二重結合を表し、ここで、前記破線のうちの少なくとも2本は二重結合を表し;
R1およびR2の一方は水素を表し、他方はメチルを表すか、またはR1およびR2は両方とも水素を表し;
R3は、水素、メチルまたは-NH2を表し;
R4は、水素またはメチルを表し;
R5は、非置換n-ブチル、4-フルオロベンジルまたは2,4-フルオロベンジルを表し;
Rxは、水素またはメチルを表し;かつ
Rzは、水素を表す。
の化合物、またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3,4-トリメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン;
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン;
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3,4-トリメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン;
1-[5-((RまたはS)-1,2-ジヒドロキシエチル)-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]アセチル}-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,5H,6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン;
4-アミノ-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン;
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-((RまたはS)-2-ヒドロキシ-1-メトキシエチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン;
4-アミノ-6-ブチル-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]アセチル}-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン;
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3,4-トリメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,5H,6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン;
6-ブチル-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]アセチル}-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン;および
6-ブチル-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]アセチル}-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン
から選択される化合物を含んでなる式(I)の化合物、またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン二塩酸塩(E2);
6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3,4-トリメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン二塩酸塩(E6);
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン二塩酸塩(E8);
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3,4-トリメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン二塩酸塩(E19);
1-[5-((RまたはS)-1,2-ジヒドロキシエチル)-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]エタン-1-オン二塩酸塩(E21);
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]アセチル}-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,5H,6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン二塩酸塩(E22);
4-アミノ-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン二塩酸塩(E24);
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-((RまたはS)-2-ヒドロキシ-1-メトキシエチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン三塩酸塩(E27);
4-アミノ-6-ブチル-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]アセチル}-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン二塩酸塩(E30);
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3,4-トリメチル-1-{2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]アセチル}-1H,2H,3H,5H,6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン二塩酸塩(E31);
6-ブチル-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]アセチル}-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン二塩酸塩(E32)および
6-ブチル-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-5-メチルピペラジン-1-イル]アセチル}-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン二塩酸塩(E37)
から選択される化合物、またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、もしくは溶媒和物を提供する。
式(I)の化合物およびその下位群という場合には、例えば以下に述べられる、そのイオン形態、塩、溶媒化合物、異性体(幾何異性体および立体異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN-オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN-オキシドまたは溶媒和物、いっそうより具体的にはその塩または互変異性体または溶媒和物も含まれる。
式(I)の多くの化合物は塩の形態で存在してよく、例えば、酸付加塩、または特定の場合では、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの有機および無機塩基の塩が挙げられる。そのような塩は総て本発明の範囲内であり、式(I)の化合物という場合には、化合物の塩形態が含まれる。
アミン官能基を含む式(I)の化合物は、N-オキシドも形成し得る。本明細書において、アミン官能基を含む式(I)の化合物という場合には、N-オキシドも含む。
式(I)の化合物は、複数の異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在し得、式(I)の化合物という場合には、そのような形態が総て含まれる。不確実性を避けるために、化合物が複数の幾何異性体または互変異性体形態のうちの1つで存在し得、1つのみが具体的に説明または示される場合でも、他の総てが式(I)によって包含される。
そうではないことが言及または指示されない限り、化合物の化学記号は、可能性のある総ての立体化学的異性体形態の混合物を意味する。
本発明には、薬学的に許容可能な、同位体で標識された本発明の化合物、すなわち、1以上の原子が、同一の原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる、式(I)の化合物が総て含まれる。
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(I)の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステルおよびリン酸エステルなどのエステルも、式(I)に包含される。エステルの例としては、基-C(=O)ORを含む化合物が挙げられ、ここで、Rは、エステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-12ヘテロシクリル基またはC5-12アリール基、好ましくはC1-6アルキル基である。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3および-C(=O)OPhが挙げられる。アシルオキシ(逆エステル)基は-OC(=O)Rで表され、ここで、Rはアシルオキシ置換基、例えば、C1-6アルキル基、C3-12ヘテロシクリル基またはC5-12アリール基、好ましくはC1-6アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、-OC(=O)CH3(アセトキシ)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Phおよび-OC(=O)CH2Phが挙げられる。リン酸エステルの例としては、リン酸から誘導されたものが挙げられる。
また、式(I)には、化合物の多形形態、および、水和物、アルコラートなどの溶媒和物も包含される。
(a)図15に示される1H NMRスペクトル;および/または
(b)7.4±0.5°、7.9±0.5°、8.3±0.5°、8.7±0.5°、9.0±0.5°、10.4±0.5°、11.2±0.5°、11.6±0.5°、12.3±0.5°、13.1±0.5°、13.9±0.5°、14.7±0.5°、15.8±0.5°、16.5±0.5°、17.1±0.5°、17.9±0.5°、18.4±0.5°、18.9±0.5°、19.6±0.5°、20.4±0.5°、21.0±0.5°、21.8±0.5°、22.9±0.5°、23.3±0.5°、23.6±0.5°、24.0±0.5°、24.9±0.5°および26.4±0.5°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPD図形;および/または
(c)図16に実質的に示されるような1と表示されたXRPD図形;および/または (d)図16に示される1と表示されたXRPD図形と同じ回折角(2θ)にピークを有すること、場合により、ここで、これらのピークは、図16に示される1と表示されたピークと同じ相対強度を有する;および/または
(e)図16で1と表示されたXRPD図形に示されるものと同様の回折角(2θ)および強度で主要ピークを有すること;および/または
(f)XRPDにより測定した場合に、8.7±0.5°、17.1±0.5°、17.9±0.5°および18.9±0.5°(2θ、1d.p)に主要ピークを有すること;および/または
(g)11.94±0.5Å、11.19±0.5Å、10.65±0.5Å、10.16±0.5Å、9.82±0.5Å、8.50±0.5Å、7.90±0.5Å、7.62±0.5Å、7.19±0.5Å、6.75±0.5Å、6.37±0.5Å、6.02±0.5Å、5.61±0.5Å、5.37±0.5Å、5.18±0.5Å、4.95±0.5Å、4.82±0.5Å、4.69±0.5Å、4.53±0.5Å、4.35±0.5Å、4.23±0.5Å、4.07±0.5Å、3.88±0.5Å、3.82±0.5Å、3.77±0.5Å、3.71±0.5Å、3.57±0.5Åおよび3.37±0.5Åの面間隔(d)値(d,2d.p.);および/または
(h)174.37℃±0.5℃(例えば、174.37℃±0.2℃、特に、174.37℃±0.1℃、より具体的には、174.37℃)のDSCピーク温度;および/または
(i)171.6℃±0.5℃(吸熱、シャープ)(例えば、171.6℃±0.2℃、特に、171.6℃±0.1℃、より具体的には、171.6℃)のDSCオンセット温度;および/または
(j)図17に示されるような1と表示されたDSCサーモグラム。
式(I)は、その範囲内に、化合物の複合体(例えば、封入複合体またはシクロデキストリンなどの化合物との包接体、または金属錯体)を包含する。封入複合体、包接体および金属錯体は、当業者に周知の方法で形成され得る。
式(I)にはさらに、式(I)の化合物のいずれのプロドラッグも包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで生物学的に活性な式(I)の化合物変換されるいずれの化合物も意味する。
C1-7アルキル(例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu);
C1-7アミノアルキル(例えば、アミノエチル;2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル;2-(4-モルホリノ)エチル);ならびに、
アシルオキシ-C1-7アルキル(例えば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1-アセトキシエチル;1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボンキシルオキシエチル(carbonxyloxyethyl);1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル;1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル;1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル;(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。
式(I)の化合物は、従来技術の化合物を超える複数の利点を有し得る。
(i)IKr(hERG)心臓イオンチャネルに対するより優れた選択性;
(ii)より優れた代謝安定性;
(iii)より低いP450阻害不利益;
(iv)より優れた経口バイオアベイラビリティ;および
(v)より優れたin vivo有効性効能。
1990年代後半、米国FDAに承認された複数の薬物が、心機能不全によって引き起こされる死に関わりがあったことが発見された際に、米国での販売から撤退しなければならなかった。引き続き、これら薬剤の副作用が、心臓細胞のhERGチャネルの遮断によって引き起こされる不整脈の発生であったことが分かった。hERGチャネルは、カリウムイオンチャネルのファミリーの1つであり、その第1のメンバーは、1980年代後半に変異体ドロソフィラ・メラノガスター(Drosophila melanogaster)ショウジョウバエ(Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672参照)で同定された。hERGカリウムイオンチャネルの生物物理学的な特性は、Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307、およびTrudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95に記載されている。従って、hERG遮断活性の除去は、いずれの新薬の開発においても依然と重要な考慮事項である。
式(I)の化合物は、例えば、より良好な代謝安定性(例えば、マウスの肝臓ミクロソームで決定される通り)、より良好なP450プロフィールおよび/または有益なクリアランス(例えば、低クリアランス)などの、有利なADMET特性を有し得る。これらの特徴は、適切な作用部位に到達してその治療効果を発揮するために、体循環中に利用可能な薬物を増すという利点を付与し得る。腫瘍において薬理作用を発揮するための薬物濃度の増大は、おそらく有効性の向上につながり、それにより、投与する用量の低減を可能にする。よって、式(I)の化合物は、低い用量要求を示し、より容易に製剤化され投与されるはずである。加えて、本化合物はP450(例えば、3A4)ターンオーバーの低下を示し得る。
式(I)の化合物の多くは、P450酵素に対して異なる感受性を有するという点で有利である。例えば、式(I)の特定の化合物は、シトクロムP450酵素1A2、2C9、2C19、3A4および2D6(特に、3A4)のそれぞれに対して10μMを超えるIC50値を有する。加えて、特に、本化合物はP450阻害剤ではない。
潜在的に、本発明の化合物は、経口暴露(経口暴露またはAUC)に適した生理化学的な特性を有する。特に、式(I)の化合物は、向上した経口バイオアベイラビリティを示し得る。経口バイオアベイラビリティは、経口経路で投与される際の、化合物の血漿暴露と、静脈内(i.v.)経路で投与される際の、化合物の血漿暴露との割合(F)として定義され得、パーセンテージで表される。
XIAPおよび/またはcIAPに対する効力の増強の結果、本発明の化合物は、がん細胞系統およびin vivoモデルでin vivo有効性の増強を有し得る。
この節では、本出願の他の全節と同様に、文脈がそうではないことを示さない限り、式(I)という場合には、本明細書で定義される他の総てのその下位群および例も含む。
(a)(i)式(II):
(ii)式(IV):
の化合物を式(V):
の化合物または場合により保護されていてもよいその誘導体と反応させ、次いで、必要に応じてP2保護基および他の任意の保護基を除去するのに適した脱保護反応を行うこと;および/または
(b)式(I)の化合物の保護誘導体の脱保護;および/または
(c)式(I)の化合物またはその保護誘導体の、さらなる式(I)の化合物またはその保護誘導体への相互変換;ならびに、
(d)任意選択による式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩の形成
を含んでなる。
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコールおよびフェノールのアルキル化およびアリール化
ヒドロキシル基の光延反応、
適切な基の環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
鹸化/エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換、
カルボキシル基のエステル化またはアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオールまたはアルコールとの求核性置換、
還元的アミノ化、
カルボニルおよびヒドロキシルアミン基でのオキシム形成、
S-酸化、
N-酸化、
塩化が挙げられる。
上記の反応の多くでは、分子上の所望でない位置で反応が生じるのを防ぐために1以上の基を保護する必要があり得る。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 第3版; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的技術に従って単離および精製することができ、そのような方法の例として、カラムクロマトグラフィー(例えば、フラッシュクロマトグラフィー)およびHPLCなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。化合物を精製するにあたって特に有用な技術の1つに、クロマトグラフィーのカラムから生じる精製化合物を検出する手段として質量分析を用いた分取液体クロマトグラフィーがある。
本発明の化合物、その下位群および例は、アポトーシス阻害タンパク質(IAP)のアンタゴニストであり、これは、本明細書に記載される疾患状態または病態を予防または治療するのに有用であり得る。さらに、本発明の化合物およびその下位群は、IAPが媒介する疾患または病態を予防または治療するのに有用であろう。癌などの疾患状態または病態の予防もしくは防止または治療という場合には、その範囲内に癌の発生率を軽減または低減することが含まれる。
式(I)の化合物の投与の前に、患者が罹患しているまたは罹患する可能性のある疾患または病態が、IAPに対して親和性を有する化合物での処置に感受性があるものであるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすることができる。「患者」という用語にはヒトおよび獣医学的対象が含まれる。
活性化合物を投与するのが可能である一方で、活性化合物を医薬組成物(例えば、処方物)として提供することが好ましい。一つの実施態様では、これは無菌医薬組成物である。
本明細書で定義される式(I)の化合物および下位群は、IAPにより媒介される一定範囲の疾患状態または病態の予防または治療に有用であり得る。従って、本発明のさらなる態様によれば、XIAPおよび/またはcIAPなどのIAPにより媒介される疾患状態または病態(例えば、癌)を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書に記載の式(I)の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。本発明のさらなる態様によれば、XIAPおよび/またはcIAPなどのIAPを過剰発現する疾患状態または病態(例えば、癌)を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書に記載の式(I)の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。そのような疾患状態および病態の例は上記に示され、特に癌を含む。
・代謝拮抗剤;
・チューブリン標的剤;
・DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤;
・アルキル化剤;
・モノクローン抗体;
・抗ホルモン;
・シグナル伝達阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤;
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;
・サイトカインおよびレチノイド;
・クロマチン標的療法;
・放射線療法;ならびに
・他の治療または予防剤。
(i)白金化合物、例えばシスプラチン(アミホスチンと組み合わせてもよい)、カルボプラチンまたはオキサリプラチン;
(ii)タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))、ドセタセル、カバジタキセル、ラロタキセル;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばカンプトテシン、イリノテカン(CPT11)、SN-38またはトポテカン;
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えば抗腫瘍エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、または、テニポシド;
(v)ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン(Onco-TCS)、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、ビンンベシル(vinvesir);
(vi)ヌクレオシド誘導体、例えば5-フルオロウラシル(5-FU、ロイコボリンと組み合わせてもよい)ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、UFT、S1、クラドリビン、シタラビン(Ara-C、シトシンアラビノシド)、フルダラビン、クロファラビンまたはネララビン;
(vii)代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン)、6-メルカプトプリンまたはヒドロキシウレア(ヒドロキシカルバミド;
(viii)ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブチル、カルマスティン(BCNU)、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン(CCNU)、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、イホスファミド(メスナと組み合わせてもよい)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレアまたはニムスチン(ACNU);
(ix)アントラサイクリン、アントラセンジオン、および関連薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン(デクスラゾキサンと組み合わせてもよい)、ドキソルビシンのリポソーム製剤(例えば、Caelyx(商標)、Myocet(商標)、Doxil(商標))、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリンまたはバルルビシン;
(x)エポチロン、例えばイクサベピロン、パツピロン、BMS-310705、KOS-862およびZK-EPO、エポチロンA、エポチロンB、デスオキシエポチロンB(さらにエポチロンDまたはKOS-862としもて知られている)、アザ-エポチロンB(BMS-247550としても知られている)、アウリマリド(aulimalide)、イソラウリマリドまたはルエテロビン(luetherobin);
(xi)DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばテモゾロミド、アザシチジン、デシタビン、またはSGI-110;
(xii)抗葉酸剤、例えばメトトレキセート)はペメトレキセド二ナトリウムまたはラルチトレキセド;
(xiii)細胞毒性抗生物質、例えばアンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシンまたはミトラマイシン;
(xiv)チューブリン結合剤、例えばコンブレタスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
(xv)キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、VEGFR(血管内皮成長因子受容体)阻害剤、PDGFR(血小板由来成長因子受容体)阻害剤、MTKI(複数標的キナーゼ阻害剤)、Raf阻害剤、mTOR阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ(dovotinib)、アキシチニ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス(RAD 001)、ベムラフェニブ(PLX4032/RG7204)、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ(encorafenib)またはIκBキナーゼ阻害剤、例えば、SAR-113945、バルドキソロン、BMS-066、BMS-345541、IMD-0354、IMD-2560、もしくはIMD-1041、またはMEK阻害剤、例えば、セルメチニブ(AZD6244)およびトラメチニブ(GSK121120212)などのシグナル伝達阻害剤;
(xvi)オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、AT9283、バラセルチブ(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、セニセルチブ(cenisertib)(R-763)、ダヌセルチブ(PHA-739358)、アリセルチブ(MLN-8237)またはMP-470);
(xvii)CDK阻害剤、例えばAT7519、ロスコビチン、セリシクリブ、アルボシジブ(フラボピリドール)、ジナシクリブ(SCH-727965)、7-ヒドロキシ-スタウロスポリン(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(別名SNS-032)、PHA533533、PD332991、ZK-304709またはAZD-5438;
(xviii)PKA/B阻害剤およびPKB(akt)経路阻害剤、例えば、AKT阻害剤、例えば、KRX-0401(ペリフォシン/NSC 639966)、イパタレルチブ(GDC-0068;RG-7440)、アフレセルチブ(GSK-2110183;2110183)、MK-2206、MK-8156、AT13148、AZD-5363、リン酸トリシリビン(VQD-002;リン酸トリシリビン一水和物(API-2;TCN-P;TCN-PM;VD-0002)、RX-0201、NL-71-101、SR-13668、PX-316、AT13148、AZ-5363、Semaphore、SF1126、もしくはエンザスタウリンHCl(LY317615)またはMTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン類似体、例えば、RAD 001(エベロリムス)、CCI 779(テムシロレムス(temsirolemus))、AP23573およびリダフォロリムス、シロリムス(当初ラパマイシンとして知られていた)、AP23841およびAP23573、カルモジュリン阻害剤、例えば、CBP-501(フォークヘッド転移阻害剤)、エンザスタウリンHCl(LY317615)またはPI3K阻害剤、例えば、ダクトリシブ(BEZ235)、ブパルリシブ(BKM-120;NVP-BKM-120)、BYL719、コパンリシブ(BAY-80-6946)、ZSTK-474、CUDC-907、アピトリシブ(GDC-0980;RG-7422)、ピクチリシブ(ピクトレリシブ、GDC-0941、RG-7321)、GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、イデラリシブ(旧称CAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117(INK1117)、MLN0128(INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、イパタセルチブ、アフレセルチブ、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、SF1126またはPI-103、またはソノリシブ(sonolisib)(PX-866);
(xix)Hsp90阻害剤、例えば、AT13387、ヘルビマイシ、ゲルダナマイシン(GA)、17-アリルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、例えば、NSC-330507、Kos-953およびCNF-1010、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキゲルダナマイシンヒドロクロリド(17-DMAG)、例えば、NSC-707545およびKos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021、経口プリン)、ガネテスピブ(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)またはIPI-504;
(xx)モノクローナル抗体(非結合または放射性同位体、毒素または他の薬剤に結合)、抗体誘導体および関連薬剤、例えば、抗CD、抗VEGFR、抗HER2、抗CTLA4、抗PD-1または抗EGFR抗体抗EGFR抗体、例えば、リツキシマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、イブリツモマブチウクセタン(CD20)、GA101(CD20)、トシツモマブ(CD20)、エピラツズマブ(CD22)、リンツズマブ(CD33)、ジェムツツマブオゾガミシン(CD33)、アレムツズマブ(CD52)、ガリキシマブ(CD80)、トラスツズマブ(HER2抗体)、ペルツズマブ(HER2)、トラスツズマブ-DM1(HER2)、エルツマキソマブ(HER2およびCD3)、セツキシマブ(EGFR)、パニツムマブ(EGFR)、ネシツムマブ(EGFR)、ニモツズマブ(EGFR)、ベバシズマブ(VEGF)、イピリムマブ(CTLA4)、カツマキスマブ(catumaxumab)(EpCAMおよびCD3)、アバゴボマブ(CA125)、ファーレツズマブ(葉酸受容体)、エロツズマブ(CS1)、デノスマブ(RANKリガンド)、フィギツムマブ(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、マパツムマブ(TRAIL受容体)、metMAB(met)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、ナプツモマブエスタフェナトクス(5T4)、シルツキシマブ(IL6)、または免疫調剤、例えば、CTLA-4遮断抗体および/またはPD-1およびPD-L1および/もしくはPD-L2に対する抗体、例えば、イピリムマブ(CTLA4)、MK-3475(ペムブロリズマブ、旧称ラムブロリズマブ、抗PD-1)、ニボルマブ(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP-514またはMEDI4736(抗PD-L1)、またはトレメリムマブ(旧称チシリムマブ、CP-675,206、抗CTLA-4);
(xxi)エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)またはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックスまたはラロキシフェン;
(xxii)アロマターゼ阻害剤および関連薬剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタンまたはボロゾールなどの;
(xxiii)抗アンドロゲン(すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト)および関連剤、例えばビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロンまたはケトコナゾール;
(xxiv)ホルモンおよびその類似体、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール(別名ジエチルスチルボエストロール)またはオクトレオチド;
(xxv)ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノアート、フェンプロピオネート)、フルオキシメストロン(fluoxymestrone)、ゴシポール;
(xxvi)ステロイドシトクロムP450 17アルファ-ヒドロキシラーゼ17,20-リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン;
(xxvii)生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト(GnRAs)、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリン、ブセレリンまたはデスロレリン;
(xxviii)グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン;
(xxix)レチノイド、レキシノイド(rexinoids)、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)などの分化誘導薬、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテンまたはトレチノイン;
(xxx)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ;
(xxxi)クロマチン標的療法、例えば、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、パノビスタット、レスミノスタット、アベキシノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、エンチノスタット、キシノスタット、プラシノスタット、テフィノスタット、モセチノスタット、ギブノスタット、CUDC-907、CUDC-101、ACY-1215、MGCD-290、EVP-0334、RG-2833、4SC-202、ロミデプシン、AR-42(Ohio State University)、CG-200745、バルプロ酸、CKD-581、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、ダシノスタット(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット、クラミドシン、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101またはアピシジン;
(xxxii)プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、デランゾミブ(CEP-18770)、イキサゾミブ(MLN-9708)、オプロゾミブ(ONX-0912)またはマリゾミブ;
(xxxiii)光力学性薬剤、例えば、ポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン;
(xxxiv)海洋生物由来の抗がん剤、例えば、トラベクテジン;
(xxxv)例えばベータ粒子放射性アイソトープ(例えばヨウ素-131、イットリウム-90)またはアルファ粒子放射性アイソトープ(例えばビスマス-213またはアクチニウム-225)との放射免疫療法のための放射能標識薬剤、例えば、イブリツモマブ、ヨウ素トシツモマブ;
(xxxvi)テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
(xxxvii)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット、メタスタット;
(xxxviii)組み換えインターフェロン(例えば、インターフェロン-γおよびインターフェロンα)ならびにインターロイキン(例えば、インターロイキン2)、例えば、アルデスロイキン、ニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2bまたはペグインターフェロンα2b;
(xxxix)選択的免疫応答調節剤、例えば、サリドマイドまたはレナリドマイド;
(xl)治療用ワクチン、例えば、シプロイセルT(プロベンジ)またはOncoVex;
(xli)サイトカイン活性化剤、例えば、ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジンまたはチモシン;
(xlii)三酸化二砒素;
(xliii)Gタンパク質共役受容体(GPCR)の阻害剤、例えば、アトラセンタン;
(xliv)L-アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼまたはペガデマーゼなどの酵素;
(xlv)DNA修複阻害剤、例えば、PARP阻害剤、例えば、オラパリブ、ベラパリブ(velaparib)、イニパリブ、INO-1001、AG-014699またはONO-2231;
(xlvi)デス・レセプター(例えば、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体)のアゴニスト、例えば、マパツムマブ(旧称HGS-ETR1)、コナツムマブ(conatumumab)(旧称AMG 655)、PRO95780、レクサツムマブ、ドゥラネルミン、CS-1008、アポマブまたは組換えTRAILリガンド、例えば、組換えヒトTRAIL/Apo2リガンド;
(xlvii)予防薬(補助剤);すなわち、化学療法剤に関連した副作用をいくらか低減または軽減する薬剤、例えば
-制吐剤、
-化学療法に関連する好中球減少の継続期間を予防または減少し、および、血小板、赤血球または白血球の量の減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、インターロイキン-11(例えば、オプレルベキン)、エリトロポイエチン(EPO)およびその類似体(例えばダーベポエチンアルファ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのコロニー刺激因子類似体(GM-CSF)(例えば、サルグラモスチム)ならびに果粒球コロニー刺激因子(G-CSF)およびその類似体(例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム)、
-デノスマブまたはビスホスフォネートなどの骨吸収を阻害する薬剤、例えばゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネートおよびイバンドロネート、
-炎症反応を抑制する薬剤、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン、
-先端巨大症または他の稀なホルモン産生腫瘍を有する患者において成長ホルモンおよびIGF-I(および他のホルモン)の血中濃度を低下させるために使用される薬剤、例えば、ホルモンソマトスタチンの合成形態、例えば、酢酸オクトレオチド、
-葉酸の濃度を低下させる薬剤に対する解毒剤、例えば、ロイコボリンまたはフォリニン酸、
-痛みのための薬剤、例えば、モルヒネ、ジアモルヒネおよびフェンタニルなどのアヘン剤
-非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えば、COX-2阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、
-粘膜炎のための薬剤、例えば、パリフェルミン
-食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のための薬剤、例えば、酢酸メゲストロール。
以上のように、本発明によれば、以下の発明が提供される。
[1]式(I):
Xは、CR4、NまたはNR3であり;
ここで、
・XがCR4である場合、Uは窒素を表し、かつ、R6はオキソを表し;または・XがNである場合、Uは炭素を表し、かつ、R6はヒドロキシメチルもしくは-CH(ORx)CH2ORzを表し;または
・XがNR3である場合、Uは炭素を表し、かつ、R6はオキソを表し;
破線(-------)は、一重または二重結合を表し、ここで、前記破線のうちの少なくとも2本は二重結合を表し;
R1およびR2は独立に、水素またはメチルを表し;
R3は、水素、メチルまたは-NH2を表し;
R4は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、-NH2またはフッ素を表し;
R5は、非置換n-ブチルまたはフェニル基上で1個もしくは2個のフッ素により置換されたベンジルを表し;かつ
RxおよびRzは独立に、水素またはメチルを表す]
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
[2]R1およびR2の一方が水素を表し、他方がメチルを表すか、またはR1およびR2の両方が水素を表す、[1]に記載の化合物。
[3]R1およびR2の両方が水素を表す、[1]または[2]に記載の化合物。[4]R4が水素またはメチルを表す、[1]~[3]のいずれかに記載の化合物。[5]R5が非置換n-ブチルまたはフェニル基の2、3および/もしくは4位上で1もしくは2個のフッ素により置換されたベンジルを表す、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物。
[6]R5が非置換n-ブチルを表す、[5]に記載の化合物。
[7]R5が、フェニル基の2、3または4位上で1個のフッ素により置換されたベンジル、例えば、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジルまたは4-フルオロベンジルを表し、特に、R5が、フェニル基の4位上で1個のフッ素により置換されたベンジル、例えば、4-フルオロベンジルを表す、[5]に記載の化合物。
[8]R5が、フェニル基の2,3位、3,4位または2,4位上で2個のフッ素により置換されたベンジル、例えば、2,3-ジフルオロベンジル、3,4-ジフルオロベンジルまたは2,4-ジフルオロベンジルを表し、特に、R5が、フェニル基の2,4位上で2個のフッ素により置換されたベンジル、例えば、2,4-ジフルオロベンジルを表す、[5]に記載の化合物。
[9]R5が非置換n-ブチル、4-フルオロフェニルまたは2,4-ジフルオロフェニルを表す、[5]に記載の化合物。
[10]R5が4-フルオロフェニルを表す、[9]に記載の化合物。
[11]RxおよびRzの一方が水素を表し、他方がメチルを表すか、またはRxおよびRzの両方が水素を表す、[1]~[10]のいずれかに記載の化合物。
[12]Rxが水素またはメチルを表し、かつ、Rzが水素を表す、[11]に記載の化合物。
[13]式(Ia):
の化合物である[1]に記載の化合物、またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
[14]式(Ib):
の化合物である、[1]に記載の化合物、またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
[15]式(Ic):
の化合物である、[1]に記載の化合物、またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
[16]式(Id):
[17]実施例1~37から選択される、[1]に記載の化合物、またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
[18]実施例2の遊離塩基である、[1]に記載の化合物、またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
[19]1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンの乳酸塩、メシル酸塩または硫酸塩である、[1]に記載の化合物。
[20]1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンのL-(+)-乳酸塩、例えば、1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンL-(+)-乳酸塩(C型)である、[1]に記載の化合物。
[21][1]~[20]のいずれかに記載の式(I)の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
[22][1]~[20]のいずれかに記載の式(I)の化合物を1以上の治療薬と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
[23]療法における使用のための、[1]~[20]のいずれかに記載の化合物。
[24]XIAPおよび/またはcIAPなどのIAPにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療における使用のための、[1]~[20]のいずれかに記載の化合物。
[25]XIAPおよび/またはcIAPなどのIAPを過剰発現する疾患状態または病態の予防または治療における使用のための、[1]~[20]のいずれかに記載の化合物。
[26]本明細書に記載の疾患状態または病態の予防または治療における使用のための[1]~[20]のいずれかに記載の化合物。
[27]癌の予防または治療における使用のための、[1]~[20]のいずれかに記載の化合物。
[28]1以上(例えば、1または2)の他の治療薬(例えば、抗癌剤)と組合せた、[1]~[20]のいずれかに記載の化合物。
[29]癌の予防または治療などの療法における使用のための1以上(例えば、1または2)の他の治療薬(例えば、抗癌剤)と組み合わせた、[1]~[20]のいずれかに記載の化合物。
[30]有効量の[1]~[20]のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、IAPにより媒介される疾患または病態を有する患者を治療する方法。
分析LC-MSシステムおよび方法の説明
以下の実施例では、化合物を以下に記載するシステムを用い、以下に記載する条件を実行して、質量分析法により特性決定した。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用される場合、化合物に関して引用された質量は、モノアイソトピック質量(すなわち、35Cl;79Brなど)である。
HPLCシステム: Waters2795
Mass Spec検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 2996 PDA
キャピラリ電圧: 3.6kV(ESネガティブでは3.40kV)
コーン電圧: 30V
イオン源温度: 120℃
スキャン範囲: 125~800amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブまたは
エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブ
HPLCシステム: 2767オートサンプラー-2525バイナリーグラジェントポンプ
Mass Spec検出器: WatersZQ
PDA検出器: Waters2996 PDA
キャピラリ電圧: 3.5kV(ESネガティブでは3.25kV)
コーン電圧: 40V(ESネガティブでは25V)
イオン源温度<※分析: 120℃
スキャン範囲: 125~800amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブまたは
エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブ
Mass Spec検出器: Agilent 6140シングル四重極
Second検出器: Agilent 1200 MWD SL
キャピラリ電圧:ES posでは4000V(ES Negでは3500V)
フラグメンター/ゲイン: 100
ゲイン: 1
乾燥ガス流速: 7.0L/分
ガス温度: 345℃
ネブライザー圧力: 35psig
スキャン範囲: 125~800amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブ-ネガティブ切り替え
分取LC-MSは、本明細書で記載される化合物などの小さな有機分子の精製のために使用される標準的および効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)のための方法は様々で、粗材料のより良好な分離およびMSによるサンプルの検出の向上を提供し得る。分取勾配LC方法の最適化は、様々なカラム、揮発性溶離液および改質剤、ならびに勾配に関与する。分取LC-MS方法を最適化し、次いでそれを用いて化合物を精製するための方法は当技術分野で周知である。そのような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9に記載されている。
・ハードウェア:
2767デュアルループオートサンプラー/フラクションコレクタ
2525分取ポンプ
カラム選択のためのCFO(カラム流体オーガナイザー)
メイクアップポンプとしてRMA(Waters試薬マネージャー)
Waters ZQ質量分析計
Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器
Waters ZQ質量分析計
キャピラリ電圧: 3.5kV(ESネガティブでは3.2kV)
コーン電圧: 25V
イオン源温度: 120℃
スキャン範囲: 125~800amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブ
・ハードウェア:
オートサンプラー: 1100シリーズ「prepALS」
ポンプ: 分取フロー勾配のための1100シリーズ「PrepPump」および分取フロー中の改質剤をポンピングするための1100シリーズ「QuatPump」
UV検出器: 1100シリーズ「MWD」多波長検出器
MS検出器: 1100シリーズ「LC-MSD VL」
フラクションコレクター: 2×「Prep-FC」
メイクアップポンプ: 「Waters RMA」
Agilent Active Splitter
キャピラリ電圧: 4000V(ESネガティブでは3500V)
フラグメンター/ゲイン: 150/1
乾燥ガス流速: 12.0L/分
ガス温度: 350℃
ネブライザー圧力: 50psig
スキャン範囲: 125~800amu
イオン化モード: エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブ
様々な市販のカラム- アキラルおよびキラルは両方とも、移動相、有機改質剤およびpHでの変化と同時に、カラムが幅広い範囲の選択性という側面から、最大にカバーすることが可能なように使用され得る。総てのカラムは、製造業者の推奨操作条件に従って使用した。一般に、利用可能であれば5ミクロン粒径のカラムを用いた。例えば、Waters(限定されるものではないが、XBridge(商標)Prep OBD(商標)C18およびPhenyl、Atlantis(登録商標)Prep T3 OBD(商標)およびSunfire(商標)Prep OBD C18 5μm 19×100mmが包含される)、Phenomenex(限定されるものではないが、Synergy MAX-RPおよびLUX(商標)Cellulose-2)、Astec(限定されるものではないが、V、V2およびT2を包含するChirobiotic(商標)カラム)およびDiacel(登録商標)(限定されるものではないが、Chiralpak(登録商標)AD-Hを含む)のカラムが、スクリーニングのために利用可能であった。
カラム分離の性能を最適化するために、カラム製造業者が推奨する固定相の制限に合わせて、移動相溶出剤を選択した。
アキラル分取クロマトグラフィー
記載の化合物例には、示される場合には、Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007に記載されている推奨事項に従って開発した方法を用いて、HPLC精製を行った。
キラル固定相(CSP)を用いた分取分離は、鏡像異性体混合物の分解能に適用するための当然な技術である。同様に、ジアステレオマーおよびアキラル分子の分離にも適用され得る。CSP上で分取キラル分離を最適化し、次いで、それを用いて化合物を精製するための方法は当技術分野で周知である。そのような方法は、Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998に記載されている。
(R)-2-アミノ-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(100g、0.716mol)、EDC(165g、0.86mol)、カルボベンジルオキシ-L-セリン(171.4g、0.716mol)およびDCM(3.6L)の冷却混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(375mL)を滴下した。得られた混合物を窒素下、周囲温度で16時間撹拌した。40℃にて真空で溶媒を除去した後、残渣を飽和炭酸ナトリウム(1L)、水(1L)で希釈し、EtOAc(2L、2×1L)で抽出した。合わせた有機相を2M塩酸(1L)、飽和ブライン溶液(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、40℃で真空濃縮し、標題化合物(172g)を無色の固体として得た。1H NMR (Me-d3-OD): 7.44-7.28 (6H, m), 5.13 (2H, s), 4.46 (1H, d), 4.43 (1H, d), 4.25 (1H, t), 3.82-3.68 (5H, m), 1.39 (3H, d)。
(R)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオニル-アミノ)-プロピオン酸メチルエステル(製法1に記載の通りに製造され得る)(172g、0.53mol)に、窒素下、10%パラジウム炭素(8.6g)、MeOH(530mL)およびシクロヘキセン(344mL)を加えた。この混合物を17時間加熱還流した。MeOH(500mL)を加え、還流を1時間続けた。この温反応混合物をセライトパッドで濾過し、ケークを温MeOH(2×500mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。得られた固体を2-ブタノン(400mL)およびpetrol(400mL)でスラリーとし、10分かけて徐々に加えた。30分間撹拌した後、固体を濾過し、ケークを2:1 petrol/2-ブタノン(300mL)で洗浄した。濾過ケークを40℃で真空乾燥させ、標題化合物(68.3g)を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): 8.08 (1H, s), 7.90 (1H, s), 5.11 (1H, t), 3.92 (1H, q), 3.80-3.71 (1H, m), 3.71-3.60 (1H, m), 3.58-3.47 (1H, m), 1.24 (3H, d)。
MeOH(96mL)中、((2R,5R)-5-メチル-ピペラジン-2-イル)-メタノール塩酸塩(に記載の通りに製造され得る製法3)(20g、119mmol)に、0℃(氷浴)で、トリエチルアミン(48.7mL、357mmol)を加えた。MeOH(145mL)中、二炭酸tert-ブチル(61g、280mmol)を30分かけて加えた。この反応温度を<10℃で1時間維持し、1時間かけて周囲温度まで温めた後、18時間50℃に加熱した。この反応物を濃縮し、残渣をエタノール(397mL)に溶かした。水(397mL)中、NaOH(23.8g、595mmol)の溶液を加え、この反応物を18時間100℃に加熱した後、周囲温度まで冷却した。この混合物を1M HCl(約300mL)でpH9に中和し(pHメーターを使用)た後、クロロホルム(3×700mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOHに再溶解させ、濃縮した後、40℃で真空乾燥させ、標題化合物(21g、75%)を無色の固体として得た。1H NMR (Me-d3-OD): 4.20-4.07 (1H, m), 3.79 (1H, dd), 3.71-3.58 (2H, m), 3.54 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 3.18-3.01 (1H, m), 3.01-2.89 (1H, m), 2.55 (1H, dd), 1.48 (9H, s), 1.25 (3H, s)。
(2R,5R)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法4に記載の通りに製造され得る)(3.48g、15.1mmol)、ベンズアルデヒド(1.76g、16.6mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.84g、18.1mmol)および1,2-ジクロロエタン(30mL)の混合物を20℃で18時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(150mL)とDCM(3×50mL)とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)た後、真空で蒸発させて油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、petrol中0から30%EtOAc)により標題化合物(4.588g、74%)を無色の固体として得た。MS:[M+H]+=321。
0℃で、DCM(30mL)中、TEA(2.6mL、18.4mmol)を含有する(2R,5R)-4-ベンジル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法5に記載の通りに製造され得る)(1.9g、6.12mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(570μL、7.35mmol)を加えた。この溶液を室温で18時間撹拌した。この反応物をNH4Cl水溶液とDCMとで分液した。有機相を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。クロマトグラフィー(petrol中30%EtOAc)により標題化合物(1.6g)を白色固体として得た。MS:[M+H]+=339。
EtOH(300mL)中、(2R,5S)-4-ベンジル-2-メチル-5-((R)-3-メチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法7に記載の通りに製造され得る)(41.3g、102mmol)の溶液に、パラジウム炭素(10%)(33g)および酢酸(220mL)を加えた。この混合物をH2(1気圧)下、室温で18時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトパッドで濾過して触媒を除去し、溶媒を真空で除去した。粗材料を飽和NaHCO3水溶液とDCMとで分液し、生成物をDCMで抽出した(3回)。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物(30.5g)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.43-3.87 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.73-3.55 (3H, m), 3.32 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 3.16-2.93 (3H, m), 2.93-2.72 (1H, m), 2.55-2.35 (2H, m), 2.35-2.15 (2H, m), 1.89 (1H, dd), 1.45 (9H, s), 1.26 (3H, d), 0.96 (3H, d)。
撹拌子を入れた、厳重密閉された10Lフランジフラスコに、(2R,5S)-4-ベンジル-2-メチル-5-((R)-3-メチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(500g、1.24mol、1.0当量)(製法7に記載の通りに製造され得る)およびエタノール(Stock、5L)に加えた。このフラスコを窒素下に置き、10%Pd/C(Aldrich、50g、0.124mol、0.1当量)をエタノール中のペーストとして加えた。このフラスコをdi-vacポンプで数回パージし、4つのバルーンを用いて水素雰囲気下に置いた。この反応物を一晩30℃に温め、その後、NMRにより、出発材料の消耗を確認した。この反応混合物を室温まで冷却し、窒素下、セライトパッドで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、標題生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR(MeOD): 1.00 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.48 (9H, s), 2.08-2.14 (1H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.49-2.55 (1H, dd), 2.80-3.06 (4H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.61-3.78 (4H, m), 4.12-4.16 (1H, m)。
13C NMR(MeOD): 14.6, 15.7, 28.8, 40.8, 44.8, 48.3, 50.3, 53.2, 54.3, 57.5, 68.5, 73.9, 81.1, 157.0。
アセトニトリル(30mL)中、(2R,5R)-4-ベンジル-5-クロロメチル-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法6に記載の通りに製造され得る)(2.2g、6.5mmol)の溶液に、K2CO3(2.7g、19.5mmol)およびKI(1.83g、11.05mmol)、次いで、(3R、5R)-3,5-ジメチル-モルホリン(0.80g、7.0mmol)を加えた。この反応物を70℃で18時間撹拌した。次に、固体を濾去し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水とジクロロメタンとで分液した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗材料をシリカでのクロマトグラフィー(petrol中0から40%EtOAc)により精製し、標題化合物(2.56g、94%)を白色固体として得た。MS:[M+H]+=418。
10A:(2R,5S)-5-((2S,5R)-2,5-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、MS:[M+H]+=328。
トルエン(2L)中、5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン(198.2g、1.326モル)およびイソブチロニトリル(238mL、2.65モル)の氷冷溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(610mL、テトラヒドロフラン中40%、1.326モル)の溶液を加えた。この混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)を加えた。相を分離し、この水溶液を酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、40℃で真空濃縮し、標題化合物(259.8g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (1H, dd), 8.24 (1H, dd), 1.74 (6H,ブロード)。
テトラヒドロフラン(670mL)中、2-(5-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオニトリル(製法11に記載の通りに製造され得る)(135.6g、0.683モル)の冷却溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン複合体(1M、1.37L、1.365モル)を加えた。この混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した後、氷中で冷却した。この混合物を5M塩酸(335mL)に添加により急冷した。得られた混合物を40%水酸化カリウム水溶液(460mL)で塩基性とし、相を分離した。塩基性の水相を酢酸エチル(2×670mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(670mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、40℃で真空濃縮し、標題化合物(102.9g、74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 2.85 (2H, d), 1.29 (6H, d)。
10Lのフランジフラスコに、2-(5-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオンニトリル(製法11に記載の通りに製造され得る)(200g、1.00mol)、塩化ニッケル(II)六水和物(239.4g、1.00mol)およびエタノール(3.0L)を加えた。得られた緑色の溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、ドライアイス/アセトン浴を用いて0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(114.3g、3.02mol)を、反応温度を6℃より低く維持するような速度で少量ずつ加え(添加時間=1 3/4時間)て黒色懸濁液を得た。炭化が完了したところで、冷却浴を氷/水浴に替え、次いで、この反応物を一晩室温まで温めた。この反応混合物を氷浴中で0~4℃に冷却した。25%水性アンモニア溶液(2680mL)を、滴下漏斗から、反応温度を10℃より低く維持するように加えた(添加時間=1時間)。添加が完了したところで、撹拌をおよそ0℃で30分間続け、その後、混合物をセライトで濾過し、残渣をエタノール(2×750mL)で洗浄した。(注 フィルターパッドを乾燥させないこと。総濾過時間はおよそ2時間)。淡黄色/褐色濾液を大きなロータリーエバポレーターに移し、総てのエタノールが除去されるまで濃縮した。得られた緑色油状物を5Lの分液漏斗に移し、25%アンモニア水溶液を、この油状物が黄色になるまで加えた(200mL)。この油状物を分離し、水相をトルエン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を1:1 25%水溶液アンモニア溶液/ブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター(浴温70℃まで)で濃縮して粗生成物を黄色油状物(161g)として得、データは上記で得られたものと一致した。これを精製せずに次の工程で使用した。
2-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルプロピルアミン(製法12および製法12に記載の通りに製造され得る、別法)(33g、0.163モル)、炭酸カリウム(122g、0.884モル)およびNMP(100mL)の混合物を4時間150℃に加熱した。冷却混合物を水(330mL)で希釈し、トルエン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(160mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、40℃で真空濃縮し、粗材料(24.8g)を得た。5~30%酢酸エチル/petrolで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより標題化合物(21g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.61 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.06 (1H, bs), 3.31 (2H, s), 1.21 (6H, s)。
2日間にわたって撹拌しながら、6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(に記載の通りに製造され得る製法13)(2.6g、14.2mmol)、テトラヒドロフラン(26mL)と2M水酸化ナトリウム(11.4mL、22.8mmol)の混合物に、二炭酸ジ-tertブチル(3.7g、17.1mmol)を加えた。この二相混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、40℃で真空濃縮し、粗材料(6.02g)を得た。5から30%酢酸エチル/petrolで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより標題化合物(2.23g、55%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.11 (1H, d), 7.85 (1H, bs), 3.77 (2H, s), 1.52 (9H, s), 1.28 (6H, s)。
THF(685mL)およびNMP(910mL)中、6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(製法13に記載の通りに製造され得る)(91.3g、0.5mol)、臭化リチウム(130.3g、1.5mol)および[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(6.8g、0.01mol)の脱気混合物に、20℃で発熱を伴いながら、塩化4-フルオロベンジル亜鉛の溶液(THF中0.5M溶液 2L、1mol)を加えた。得られ得た暗色の混合物を窒素下、室温で18時間撹拌した。この反応物を2.5%クエン酸水溶液(900mL)で急冷し、トルエン(2×900mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×900mL)、ブライン(900mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた固体をpetrol(450mL)およびトルエン(100mL)でスラリーとした。30分間撹拌した後、固体を濾過し、ケークをpetrol(2×90mL)で洗浄した。濾過ケークを40℃で真空乾燥させ、標題化合物(107.3g)を灰色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): 7.60 (1H, d), 7.30-7.22 (2H, m), 7.15-7.06 (2H, m), 6.53 (1H, d), 5.64 (1H, s), 3.78 (2H, s), 3.22 (2H, d), 1.19 (6H, s)。
15A:6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、MS:[M+H]+=357。
15B:6-(3-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、MS:[M+H]+=257。
15C:6-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、MS:[M+H]+=205。
15D:6-(2-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、MS:[M+H]+=257。
15E:6-(2,4-ジフルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
DMF(1.67L)中、6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(製法15に記載の通りに製造され得る)(88.5g、0.345mol)の溶液を-5℃に冷却した。N-ブロモスクシンイミド(61.5g、0.345mol)を、発熱を伴いながら少量ずつ加えた。この混合物を1時間撹拌して室温まで温めた。水(2.66L)を、発熱を伴いながら加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。固体を濾過し、ケークを水(270mL)で洗浄した。濾過ケークをTHF(1.5L)に溶かし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物(109.7g)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): 7.29-7.20 (2H, m), 7.20-7.03 (2H, m), 6.64 (1H, s), 5.88 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.26 (2H, d), 1.20 (6H, s)。
16A:5-ブロモ-6-(3-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、MS:[M+H]+=335、337。
16B:5-ブロモ-6-(2-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、MS:[M+H]+=335、337。
16C:5-ブロモ-6-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、MS:[M+H]+=283、285。
16D:5-ブロモ-6-(2,4-ジフルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
-78℃に冷却したTHF(300mL)中、5-ブロモ-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(製法16に記載の通りに製造され得る)(22.8g、68.2mmol)に、15分かけてMeLi(Et2O中1.6M;51.1mL、91.8mmol)を加えた。tert-ブチルリチウム(ヘキサン中1.7M;96mL,164mmol)を30分かけて加えた。15分後、DMF(26mL)を加え、この混合物を-78℃でさらに50分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(450mL)を加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発せ、6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルバルデヒドを黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。MS:m/z=285(M+H+)+。この生成物(約68mmol)をMeOH(250mL)に懸濁させ、氷浴中で冷却した。NaBH4(3.4g、81.8mmol)を5分かけて少量ずつ加えた。冷却を除き、この混合物をさらに20分間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却した後、10分かけて10%水溶液KHSO4を注意深く添加した(注:起沸)。室温で5分間撹拌した後、この混合物を、氷浴を用いて再び冷却した。この混合物を、50%NaOH水溶液(約18mL)を添加することにより塩基性とした後、約3分の1の容量まで真空濃縮した。得られた水性混合物をCH2Cl2(1×200mL、2×100mL)で抽出し、合わせたCH2Cl2層を乾燥させた(MgSO4)。このCH2Cl2溶液を約30mLまで真空濃縮した後、トルエン(70mL)で希釈し、生成物の結晶化を誘導した。濾取して生成物を無色の結晶性固体として得た(10.6g)。第2生成物(2.1g)を濾液から回収した。濾液を濃縮し、残った材料をSiO2クロマトグラフィー(25から50%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、第3バッチ(2.1g)を得;標題化合物を全収量14.8g(2工程で76%)で得た。MS:[M+H]+=287。
(6-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-メタノール、MS:[M+H]+=235。
MeCN(175mL)中、[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-メタノール(製法17に記載の通りに製造され得る)(11.8g、41.3mmol)の冷却(約5℃)懸濁液に、塩化クロロアセチル(6.9mL、86.7mmol)を加えた。冷却を除き、この混合物を室温で30分間撹拌した。次に、この混合物を真空で蒸発させ、MeOH(200mL)に溶かした。K2CO3溶液(100mL H2O中12g)を加え、この混合物を室温で20分間撹拌し、その後、この混合物を約4分の1の容量まで真空濃縮した。水性混合物をCH2Cl2(1×100mL、2×30mL)で抽出し、合わせたCH2Cl2層を乾燥させた(MgSO4)。真空蒸発により生成物を無色の結晶性固体として得た(12.1g、約100%)、MS:[M+H]+=363。
18A:1-(2-クロロアセチル)-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=349。
18B:2-クロロ-1-{6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン、MS:[M+H]+=363。
18C:1-(2-クロロアセチル)-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3,4-トリメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=363。
18D:1-(2-クロロアセチル)-6-[(2,4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=367。
18E:1-(2-クロロアセチル)-6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3,3,4-トリメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=363。
18F:2-クロロ-1-{6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン、MS:[M+H]+=381。
18G:2-クロロ-1-[5-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]エタン-1-オン、MS:[M+H]+=393。
18H:2-クロロ-1-{6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン、MS:[M+H]+=363。
18I:1-(2-クロロ-アセチル)-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=349。
18J:1-(2-クロロ-アセチル)-6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=367。
18K:よりゆっくり溶出する前駆体からの2-クロロ-1-[5-((RまたはS)-1,2-ジヒドロキシエチル)-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]エタン-1-オン。MS:[M+H]+=393。
18L:1-(2-クロロアセチル)-6-[(2,4-フルオロフェニル)メチル]-3,3,4-トリメチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=381。
18M:より速く溶出する前駆体からの2-クロロ-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(RまたはS)-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン、MS:[M+H]+=407。
18N:より速く溶出する前駆体からの2-クロロ-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(RまたはS)-1-メトキシ-2-ヒドロキシエチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン、MS:[M+H]+=407。
18O:よりゆっくり溶出する前駆体からの2-クロロ-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(RまたはS)-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン、MS:[M+H]+=407。
18P:よりゆっくり溶出する前駆体からの2-クロロ-1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(RまたはS)-1-メトキシ-2-ヒドロキシエチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}エタン-1-オン、MS:[M+H]+=407。
18Q:1-(2-クロロ-アセチル)-6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3,4-トリメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=381。
18R:6-ブチル-1-(2-クロロ-アセチル)-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=297。
18S:1-[6-ブチル-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-2-クロロエタン-1-オン、MS:[M+H]+=311。
18T:6-ブチル-1-(2-クロロ-アセチル)-3,3-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=297。
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-4-(2-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル、MS:[M+H]+=654。
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-5-((3R,5R)-3,5-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(146mg、0.22mmol)をDMF(3mL)に溶かした。水素化ナトリウム(60%、11mg、0.27mmol)を加え、この反応混合物を30分間撹拌した。ヨードメタン(0.017mL、0.27mmol)を加え、この反応物を室温で30分間撹拌した後、水(10mL)とEtOAc(2×10mL)とで分液した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、EtOAc中0から10%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した後、分取HPLCにより標題化合物(17.6mg)を得た。MS:[M+H]+=672。
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチル-5-((R)-3-メチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(670mg、1.04mmol)をTHF(20mL)に溶かした。リチウムtert-ブトキシド(170mg、2.08mmol)、次いで、ヨードメタン(0.16mL、2.60mmol)を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した後、水(30mL)とEtOAc(2×30mL)とで分液した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCM中0から10%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(350mg)を得た。MS:[M+H]+=658。
21A:(2R,5S)-4-[2-(6-ブチル-3,3,4-トリメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-5-((3R,5R)-3,5-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、MS:[M+H]+=602。
DCM(30mL)中、6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(製法15Aに記載の通りに製造され得る)(3.88g、10.9mmol)の撹拌溶液に、周囲温度で3-クロロ過安息香酸(77%、2.7g、12.0mmol)を0.1時間かけて少量ずつ加えた。この混合物を3時間撹拌した後、飽和NaHCO3(150mL)水溶液とDCM(3×30mL)とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空蒸発させた。残渣をエーテル-petrolから結晶化させ、標題化合物(2.62g)を得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.74 (1H, s), 7.35-7.24 (2H, m), 7.13-7.02 (2H, m), 3.96 (2H, s), 3.79 (2H, s), 1.57 (6H, s), 1.53 (9H, s)。
6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-4-オキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(製法22に記載の通りに製造され得る)(0.6g、1.6mmol)と無水酢酸(4mL)の混合物を105℃で2時間、次いで、140℃で3時間加熱し、冷却した後、得られた溶液を氷水(約100g)に注いだ。得られた無色の固体を濾取した後、メタノール(15mL)に懸濁させた。NaOH水溶液(1M、1.8mL)を加え、この混合物を0.25時間撹拌した。この溶液を12mLに真空濃縮した後、水(20mL)で希釈し、得られた固体を濾取し、標題化合物(0.6g)を得た。MS:[M+H]+=373。
23A:6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-5-オキソ-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-5-オキソ-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(製法23に記載の通りに製造され得る)(0.6g、1.6mmol)、メタノール(20mL)と5M水溶液HCl(20mL)の混合物を還流下で16時間加熱し、冷却した後、水で処理した。得られた固体を濾取し、標題化合物(0.255g)を得た。MS:[M+H]+=273。
トルエン(50mL)中、5-ブロモ-6-(3-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(製法16Aに記載の通りに製造され得る)(4.5g、13.43mmol)の溶液に、塩化アセチル(1.05mL、14.78mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液(50mL)を加え、生成物をEtOAc(2×40mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物(4.99g)を得た。MS:[M+H]+=377。
25A:1-[5-ブロモ-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン、MS:[M+H]+=377。
THF(30mL)およびNMP(30mL)中、1-[5-ブロモ-6-(3-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(製法25に記載の通りに製造され得る)(4.9g、13.0mmol)、LiBr(3.35g、39.0mmol)および[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(180mg、0.26mmol)の脱気溶液に、塩化メチル亜鉛(THF中2M、10mL、20mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水(20mL)および5%クエン酸水溶液(3mL)に注ぎ、生成物をトルエン-EtOAc(1:1、2×40mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物(4.05g)を得た。MS:[M+H]+=313。
EtOH(60mL)および水(60mL)中、酢酸1-アセチル-6-(3-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イルメチルエステル(製法28に記載の通りに製造され得る)(3.49g、9.43mmol)およびNaOH(6.0g、150mmol)の溶液を還流下で一晩加熱した。EtOHを蒸発させ、pHを5M HClでpH=8に調整し、生成物をDCM(3×30mL)で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカで精製し、petrol-EtOAc 0から100%で溶出させ、標題化合物(2.04g)を得た。MS:[M+H]+=287。
[6-(2-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-メタノール、[M+H]+=287。
[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-メタノール、[M+H]+=287。
[6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-メタノール、1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.22-7.12 (1H, m), 7.00-6.82 (2H, m), 6.67-6.59 (1H, m), 4.72-4.61 (2H, m), 4.04 (2H, s), 1.34 (6H, s)。
約10℃で、MeCN(130mL)中、6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(製法15に記載の通りに製造され得る)(10.1g、39mmol)の溶液に、塩化アセチル(3.6mL、51mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、真空蒸発させた。残渣をCH2Cl2と1N NaOH水溶液とで分液した。CH2Cl2層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、標題化合物(12.3g)を結晶性固体として得た。MS:m/z=299(M+H+)+。
1-[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(製法30に記載の通りに製造され得る)(12.2g、41mmol)およびmCPBA(77%、12g、約53mmol)をCH2Cl2(150mL)に溶かし、3時間撹拌した。次に、20%Na2S2O3水溶液を加え、この混合物を25分間撹拌した。水層をさらなるバッチのCH2Cl2で抽出した後、合わせたCH2Cl2層を2×1N NaOH水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空蒸発させ、標題化合物(12g)を黄色結晶性固体として得た。MS:m/z=315(M+H+)+。
1-[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-4-オキシ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(製法31に記載の通りに製造され得る)(11.55g、37mmol)をAc2O(70mL)中で5時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、氷/水(500g)に注いだ。この混合物を1時間撹拌し、生じた沈澱を濾取し、標題化合物(12.1g、92%)を灰色の固体として得た。MS:m/z=357(M+H+)+。
酢酸1-アセチル-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イルエステル(製法32に記載の通りに製造され得る)(6g、19mmol)をEtOH(60mL)に懸濁させ、2N NaOH水溶液(42mL)で処理した。この混合物を一晩撹拌した後、5N HCl水溶液で酸性化した。生成物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させた(MgSO4)。SiO2クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン中50から100%で溶出)により精製し、黄色固体を得た。これをトルエンで摩砕し、固体を回収し、標題化合物(2.4g、44%)を得た。MS:m/z=315(M+H+)+。
1-アセチル-6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=333。
1-アセチル-6-ブチル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=263。
約0℃で、DMF(30mL)中、1-アセチル-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン(に記載の通りに製造され得る製法33)(3.1g、9.9mmol)とK2CO3(2.7g、20mmol)の混合物に、ヨードメタン(0.74mL、11.9mmol)を加えた。この混合物を室温で5時間撹拌し、その後、この混合物をEtOAcと水とで分液した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。SiO2クロマトグラフィー(0から10%MeOH/EtOAcで溶出)により精製し、標題化合物(960mg、29%)を、無色の結晶固体として得た。MS:[M+H]+=329。
1-アセチル-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン(製法34に記載の通りに製造され得る)(960mg、2.9mmol)を、EtOH(10mL)と5N HCl水溶液(10mL)の混合物に溶かし、N2下、95℃で1時間加熱した。次にこの混合物を冷却し、真空濃縮した。氷および濃NH3水溶液を加え、得られた水性混合物をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2溶液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて標題化合物を得、これを即使用した。MS:[M+H]+=287。
6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=269。
6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3,-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=273。
6-ブチル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=221。
6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-5-オキソ-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、MS:[M+H]+=291。
6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-5-オキソ-1H,2H,3H,4H,5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、製法34に記載したものと同様の方法を用いて製造。MS:[M+H]+=387。
6-(2-フルオロ-ベンジル)-3,3,4-トリメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法36に記載の通りに製造され得る)から、製法24に記載したものと同様の方法を用いて製造。MS:[M+H]+=287.
1-[5-ブロモ-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(製法25Aに記載の通りに製造され得る)(7.64g、20.27mmol)、トリブチルビニルスズ(6.22mL、21.28mmol)およびビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.104g、0.20mmol)をトルエン(39mL)に溶かした。窒素で脱気した後、この反応物を2時間85℃に加熱した。この反応物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0から100%へ、酢酸エチル/petrol40~60℃)により精製し、標題化合物(3.64g)を得た。MS:[M+H]+=325。
アセトン(76mL)および水(8.5mL)中、1-[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-5-ビニル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(製法38に記載の通りに製造され得る)(3.64g、11.23mmol)に、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、13.48mL、11.23mmol)を加え、この反応物を0℃に冷却した(氷浴)。この反応物に過マンガン酸カリウム(1.78g、11.23mol)を加え、1時間撹拌した。この反応物を室温まで温め、20時間撹拌した。さらなる過マンガン酸カリウムを追加し(1.77g、33.7mmol)、1時間後、反応物をセライトで濾過し、アセトンおよび水で洗浄した。濾液を濃縮して水性混合物を得、これを酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0から100%へ、酢酸エチル/petrol40~60℃)により精製し、標題化合物(1.5g)を得た。MS:[M+H]+=359。
(RS)-1-[5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(製法39に記載の通りに製造され得る)(1.5g)を、キラル分取HPLC(キラルPAK AD-H、ヘプタン/エタノール)により精製し、39A(RまたはS)-1-[5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(速く移動する異性体)(0.5g)および39B(RまたはS)-1-[5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(ゆっくり移動する異性体)(0.6g)を得た。
(RS)-1-[5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(製法39に記載の通りに製造され得る)(0.250mg、0.70mmol)をエタノール(4.37mL)および水(4.37mL)に溶かした。水酸化ナトリウム(0.447g、11.2mmol)を加え、この反応物を4時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮した。水を加え、水溶液を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(171mg)を得た。MS:[M+H]+=317。
40A:よりゆっくり溶出する異性体39Bからの(RまたはS)-1-[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-エタン-1,2-ジオール、MS:[M+H]+=317。
40B:より速く溶出する前駆体からの(RまたはS)-1-[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-2-メトキシ-エタノール、MS:[M+H]+=331。
40C:よりゆっくり溶出する前駆体からの(RまたはS)-1-[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-2-メトキシ-エタノール、MS:[M+H]+=331。
40D:より速く溶出する前駆体からの(RまたはS)-2-[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-2-メトキシ-エタノール、MS:[M+H]+=331。
40E:よりゆっくり溶出する前駆体からの(RまたはS)-2-[6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-2-メトキシ-エタノール、MS:[M+H]+=331。
0℃に冷却したジクロロメタン(20.7mL)中、(RS)-1-[5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-エタノン(製法39に記載の通りに製造され得る)(1.48g、4.13mol)に、トリエチルアミン(0.502g、4.96mmol)および塩化メタンスルホニル(0.34mL、4.34mmol)を加えた。この反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0から100%へ、酢酸エチル/petrol40~60℃)により精製し、標題化合物(1.25g)を得た。MS:[M+H]+=437。
メタノール(9.48mL)中、(RS)-メタンスルホン酸2-[1-アセチル-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]-2-ヒドロキシ-エチルエステル(製法41に記載の通りに製造され得る)(1.24g、2.84mmol)に、メタノール中のナトリウムメトキシド(25%)(1.23mL、5.69mmol)を加えた。6時間撹拌した後、さらなるメタノール中ナトリウムメトキシド(25%)(1.23mL)を追加した。この混合物を18時間撹拌した後、メタノール中ナトリウムメトキシド(25%)(1.23mL)を加えた。さらに22時間撹拌した後、水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0から100%へ、酢酸エチル/petrol40~60℃)により精製し、別個に2つの標題化合物をラセミ混合物として得た。キラルHPLC分離は次のようにして行った:
42A:ADHカラム、80/20ヘプタン エタノール、0.2%DEAにより、より速く溶出する42A1とよりゆっくり溶出する42A2を得た。
42B:LUX-2カラム、80/20ヘプタン エタノール、0.2%DEAにより、より速く溶出する42B1[1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.18 (1H, s), 7.19 (2H, dd), 7.03 (2H, t), 4.66 (1H, dd), 4.21-4.05 (2H, m), 4.05-3.82 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.13 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.42 (6H, s)]とよりゆっくり溶出する42B2を得た。
THF(80mL)および飽和水溶液Na2CO3(20mL)中、5-アミノ-2-メトキシ-4-ピコリン(5.0g、36.2mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(7.9g、36.2mmol)を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物(8.8g)を得た。MS:[M+H]+=239。
THF(100mL)中、(6-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(に記載の通りに製造され得る製法43)(2.8g、11.9mmol)の溶液に、-78℃でsec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M、28mL、39.3mmol)を加えた。この反応混合物を10分間撹拌した後、それにカニューレを介して1時間CO2ガスをバブリングさせた。この反応混合物を放置して室温まで温め、2N HClで急冷した。1N NaOHでpHをpH=4に調整し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物(4.4g)を得た。MS:[M+H]+=283。
DCM(50mL)中、(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-酢酸(製法44に記載の通りに製造され得る)(3.4g、11.9mmol)、ジイソプロピル-エチル-アミン(4.6mL、26.18mmol)、EDC(2.5g、13.09mmol)およびHOAt(1.78g、13.09mmol)の混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄した後、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカで精製し、petrol-EtOAc 0から50%で溶出させ、標題化合物(2.2g)を得た。MS:[M+H]+=265。
アセトン(25mL)中、5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法45に記載の通りに製造され得る)(1.94g、7.35mmol)、K2CO3(2.33g、18.57mmol)およびヨードメタン(1.14mL、18.57mmol)の混合物を還流下で3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を水とDCMとで分液した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカで精製し、petrol- EtOAc 0から20%で溶出させ、標題化合物(1.47g)を得た。MS:[M+H]+=293。
アセトニトリル(50mL)中、5-メトキシ-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法46に記載の通りに製造され得る)(1.43g、4.9mmol)、NaI(1.47g、9.8mmol)および臭化4-フルオロベンジル(0.67mL、5.4mmol)の混合物を還流下で5時間加熱し、室温で一晩撹拌し、再び還流下でさらに6時間加熱した。この反応混合物を冷却し、10%Na2S2O3水溶液に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカで精製し、petrol-EtOAc 0から100%で溶出させ、標題化合物(910mg)を得た。MS:[M+H]+=387。
47A:6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、MS:[M+H]+=405。
TFA(5mL)およびDCM(5mL)中、6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法47に記載の通りに製造され得る)(910mg、2.36mmol)の溶液を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと飽和NaHCO3とで分液し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、標題化合物(0.67g)を得た。MS:[M+H]+=287。
THF(30mL)中、6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-1,6-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジオン(製法48に記載の通りに製造され得る)(526mg、1.84mmol)の溶液に、BH3.Me2Sの溶液(2M、9.7mL、18.4mmol)を加え、この混合物を還流下で3時間加熱し、冷却し、MeOH(10mL)を注意深く加え、還流下で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと飽和NaHCO3とで分液した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物(494mg)を得た。精製せずに使用した。MS:[M+H]+=273。
49A:6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3,4-トリメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=305。
49B:6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=291。
DMF(2mL)中、1-(2-クロロ-アセチル)-6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン(製法18Dに記載の通りに製造され得る)(117mg、0.32mmol)の溶液に、炭酸カリウム(88mg、0.64mmol))およびO-(2,4-ジニトロフェニル)-ヒドロキシルアミン(95mg、0.48mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、この混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機画分を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、petrol中20から65%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(79mg)を橙色の固体として得た。MS:[M+H]+=382。
50A:4-アミノ-1-(2-クロロ-アセチル)-6-(4-フルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=364。
50B:4-アミノ-1-(2-クロロ-アセチル)-6-ブチル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン、MS:[M+H]+=312。
DMF中、6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法47Aに記載の通りに製造され得る)(1.0g、2.47mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(529mg、2.97mmol)を加えた。この溶液を60℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、生成物をDCMで抽出した(3回)。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.1gの標題化合物を黄色固体として得た。MS:[M+H]+=484。
ジオキサン(10mL)中、4-ブロモ-6-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法51に記載の通りに製造され得る)(935mg、1.93mmol)およびPd(dppf)2Cl2(282mg、0.38mmol)の溶液に、ヘプタン中、Me2Zn溶液(1M、5.8mL、5.8mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物をN2下、70℃、密閉バイアル中で1時間撹拌した。次に、Me2Znの第2アリコート(5.8mL、5.8mmol)を加え、撹拌を2時間維持した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3で急冷し、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、200mgの標題化合物を黄色半固体として得た。MS:[M+H]+=319。
5-メトキシ-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、製法48に記載したものと同様の手順を用いて製造。MS:[M+H]+=193。
THF(60mL)中、5-メトキシ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-オン(製法53に記載の通りに製造され得る)(2.8g、14.6mmol)の溶液に、BH3.THF(1M、150mL、150mmol)の溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。MeOH(50mL)を注意深く加え、還流下で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと飽和NaHCO3とで分液した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、petrol-EtOAc 0から60%で溶出するシリカで精製し、標題化合物(2.27g)を得た。MS:[M+H]+=179。
THF(10mL)および飽和水溶液Na2CO3(4mL)中、5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(製法54に記載の通りに製造され得る)(534mg、3.0mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(780mg、3.6mmol)を加え、この反応混合物を一晩撹拌した後、それを水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物(760mg)を得た。MS:[M+H]+=279。
アセトニトリル(25mL)中、5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法55に記載の通りに製造され得る)(760mg、2.7mmol)、NaI(410mg、2.7mmol)および臭化クロチル(0.33mL、3.24mmol)の混合物を還流下で5時間熱した。この反応混合物を冷却し、10%Na2S2O3上に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカで精製し、petrol-EtOAc 0から70%で溶出させ、標題化合物(433mg)を得た。MS:[M+H]+=319。
EtOH(15mL)中、6-((E)-ブト-2-エニル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製法56に記載の通りに製造され得る)(433mg、1.36mmol)およびPd/C(10%、100mg)の混合物を1時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカで精製し、petrol-EtOAc 0から50%で溶出させ、標題化合物(387mg)を得た。MS:[M+H]+=321。
TFA(5mL)およびDCM(5mL)中、6-ブチル-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(380mg、1.19mmol)の溶液を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと飽和NaHCO3とで分液し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカで精製し、petrol-EtOAc 0から100%で溶出させ、標題化合物(170mg)を得た。MS:[M+H]+=221。
以下の手順は、下表に示される実施例1~37の実例である。
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン二塩酸塩(1.00g、1.0当量、1.00重量)(実施例2に記載の通りに製造され得る)をRBフラスコに装填し、水(10.0mL、10.0容量、10.00重量)に溶かし、窒素下、18~23℃で撹拌し、麦わら色の溶液(pH=4.73、T=19.3℃)を得た。この水溶液に酢酸エチル(10.0mL、10.0容量)を加え、この二相混合物を18~23℃で5分間撹拌した。層に分け、水層(pH=4.58、19.6℃)を前記フラスコに戻した。炭酸水素ナトリウム(388.2mg、3×1.05当量.、0.4重量)を加えたところ(注意深く)、起沸が見られた。この混合物を20分間撹拌し(pH=7.51、18.2℃)、ジクロロメタン(5.0mL、5.0容量)を加え、この混合物を同じ条件下でさらに5分間撹拌した。層に分け、ジクロロメタン層を保持し、水層(pH=7.66、T=17.7℃)を前記フラスコに戻した。ジクロロメタン(2×5.0mL、2×5.0容量)でさらに2回の抽出を行い(pH=8.25、T=18.5℃およびpH=8.47、T=18.3℃)、合わせた有機層を硫酸ナトリウム(1.0g、1.0重量)で乾燥させ、濾過し、減圧下、40℃(400mbar)で濃縮乾固した。次に、この濃縮物を40℃(<20mbar)で2時間にわたって乾燥させ、白色泡沫(850.2mg、インプットおよびアウトプットw/wアッセイに関して、102%th.、100% corr.)、94.3%w/w osfb(TCNBに対する)を得、これは酢酸エチル(3.4%w/w)およびジクロロメタン(0.8%w/w)を含有していた。
反応は、オーブン乾燥を用いなかったこと以外は、実施例39に関して記載した手順に従って行い、白色固体(529.1mg、90%th.)、96.1%w/w oasfb(TCNBに対する)を得、これはTBME(5.9%w/w)および水(3.8%w/w)を含んでおり、XRPDによりB型として示された。エタノールの使用を避けた実施例40の別法もまた用いた。実施例40に関する詳細な特性決定データ(1H NMR、XRPDおよびDSC)は図4~6に示される。
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(500.0mg、1.0重量)(実施例38に記載の通りに製造され得る)の遊離塩基を10mLバイアルに装填し、エタノール(1.0mL、2.0容量)に溶かした。エタノール(4.0mL、8.0容量)中、硫酸(103.2mg、1.0当量)の溶液を、18~23℃で撹拌しながら10分かけて加え、透明なゲルを得た。バイアルの内容物を同じ温度で1時間撹拌し、その間にゲルが溶解して黄色溶液が得られた。撹拌を16時間続け、白色懸濁液が生成した。塩の結晶化の進行をXRPDによりモニタリングした。次に、この懸濁液に適宜流動化させるためにエタノール(2.0mL、4.0容量)を加え、生成物を濾過により単離し、窒素流下で乾燥させ、白色固体(465.2mg、79%th.)、94.9%w/w oasfb(TCNBに対する)を得、これはエタノール(2.9%w/w)と水(3.6%w/w)を含有しており、XRPDによりF型として示された。実施例41に関する詳細な特性決定データ(1H NMR、XRPDおよびDSC)は図7~9に示される。
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(500.0mg、1.0wt)(実施例38に記載の通りに製造され得る)の遊離塩基を25mLバイアルに装填し、2-プロパノール(2.5mL、5.0容量)に溶かした。メタンスルホン酸(276.0mg、3.0当量)を加え(弱い発熱が見られた)、得られた油状-ガム状の混合物を18~23℃で1時間撹拌した。n-ヘプタン(10.0mL、20.0容量)を10分かけてゆっくり加え、白色懸濁液と少量のガム状固体が得られた。塩の結晶化の進行をXRPDによりモニタリングした。温和な条件(18~23℃で3日間の撹拌)下で塩は結晶化しなかったので、温度を40~45℃に上げたところ、粘稠なガム状固体と透明な上清が得られた。この混合物を18~23℃に冷却し、スパチュラで流動化させ、20分間音波処理を施したところ白色懸濁が得られ、これはガム質の固体をいくらか含有していた。この懸濁液を同じ温度で20時間撹拌し、濾過し、窒素流下で乾燥させ、ベージュ色の固体(402.9mg、63%th.)、99.0%w/w oasfb(TCNBに対する)を得、これは2-プロパノール(2.3%w/w)、n-ヘプタン(0.2%w/w)、水(1.9%w/w)を含有しており、XRPDによりB型として示された。実施例42に関する詳細な特性決定データ(1H NMR、XRPDおよびDSC)は図10~12に示される。
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(10.0g、corr.)(実施例38に記載の通りに製造され得る)の遊離塩基を酢酸イソプロピル(80.0mL、8.0容量)に溶かし、淡黄色溶液を得た。固体の無水L-(+)-乳酸(1.67g、1.0当量)を同じフラスコに一度に装填したところ、フラスコの底に少量のガム状物が見られた。次に、この混合物を急速撹拌してこのガム質を流動化させ、この溶液は自発的に核形成し、固体が沈殿した。固体沈澱剤の試料をXRPDにより分析したところB型と一致した。n-ヘプタン(12.0容量)を加え、この混合物がC型に変換することを示すために、この混合物を窒素下、40℃で4日間撹拌し、この進行をXRPDによりモニタリングした(図13)。変換を完了させるため、混合物の温度を55℃に上げ、撹拌を24時間続けた(図14)。生成物を濾過により単離し(急速 <0.5分)、酢酸イソプロピル/n-ヘプタン(2.0/3.0、v/v、5.0容量)で洗浄し、窒素流下で20時間乾燥させ、標題化合物を白色粉末(8.89g、79%th.)、91.6%w/w(osfb)、C型、m.p.172℃として得た。
1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(10.0g、corr.)(実施例38に記載の通りに製造され得る)の遊離塩基を酢酸イソプロピル(60.0mL、6.0容量)に溶かし、淡黄色溶液を得た。これに酢酸イソプロピル(10.0mL、1.0容量)に溶かした無水L-(+)-乳酸(1.67g、1.0当量)を加えた。酢酸イソプロピル(10.0mL、1.0容量)の一連のすすぎを適用し、この混合物を18~23℃で撹拌し、淡黄色溶液を得た。
<10℃に冷却したメタノール(10容量)中、(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-メチル-5-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0重量)(製法19に記載の通りに製造され得る)の溶液に、1,4-ジオキサン(3容量)中4M HClをゆっくり加えた後、メタノール(0.5容量)の一連のすすぎを行う。この混合物を15~25℃に温め、この温度で少なくとも12時間撹拌した。次に、この反応混合物を30~40℃に温め、この反応がHPLCにより完了したと考えられるまで(一般に>2時間)撹拌する。完了時に、反応溶液を40℃までで濃縮乾固する。残渣を精製水(8容量)に溶かし、酢酸エチル(2×4容量)で洗浄する。酢酸エチル(3×5容量)による抽出の前に、水相のpHを、4M NaOHを用いて(必要に応じて)pH12~13に調整する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液(5容量)で洗浄し、硫酸マグネシウム(1.0重量)で少なくとも10分間乾燥させる。固体を濾去し、濾過ケークを酢酸エチル(2×2容量)で洗浄する。濾液をロータリーエバポレーターにて40℃までで濃縮し、得られた濃縮物を酢酸メチル(5容量)に溶かし、この溶液を上記のように濃縮し、1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンの遊離塩基を得る。
酢酸メチル(3容量)中、1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(1.0重量)(工程1に記載の通りに製造され得る)の遊離塩基の溶液に、酢酸メチル(0.75容量)中、L-(+)-乳酸(0.085重量)の溶液を加える。次に、酢酸メチル(0.08容量)中、1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンL-(+)-乳酸塩(C型)(0.01重量)のシードスラリー、次いで、酢酸メチル(0.75容量)中、L-(+)-乳酸(0.085重量)の溶液を装填し、酢酸メチル(0.5容量)の一連のすすぎを行う。この懸濁液をおよそ30分間撹拌した後、15~25℃に維持しながら少なくとも1時間かけてn-ヘプタン(12.0容量)を加える。この混合物を15~25℃に保持し、少なくとも2時間撹拌する。固体を濾去し、濾過ケークを2:3 酢酸メチル/n-ヘプタン(5容量)で洗浄する。この材料を、取り扱うのに適切となるまでフィルター上で乾燥させた後、オーブンにて80℃までで、酢酸メチル含量が≦0.5%w/wとなるまで乾燥させ、標題化合物を灰白色~ベージュ色の固体として得る。
(i)錠剤処方物
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、適当量の化合物(例えば、50~250mg)を適当な希釈剤、崩壊剤、圧縮剤および/または流動促進剤と混合することにより調製される。1つの可能性のある錠剤としては50mgの化合物を、希釈剤としての197mgのラクトース(BP)と滑沢剤としての3mgのステアリン酸マグネシウム、ならびに錠剤を形成するために既知の様式で圧縮することを含んでなる。圧縮錠剤はフィルムコーティングしてもよい。
カプセル処方物は、100~250mgの式(I)の化合物を等量のラクトースと混合し、得られた混合物を標準的なゼラチン硬カプセルに充填することによって調製される。要すれば、適当な崩壊剤および/または流動促進剤を適当量で含めることができる。
注射による投与のための非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態の)を、10%プロピレングリコールを含有する水に解かして、活性化合物の濃度を1.5重量%とすることによって調製することができる。次に、この溶液を等張とし、濾過または最終滅菌により無菌とし、アンプルまたはバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填し、密封する。
注射用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態の)(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を水に溶かし、その溶液を濾過除菌するかまたは最終滅菌し、密封可能な1mlバイアルまたはアンプルまたはプレフィルドシリンジに充填することにより調製される。
注射または注入によるi.v.送達用処方物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態の)を20mg/mlで水に溶かした後、等張となるように調整することにより調製される。次に、バイアルを密封しオートクレーブにより滅菌するか、またはアンプルもしくはバイアルもしくはプレフィルドシリンジに濾過により除菌したものを充填し密封する。
注射または注入によるi.v.送達用処方物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態の)を、バッファー(例えば、0.2M酢酸塩pH4.6)を含有する水に20mg/mlで溶かすことにより調製することができる。次に、バイアル、アンプルまたはプレフィルドシリンジを密封しオートクレーブにより滅菌するか、または濾過により除菌し密封する。
皮下投与用組成物は、式(I)の化合物を製薬等級のトウモロコシ油と混合して5~50mg/mlの濃度とすることによって調製される。この組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
調剤済みの式(I)の化合物のアリコートを50mlバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、組成物を-45℃での一工程凍結プロトコールを用いて凍結させる。アニーリングのために温度を-10℃に上げた後、-45℃で凍結させるために下げ、その後、+25℃でおよそ3400分間一次乾燥させ、次いで、温度が50℃になれば、工程を増やして二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は、80ミリトルに設定する。
本明細書で定義される式(I)の化合物またはその塩のアリコートを50mLバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、組成物は-45℃で一工程凍結プロトコールを用いて凍結される。アニーリングのために温度を-10℃に上げた後、-45℃で凍結させるために下げ、その後、+25℃でおよそ3400分間一次乾燥させ、次いで、温度が50℃になれば、工程を増やして二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は、80ミリトルに設定する。
式(I)の化合物をバッファーに溶かすことにより緩衝水溶液を調製する。この緩衝溶液を、粒状物質を除去するために濾過しながら容器(例えば、1型ガラスバイアル)に充填し、その後、部分的に密封する(例えば、フルオロテックストッパーの手段による)。化合物および処方物が十分安定であれば、その処方物は121℃で適切な時間オートクレーブにより滅菌する。処方物がオートクレーブに対して安定でなければ、それを適切なフィルターを用いて除菌し、無菌条件下で無菌バイアルに充填する。溶液は適切なサイクルを用いて凍結乾燥させる。凍結乾燥サイクルが完了したら、バイアルに大気圧まで窒素を充填し戻し、蓋をし、固定する(例えば、アルミニウムクリンプで)。静脈内投与には、凍結乾燥固体を0.9%生理食塩水または5%デキストロースなどの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成することができる。この溶液はそのまま投与することもできるし、または投与前に輸液バッグ(0.9%生理食塩水または5%デキストロースなどの薬学的に許容可能な希釈剤を含有する)中でさらに希釈することもできる。
経口投与用組成物は、ボトルまたはバイアルに式(I)の化合物を充填することにより調製される。その後、この組成物を適切な希釈剤、例えば、水、果汁、またはOraSweetもしくはSyrspendなどの市販ビヒクルで再構成する。再構成した溶液は投与カップまたは投与用経口シリンジに分注することができる。
XIAP、cIAP-1およびcIAP-2 BIR3ドメインの発現および精製
Hisタグと融合したヒトXIAP(残基252-350)、GSTタグと融合したヒトcIAP-1(残基267-363)およびHisタグと融合したヒトcIAP-2(残基244-337)の組換えBIR3ドメインを、TB培地で増殖させた大腸菌(Escherichia coli)細胞から過剰発現させた。Ni-NTAアフィニティークロマトグラフィー(XIAP/cIAP-2)またはグルタチオンセファロース4Bアフィニティークロマトグラフィー(cIAP-1)を用いて、タンパク質を溶解液から単離した。XIAPおよびcIAP-1に対するアフィニティータグを、25mM HEPES pH7.5、100mM NaCl、50μM Zn(OAc)2および1mM Ca(OAc)2中、トロンビンで切断し、次いで、サイズ排除クロマトグラフィーによってBIR3ドメインの精製を行った。cIAP-2に関してHisタグは切断されず、凝集により誘導される共有結合的自己オリゴマー化の問題のため、タンパク質は3mg/mlを超えては濃縮されなかった。精製タンパク質を、25mM Tris pH 7.5、100mM NaCl中、-80℃で保存した。
修飾SMACペプチドおよび化合物を、XIAP、cIAP-1またはcIAP-2のいずれかから蛍光トレーサーを置換する能力に関して試験した。cIAP-1、cIAP-2およびXIAPのBIR3ドメインを、アッセイ緩衝液(50mM Hepes pH7.5、0.025%Tween-20、0.01%BSAおよび1mMのDTT)中、試験化合物またはSMACベースペプチドおよびそれらそれぞれのペプチドプローブ(Peptide Protein Research)とともにインキュベートした。陽性対照はBIR3タンパクおよびトレーサーからなり(阻害無し)、陰性対照はトレーサーのみを含んだ(100%阻害)。これらのサンプルを室温で1時間(XIAPおよびcIAP-2)または3時間(cIAP-1)インキュベートした後に、蛍光偏光モード(FP485nm、520nm、520nm)のBMG Pherastarで読み取った。IC50値は、非線形最小二乗法分析を用いて用量反応プロットから決定した。
細胞増殖の阻害は、アラマーブルーアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)を用いて評価する。その方法は、生細胞がリザズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに還元する能力に基づく。各増殖アッセイに関して、細胞を96ウェルプレートに播種し、16時間回復させた後、阻害剤化合物(0.1%DMSO v/v中)を添加してさらに72時間置いた。インキュベーション期間の終了時に、10%(v/v)のアラマーブルーを添加し、さらに6時間インキュベートした後、535nM ex/590nM emで蛍光生成物の測定を行った。本発明の化合物の抗増殖活性は、3つの癌細胞系統:
・EVSA-T(ヒト乳癌)DSMZカタログ番号ACC 433
・MDA-MB-231(ヒト乳癌)ECACCカタログ番号92020424
・HCT116(ヒト結腸癌)ECACCカタログ番号91091005(非特異的細胞傷害性に関する対照として使用される非感受性細胞系統)
での化合物の増殖阻害能を評価することにより決定することができる。
下表は、1μMの実施例2と同時に添加した1ng/mlのTNF-αの存在下、24時間のアポトーシス誘導に関して評価された9種類のヒト黒色腫細胞系統のパネルの感受性をまとめたものである。ある範囲の感受性が見られ、3つの細胞系統(SK-MEL-24、WM-266-4およびWM-115)は最小の感受性を呈した(24時間後にアポトーシスを示す細胞は<20%)。この表は、1μMの実施例2と1ng/mlのTNF-αで24時間処理した後の、蛍光性カスパーゼ-3基質(NucView488-Biotium)を用いたサイトメトリーによる、切断されたカスパーゼ-3活性に関して陽性の、全細胞に対するーセンテージを詳細に示す。
安定なHEK293-XIAP-カスパーゼ-9細胞を96ウェルプレートに播種し[培養完全培地(DMEM+10%FBS+0.5mg/mLジェネティシン(Invitrogen)中1×106細胞/mLで200μl/ウェル]、37℃で一晩回復させた。化合物を0.1%DMSO中、2反復のウェルに37℃で2時間加えた。細胞を50μlの1×MSD溶解バッファー(プロテアーゼ阻害剤を含む20mM Tris.Cl(pH7.6)、150mM NaCl中、1%Triton X-100)中、室温で揺動しながら20分間溶解させた。ストレプトアビジン高結合MSDプレート(L15SB-2)をPBS中抗体の5μg/mL希釈液を用い、25μl/ウェルのビオチン化抗FLAG M2抗体(Sigma F9291)で、振盪しながら1時間コーティングした後、150μlの3%BSA/TBSTで1時間ブロッキングした。細胞溶解液(25μl)を96ウェル抗FLAGコーティングMSDプレートに加え、室温で4時間、シェーカー上に置いた。150μlのTBST(20mM Tris.Cl(pH7.6)、150mM NaCl、0.1%Tween-20)で4回洗浄した後、MSDブロッキングバッファー(3% BSA/TBST)中5μl/mLに希釈した抗カスパーゼ-9[CST#9505]を4℃で一晩加えた。プレートを150μlのTBSTで4回洗浄した後、SDブロッキングバッファー中2μg/mLに希釈した抗ウサギ-スルホタグ(MSDカタログ番号R32AB-1)を室温で2時間加えた。プレートを150μlのTBSTで4回洗浄し、150μl/ウェルの1×MSDリードバッファー(R92TC-2)を加えた後、各プレートを読み取った。
MDA-MB-231細胞を96ウェルプレートに播種し[培養完全培地(DMEM+10%FBS)中4×105細胞/mLで200μl/ウェル、37℃で一晩回復させた。化合物を0.1%DMSO中、2反復のウェルに37℃で2時間加えた。細胞を50μlの1×MSD溶解バッファー(プロテアーゼ阻害剤を含む20mM Tris.Cl(pH7.6)、150mM NaCl中、1%Triton X-100)中、室温で揺動しながら20分間溶解させた。ストレプトアビジン高結合MSDプレート(L15SB-2)をPBS中抗体の5μg/mL希釈液を用い、25μl/ウェルのビオチン化抗cIAP1抗体(R&D Systemsカタログ番号AF8181-所内でビオチン化)で、振盪しながら1時間コーティングした後、150μlの3%BSA/TBSTで1時間ブロッキングした。細胞溶解液(25μl)を96ウェル抗cIAP1コーティングMSDプレートに加え、4℃で一晩置いた。150μlのTBST(20mM Tris.Cl(pH7.6)、150mM NaCl、0.1%Tween-20)で4回洗浄した後、MSDブロッキングバッファーで6μg/mLに希釈した抗cIAP1-スルホタグ検出抗体(R&D Syatemsカタログ番号AF8181-所内でスルホタグを付けた)を室温で2時間加えた。プレートを150μlのTBSTで4回洗浄し、150μl/ウェルの1×MSDリードバッファー(R92TC-2)を加えた後、各プレートを読み取った。
hERGチャネルの阻害は、hERGイオンチャネルで安定してトランスフェクトされたCHO K1細胞における自動パッチクランプアッセイによって測定した。PPC測定は、IonWorks Quattro装置(Molecular Devices Corporation、ユニオンシティー、CA)を使用し、ウェル当たり64開口の384ウェルPatchPlate(Molecular Devices Corporation)を用いて実施した。試験化合物の各濃度を2反復のウェルで試験した。細胞内部への電気的接近を得るためにアムホテリシンBを終濃度200μg/mLで用いた。Human ether-a-gogo related gene(hERG)電流は、保持電位-80mVから+40mV(2秒)までのプレパルスとその後の、末尾電流の脱活性化を誘発するための-50mV(2秒)までの工程を用い、1秒間、保持電位に戻るまで測定した。化合物を、化合物読み取りの前と後の間の600秒間インキュベートした。用いた外部記録溶液は、130mMグルコン酸Na、20mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、10mM Hepes、5mMグルコース、NaOHでpHを7.3としたものであった。総てのデータを密封品質、密封低下、および電流振幅に関してフィルタリングした。3回目のパルス末尾電流の最大電流振幅を化合物添加の前(Pre)と後(Post)で計算し、Post-化合物電流振幅をPre-化合物電流振幅で割ることにより遮断量を評価した。このアッセイを用いて生成したデータを表1に詳細に示す。
hERGチャネルの阻害は、hERGイオンチャネルで安定してトランスフェクトされたHEK293細胞における手動パッチクランプアッセイにより測定した。このプロジェクトに関するデータを採集および解析するためにHEKA EPC10増幅器およびPatchMasterソフトウエアを用いた。
た後、化合物の効果を測定した。ピーク末尾電流を各化合物の添加の前後で測定した。個々の細胞の結果をそれらの各ビヒクル対照に対して正規化し、それらの結果の平均を取った。化合物濃度はそれぞれ2反復で測定した。0.1μMシサプリドを参照阻害剤として用いた。
黒色腫細胞系統を、処理の前日に24ウェルプレートの2反復のウェルに0.5×106細胞/mlで播種して接着させた。CO2インキュベーターにて37℃で24時間、細胞を、1ng/ml TNF-α(R&D Systems)を伴いまたは伴わずに、1または複数の化合物とともにインキュベートした後、トリプシン処理により細胞を採取した。24ウェルプレートからの細胞ペレットを100μlのFACSバッファー(PBS+1%ウシ胎仔血清)に再懸濁させた。NucView488試薬(Biotiumから)を終濃度2μMまで加えた。このプレートを暗所で30分間インキュベートした後、Guava easyCyte HTサイトメーター(Millipore)にて蛍光染色細胞を測定した。切断カスパーゼ-3染色をFL1チャネルで記録し、染色細胞集団および非染色細胞集団のゲートを設定するために非染色およびDMSO対照ウェルを用いた。
式(I)の化合物(化合物I)の抗癌剤(化合物II)との組合せの効果は、以下の技術を用いて評価することができる。ヒト細胞系統(例えば、MDA-MB-231およびEVSA-T)由来の細胞を96ウェル組織培養プレートに、それぞれ2.5×103、6.0×103、または4.0×103細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を48時間回復させた後、以下のように1もしくは複数の化合物またはビヒクル対照(0.35%DMSO)を添加した。
Claims (34)
- R 6 が、ヒドロキシメチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 式(IV)の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 式(XXII)の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記ハロアセチルハライドが塩化クロロアセチルである、請求項7に記載の方法。
- 式(VIII)の化合物:
式(IX)の化合物:
(I)ボラン-テトラヒドロフラン複合体を、溶媒の存在下で反応させるか、もしくは
(II)塩化ニッケル(II)六水和物を反応させた後に、水素化ホウ素ナトリウムを添加するか、かつ/または
式(X)の化合物:
式(XI)の化合物:
式(XII)の化合物:
式(XIII)の化合物:
式(XIV)の化合物:
式(XV)の化合物:
を含んでなる、請求項1、4または6に記載の式(IV)の化合物を製造する方法。 - (i)式(VIII)の化合物を反応させる際に使用される溶媒がトルエンであるか、かつ/または
(ii)式(VIII)の化合物を反応させる際に使用される塩基がナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドであるか、かつ/または
(iii)式(IX)の化合物を反応させる際に使用される溶媒がテトラヒドロフランであるか、かつ/または
(iv)式(X)の化合物を環化させる際に使用される塩基が炭酸カリウムであるか、かつ/または
(v)式(X)の化合物を環化させる際に使用される溶媒がNMPであるか、かつ/または
(vi)式(XI)の化合物を反応させる際に使用される求核性有機金属試薬がハロゲン化有機亜鉛であるか、かつ/または
(vii)式(XI)の化合物を反応させる際に使用される触媒が[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリドであるか、かつ/または
(viii)式(XI)の化合物を反応させる際に使用される溶媒系がテトラヒドロフランおよびNMPであるか、かつ/または
(ix)式(XII)の化合物のハロゲン化が、ジメチルホルムアミド中N-ブロモスクシンイミドを用いることを含むか、かつ/または
(x)式(XIII)の化合物におけるL 6 の置換が、化合物(XIII)とMeLiをTHF中で反応させた後、ヘキサン中tBuLiを添加し、次いで、ジメチルホルムアミドを添加することを含むか、かつ/または
(xi)化合物(XIV)におけるホルミル基の還元が、式(XIV)の化合物と水素化ホウ素ナトリウムをメタノール中で反応させることを含むか、かつ/または
(xii)式(XV)の化合物の反応が、塩化クロロアセチルをMeCN中で反応させた後、メタノール中で炭酸カリウムを添加することを含む、請求項9に記載の方法。 - (i)式(IV)の化合物と式(V)の化合物を、溶媒中、添加剤および塩基の存在下で反応させるか、または
(ii)式(IV)の化合物と式(V)の化合物を、ヨウ化カリウム、炭酸カリウムおよびアセトニトリルの存在下で反応させるか、または
(iii)式(IV)の化合物と式(V)の化合物の反応後、溶媒中、酸を用いてP2のtBocを除去し、かつ前記溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、メタノールまたは水を含むこと
を含んでなる、請求項12に記載の方法。 - 前記酸がトリフルオロ酢酸または塩化水素(HCl)を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記脱保護が、トリフルオロ酢酸または塩化水素を含む酸を使用することを含み、かつジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、メタノールまたは水を含む溶媒を使用することを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記遊離塩基と前記L-(+)-乳酸を酢酸メチル中で反応させる、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物:1-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-[(2R,5R)-5-メチル-2-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンのL-(+)-乳酸塩を製造するための、請求項12に記載の方法。
- L 2 が、塩素である、請求項20に記載の化合物。
- 前記ハロアセチルハライドが、塩化クロロアセチルである、請求項28に記載の方法。
- 式(I)の化合物:
Xは、Nであり、
Uは、炭素を表し、
破線(-------)は、一重または二重結合を表し、ここで、前記破線のうちの少なくとも2本は二重結合を表し、
R5 は、非置換n-ブチルまたはフェニル基上で1個もしくは2個のフッ素により置換されたベンジルを表し、
R6は、ヒドロキシメチルもしくは-CH(OR x )CH 2 OR z を表し、かつ
R1およびR2は独立に水素またはメチルを表す。]
の保護誘導体である化合物であって、
式:
- 以下:
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-4-(2-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-メチル-5-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-メチル-5-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-メチル-5-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
(2R,5S)-4-(2-{6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-2-メチル-5-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル、および
(2R,5S)-4-{2-[6-ブチル-5-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-1H,2H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]-2-オキソエチル}-5-{[(3R,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
から選択される化合物である、請求項30に記載の化合物。 - 請求項1~6および20~27のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、請求項30に記載の式(I)の化合物を製造するための剤。
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