CN115368356A - 双环杂环化合物及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
双环杂环化合物及其治疗用途。本发明涉及新型双环杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在疾病(例如癌症)的治疗中的用途。
Description
本申请是申请号为201811129977.8、申请日为2014年12月19日、发明名称为“双环杂环化合物及其治疗用途”的发明专利申请(称为“分案申请I”)的分案申请,前述分案申请I是国际申请号为PCT/GB2014/053778、国际申请日为2014年12月19日、发明名称为“双环杂环化合物及其治疗用途”的发明专利申请(称为“原审请”)的分案申请,原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201480069940.4。
技术领域
本发明涉及新型双环杂环化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物并且涉及所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。
背景技术
IAP家族
细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)家族包括8个成员,即XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素以及BRUCE (也称为apollon)。IAP家族的成员已显示通过它们直接抑制凋亡酶的胱天蛋白酶家族成员的能力来抑制程序性细胞死亡,尽管所有8个成员的准确作用还未充分定义。所有IAP家族成员的通用结构特征为~70个氨基酸锌结合折叠,也称为杆状病毒IAP重复(BIR)结构域,它以一个到三个拷贝存在。
在IAP与其它蛋白质之间的很多相互作用通过BIR结构域上的表面沟进行介导。BIR结构域可以通过其肽结合特异性进行分类。存在三种类型的BIR结构域;第III型结构域(能够结合对于第三(P3)位置的脯氨酸具有特异性的胱天蛋白酶(和胱天蛋白酶样)肽(例如,XIAP BIR3),第II型结构域(类似于第III型结构域,但是缺少脯氨酸要求,例如XIAPBIR2),以及第I型结构域(不会结合胱天蛋白酶或类似肽,例如XIAP BIR1) (Eckelman等Cell Death and Differentiation 2008; 15: 920-928)。BIR为小的(~70个氨基酸) Zn-配位结构域,多种蛋白质使用其N-末端与BIR结构域沟相互作用。BIR拮抗剂防止胱天蛋白酶结合BIR并且因此引起胱天蛋白酶活性增加,从而诱导IAP的自动遍在蛋白化和蛋白酶体降解。
IAP在很多癌症中过表达,所述癌症包括肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌(Tamm等, Clin.Cancer Research 2000; 6(5): 1796-803),并且IAP已经涉及肿瘤生长、发病机理以及对化学疗法和辐射疗法的抗性(Tamm 2000)。
XIAP
XIAP是具有三个BIR结构域的57kDa蛋白质,第二和第三BIR结构域结合胱天蛋白酶和RING-型锌指结构(E3连接酶)。除胱天蛋白酶之外,XIAP还结合若干种蛋白质,包括连接底物如TAK1和辅因子TAB1、涉及铜体内平衡的MURR1 (Burstein等,EMBO 2004; 23:244-254)、内源性抑制剂如胱天蛋白酶的第二线粒体来源的活化剂(SMAC)以及功能不太清楚的那些蛋白质例如MAGE-D1、NRAGE (Jordan等,J. Biol. Chem.2001; 276: 39985-39989)。
BIR3结构域结合并抑制胱天蛋白酶-9,所述胱天蛋白酶为在胱天蛋白酶活化的线粒体途径中的顶端胱天蛋白酶。在BIR3结构域表面上的沟与胱天蛋白酶-9的小亚基的N-末端相互作用,从而以其具有无能催化部位的失活单体形式锁定胱天蛋白酶-9 (Shiozaki等, Mol. Cell 2003; 11: 519-527)。
除胱天蛋白酶结合之外,XIAP还通过其它机制抑制细胞凋亡。XIAP与TAK1激酶及其辅因子TAB1形成复合物,所述复合物引起JNK和MAPK信号转导途径的活化,进而引起NF-κB的活化(Sanna等,Mol Cell Biol 2002; 22: 1754-1766)。XIAP还活化NF-κB,这通过促进NF-κB易位到核并且降解IκB来进行(Hofer-Warbinek等,J. Biol. Chem.2000; 275:22064-22068, Levkau等,Circ.Res.2001; 88: 282-290)。
用XIAP转染的细胞能够响应于多种细胞凋亡刺激来阻断程序性细胞死亡(Duckett等,EMBO 1996; 15: 2685-2694, Duckett等,MCB 1998; 18: 608-615,Bratton、Lewis、Butterworth、Duckett以及Cohen, Cell Death and Differentiation2002; 9: 881-892)。
XIAP在所有正常组织中普遍表达,但是它在很多急性和慢性白血病、前列腺、肺、肾以及其它形式的肿瘤中病理地升高(Byrd等,2002;Ferreira等,2001;Hofmann等,2002;Krajewska等,2003;Schimmer等,2003;Tamm等,2000)。在新型急性髓性白血病(AML)中,XIAP表达与髓单核细胞法国-美国-英国(FAB)亚型M4/M5 (P < 0.05)和单核细胞标记在AML母细胞中的表达相关联。此外,发现XIAP在正常单核细胞中过表达,但是在粒细胞中不能检测。在AML中,XIAP显著低于具有有利的细胞遗传学而不是中等或不良细胞遗传学的患者(n = 74;P < 0.05) (Tamm等,Hematol.J. 2004; 5(6): 489-95)。
过表达赋予细胞对多重药剂疗法的抗性并且与疾病中的不良临床结果相关,所述疾病包括AML、肾癌、黑素瘤(Tamm等,Clin.Cancer Research 2000; 6: 1796-1803)以及肺癌(Hofmann等,J. Cancer Res.Clin.Oncology 2002;128(10): 554-60)。
XIAP由翻译起始的帽独立机制翻译,所述机制通过位于其5'非翻译区域的独特内部核糖体进入位点(IRES)序列元件进行介导。当大部分细胞蛋白合成受到抑制时,这允许XIAP mRNA在细胞应激条件期间活跃地翻译。响应于应激的XIAP翻译上调增加了对辐射诱导的细胞死亡的抗性(Holcik等,Oncogene 2000; 19: 4174-4177)。
XIAP抑制已通过若干种技术(包括RNA沉默、基因敲除、肽配体模拟物以及小分子拮抗剂)进行体外研究,并且已显示作为单一疗法促进细胞凋亡并且使很多肿瘤类型对化学疗法敏感,包括膀胱(Kunze等,2008; 28(4B): 2259-63)。XIAP敲除小鼠以预期的孟德尔频率出生,它们没有明显的身体或组织缺陷并且具有正常寿命(Harlin等,Mol. CellBiol. 2001; 21(10): 3604-3608)。这表明缺乏XIAP活性在正常组织中是无毒性的并且显示对肿瘤细胞的治疗窗。另外的研究已显示XIAP为1型细胞和2型细胞(包括肝细胞)的细胞凋亡之间的关键性鉴别器并且因此应小心地用于患有潜在肝病况的患者(Jost等,Nature,2009, 460, 1035-1041)。应注意,cIAP1和cIAP2水平在XIAP敲除小鼠中上调并且可以通过代偿机制防止病理学,这表明对于功能性敲除可需要泛抑制。类似地,cIAP1和cIAP2敲除小鼠也为无症状的(Conze等,Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56)。虽然缺乏任一种IAP在小鼠中不会产生明显的表型,cIAP1和cIAP2或者XIAP的缺失导致中期胚胎死亡(Moulin, EMBO J., 2012)。
内源性IAP拮抗剂如SMAC已用于验证此家族成员作为治疗剂的靶标。SMAC肽使肿瘤细胞化学敏感,在异种移植物中与铂和肿瘤坏死因子α-相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)的组合导致肿瘤生长延迟 (Fulda等,Nat. Med. 2002; 808-815;Yang等,CancerRes.2003; 63: 831-837)。
天然产物信筒子醌(embellin)被确定结合在对天然SMAC肽具有类似亲和力的XIAP的BIR3结构域的表面沟处。信筒子醌在体外细胞系中诱导细胞凋亡并且在异种移植物中引起肿瘤生长延迟(Nikolovska-Coleska等,J. Med. Chem.2004; 47(10): 2430-2440;Chitra等,Chemotherapy 1994; 40: 109-113)。
XIAP反义寡核苷酸已发展为实体瘤和血液学恶性肿瘤的治疗剂。在体外这些反义寡核苷酸已显示将蛋白质表达水平敲减~70%,诱导细胞凋亡和使细胞对化学疗法敏感以及在体内延迟肿瘤生长。已在临床试验中研究这些药剂之一AEG351156 (Hu等,Clin.CancerRes.2003; 9: 2826-2836;Cummings等,Br.J. Cancer 2005; 92: 532-538)。
发展的XIAP的小分子拮抗剂包括肽模拟物以及合成药剂。肽模拟物靶向BIR3结构域,模拟结合XIAP的胱天蛋白酶-9的SMAC分解,已显示它们在多种肿瘤细胞系中作为单一药剂以及化疗敏化剂诱导细胞凋亡并且进一步进行临床研究(Oost等,J. Med.Chem.2004; 47: 4417-4426;Sun等,Bioorg.Med. Chem.Lett.2005; 15: 793-797)。
BIR3和BIR2结构域的合成小分子拮抗剂还在若干种不同模型中表现抗肿瘤活性,包括通过膜联蛋白-V染色的细胞凋亡的诱导和针对超过三分之一NCI60细胞系板的IC50 <10 µM。XIAP拮抗剂还在5分之5的慢性淋巴细胞白血病细胞系和5分之4的急性髓性白血病细胞系中诱导原代培养的白血病细胞的剂量依赖性细胞死亡(Schimmer等,Cancer Cell2004; 5: 25-35;Berezovskaya等,Cancer Res.2005; 65(6): 2378-86)。
在肿瘤细胞系中高水平的XIAP蛋白与对一些抗癌药物(具体地为阿糖孢苷和其它核苷类)的敏感性反向相关(Tamm等,Clin.Cancer Research 2000; 6: 1796-1803)。XIAP抑制在胰腺癌体内的两个临床前模型中加强TRAIL-诱导的抗肿瘤活性(Vogler 2008)。基因表达和转染研究表明,增加的细胞凋亡抑制基因XIAP的表达在失巢凋亡抗性中并且在循环的人前列腺癌细胞的存活中起到重要作用,从而促进转移。发现小分子拮抗剂在这些模型中是抗转移的(Berezovskaya等,Cancer Res.2005; 65(6): 2378-86)。
还发现XIAP涉及与癌症和其它疾病相关的其它途径并且这些还可得益于XIAP靶向剂。XIAP的RING指结构域的E3连接酶活性能够结合TAB1和上游BMP受体(1型)二者,这表明XIAP可在TGF-β-介导的途径中发信号(Yamaguchi等,EMBO 1999; 179-187)。已显示黏着斑激酶(FAK)过表达引起XIAP表达上调(Sonoda等,J. Biol. Chem.2000; 275: 16309-16315)。E3连接酶为有吸引力的治疗靶标并且正在开发靶向在其它蛋白质如MDM2中的此活性的分子(Vassilev等,Science 2004; 303: 844-848)。XIAP连接酶活性的直接或间接抑制还可用于治疗癌症和其它疾病。可由控制程序性细胞死亡的IAP功能抑制所引起的细胞凋亡信号传导失调也涉及很多疾病,包括与细胞积累相关的病症(例如,癌症、自身免疫、炎症以及再狭窄)或者其中过度细胞凋亡导致细胞消亡的病症(例如,中风、心力衰竭、神经变性如阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、肌肉萎缩性侧索硬化症、AIDS、局部缺血(中风、心肌梗塞)以及骨质疏松症)。
XIAP在实验性自身免疫性脑脊髓炎中为重要的细胞凋亡调节剂并且为用于治疗自身免疫性病如多发性硬化(MS)的潜在药理学靶标(Moore等,2004; 203(1): 79-93)。反义介导的XIAP敲减在MS的动物模型中反转麻痹,这表明靶向XIAP和可能的其它IAP的治疗可用于治疗MS (Hebb等,Curr.Drug Disc.Tech.2008; 5(1): 75-7)。
cIAP1、cIAP-2、XIAP以及生存素在恶性胸膜间皮瘤中过表达并且是培养的间皮瘤细胞对顺铂的大程度的抗性的原因。在手术减小肿瘤体积之前的间皮瘤患者中循环的TNF-α的水平与手术之后的水平相比显著更高。TNF-α增加mRNA和IAP-1、IAP-2以及XIAP的蛋白质水平(Gordon等,2007)。NF-κB上调在响应于暴露于石棉纤维的炎症作用的间皮瘤中起到重要的存活作用(Sartore-Bianchi等,2007)。IAP拮抗剂具有反转TNF-α的促存活作用的潜能。
一旦cIAP1 & 2耗尽,细胞系上调TNF-α表达以足以按自分泌方式起作用并且杀伤细胞的能力被认为对于IAP活性是重要的(Nature Reviews Cancer (2010), 10(8), 561-74, Gryd-Hansen, M)。然而,在体内,某些肿瘤类型被促炎细胞因子网络围绕并且因此在cIAP1/2耗尽时通过细胞凋亡向细胞杀伤切换的肿瘤细胞可通过TNF-α (或其它死亡受体细胞因子激动剂)触发凋亡,所述TNF-α已通过在肿瘤微环境中的周围细胞如肿瘤相关巨噬细胞或者甚至通过肿瘤细胞本身产生。某些肿瘤类型如乳腺肿瘤、卵巢肿瘤以及黑素瘤表现出可能通过IAP拮抗剂靶向的这种“炎性表型”。
cIAP1和cIAP2
细胞IAP (cIAP) 1和2为具有三个BIR结构域、RING结构域以及胱天蛋白酶募集(CARD)结构域的IAP家族的密切相关的成员。功能性核输出信号存在于cIAP1的CARD结构域内,所述结构域似乎对于细胞分化是重要的(Plenchette等,Blood 2004; 104: 2035-2043)。此CARD结构域的存在对于IAP蛋白质家族内的cIAP1和cIAP2是独特的。这两个基因串联地位于染色体11q22中并且鉴于其高度相似性而被认为通过基因复制来产生。
cIAP1(如XIAP和生存素)在肿瘤细胞系中广泛表达,并且已发现其尤其在结肠直肠癌以及肺癌、卵巢癌、肾癌、CNS以及乳腺癌中高水平地表达(Tamm等,Clin.CancerRes.2000; 6: 1796-1803)。cIAP2表达大体上为更受限的并且被认为是受调节的,尽管通过cIAP1进行组成型遍在蛋白化和降解(Conze等,Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56;Mahoney等,PNAS 2008; 105: 11778-11783)。免疫组织化学和蛋白质印迹分析将cIAP1和cIAP2鉴别为可能的癌基因,因为二者在具有或不具有较高拷贝数目的多种肺癌中过表达(Dia等,Human Mol. Genetics 2003; 12(7): 791-801)。cIAP1表达水平在早期腺癌中似乎优先起重要作用(Hofmann等,J. Cancer Res.Clin.Oncology 2002;128(10): 554-60)。
cIAP1和cIAP2水平增加和内源性抑制剂水平减小与化学抗性相关,如对于XIAP已见到的。已发现cIAP过表达在体外与对DNA烷化剂如卡铂、顺铂以及拓扑异构酶抑制剂VP-16的抗性相关联(Tamm等,Clin.Cancer Res.2000; 6: 1796-1803)。发现在顺铂和阿霉素治疗之后在甲状腺癌中cIAP1和生存素的水平较高。细胞对化学疗法如紫杉酚的抗性显示SMAC表达减小并且从线粒体中释放很少量的这种蛋白质。发现cIAP1和生存素的下调增加了顺铂和阿霉素的细胞毒性,而SMAC的过表达提高了紫杉酚的功效。然而,通过RNA干扰的cIAP1和生存素沉默修复了对阿霉素和顺铂的敏感性(Tirrò等;Cancer Res.2006; 66(8):4263-72)。
SMAC模拟物如LBW242最初被认为主要靶向XIAP。然而,研究显示靶向cIAP1用于经由细胞中的自动遍在蛋白化进行的降解(Yang等,J. Biol. Chem.2004; 279(17): 16963-16970)并且cIAP1可有助于所产生的细胞凋亡作用。发现cIAP1的siRNA和肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导(或刺激)协同地组合并且使得细胞系更敏感(Gaither等,Cancer Res.2007;67 (24): 11493-11498)。
已证明cIAP1和cIAP2为NF-κB信号传导途径的关键性调节剂,所述信号传导途径涉及各种各样的生物过程,具体地说涉及先天性免疫和获得性免疫以及增殖和存活。NF-κB途径失调与炎症和癌症(包括肝炎和溃疡性结肠炎、胃炎、肝细胞癌结肠直肠癌以及胃癌)以及血管生成和转移相关。(Shen等, Apoptosis 2009; 14: 348-363)。
在配体结合上,TNF受体(TNF-R)募集TNFR-相关死亡结构域(TRADD)和受体相互作用蛋白(RIP) 1。然后募集TRAF2和cIAP1/cIAP2,以形成大的膜复合物。RIP1为遍在蛋白化的并且这些聚遍在蛋白链用作下游激酶的停泊位点,从而引起NF-κB途径信号传导作用(Ea等,Mol. Cell 2006; 22: 245-257;Wu等,Nat. Cell Biol. 2006; 8: 398-406)。扩展的角色为复合物并且还有待充分定义的,但是cIAP1和cIAP2被确定为TNF-α介导的NF-κB信号传导调节以及组成型(配体独立的/经典的) NF-κB信号传导的关键组分(Varfolomeev等,Cell 2007; 131(4): 669-81)。已显示cIAP1和cIAP2结合衔接蛋白TRAF2,所述衔接蛋白在经典和替代性NF-κB途径二者以及MAPK途径信号传导途径中起作用(Rothe等,Cell 2005;83: 1243-1252)。cIAP1和cIAP2在体外直接靶向RIP1用于遍在蛋白化(Betrand等,Mol.Cell 2008; 30: 689-700)。
TNF-α调节很多细胞功能,包括细胞凋亡、炎症、免疫反应以及细胞生长和分化(Trace等,Annu.Rev. Med. 1994; 45: 491-503)并且治疗性IAP拮抗剂可在其中这些功能受到影响的病况中为有益的。
TNF-α的产生可见于很多恶性肿瘤中,并且为癌症相关炎症的关键性驱动因素之一,它驱动肿瘤发展和/或进展。cIAP使癌症细胞免于TNF-α的致命作用。
NAIP
NAIP为发现的第一种IAP (Roy等,Cell 1995; 80: 167-178)。在IAP中,NAIP的特别之处在于,它具有核苷酸结合和低聚化结构域以及与在通常涉及先天性免疫的蛋白质中所包含的那些类似的富亮氨酸重复。有迹象表明NAIP在一些癌症(包括乳腺癌和食道癌(Nemoto等,Exp. Mol. Pathol.2004; 76(3): 253-9))以及MS (Choi等,J. Korean Med.2007; 22 Suppl: S17-23; Hebb等,Mult.Sclerosis 2008; 14(5): 577-94)中也可过表达。
ML-IAP
黑素瘤细胞凋亡蛋白抑制剂(ML-IAP)包含单一BIR和RING指基序。ML-IAP为通过死亡受体和化学治疗剂诱导的细胞凋亡的强力抑制剂,可能用作下游效应胱天蛋白酶的直接抑制剂(Vucic等,Curr.Biol. 2000; 10(21): 1359-66)。ML-IAP也称为含有杆状病毒IAP重复的蛋白7 (BIRC7)、肾脏细胞凋亡蛋白抑制剂(KIAP)、RING指蛋白50 (RNF50)以及Livin。ML-IAP的BIR结构域具有对于抗细胞凋亡活性所需要的在进化上保守的折叠。已发现,与表达不可检测的水平的原代黑素细胞相比,大部分黑素瘤细胞系表达高水平的ML-IAP。这些黑素瘤细胞对药物诱导的细胞凋亡具有显著更大的抗性。提高的ML-IAP表达赋予黑素瘤细胞对细胞凋亡刺激的抗性并且因此潜在地促成这种恶性肿瘤的发病机制。
ILP-2
ILP-2也称为BIRC8,它具有单个BIR结构域和RING结构域。ILP-2仅在睾丸的正常细胞中表达,并且结合胱天蛋白酶9 (Richter等,Mol. Cell.Biol. 2001; 21: 4292-301)。
生存素
生存素也称为BIRC5,它抑制胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶7,但是它的主要功能为有丝分裂过程调节,而不是细胞凋亡调节。生存素促进在有丝分裂纺锤体中形成微管,从而在细胞周期期间抵消细胞凋亡。通过生存素进行的细胞凋亡抑制预测了直肠结肠癌(Kawasaki等,Cancer Res.1998; 58(22): 5071-5074)和III期胃癌(Song等,Japanese J.Clin.Oncol.2009; 39(5): 290-296)中的不良结果。
BRUCE
BRUCE (含BIR重复的遍在蛋白缀合酶)为在具有单个BIR结构域的反式高尔基网络中的外周膜蛋白,与生存素最类似。BRUCE通过三种机制进行抑制:(i) SMAC结合、(ii)HtrA2蛋白酶以及(iii)胱天蛋白酶介导的裂解。此外,BRUCE通过遍在蛋白缀合(UBC)结构域用作E2/E3遍在蛋白连接酶。
发明内容
本发明提供式(I)化合物。本发明提供可用于疗法、具体地说可用于治疗癌症的化合物。式(I)化合物可为IAP蛋白质家族(IAP)的拮抗剂,并且尤其为XIAP和/或cIAP (如cIAP1和/或cIAP2)的拮抗剂,并且可用于治疗IAP-介导的病况。
根据本发明的第一方面,提供式(I)的化合物:
(I)
或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中
X是CR4、N或NR3;
其中
•当X是CR4时,则U表示氮和R6表示氧代;或
•当X是N时,则U表示碳和R6表示羟基甲基或-CH(ORx)CH2ORz;或
•当X是NR3时,则U表示碳和R6表示氧代;
虚线的键(-------)表示单键或双键,其中至少两个所述虚线的键表示双键;
R1和R2独立地表示氢或甲基;
R3表示氢、甲基或–NH2;
R4表示氢、甲基、羟基甲基、–NH2或氟;
R5表示未被取代的正丁基或在苯基上被一个或两个氟取代的苄基;和
Rx和Rz独立地表示氢或甲基。
在本发明的另一方面,提供用于预防或治疗本文所述的疾病或病况的式(I)的化合物、包含式(I)的化合物的药物组合物和用于合成式(I)的化合物的方法。
附图说明
图1:实施例39的1H NMR。样品在DMSO-D6中获得和校准至δ = 2.50 ppm的未氘化的DMSO溶剂残留物。包含内部参考标准(TCNB),其在δ = 8.5 ppm作为单峰呈现。
图2:实施例39的XRPD。
图3:实施例39的DSC。
图4:实施例40的1H NMR。样品在DMSO-D6中获得和校准至δ = 2.50 ppm的未氘化的DMSO溶剂残留物。包含内部参考标准(TCNB),其在δ = 8.5 ppm作为单峰呈现。
图5:实施例40的XRPD。
图6:实施例40的DSC。
图7:实施例41的1H NMR。样品在DMSO-D6中获得和校准至2.50 ppm的未氘化的DMSO溶剂残留物。
图8:实施例41的XRPD。
图9:实施例41的DSC。
图10:实施例42的1H NMR。样品在DMSO-D6中获得和校准至2.50 ppm的未氘化的DMSO溶剂残留物。
图11:实施例42的XRPD。
图12:实施例42的DSC。
图13:与实施例43的L-(+)-乳酸盐C型(标记4的衍射图)比较的实施例40的L-(+)-乳酸盐B型(标记1的衍射图)产物,t=0h (标记2的衍射图)、4天后(标记3的衍射图)的反应混合物XRPD。
图14:t=0h与B型同构的实施例43 (标记1的衍射图)、反应混合物的进展(标记2-6的衍射图)、加热t=5天后互变完成得到C型(标记7的衍射图)的XRPD。
图15:实施例43的1H NMR。样品在DMSO-D6中获得和校准至δ = 2.50 ppm的未氘化的DMSO溶剂残留物。包含内部参考标准(TCNB),其在δ = 8.5 ppm作为单峰呈现。
图16:被无水L-(+)-乳酸(标记2的衍射图)覆盖的实施例43 (标记1的衍射图)的XRPD。
图17:被无水L-(+)-乳酸(标记2的热分析图)覆盖的实施例43 (标记1的热分析图)的DSC。
具体实施方式
定义
除非上下文另外说明,在本文档的所有部分中对式(I)的引用(包括本发明的用途、方法和其它方面)包括引用如本文所定义的所有其它子式、子组、偏好、实施方案以及实例。
“IAP”一词意指任何IAP家族成员XIAP、cIAP (cIAP1和/或cIAP2)、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素和/或BRUCE,具体地说为XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP,更具体地说为XIAP、cIAP1和/或cIAP2,最具体地为XIAP和/或cIAP1。具体地说,意指IAP的BIR结构域,具体地为XIAP、cIAP1或cIAP2的BIR结构域。
“一个或多个IAP家族成员”意指任何IAP家族成员,具体地为XIAP、cIAP1和/或cIAP2,更具体地为XIAP和/或cIAP1。
“效力”为按照产生给定强度的作用所需要的量表达的药物活性的测量值。高效药物以低浓度引发较大反应。效力与亲和力和功效成比例。亲和力为药物结合受体的能力。功效为受体占用与以分子、细胞、组织或系统水平引发反应的能力之间的关系。
术语“拮抗剂”是指阻断或抑制激动剂介导的生物反应的受体配体或药物类型。拮抗剂对于其关连受体具有亲和力但不具有激动性功效,并且结合将破坏在受体处的任何配体(例如,内源性配体或底物、激动剂或反向激动剂)的相互作用并且抑制在受体处的任何配体(例如,内源性配体或底物、激动剂或反向激动剂)的功能。拮抗作用可直接或间接产生,并且可通过任何机制并以任何生理水平介导。间接拮抗作用的实例可由于引起其降解的cIAP遍在蛋白化而为cIAP的间接拮抗作用。因此,配体的拮抗作用在不同情况下可以功能不同的方式表现其自身。拮抗剂通过结合受体上的活性位点或变构位点来介导其作用,或者它们可在通常不涉及受体活性的生物学调节的独特结合位点处相互作用。拮抗剂活性根据拮抗剂-受体复合物的持久性可为可逆或不可逆的,所述持久性进而取决于拮抗剂受体结合的性质。
如本文在治疗病况即状态、病症或疾病的背景下使用的术语“治疗”大体上涉及其中实现一些需要的治疗作用(例如抑制病况进展)的治疗和疗法,无论是人还是动物(例如,在兽医应用中),并且包括减小进展速率、使进展速率停止、改善病况、减少或减轻与治疗的病况相关或通过治疗的病况引起的至少一种症状以及治愈病况。例如,治疗可减少病症的一种或若干种症状或者完全根除病症。
如本文在治疗病况即状态、病症或疾病的背景下使用的术语“预防”(即,使用化合物作为预防措施)大体上涉及其中实现一些需要的预防作用(例如在预防疾病发生或者防止疾病上)的预防或防止,无论是人或动物(例如,在兽医应用中)。预防包括持续无限的时间段完全并且全部阻断病症的所有症状、仅减慢疾病的一种或若干种症状的发作或者使疾病较不可能发生。
对疾病状态或病况如癌症的预防或治疗的提及在其范围内包括减轻或减少癌症发病率。
如本文所用的、如例如与本文所述的IAP结合来使用的(并且例如应用于不同生理过程、疾病、状态、病况、疗法、治疗或干预中的)术语“介导”意图限制性地操作,使得术语所应用的不同过程、疾病、状态、病况、治疗以及干预为其中蛋白质起到生理作用的那些。在其中所述术语应用于疾病、状态或病况的情况下,通过蛋白质所起到的生物作用可为直接或间接的并且对于疾病、状态或病况(或其病原学或进展)的表现可为需要的和/或足够的。因此,蛋白质功能(并且具体地说为异常的功能水平,例如过表达或低表达)不一定必须为疾病、状态或病况的最接近原因:而是,考虑到介导的疾病、状态或病况包括具有多因子病原学和复杂进展的那些疾病,其中仅部分涉及所述蛋白质。在其中所述术语应用于治疗、预防或干预的情况下,通过蛋白质所起到的作用可为直接或间接的并且对于治疗、预防或干预结果的操作可为需要的和/或足够的。因此,通过蛋白质介导的疾病状态或病况包括发展对任何特定癌症药物或治疗的抗性。
相对于当分开施用时单独化合物/作用剂的治疗作用,本发明的组合可产生治疗有效作用。
术语“有效”包括有利的作用,例如相加、协同、减少副作用、减少毒性、增加至疾病进展的时间、增加存活时间、一种作用剂对另一种的敏化或再敏化,或提高应答率。有利地是,有效作用可允许待施用至患者的每种或任一种组分的较低剂量,从而降低化学疗法的毒性,同时产生和/或保持相同的治疗作用。在本发明背景中“协同”作用是指通过组合产生的治疗作用,其大于组合的各作用剂当单独提供时的治疗作用的总和。在本发明背景中“相加”作用是指通过组合产生的治疗作用,其大于组合的任何作用剂当单独提供时的治疗作用。本文使用的术语“应答率”在实体瘤的情况下是指在给定时间点例如12周,肿瘤大小减少的程度。因此,例如50%应答率意指肿瘤大小减少50%。本文提及“临床应答”是指50%或更大的应答率。“部分应答”在本文定义为小于50%的应答率。
如本文所用,术语“组合”在应用于两种或更多种化合物和/或作用剂时,意在定义其中两种或更多种作用剂关联的物质。术语“组合的”和“组合”应在该背景中相应地进行解释。
组合中两种或更多种化合物/作用剂的关联可以是物理的或非物理的。物理上关联的组合化合物/作用剂的实例包括:
•组合物(例如单一制剂),其包含混合在一起的两种或更多种化合物/作用剂(例如,在同一单位剂量内);
•组合物,其包含其中两种或更多种化合物/作用剂经化学/物理化学连接(例如通过交联、分子凝聚或结合至共同的载体部分)的物质;
•组合物,其包含其中其中两种或更多种化合物/作用剂经化学/物理化学共包装(例如,布置在脂质囊泡、颗粒(例如微粒或纳米粒)或乳液小滴上或之内)的物质;
•药物试剂盒、药物包或患者包,其中两种或更多种化合物/作用剂共包装或共提供(例如作为一组单位剂量的一部分)。
非物理关联的组合化合物/作用剂的实例包括:
•物质(例如非单一制剂),其包含两种或更多种化合物/作用剂中的至少一种连同用于临时关联至少一种化合物以形成两种或更多种化合物/作用剂的物理关联的说明书;
•物质(例如非单一制剂),其包含两种或更多种化合物/作用剂中的至少一种连同用于含有两种或更多种化合物/作用剂的组合疗法的说明书;
•物质,其包含两种或更多种化合物/作用剂中的至少一种连同用于施用给患者群的说明书,所述患者群中两种或更多种化合物/作用剂中的另一种或其它已经(或正在)被施用;
•物质,其包含特别适合与两种或更多种化合物/作用剂中的另一种或其它组合使用的量或形式的两种或更多种化合物/作用剂中的至少一种。
如本文所用,术语“组合疗法”意欲定义包括使用两种或更多种化合物/作用剂的组合(如上文定义)的疗法。因此,在本申请中提及“组合疗法”、“组合”和“组合”使用化合物/作用剂可以指作为相同总体治疗方案的一部分施用的化合物/作用剂。因此,两种或更多种化合物/作用剂各自的剂量可不同:各自可同时或不同时施用。因此将理解,组合的化合物/作用剂可序贯(例如之前或之后)或同时施用,在相同的药物制剂中(即一起)或在不同的药物制剂中(即分开)。在相同的制剂中同时为作为单一制剂,而在不同的药物制剂中同时是非单一的。组合疗法中两种或更多种化合物/作用剂各自的剂量在施用途径方面也可不同。
如本文所用,术语“药物试剂盒”定义了一组一个或多个单位剂量的药物组合物连同剂量给药工具(例如测量装置)和/或递送工具(例如吸入器或注射器),任选全部包含在共同的外部包装内。在包含两种或更多种化合物/作用剂的组合的药物试剂盒中,每种化合物/作用剂可以是单一的或非单一的制剂。单位剂量可包含在泡罩包装中。药物试剂盒可任选进一步包含使用说明书。
如本文所用,术语“药物包”定义了一组一个或多个单位剂量的药物组合物,任选包含在共同的外部包装内。在包含两种或更多种化合物/作用剂的组合的药物包中,每种化合物/作用剂可以是单一的或非单一的制剂。单位剂量可包含在泡罩包装中。药物包可任选进一步包含使用说明书。
本文使用的术语“正丁基”是指包含4个碳原子的线性烷基。
本文使用的术语“氧代”是指基团=O。
虚线的键(-------)表示完成通过键连接的原子的价位所需要的单键或双键。将理解,在一些情况下,键具有芳香族特征。虚线的键(-------)表示单键或双键,使得包含X和U的环包含至少两个双键。
发明详述
根据式(I)将理解,本发明的化合物可如下表示:
其中Q表示以下A、B或C中的任一个:
在一个实施方案中Q表示A。在一个实施方案中Q表示B。在一个实施方案中Q表示C。
在一个实施方案中X表示CR4或N。在备选的实施方案中,X表示CR4或NR3。在备选的实施方案中,X表示N或NR3。在进一步的实施方案中,X表示CR4。在进一步备选的实施方案中,X表示N。在仍进一步备选的实施方案中,X表示NR3。
在一个实施方案中,R1和R2之一表示氢,和另一个表示甲基,或R1和R2均表示氢。在一个实施方案中,R1和R2之一表示氢,和另一个表示甲基。在进一步的实施方案中,R1表示甲基和R2表示氢。在备选的实施方案中,R1表示氢和R2表示甲基。在进一步备选的实施方案中,R1和R2均表示氢。
在一个实施方案中,R3表示氢或甲基。在备选的实施方案中,R3表示氢或–NH2。在进一步备选的实施方案中,R3表示甲基或–NH2。在进一步的实施方案中,R3表示氢。在进一步备选的实施方案中,R3表示甲基。在仍进一步备选的实施方案中,R3表示–NH2。
在一个实施方案中,R4表示氢或甲基。在进一步的实施方案中,R4表示氢。在备选的实施方案中,R4表示甲基。
在一个实施方案中,R5表示未被取代的正丁基或在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在一个实施方案中,R5表示未被取代的正丁基。在备选的实施方案中,R5表示在苯基上被一个或两个氟取代的苄基。在进一步的实施方案中,R5表示在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在进一步的实施方案中,R5表示在苯基的2、3或4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示2-氟苄基、3-氟苄基或4-氟苄基)。在进一步的实施方案中,R5表示在苯基的4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示4-氟苄基)。在进一步的实施方案中,R5表示在苯基的2,3、3,4或2,4位上被两个氟取代的苄基(即R5表示2,3-二氟苄基、3,4-二氟苄基或2,4-二氟苄基)。在仍进一步的实施方案中,R5表示在苯基的2,4位上被两个氟取代的苄基(即R5表示2,4-二氟苄基)。
在进一步的实施方案中,R5表示未被取代的正丁基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基。在仍进一步的实施方案中,R5表示4-氟苯基。
在一个实施方案中R6表示羟基甲基或-CH(ORx)CH2ORz。在一个实施方案中R6表示羟基甲基。
在一个实施方案中R6表示-CH(ORx)CH2ORz。在一个实施方案中,Rx和Rz之一表示氢和另一个表示甲基或Rx和Rz均表示氢。在进一步的实施方案中,Rx表示甲基和Rz表示氢。在备选的实施方案中,Rx表示氢和Rz表示甲基。在进一步备选的实施方案中,Rx和Rz均表示氢。在进一步的实施方案中,Rx表示氢或甲基和Rz表示氢。在进一步备选的实施方案中,Rx和Rz均表示甲基。
在一个实施方案中,R6表示羟基甲基、-CH(OH)CH2OH、-CH(OMe)CH2OH或-CH(OH)CH2OMe。在进一步的实施方案中,R6表示羟基甲基、-CH(OH)CH2OH或-CH(OMe)CH2OH。在仍进一步的实施方案中,R6表示羟基甲基。
在一个实施方案中R6表示氧代(即=O)。
子式
在一个实施方案中式(I)的化合物是其中:
X是CR4、N或NR3;
其中
•当X是CR4时,则U表示氮和R6表示氧代;或
•当X是N时,则U表示碳和R6表示羟基甲基或-CH(ORx)CH2ORz;或
•当X是NR3时,则U表示碳和R6表示氧代;
虚线的键(-------)表示单键或双键,其中至少两个所述虚线的键表示双键;
R1和R2之一表示氢和另一个表示甲基或R1和R2均表示氢;
R3表示氢、甲基或–NH2;
R4表示氢或甲基;
R5表示未被取代的正丁基或在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基;和
Rx和Rz之一表示氢和另一个表示甲基或Rx和Rz均表示氢。
在进一步的实施方案中式(I)的化合物是其中:
X是CR4、N或NR3;
其中
•当X是CR4时,则U表示氮和R6表示氧代;或
•当X是N时,则U表示碳和R6表示羟基甲基或-CH(ORx)CH2ORz;或
•当X是NR3时,则U表示碳和R6表示氧代;
虚线的键(-------)表示单键或双键,其中至少两个所述虚线的键表示双键;
R1和R2之一表示氢和另一个表示甲基或R1和R2均表示氢;
R3表示氢、甲基或–NH2;
R4表示氢或甲基;
R5表示未被取代的正丁基、4-氟苄基或2,4-氟苄基;
Rx表示氢或甲基;和
Rz表示氢。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物:
(Ia)
或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R1、R2、R4和R5如在任何实施方案中所定义。
在式(Ia)的化合物的一个实施方案中,R1和R2之一表示氢和另一个表示甲基或R1和R2均表示氢。在式(Ia)的化合物的进一步的实施方案中,R1表示氢和R2表示甲基或R1和R2均表示氢。
在式(Ia)的化合物的进一步的实施方案中,R1表示甲基和R2表示氢。在式(Ia)的化合物的备选的实施方案中,R1表示氢和R2表示甲基。
在式(Ia)的化合物的一个实施方案中,R4表示氢或甲基。
在式(Ia)的化合物的一个实施方案中,R5表示未被取代的正丁基或在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Ia)的化合物的一个实施方案中,R5表示未被取代的正丁基。在式(Ia)的化合物的备选的实施方案中,R5表示在苯基上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Ia)的化合物的进一步的实施方案中,R5表示在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Ia)的化合物的进一步的实施方案中,R5表示在苯基的4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示4-氟苄基)。在式(Ia)的化合物的进一步的实施方案中,R5表示在苯基的2,4位上被两个氟取代的苄基(即R5表示2,4-二氟苄基)。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(Ib)的化合物:
(Ib)
或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R1、R2、R5、R6、Rx和Rz如在任何实施方案中所定义。在一个实施方案中R6表示羟基甲基或-CH(ORx)CH2ORz。
在式(Ib)的化合物的一个实施方案中R1表示甲基和R2表示氢或R1和R2均表示氢。
在式(Ib)的化合物的进一步的实施方案中R1和R2均表示氢。
在式(Ib)的化合物的一个实施方案中R5表示未被取代的正丁基或在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Ib)的化合物的一个实施方案中R5表示未被取代的正丁基。在式(Ib)的化合物的备选的实施方案中R5表示在苯基上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Ib)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Ib)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的2、3或4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示2-氟苄基、3-氟苄基或4-氟苄基)。在式(Ib)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的2,4位上被两个氟取代的苄基(即R5表示2,4-二氟苄基)。在式(Ib)的化合物的仍进一步的实施方案中,R5表示在苯基的4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示4-氟苄基)。
在式(Ib)的化合物的一个实施方案中R6表示羟基甲基、-CH(OH)CH2OH、-CH(OMe)CH2OH或-CH(OH)CH2OMe。
在式(Ib)的化合物的进一步的实施方案中R6表示羟基甲基、-CH(OH)CH2OH或-CH(OMe)CH2OH。
在式(Ib)的化合物的仍进一步的实施方案中,R6表示羟基甲基。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(Ic)的化合物:
(Ic)
或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R1、R2、R3和R5如在任何实施方案中所定义。
在式(Ic)的化合物的一个实施方案中,R1和R2之一表示氢和另一个表示甲基或R1和R2均表示氢。在式(Ic)的化合物的进一步的实施方案中,R1表示甲基和R2表示氢或R1和R2均表示氢。
在式(Ic)的化合物的一个实施方案中,R3表示氢或甲基。在式(Ic)的化合物的备选的实施方案中,R3表示氢或–NH2。在式(Ic)的化合物的进一步备选的实施方案中,R3表示甲基或–NH2。在式(Ic)的化合物的进一步的实施方案中,R3表示氢。在式(Ic)的化合物的进一步备选的实施方案中R3表示甲基。在式(Ic)的化合物的仍进一步备选的实施方案中R3表示–NH2。
在式(Ic)的化合物的一个实施方案中R5表示未被取代的正丁基或在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Ic)的化合物的一个实施方案中R5表示未被取代的正丁基。在式(Ic)的化合物的备选的实施方案中R5表示在苯基上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Ic)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Ic)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的2或4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示2-氟苄基或4-氟苄基)。在式(Ic)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示4-氟苄基)。在式(Ic)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的2,4位上被两个氟取代的苄基(即R5表示2,4-二氟苄基)。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(Id)的化合物:
(Id)
或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R5如在任何实施方案中所定义。
在式(Id)的化合物的一个实施方案中R5表示未被取代的正丁基或在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Id)的化合物的一个实施方案中R5表示未被取代的正丁基。在式(Id)的化合物的备选的实施方案中R5表示在苯基上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Id)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。在式(Id)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的2、3或4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示2-氟苄基、3-氟苄基或4-氟苄基)。在式(Id)的化合物的进一步的实施方案中R5表示在苯基的2,4位上被两个氟取代的苄基(即R5表示2,4-二氟苄基)。在式(Id)的化合物的仍进一步的实施方案中R5表示在苯基的4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示4-氟苄基)。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物,其中R1表示甲基和R2表示氢。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物,其中R1和R2均表示氢。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物,其中R1表示氢和R2表示甲基。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物,其中R5表示未被取代的正丁基。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物,其中R5表示在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物,其中R5表示在苯基上被一个或两个氟取代的苄基。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物,其中R5表示在苯基上被两个氟取代的苄基,例如2,3二取代的、2,4二取代的、2,5二取代的、3,5二取代的、2,6二取代的或3,4二取代的。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物,其中R5表示在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物,其中R5表示在苯基的2、3或4位上被一个氟取代的苄基(即R5表示2-氟苄基、3-氟苄基或4-氟苄基)。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物,其中R5表示在苯基的2,3、3,4或2,4位上被两个氟取代的苄基(即R5表示2,3-二氟苄基、3,4-二氟苄基或2,4-二氟苄基)。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物,其中R5表示在苯基的2,4位上被两个氟取代的苄基(即R5表示2,4-二氟苄基)。
在一个实施方案中式(I)的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物,其中R5表示2,4-二氟苄基或4-氟苄基。
在一个实施方案中,本发明提供式(I)的化合物,其包含实施例1-37的化合物的游离碱,或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中本发明提供式(I)的化合物,其是实施例1-37的化合物的游离碱,或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中本发明提供式(I)的化合物,其包含实施例1-37的化合物,或其互变异构或立体化学异构形式或溶剂合物。
在进一步的实施方案中所述化合物选自实施例1-34的游离碱或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在进一步的实施方案中,本发明提供式(I)的化合物,其包含选自以下的化合物:
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮;
6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮;
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮;
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮;
1-[5-((R或S)-1,2-二羟基乙基)-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮;
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-3,3-二甲基-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮;
4-氨基-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-((R或S)-2-羟基-1-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮;
4-氨基-6-丁基-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-3,3-二甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮;
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮;
6-丁基-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-3,3-二甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮;和
6-丁基-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-3,3-二甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮;
或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在进一步的实施方案中,本发明提供选自以下的化合物:
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮二盐酸盐(E2);
6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮二盐酸盐(E6);
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮二盐酸盐(E8);
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮二盐酸盐(E19);
1-[5-((R或S)-1,2-二羟基乙基)-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮二盐酸盐(E21);
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-3,3-二甲基-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮二盐酸盐(E22);
4-氨基-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮二盐酸盐(E24);
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-((R或S)-2-羟基-1-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮三盐酸盐(E27);
4-氨基-6-丁基-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-3,3-二甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮二盐酸盐(E30);
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-1-{2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙酰基}-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮二盐酸盐(E31);
6-丁基-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-3,3-二甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮二盐酸盐(E32)和
6-丁基-1-{2-[(2R,5R)-2-{[(2S,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-3,3-二甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮二盐酸盐(E37)
或其互变异构或立体化学异构形式或溶剂合物。
在进一步的实施方案中,所述化合物选自实施例2、6、19、21、22、24、27、30、31和32的游离碱或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供式(I)的化合物,其包含1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供式(I)的化合物,其包含1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮盐酸盐或其互变异构或立体化学异构形式或溶剂合物。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮二盐酸盐(E2)。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮乳酸盐或其互变异构或立体化学异构形式或溶剂合物。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐或其互变异构或立体化学异构形式或溶剂合物。
在仍进一步的实施方案中,化合物选自实施例38 – 42。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐(A型) (E39)。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐(B型) (E40)。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐(C型) (E43)。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐或其互变异构或立体化学异构形式或溶剂合物。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐(F型) (E41)。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐或其互变异构或立体化学异构形式或溶剂合物。
在仍进一步的实施方案中,本发明提供1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐(B型) (E42)。
在进一步的实施方案中,选择的化合物不是实施例35或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在进一步的实施方案中,选择的化合物不是实施例2或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物。
为避免疑惑,应理解,一个取代基的各一般性和特定的偏好、实施方案和实施例可与本文定义的一个或多个、特别是所有其它取代基的各一般性和特定的偏好、实施方案和实施例组合,和所有这样的实施方案包括在本申请中。
盐、溶剂合物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药以及同位素
对式(I)化合物及其子组的提及还包括其离子形式、盐、溶剂合物、异构体(包括几何异构体和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素以及受保护形式,例如以下所讨论的;特别是,其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物;并且更特别是,其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物,甚至更特别是,其盐或互变异构体或溶剂合物。
盐
很多式(I)化合物可以盐形式、例如酸加成盐或者在某些情况下有机碱和无机碱的盐形式存在,例如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐。所有此类盐处于本发明的范围内,并且对式(I)化合物的提及包括所述化合物的盐形式。
本发明的盐可由包含碱或酸部分的母体化合物通过常规化学方法合成,如Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,和Use, P. Heinrich Stahl (编者)、Camille G. Wermuth (编者), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388页,2002年8月所述的方法。通常,此类盐可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中的适当碱或酸反应来制备;通常使用非水性介质,如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐(一元盐或二元盐)可用多种多样的酸(无机酸和有机酸二者)形成。酸加成盐的实例包括用选自由以下组成的组的酸形成的一元盐或二元盐:乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如,L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰基氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如,L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸,以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
一组特定的盐包括由乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲烷磺酸)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸以及乳糖酸形成的盐。一子组特定的盐包括由盐酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(-)-D-乳酸或(±)-DL-乳酸)、硫酸和甲磺酸(甲烷磺酸)形成的盐。另一子组特定的盐包括由乳酸(例如(+)-L-乳酸、(-)-D-乳酸或(±)-DL-乳酸)、硫酸和甲磺酸(甲烷磺酸)形成的盐。另一子组特定的盐包括由乳酸(例如(+)-L-乳酸、(-)-D-乳酸或(±)-DL-乳酸)和硫酸形成的盐。一种特定的盐是盐酸盐。另一种特定的盐是乳酸盐(例如实施例39、40和43的化合物)。另一种特定的盐是硫酸盐(例如实施例41的化合物)。另一种特定的盐是甲磺酸盐(例如实施例42的化合物)。一种特定的盐是乳酸盐(例如实施例39、40和43的化合物,特别是实施例43的化合物),例如L-(+)-乳酸盐。
如果化合物为阴离子的或者具有可为阴离子的官能团(例如,-COOH可为-COO-),那么盐可用产生适合的阳离子的有机碱或无机碱形成。适合的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子,如Li+、Na+以及K+;碱土金属阳离子,如Ca2+和Mg2+;以及其它阳离子,如Al3+或Zn+。适合有机阳离子的实例包括但不限于,铵离子(即,NH4 +)和取代的铵离子(例如,NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适合的取代的铵离子的实例为源于以下的那些铵离子:甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)。常见季胺离子的实例为N(CH3)4 +。
在式(I)化合物包含胺官能团的情况下,这些可例如通过根据技术人员已熟知的方法与烷化剂反应来形成季铵盐。此类季铵化合物处于式(I)的范围内。
本发明的化合物可根据形成盐的酸的pKa而作为一元盐、二元盐或三元盐,特别是一元盐或二元盐存在。
本发明的化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐,并且药学上可接受的盐的实例在Berge 等,1977, "药学上可接受的盐s," J. Pharm. Sci.,第66卷,第1-19页中进行讨论。然而,非药学上可接受的盐也可作为中间体形式制备,然后可将其转化为药学上可接受的盐。可用于例如纯化或分离本发明的化合物的此类非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。
在本发明的一个实施方案中,提供包含溶液(例如,水溶液)的药物组合物,所述溶液包含如本文所述的盐形式的式(I)化合物及其子组和实例,其浓度大于10 mg/mL,通常大于15 mg/mL并且特别是大于20 mg/mL。
N-氧化物
含有胺官能团的式(I)化合物还可形成N-氧化物。在本文中对含有胺官能团的式(I)化合物的提及还包括N-氧化物。
在化合物含有若干胺官能团的情况下,可氧化一个或多于一个氮原子以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺或者含氮杂环的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如,过氧羧酸)处理对应胺来形成,例如参见Advanced Organic Chemistry, Jerry March,第4版,Wiley Interscience,页。更具体地说,N-氧化物可通过L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)的程序制成,其中胺化合物例如在惰性溶剂如二氯甲烷中与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
几何异构体和互变异构体
式(I)化合物可以多种不同的几何异构和互变异构形式存在并且对式(I)化合物的提及包括所有此类形式。为了避免产生疑问,在化合物可以若干种几何异构或互变异构形式之一存在并且仅确切描述或示出一种形式的情况下,所有其它形式仍然由式(I)所涵盖。
例如在式(I)的化合物中,当X表示NH和U表示碳时化合物的苯环可以互变异构形式存在,如下文所示。为简单化,通式(I)示出一种形式1,但该式应视为包含两种互变异构形式(1和2)。
互变异构形式的其它实例包括例如酮形式、烯醇形式以及烯醇化形式,如在例如以下互变异构对中:酮/烯醇(以下示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇以及硝基/酸式硝基。
立体异构体
除非另外提及或指明,否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。
以常见形式用“虚线”或“楔形线”示出立体中心,例如
在化合物被描述为两种非对映异构体/差向异构体的混合物的情况下,立体中心的构型并未指定并且通过直线表示。
除非另外提及或指明,否则在式(I)化合物包含一个或多个手性中心并且可以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下,对式(I)化合物的提及包括其所有光学异构形式(例如,对映异构体、差向异构体和非对映异构体),作为单个光学异构体或者混合物(例如,外消旋混合物)或者两种或更多种光学异构体,除非上下文另外要求。
光学异构体可通过其光学活性进行表征并鉴别(即,作为+和–异构体或者d和l异构体)或者它们可根据其绝对立体化学使用由Cahn、Ingold和Prelog发展的“R和S”命名法进行表征,参见Advanced Organic Chemistry,Jerry March,第4版,John Wiley & Sons,New York, 1992,第109-114页,并且还参见Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415。
光学异构体可通过多种技术进行分离,所述技术包括手性色谱法(在手性支撑体上的色谱分析),并且此类技术为本领域技术人员所熟知的。
作为手性色谱法的一个替代方案,光学异构体可通过与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸以及(-)-樟脑磺酸形成非对映异构盐,通过优先结晶法分离非对映异构体并且然后将所述盐解离以获得游离碱的单个对映体来分离。
另外的对映体分离可通过将对映体纯的手性助剂共价连接到化合物并且然后使用常规方法如色谱法进行非对映体分离来实现。然后在这之后裂解上述共价连接以产生适当的对映体纯产物。
在式(I)化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下,一对对映体中的一种对映体可表现出优于另一对映体的优点,例如就生物活性而言。因此,在某些情况下,可能希望仅一对对映体之一或者仅多种非对映体之一用作治疗剂。因此,本发明提供包含具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物,其中至少55% (例如,至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)的式(I)化合物作为单个光学异构体(例如,对映体或非对映体)存在。在一个一般实施方案中,式(I)化合物的总量的99%或更多(例如,基本上所有)可作为单个光学异构体(例如,对映体或非对映体)存在。
涵盖双键的化合物可在所述双键处具有E (异侧)或Z (同侧)立体化学。在二价环或(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。当在本文中使用时,术语顺式和反式是根据化学文摘命名法(J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867),并且是指取代基在环部分上的位置。
特别感兴趣的为立体化学纯的那些式(I)化合物。当式(I)化合物例如被指定为R时,这意指所述化合物基本上不含S异构体。如果式(I)化合物例如被指定为E时,这意指所述化合物基本上不含Z异构体。术语顺式、反式、R、S、E以及Z为本领域技术人员所熟知的。
同位素变化
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物,即式(I)化合物,其中一个或多个原子通过具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然中通常所发现的原子质量或质量数的原子置换。
适合于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括以下各项的同位素:氢,如2H (D)和3H (T);碳,如11C、13C和14C;氯,如36Cl;氟,如18F;碘,如123I、125I和131I;氮,如13N和15N;氧,如15O、17O和18O;磷,如32P;以及硫,如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物,例如掺入放射性同位素的那些化合物可用于药物和/或基底组织分布研究中。式(I)化合物还可具有有价值的诊断特征,因为它们可用于检测或鉴别标记的化合物与其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物形成。检测或鉴别方法可使用用标记试剂如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如,鲁米诺、鲁米诺衍生物、萤光素、发光蛋白质以及荧光素酶)等标记的化合物。放射性同位素氚即 3H (T)和碳-14即 14C鉴于其易于掺入以及准备好的检测方式而特别可用于此目的。
用较重同位素如氘即 2H (D)进行的取代可提供因较大代谢稳定性例如增加的体 内半衰期或减小的剂量要求所致的某些治疗优点,并且因此可在一些情况下使用。
用发射正电子的同位素如11C、18F、15O以及13N进行的取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究,以检查靶标占据率。
同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用适当同位素标记试剂代替先前使用的未标记试剂的与所附实施例和制备中所述的那些方法类似的方法来制备。
酯
具有羧酸基团或羟基基团的式(I)化合物的酯如羧酸酯、酰氧基酯以及磷酸酯也由式(I)所涵盖。酯的实例为含有基团-C(=O)OR的化合物,其中R为酯取代基,例如C1-7烷基、C3-12杂环基或者C5-12芳基,特别为C1-6烷基。酯基团的具体实例包括但不限于-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3以及-C(=O)OPh。酰氧基(反酯)基团的实例通过-OC(=O)R表示,其中R为酰氧基取代基,例如C1-6烷基、C3-12杂环基或者C5-12芳基,特别是C1-6烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于,-OC(=O)CH3(乙酰氧基)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph以及-OC(=O)CH2Ph。磷酸酯的实例为源于磷酸的那些。
在本发明的一个实施方案中,式(I)在其范围内包括具有羧酸基团或羟基基团的式(I)化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中,式(I)在其范围内并不包括具有羧酸基团或羟基基团的式(I)化合物的酯。
溶剂合物和结晶形式
式(I)还涵盖化合物的任何多晶型和溶剂合物如水合物、醇化物等。
本发明的化合物可例如与水(即,水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物。如本文所用的,术语“溶剂合物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价结合,包括氢键结合。在某些情况下,溶剂合物将能够分离,例如当一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时。术语“溶剂合物”意图涵盖溶液相和可分离溶剂合物。适合的溶剂合物的非限制性实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的组合。当本发明的化合物处于溶液中时,它们可发挥其生物作用。
溶剂合物为药物化学中已熟知的。它们对于用于制备物质的方法(例如,关于其纯化、物质的储存(例如,其稳定性)以及物质处理的容易性)为重要的并且通常作为化学合成的分离或纯化阶段的一部分来形成。本领域技术人员可通过标准且长期使用的技术来确定,无论水合物或其它溶剂合物是否已通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件形成。此类技术的实例包括热重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线晶体学(例如,单晶X射线晶体学或者X射线粉末衍射)以及固态NMR (SS-NMR,也称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。此类技术差不多为熟练化学家的标准分析工具箱的一部分,如NMR、IR、HPLC以及MS。
或者,技术人员可使用结晶条件故意形成溶剂合物,所述结晶条件包括用于具体溶剂合物所需要的溶剂的量。此后,以上所述的标准方法可用于确定溶剂合物是否形成。
在一个实施方案中1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的盐具有<10%溶剂合物存在(例如不超过以下量中的任一个:9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05或0.01%),例如水合物、醇化物、乙酸异丙酯、乙酸甲酯或烷类例如庚烷。
在一个实施方案中1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的盐是无水的。在进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的无水盐包含不超过5% (例如不超过以下量中的任一个:4、3、2、1、0.5、0.1、0.05或0.01%)重量的水。
在一个实施方案中1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的盐包含单一结晶形式和不超过5% (例如不超过以下量中的任一个:4、3、2、1、0.5、0.1、0.05或0.01%)重量的其它结晶形式。
在一个实施方案中1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的盐是结晶的。
在一个实施方案中1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的盐是无定型的。
此外,本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式并且同样意图被包括在本发明的范围内。
本文提及“多晶型”是指式(I)的化合物存在多于一种晶体结构。化合物以多于一种晶体变化结晶的能力可对所述化合物的性质例如物理化学性质、保存期限、溶解性、制剂性质、毒性、生物利用度、吸湿性和处理性质具有作用。此外,药物化合物的治疗作用可通过药物分子的多晶型现象实现。
在一个实施方案中式(I)的化合物包含1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮或其盐的多晶形式。
在进一步的实施方案中,式(I)的化合物包含1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的盐的多晶形式。
在进一步的实施方案中,式(I)的化合物包含1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型。该化合物可如本文在实施例39中所定义制备。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐通过图1中所示的1H NMR谱来表征。
化合物的X-射线粉末图通过X-射线衍射谱的衍射角(2θ)和平面间距(d)参数来表征。这些参数通过Bragg方程nλ=2d Sin θ关联(其中n=1;λ=使用的阴极的波长;d=平面间距;和θ=衍射角)。在本文中,由于数据的特征,平面间距、衍射角和整个图案对于在X-射线粉末衍射中鉴定晶体是重要的。相对强度不应严格地解释,因为其可根据晶体生长的方向、颗粒大小和测量条件改变。此外,衍射角通常意指符合范围2θ±0.2°的衍射角。峰意指主峰,和包括在并非上述那些的衍射角上不大于介质的峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.5 ± 0.5°, 7.1 ± 0.5°, 7.9 ± 0.5°, 9.3 ± 0.5°, 10.2 ± 0.5°, 11.0 ±0.5°, 11.6 ± 0.5°, 13.3 ± 0.5°, 14.4 ± 0.5°, 15.0 ± 0.5°, 16.7 ± 0.5°,18.0 ± 0.5°, 18.4 ± 0.5°, 20.0 ± 0.5°, 21.0 ± 0.5°, 23.4 ± 0.5°, 25.2 ±0.5°和26.1 ± 0.5° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.5 ± 0.2°, 7.1 ± 0.2°, 7.9 ± 0.2°, 9.3 ± 0.2°, 10.2 ± 0.2°, 11.0 ±0.2°, 11.6 ± 0.2°, 13.3 ± 0.2°, 14.4 ± 0.2°, 15.0 ± 0.2°, 16.7 ± 0.2°,18.0 ± 0.2°, 18.4 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, 23.4 ± 0.2°, 25.2 ±0.2°和26.1 ± 0.2° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.5 ± 0.1°, 7.1 ± 0.1°, 7.9 ± 0.1°, 9.3 ± 0.1°, 10.2 ± 0.1°, 11.0 ±0.1°, 11.6 ± 0.1°, 13.3 ± 0.1°, 14.4 ± 0.1°, 15.0 ± 0.1°, 16.7 ± 0.1°,18.0 ± 0.1°, 18.4 ± 0.1°, 20.0 ± 0.1°, 21.0 ± 0.1°, 23.4 ± 0.1°, 25.2 ±0.1°和26.1 ± 0.1° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.5°, 7.1°, 7.9°, 9.3°, 10.2°, 11.0°, 11.6°, 13.3°, 14.4°, 15.0°, 16.7°,18.0°, 18.4°, 20.0°, 21.0°, 23.4°, 25.2°和26.1° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为基本上如图2所示的XRPD图。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为在图2所示的XRPD图的相同的衍射角(2θ)具有峰和任选地其中所述峰具有与图2所示的峰相同的相对强度。
技术人员将理解,本文提及关于XRPD的峰的“强度”是指相对强度,其已经考虑到背景噪音和其它这样的参数的标准化。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为具有如图2的XRPD图所示的衍射角(2θ)和强度的主峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.59 ±0.5Å, 12.44 ± 0.5Å, 11.19 ± 0.5Å, 9.50 ± 0.5Å, 8.67 ± 0.5Å, 8.04 ± 0.5Å,7.62 ± 0.5Å, 6.65 ± 0.5Å, 6.15 ± 0.5Å, 5.90 ± 0.5Å, 5.31 ± 0.5Å, 4.93 ±0.5Å, 4.82 ± 0.5Å, 4.44 ± 0.5Å, 4.23 ± 0.5Å, 3.80 ± 0.5Å, 3.53 ± 0.5Å和3.41 ± 0.5Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.59 ±0.2Å, 12.44 ± 0.2Å, 11.19 ± 0.2Å, 9.50 ± 0.2Å, 8.67 ± 0.2Å, 8.04 ± 0.2Å,7.62 ± 0.2Å, 6.65 ± 0.2Å, 6.15 ± 0.2Å, 5.90 ± 0.2Å, 5.31 ± 0.2Å, 4.93 ±0.2Å, 4.82 ± 0.2Å, 4.44 ± 0.2Å, 4.23 ± 0.2Å, 3.80 ± 0.2Å, 3.53 ± 0.2Å和3.41 ± 0.2Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.59 ±0.1Å, 12.44 ± 0.1Å, 11.19 ± 0.1Å, 9.50 ± 0.1Å, 8.67 ± 0.1Å, 8.04 ± 0.1Å,7.62 ± 0.1Å, 6.65 ± 0.1Å, 6.15 ± 0.1Å, 5.90 ± 0.1Å, 5.31 ± 0.1Å, 4.93 ±0.1Å, 4.82 ± 0.1Å, 4.44 ± 0.1Å, 4.23 ± 0.1Å, 3.80 ± 0.1Å, 3.53 ± 0.1Å和3.41 ± 0.1Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.59Å,12.44Å, 11.19Å, 9.50Å, 8.67Å, 8.04Å, 7.62Å, 6.65Å, 6.15Å, 5.90Å, 5.31Å, 4.93Å, 4.82Å, 4.44Å, 4.23Å, 3.80Å, 3.53Å和3.41Å (d, 2d.p.)。
在进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为DSC峰温度为78.69℃± 0.5℃和/或113.91℃± 0.5℃ (例如78.69℃± 0.2℃和/或113.91℃± 0.2℃,特别是78.69℃± 0.1℃和/或113.91℃± 0.1℃,更特别是78.69℃和/或113.91℃)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为DSC开始温度为72.3℃±0.5℃ (吸热峰, 宽)和/或102℃± 0.5℃ (吸热峰, 宽) (例如72.3℃± 0.2℃和/或102℃± 0.2℃,特别是72.3℃± 0.1℃和/或102℃± 0.1℃,更特别是72.3℃和/或102℃)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的A型多晶型的特征为图3所示的DSC热分析图。
在进一步的实施方案中,式(I)的化合物包含1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型。该化合物可按本文实施例40中所定义制备。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的特征为图4所示的1H NMR谱。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.6 ± 0.5°, 9.4 ± 0.5°, 11.0 ± 0.5°, 13.2 ± 0.5°, 14.3 ± 0.5°, 15.8± 0.5°, 17.4 ± 0.5°, 18.4 ± 0.5°, 19.1 ± 0.5°, 20.9 ± 0.5°, 21.8 ±0.5°, 23.1 ± 0.5°, 24.9 ± 0.5°, 26.7 ± 0.5°和27.8 ± 0.5° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.6 ± 0.2°, 9.4 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 13.2 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 15.8± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 18.4 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 20.9 ± 0.2°, 21.8 ±0.2°, 23.1 ± 0.2°, 24.9 ± 0.2°, 26.7 ± 0.2°和27.8 ± 0.2° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.6 ± 0.1°, 9.4 ± 0.1°, 11.0 ± 0.1°, 13.2 ± 0.1°, 14.3 ± 0.1°, 15.8± 0.1°, 17.4 ± 0.1°, 18.4 ± 0.1°, 19.1 ± 0.1°, 20.9 ± 0.1°, 21.8 ±0.1°, 23.1 ± 0.1°, 24.9 ± 0.1°, 26.7 ± 0.1°和27.8 ± 0.1° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.6°, 9.4°, 11.0°, 13.2°, 14.3°, 15.8°, 17.4°, 18.4°, 19.1°, 20.9°, 21.8°,23.1°, 24.9°, 26.7°和27.8° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为基本上如图5所示的XRPD图。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为在图5所示的XRPD图的相同衍射角(2θ)具有峰和任选地其中所述峰具有与图5所示的峰相同的相对强度。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为具有如图5的XRPD图所示的衍射角(2θ)和强度的主峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.39 ±0.5Å, 9.40 ± 0.5Å, 8.04 ± 0.5Å, 6.70 ± 0.5Å, 6.19 ± 0.5Å, 5.61 ± 0.5Å,5.09 ± 0.5Å, 4.82 ± 0.5Å, 4.64 ± 0.5Å, 4.25 ± 0.5Å, 4.07 ± 0.5Å, 3.85 ±0.5Å, 3.57 ± 0.5Å, 3.34 ± 0.5Å和3.21 ± 0.5Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.39 ±0.2Å, 9.40 ± 0.2Å, 8.04 ± 0.2Å, 6.70 ± 0.2Å, 6.19 ± 0.2Å, 5.61 ± 0.2Å,5.09 ± 0.2Å, 4.82 ± 0.2Å, 4.64 ± 0.2Å, 4.25 ± 0.2Å, 4.07 ± 0.2Å, 3.85 ±0.2Å, 3.57 ± 0.2Å, 3.34 ± 0.2Å和3.21 ± 0.2Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.39 ±0.1Å, 9.40 ± 0.1Å, 8.04 ± 0.1Å, 6.70 ± 0.1Å, 6.19 ± 0.1Å, 5.61 ± 0.1Å,5.09 ± 0.1Å, 4.82 ± 0.1Å, 4.64 ± 0.1Å, 4.25 ± 0.1Å, 4.07 ± 0.1Å, 3.85 ±0.1Å, 3.57 ± 0.1Å, 3.34 ± 0.1Å和3.21 ± 0.1Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.39Å,9.40Å, 8.04Å, 6.70Å, 6.19Å, 5.61Å, 5.09Å, 4.82Å, 4.64Å, 4.25Å, 4.07Å, 3.85Å,3.57Å, 3.34Å和3.21Å (d, 2d.p.)。
在进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为DSC峰温度为85.25℃± 0.5℃和/或106.72℃± 0.5℃ (例如85.25℃± 0.2℃和/或106.72℃± 0.2℃,特别是85.25℃± 0.1℃和/或106.72℃± 0.1℃,更特别是85.25℃和/或106.72℃)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为DSC开始温度为68℃± 0.5℃ (大吸热峰, 宽)和/或102℃± 0.5℃ (非常小的吸热峰, 宽) (例如68℃± 0.2℃和/或102℃± 0.2℃,特别是68℃± 0.1℃和/或102℃± 0.1℃,更特别是68℃和/或102℃)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的B型多晶型的特征为图6所示的DSC热分析图。
在进一步的实施方案中,式(I)的化合物包含1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型。该化合物可如本文实施例41所定义制备。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的特征为图7所示的1H NMR谱。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:8.5± 0.5°, 13.5 ± 0.5°, 13.9 ± 0.5°, 14.3 ± 0.5°, 16.2 ± 0.5°, 17.3 ±0.5°, 20.1 ± 0.5°, 21.3 ± 0.5°, 23.3 ± 0.5°, 24.4 ± 0.5°和27.9 ± 0.5° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:8.5± 0.2°, 13.5 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 16.2 ± 0.2°, 17.3 ±0.2°, 20.1 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2°, 23.3 ± 0.2°, 24.4 ± 0.2°和27.9 ± 0.2° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:8.5± 0.1°, 13.5 ± 0.1°, 13.9 ± 0.1°, 14.3 ± 0.1°, 16.2 ± 0.1°, 17.3 ±0.1°, 20.1 ± 0.1°, 21.3 ± 0.1°, 23.3 ± 0.1°, 24.4 ± 0.1°和27.9 ± 0.1° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:8.5°, 13.5°, 13.9°, 14.3°, 16.2°, 17.3°, 20.1°, 21.3°, 23.3°, 24.4°和27.9° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为基本上如图8所示的XRPD图。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为在图8所示的XRPD图的相同衍射角(2θ)具有峰和任选地其中所述峰具有与图8所示的峰相同的相对强度。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为具有如图8的XRPD图所示的衍射角(2θ)和强度的主峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为平面间距(d)值为10.40 ± 0.5Å,6.56 ± 0.5Å, 6.37 ± 0.5Å, 6.19 ± 0.5Å, 5.47 ± 0.5Å, 5.12 ± 0.5Å, 4.42 ±0.5Å, 4.17 ± 0.5Å, 3.82 ± 0.5Å, 3.65 ± 0.5Å和3.20 ± 0.5Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为平面间距(d)值为10.40 ± 0.2Å,6.56 ± 0.2Å, 6.37 ± 0.2Å, 6.19 ± 0.2Å, 5.47 ± 0.2Å, 5.12 ± 0.2Å, 4.42 ±0.2Å, 4.17 ± 0.2Å, 3.82 ± 0.2Å, 3.65 ± 0.2Å和3.20 ± 0.2Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为平面间距(d)值为10.40 ± 0.1Å,6.56 ± 0.1Å, 6.37 ± 0.1Å, 6.19 ± 0.1Å, 5.47 ± 0.1Å, 5.12 ± 0.1Å, 4.42 ±0.1Å, 4.17 ± 0.1Å, 3.82 ± 0.1Å, 3.65 ± 0.1Å和3.20 ± 0.1Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为平面间距(d)值为10.40Å, 6.56Å,6.37Å, 6.19Å, 5.47Å, 5.12Å, 4.42Å, 4.17Å, 3.82Å, 3.65Å和3.20Å (d, 2d.p.)。
在进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为DSC峰温度为80.31℃± 0.5℃和/或149.07℃± 0.5℃ (例如80.31℃± 0.2℃和/或149.07℃± 0.2℃,特别是80.31℃±0.1℃和/或149.07℃± 0.1℃,更特别是80.31℃和/或149.07℃)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为DSC开始温度为51.2℃± 0.5℃(吸热峰, 宽)和/或136℃± 0.5℃ (吸热峰, 宽) (例如51.2℃± 0.2℃和/或136℃±0.2℃,特别是51.2℃± 0.1℃和/或136℃±0.1℃,更特别是51.2℃和/或136℃)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐的F型多晶型的特征为图9所示的DSC热分析图。
在进一步的实施方案中,式(I)的化合物包含1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型。该化合物可如本文实施例42中所定义制备。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的特征为图10所示的1H NMR谱。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.6 ± 0.5°, 8.0 ± 0.5°, 11.8 ± 0.5°, 13.2 ± 0.5°, 14.3 ± 0.5°, 15.0 ±0.5°, 15.6 ± 0.5°, 17.1 ± 0.5°, 17.4 ± 0.5°, 17.7 ± 0.5°, 19.2 ± 0.5°,20.3 ± 0.5°, 21.2 ± 0.5°, 22.3 ± 0.5°, 23.0 ± 0.5°, 24.0 ± 0.5°, 25.8 ±0.5°, 26.8 ± 0.5°和28.9 ± 0.5° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.6 ± 0.2°, 8.0 ± 0.2°, 11.8 ± 0.2°, 13.2 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 15.0 ±0.2°, 15.6 ± 0.2°, 17.1 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 17.7 ± 0.2°, 19.2 ± 0.2°,20.3 ± 0.2°, 21.2 ± 0.2°, 22.3 ± 0.2°, 23.0 ± 0.2°, 24.0 ± 0.2°, 25.8 ±0.2°, 26.8 ± 0.2°和28.9 ± 0.2° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.6 ± 0.1°, 8.0 ± 0.1°, 11.8 ± 0.1°, 13.2 ± 0.1°, 14.3 ± 0.1°, 15.0 ±0.1°, 15.6 ± 0.1°, 17.1 ± 0.1°, 17.4 ± 0.1°, 17.7 ± 0.1°, 19.2 ± 0.1°,20.3 ± 0.1°, 21.2 ± 0.1°, 22.3 ± 0.1°, 23.0 ± 0.1°, 24.0 ± 0.1°, 25.8 ±0.1°, 26.8 ± 0.1°和28.9 ± 0.1° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:6.6°, 8.0°, 11.8°, 13.2°, 14.3°, 15.0°, 15.6°, 17.1°, 17.4°, 17.7°, 19.2°,20.3°, 21.2°, 22.3°, 23.0°, 24.0°, 25.8°, 26.8°和28.9° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为基本上如图11所示的XRPD图。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为在图11所示的XRPD图的相同衍射角(2θ)具有峰和任选地其中所述峰具有与图11所示的峰相同的相对强度。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为具有如图11的XRPD图所示的衍射角(2θ)和强度的主峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.39 ± 0.5Å, 11.05 ± 0.5Å, 7.50 ± 0.5Å, 6.70 ± 0.5Å, 6.19 ± 0.5Å, 5.90 ± 0.5Å,5.68 ± 0.5Å, 5.18 ± 0.5Å, 5.09 ± 0.5Å, 5.01 ± 0.5Å, 4.62 ± 0.5Å, 4.37 ±0.5Å, 4.19 ± 0.5Å, 3.98 ± 0.5Å, 3.86 ± 0.5Å, 3.71 ± 0.5Å, 3.45 ± 0.5Å,3.32 ± 0.5Å和3.09 ± 0.5Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.39 ±0.2Å,11.05 ± 0.2Å, 7.50 ± 0.2Å, 6.70 ± 0.2Å, 6.19 ± 0.2Å, 5.90 ± 0.2Å, 5.68± 0.2Å, 5.18 ± 0.2Å, 5.09 ± 0.2Å, 5.01 ± 0.2Å, 4.62 ± 0.2Å, 4.37 ± 0.2Å, 4.19 ± 0.2Å, 3.98 ± 0.2Å, 3.86 ± 0.2Å, 3.71 ± 0.2Å, 3.45 ± 0.2Å, 3.32± 0.2Å和3.09 ± 0.2Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.39 ± 0.1Å, 11.05 ± 0.1Å, 7.50 ± 0.1Å, 6.70 ± 0.1Å, 6.19 ± 0.1Å, 5.90 ± 0.1Å,5.68 ± 0.1Å, 5.18 ± 0.1Å, 5.09 ± 0.1Å, 5.01 ± 0.1Å, 4.62 ± 0.1Å, 4.37 ±0.1Å, 4.19 ± 0.1Å, 3.98 ± 0.1Å, 3.86 ± 0.1Å, 3.71 ± 0.1Å, 3.45 ± 0.1Å,3.32 ± 0.1Å和3.09 ± 0.1Å (d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为平面间距(d)值为13.39Å, 11.05Å, 7.50Å, 6.70Å, 6.19Å, 5.90Å, 5.68Å, 5.18Å, 5.09Å, 5.01Å, 4.62Å, 4.37Å, 4.19Å, 3.98Å, 3.86Å, 3.71Å, 3.45Å, 3.32Å和3.09Å (d, 2d.p.)。
在进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为DSC峰温度为98.63℃± 0.5℃和/或177.11℃± 0.5℃ (例如98.63℃± 0.2℃和/或177.11℃± 0.2℃,特别是98.63℃± 0.1℃和/或177.11℃± 0.1℃,更特别是98.63℃和/或177.11℃)。
在进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为DSC开始温度为73.3℃± 0.5℃(吸热峰, 宽)和/或160.8℃± 0.5℃ (吸热峰, 宽) (例如73.3℃± 0.2℃和/或160.8℃± 0.2℃,特别是73.3℃± 0.1℃和/或160.8℃± 0.1℃,更特别是73.3℃和/或160.8℃)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐的B型多晶型的特征为图12所示的DSC热分析图。
在进一步的实施方案中,式(I)的化合物包含1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型。该化合物可如本文实施例43中所定义制备。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的特征为图15所示的1H NMR谱。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:7.4 ± 0.5°, 7.9 ± 0.5°, 8.3 ± 0.5°, 8.7 ± 0.5°, 9.0 ± 0.5°, 10.4 ±0.5°, 11.2 ± 0.5°, 11.6 ± 0.5°, 12.3 ± 0.5°, 13.1 ± 0.5°, 13.9 ± 0.5°,14.7 ± 0.5°, 15.8 ± 0.5°, 16.5 ± 0.5°, 17.1 ± 0.5°, 17.9 ± 0.5°, 18.4 ±0.5°, 18.9 ± 0.5°, 19.6 ± 0.5°, 20.4 ± 0.5°, 21.0 ± 0.5°, 21.8 ± 0.5°,22.9 ± 0.5°, 23.3 ± 0.5°, 23.6 ± 0.5°, 24.0 ± 0.5°, 24.9 ± 0.5°和26.4 ±0.5° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:7.4 ± 0.2°, 7.9 ± 0.2°, 8.3 ± 0.2°, 8.7 ± 0.2°, 9.0 ± 0.2°, 10.4 ±0.2°, 11.2 ± 0.2°, 11.6 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°, 13.1 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°,14.7 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 16.5 ± 0.2°, 17.1 ± 0.2°, 17.9 ± 0.2°, 18.4 ±0.2°, 18.9 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2°, 20.4 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°,22.9 ± 0.2°, 23.3 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.0 ± 0.2°, 24.9 ± 0.2°和26.4 ±0.2° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:7.4 ± 0.1°, 7.9 ± 0.1°, 8.3 ± 0.1°, 8.7 ± 0.1°, 9.0 ± 0.1°, 10.4 ±0.1°, 11.2 ± 0.1°, 11.6 ± 0.1°, 12.3 ± 0.1°, 13.1 ± 0.1°, 13.9 ± 0.1°,14.7 ± 0.1°, 15.8 ± 0.1°, 16.5 ± 0.1°, 17.1 ± 0.1°, 17.9 ± 0.1°, 18.4 ±0.1°, 18.9 ± 0.1°, 19.6 ± 0.1°, 20.4 ± 0.1°, 21.0 ± 0.1°, 21.8 ± 0.1°,22.9 ± 0.1°, 23.3 ± 0.1°, 23.6 ± 0.1°, 24.0 ± 0.1°, 24.9 ± 0.1°和26.4 ±0.1° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为在以下衍射角具有峰的XRPD图:7.4°, 7.9°, 8.3°, 8.7°, 9.0°, 10.4°, 11.2°, 11.6°, 12.3°, 13.1°, 13.9°,14.7°, 15.8°, 16.5°, 17.1°, 17.9°, 18.4°, 18.9°, 19.6°, 20.4°, 21.0°, 21.8°,22.9°, 23.3°, 23.6°, 24.0°, 24.9°和26.4° (2θ, 1d.p)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为基本上如图16所示标记为1的XRPD图。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为在图16所示标记为1的XRPD图的相同衍射角(2θ)具有峰和任选地其中所述峰具有与图16所示标记为1的峰相同的相对强度。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为具有图16标记为1的XRPD图所示的衍射角(2θ)和强度的主峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为具有通过XRPD测量的在8.7± 0.5º, 17.1 ± 0.5°, 17.9 ± 0.5°和18.9 ± 0.5° (2θ, 1d.p)的主峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为具有通过XRPD测量的在8.7± 0.2º, 17.1 ± 0.2°, 17.9 ± 0.2°和18.9 ± 0.2° (2θ, 1d.p)的主峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为具有通过XRPD测量的在8.7± 0.1º, 17.1 ± 0.1°, 17.9 ± 0.1°和18.9 ± 0.1° (2θ, 1d.p)的主峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为具有通过XRPD测量的在8.7°, 17.1°, 17.9°和18.9° (2θ, 1d.p)的主峰。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为平面间距(d)值为11.94 ±0.5Å, 11.19 ± 0.5Å, 10.65 ± 0.5Å, 10.16 ± 0.5Å, 9.82 ± 0.5Å, 8.50 ± 0.5Å, 7.90 ± 0.5Å, 7.62 ± 0.5Å, 7.19 ± 0.5Å, 6.75 ± 0.5Å, 6.37 ± 0.5Å, 6.02± 0.5Å, 5.61 ± 0.5Å, 5.37 ± 0.5Å, 5.18 ± 0.5Å, 4.95 ± 0.5Å, 4.82 ± 0.5Å, 4.69 ± 0.5Å, 4.53 ± 0.5Å, 4.35 ± 0.5Å, 4.23 ± 0.5Å, 4.07 ± 0.5Å, 3.88± 0.5Å, 3.82 ± 0.5Å, 3.77 ± 0.5Å, 3.71 ± 0.5Å, 3.57 ± 0.5Å和3.37 ± 0.5Å(d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为平面间距(d)值为11.94 ±0.2Å, 11.19 ± 0.2Å, 10.65 ± 0.2Å, 10.16 ± 0.2Å, 9.82 ± 0.2Å, 8.50 ± 0.2Å, 7.90 ± 0.2Å, 7.62 ± 0.2Å, 7.19 ± 0.2Å, 6.75 ± 0.2Å, 6.37 ± 0.2Å, 6.02± 0.2Å, 5.61 ± 0.2Å, 5.37 ± 0.2Å, 5.18 ± 0.2Å, 4.95 ± 0.2Å, 4.82 ± 0.2Å, 4.69 ± 0.2Å, 4.53 ± 0.2Å, 4.35 ± 0.2Å, 4.23 ± 0.2Å, 4.07 ± 0.2Å, 3.88± 0.2Å, 3.82 ± 0.2Å, 3.77 ± 0.2Å, 3.71 ± 0.2Å, 3.57 ± 0.2Å和3.37 ± 0.2Å(d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为平面间距(d)值为11.94 ±0.1Å, 11.19 ± 0.1Å, 10.65 ± 0.1Å, 10.16 ± 0.1Å, 9.82 ± 0.1Å, 8.50 ± 0.1Å, 7.90 ± 0.1Å, 7.62 ± 0.1Å, 7.19 ± 0.1Å, 6.75 ± 0.1Å, 6.37 ± 0.1Å, 6.02± 0.1Å, 5.61 ± 0.1Å, 5.37 ± 0.1Å, 5.18 ± 0.1Å, 4.95 ± 0.1Å, 4.82 ± 0.1Å, 4.69 ± 0.1Å, 4.53 ± 0.1Å, 4.35 ± 0.1Å, 4.23 ± 0.1Å, 4.07 ± 0.1Å, 3.88± 0.1Å, 3.82 ± 0.1Å, 3.77 ± 0.1Å, 3.71 ± 0.1Å, 3.57 ± 0.1Å和3.37 ± 0.1Å(d, 2d.p.)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为平面间距(d)值为11.94Å,11.19Å, 10.65Å, 10.16Å, 9.82Å, 8.50Å, 7.90Å, 7.62Å, 7.19Å, 6.75Å, 6.37Å, 6.02Å, 5.61Å, 5.37Å, 5.18Å, 4.95Å, 4.82Å, 4.69Å, 4.53Å, 4.35Å, 4.23Å, 4.07Å, 3.88Å, 3.82Å, 3.77Å, 3.71Å, 3.57Å和3.37Å (d, 2d.p.)。
在进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为DSC峰温度为174.37℃±0.5℃ (例如174.37℃± 0.2℃,特别是174.37℃± 0.1℃,更特别是174.37℃)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为DSC开始温度为171.6℃±0.5℃ (吸热峰, 尖) (例如171.6℃± 0.2℃,特别是171.6℃± 0.1℃,更特别是171.6℃)。
在仍进一步的实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型的特征为图17所示标记为1的DSC热分析图。
在一个实施方案中,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的乳酸盐(例如L-(+)-乳酸盐)是晶体和通过一个或多个(以任何组合)或所有以下参数来表征:
(a)图15所示的1H NMR谱;和/或
(b) 在以下衍射角具有峰的XRPD图:7.4 ± 0.5°, 7.9 ± 0.5°, 8.3 ± 0.5°,8.7 ± 0.5°, 9.0 ± 0.5°, 10.4 ± 0.5°, 11.2 ± 0.5°, 11.6 ± 0.5°, 12.3 ±0.5°, 13.1 ± 0.5°, 13.9 ± 0.5°, 14.7 ± 0.5°, 15.8 ± 0.5°, 16.5 ± 0.5°,17.1 ± 0.5°, 17.9 ± 0.5°, 18.4 ± 0.5°, 18.9 ± 0.5°, 19.6 ± 0.5°, 20.4 ±0.5°, 21.0 ± 0.5°, 21.8 ± 0.5°, 22.9 ± 0.5°, 23.3 ± 0.5°, 23.6 ± 0.5°,24.0 ± 0.5°, 24.9 ± 0.5°和26.4 ± 0.5° (2θ, 1d.p);和/或
(c) 基本上如图16所示标记为1的XRPD图;和/或
(d)在图16所示标记为1的XRPD图的相同衍射角(2θ)具有峰和任选地其中所述峰具有与图16所示标记为1的峰相同的相对强度;和/或
(e) 具有如图16标记为1的XRPD图所示的衍射角(2θ)和强度的主峰;和/或
(f) 具有通过XRPD测量的在8.7 ± 0.5º, 17.1 ± 0.5°, 17.9 ± 0.5°和18.9± 0.5° (2θ, 1d.p)的主峰;和/或
(g) 平面间距(d)值为11.94 ± 0.5 Å, 11.19 ± 0.5 Å, 10.65 ± 0.5 Å,10.16 ± 0.5 Å, 9.82 ± 0.5 Å, 8.50 ± 0.5 Å, 7.90 ± 0.5 Å, 7.62 ± 0.5 Å,7.19 ± 0.5 Å, 6.75 ± 0.5 Å, 6.37 ± 0.5 Å, 6.02 ± 0.5 Å, 5.61 ± 0.5 Å,5.37 ± 0.5 Å, 5.18 ± 0.5 Å, 4.95 ± 0.5 Å, 4.82 ± 0.5 Å, 4.69 ± 0.5 Å,4.53 ± 0.5 Å, 4.35 ± 0.5 Å, 4.23 ± 0.5 Å, 4.07 ± 0.5 Å, 3.88 ± 0.5 Å,3.82 ± 0.5 Å, 3.77 ± 0.5 Å, 3.71 ± 0.5 Å, 3.57 ± 0.5 Å和3.37 ± 0.5 Å (d,2d.p.);和/或
(h) DSC峰温度为174.37℃± 0.5℃ (例如174.37℃± 0.2℃,特别是174.37℃± 0.1℃,更特别是174.37℃);和/或
(i) DSC开始温度为171.6℃± 0.5℃ (吸热峰, 尖) (例如171.6℃± 0.2℃,特别是171.6℃± 0.1℃,更特别是171.6℃);和/或
(j) 图17所示标记为1的DSC热分析图。
特别是,1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐的C型多晶型提供在稳定性和结晶度方面的优点。
复合物
式(I)在其范围内还包括化合物的复合物(例如,与化合物如环糊精的包合复合物或包合物,或者与金属的复合物)。包合复合物、包合物和金属复合物可通过技术人员所熟知的方法形成。
前药
式(I)还涵盖式(I)化合物的任何前药。“前药”一词意指例如体内转化成生物活性的式(I)化合物的任何化合物。
例如,一些前药为活性化合物的酯(例如,生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间,酯基(-C(=O)OR)裂解,以产生活性药物。此类酯可通过在适当时在存在于母体化合物中的任何其它反应基团的先前保护的情况下将母体化合物中的任何羧酸基团(-C(=O)OH)酯化,随后在需要时脱保护来形成。
此类代谢上不稳定的酯的实例包括式-C(=O)OR的那些,其中R为:
C1-7烷基(例如,-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu);
C1-7氨基烷基(例如,氨乙基;2-(N,N-二乙氨基)乙基;2-(4-吗啉代)乙基);以及
酰氧基-C1-7烷基(例如,酰氧基甲基;酰氧基乙基;新戊酰氧基甲基;乙酰氧基甲基;1-乙酰氧基乙基;1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基;1-(苯甲酰氧基)乙基;异丙氧基-羰氧基甲基;1-异丙氧基-羰氧基乙基;环己基-羰氧基甲基;1-环己基-羰氧基乙基;环己基氧基-羰氧基甲基;1-环己基氧基-羰氧基乙基;(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基甲基;1-(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基乙基;(4-四氢吡喃基)羰氧基甲基;以及1-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基)。
而且,酶促活化一些前药,以产生活性化合物或者在进一步进行化学反应时产生活性化合物的化合物(例如,如在抗原定向的酶前药疗法(ADEPT)、基因定向的酶前药疗法(GDEPT)以及配体定向的酶前药疗法(LIDEPT)等)。例如,前药可为糖衍生物或其它糖苷缀合物,或者可为氨基酸酯衍生物。在一个实施方案中,式(I)在其范围内不包括式(I)化合物的前药。
本发明的化合物的优点
式(I)化合物可具有优于现有技术化合物的多种优点。
本发明的化合物可在以下方面中的一个或多个方面中具有特定的优点:
(i) 对IKr (hERG)心脏离子通道的优越选择性;
(ii) 优越代谢稳定性;
(iii) 较低的P450抑制倾向;
(iv) 优越口服生物利用度;和/或
(v) 优越体内功效。
对IKr (hERG)心脏离子通道的优越选择性
在20世纪90年代后期,当发现由US FDA批准的多种药物涉及由心脏机能不良所引起的死亡时,它们不得不从美国市场上退出。随后发现这些药物的副作用为形成通过阻断心脏细胞中的hERG通道所引起的心律失常。所述hERG通道为钾离子通道家族的一员,所述家族的第一成员在20世纪80年代后期在突变体Drosophila melanogaster果蝇中鉴别(参见,Jan, L.Y.和Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672)。hERG钾离子通道的生物物理学特征描述于Sanguinetti, M.C.、Jiang, C.、Curran, M.E.以及Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inheritedand an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel.Cell, 81:299-307;以及Trudeau, M.C.、Warmke, J.W.、Ganetzky, B.以及Robertson,G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated PotassiumChannel Family. Science, 269:92-95。因此,hERG阻断活性的消除仍然为在任何新药的开发中的重要考虑因素。
已发现,很多式(I)化合物具有减小的hERG活性和/或在IAP活性与hERG活性之间的良好分离(较大的‘治疗窗’)。用于测量hERG活性的一种方法为膜片钳电生理学法。用于测量功能性hERG活性的替代方法包括hERG结合测定,所述测定可使用从稳定表达hERG通道的细胞分离的可商购膜或者表达hERG通道的可商购细胞系。
很多式(I)化合物具有提高的心脏安全指数(CSI) [CSI = hERG IC50 / Cmax(未结合)] (Shultz等,J. Med. Chem., 2011;Redfern等,Cardiovasc. Res., 2003)。这可能是由于hERG IC50增加或者功效所需要的Cmax减小(由于更好的IAP效力和/或PK)。
特定的式(I)化合物具有减小的hERG离子通道阻断活性。特定的式(I)化合物具有针对hERG的平均IC50值,所述值是细胞增殖测定中的化合物IC50值的超过30倍、或者超过40倍、或者超过50倍。特定的式(I)化合物具有针对hERG的平均IC50值,所述值大于10 μM,更具体地为大于20 μM并且更优选地为大于30 μM。本发明的一些化合物针对hERG的平均IC50值大于40 μM,或者在10、30或300 μM的浓度下展现出代表此IC50的%抑制。本发明的一些化合物具有高于最小推荐值的平均CSI (30倍)。
从本文表1中的数据可见,实施例1-34的化合物全部具有比WO 2012/143726的化合物实施例259 (以及262和263)更低的hERG倾向。具体而言,本发明的实施例1-2、11和34的化合物显示针对hERG的IC50≥40µM,而WO 2012/143726的实施例259 (以及262和263)的化合物显示在10µM时42%的hERG抑制。因此,针对hERG的优良的选择性是本发明的化合物优于现有技术公开的IAP拮抗剂化合物、特别是WO 2012/143726中公开的那些的重要优点。
优越代谢稳定性
式(I)化合物可具有有利的ADMET特征,例如更好的代谢稳定性(例如,用小鼠肝微粒体确定的)、更好的P450特征和/或有益的清除率(例如,低清除率)。这些特征可赋予使得更多药物在体循环中可用以到达发挥其治疗作用的适当作用位点的优点。在肿瘤中发挥药理作用的药物浓度增加可能导致功效提高,这从而允许施用的剂量减小。因此,式(I)化合物应表现出减小的剂量要求并且应更容易配制并施用。此外,所述化合物可具有降低的P450 (例如3A4)周转。
较低的P450抑制倾向
很多式(I)化合物为有利的,因为它们对P450酶具有不同的易感性。例如,特定的式(I)化合物针对细胞色素P450酶1A2、2C9、2C19、3A4以及2D6 (特别为3A4)中的每一种具有大于10 µM的IC50值。此外,特别地,所述化合物并不是P450抑制剂。
优越口服生物利用度
本发明的化合物可能具有适用于口服暴露的生理化学特征(口服暴露或AUC)。具体地说,式(I)化合物可表现出提高的口服生物利用度。口服生物利用度可被定义为当通过口服途径给药时化合物的血浆暴露与当通过静脉内(i.v.)途径给药时化合物的血浆暴露的比率(F),其表示为百分比。
口服生物利用度(F值,F%)大于30%、更特别是大于40%的化合物为特别有利的,因为它们可口服施用而不是通过胃肠外施用,或者可口服施用以及通过胃肠外施用。
优越体内功效
由于针对XIAP和/或cIAP的效力增加,本发明的化合物在癌细胞系和体内模型中可具有增加的体内功效。
式(I)化合物的制备方法
在此部分,与本申请的所有其它部分一样,除非上下文另外指示,否则对式(I)的提及还包括如本文所定义的其所有其它子组和实例。
式(I)化合物可根据技术人员所熟知的合成方法进行制备。
根据本发明的另一方面,提供一种用于制备如上文所定义的式(I)化合物的方法,所述方法包括:
(a) (i)将式(II)化合物与式(III)化合物或其任选保护的衍生物反应:
(II)
其中R5、R6、U和X为上文中对于式(I)化合物所定义的,L1代表适合的离去基团,如卤素原子(例如,氯)并且P1代表氢或适合的保护基团,如叔丁氧基羰基(tBoc),
(III)
其中R1和R2为如上文中对于式(I)化合物所定义的;然后进行适合于根据需要去除P1保护基团和任何其它保护基团的脱保护反应;或者
(ii) 将式(IV)化合物与式(V)化合物或其任选保护的衍生物反应:
(IV)
其中R5、R6、X和U为如上文中对于式(I)化合物所定义的,并且L2代表适合的离去基团,如卤素(例如,氯),
(V)
其中R1和R2为如上文中对于式(I)化合物所定义的并且P2代表氢或适合的保护基团如叔丁氧基羰基(tBoc);然后进行适合于根据需要去除P2保护基团和任何其它保护基团的脱保护反应;和/或
(b) 对式(I)化合物的保护衍生物进行脱保护;和/或
(c) 将式(I)化合物或其保护衍生物互变成另一种式(I)化合物或其保护衍生物;以及
(d) 任选形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。
方法(a)(i)通常包括任选在适合的添加剂如碘化钾和适合的碱如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中将式(II)化合物与式(III)化合物反应。这种方法可在环境温度下或在提高的温度例如70℃下进行。
方法(a)(ii)通常包括任选在适合的添加剂如碘化钾和适合的碱如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中将式(IV)化合物与式(V)化合物反应。
方法(b)通常包括任何适合的脱保护反应,其条件将取决于保护基团的性质。当保护基团代表tBoc时,这种脱保护反应通常将包括使用在适合溶剂中的适合的酸。例如,所述酸可适合地包括三氟乙酸或氯化氢并且所述溶剂可适合地包括二氯甲烷乙酸乙酯、1,4-二噁烷、甲醇或水。任选地,可使用溶剂混合物,例如含水甲醇或乙酸乙酯/1,4-二噁烷。
将了解的是,当保护基团代表tBoc时,使用如上所述的适合的酸进行的脱保护可产生作为药学上可接受的盐的式(I)化合物,所述化合物可直接分离。或者,式(I)化合物可使用本领域熟知的方法作为游离碱分离并且之后根据方法(d)任选地转化成药学上可接受的盐。
方法(c)通常包括本领域技术人员已知的互变程序。例如在式(I)化合物中,可通过本领域技术人员已知的方法将第一个取代基转化成第二个替代的取代基。许多熟知的官能团互变为本领域技术人员已知用于将前体化合物转化为式I化合物,描述于Advanced Organic Chemistry ,Jerry March,第4版,John Wiley & Sons, 1992。例如,可能的金属催化的官能化例如使用有机锡试剂(Stille反应)、Grignard试剂以及与氮亲核试剂的反应描述于‘Palladium Reagents and Catalysts’ [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9]以及Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [第1卷,由Ei-ichi Negishi编辑,Wiley, ISBN 0-471-31506-0]。
方法(d)可通过用化学计量量或过量的药学上可接受的有机酸或无机酸处理游离碱形式的溶解于适合溶剂中的式(I)化合物,然后通过本领域已熟知的方法例如溶剂蒸发或结晶分离所得的盐来进行。
如果适当的话,在先前于方法(a)、(b)和(c)中描述的反应之后或之前是本领域技术人员已知的一种或多种反应并且以适当的顺序进行,以在以上定义的R1、R2、R5以及R6上获得需要的取代,从而获得其它式(I)化合物。其条件在文献中可见的此类反应的非限制性实例包括:
反应性官能团的保护;
反应性官能团的脱保护;
卤化;
脱卤化;
脱烷基化;
胺、苯胺、醇以及酚的烷基化和芳基化;
对羟基的Mitsunobu反应;
对适当基团的环加成反应;
硝基、酯、氰基、醛的还原;
过渡金属催化的偶联反应;
酰化反应;
磺酰化/磺酰基的引入;
酯基的皂化/水解;
酯基的酰胺化或酯基转移;
羧酸基的酯化或酰胺化;
卤素交换;
用胺、硫醇或醇进行的亲核取代;
还原胺化;
在羰基和羟胺基上的肟形成;
S-氧化;
N-氧化;
成盐作用。
式(II)化合物可由式(IV)化合物根据以下方案1来制备:
方案1
其中X、U、R5、R6、L1、L2和P1如前文所定义。
方案1的步骤(i)通常包括使式(IV)和(VI)的化合物任选在存在合适的添加剂例如碘化钾和合适的碱例如碳酸钾的情况下在合适的溶剂例如乙腈中反应。
当L1表示氯时,方案1的步骤(ii)通常包括使式(VII)的化合物与能够转换羟基为良好的离去基团的试剂例如甲基磺酰氯,在存在碱例如三乙胺的情况下反应。
其中X表示N,U表示碳和R6表示羟基甲基的式(IV)的化合物可根据以下方案2制备:
方案2
其中L3、L4、L5和L6表示合适的离去基团,例如卤素原子(即氟、溴或氯)和R5和L2如前文所定义。
当L3和L4均表示氟时,方案2的步骤(i)通常包括将式(VIII)的化合物与碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在存在四氢呋喃和异丁腈的情况下在合适的溶剂例如甲苯中反应。这样的反应的实例在本文中显示在制备11中。
方案2的步骤(ii)包括与合适的还原剂反应和通常包括将式(IX)的化合物与硼烷-四氢呋喃复合物在存在合适的溶剂例如四氢呋喃的情况下反应。这样的反应的实例在本文中显示在制备12中。方案2的步骤(ii)还可通常包括将式(IX)的化合物与氯化镍(II)六水合物反应,接着加入硼氢化钠。这样的反应的实例在本文中显示在制备12,备选程序中。
方案2的步骤(iii)通常包括使用合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如NMP的式(X)的化合物的环化。这样的反应的实例在本文中显示在制备13中。
方案2的步骤(iv)通常包括将式(XI)的化合物与式R5-M的化合物反应,其中R5如前文所定义和M表示有机金属物质的残基,使得R5-M表示亲核有机金属试剂例如有机卤化锌。步骤(iv)通常还包括在合适的溶剂系统例如四氢呋喃和NMP中使用溴化锂、催化剂例如[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)。这样的反应的实例在本文中显示在制备15。
方案2的步骤(v)通常包括式(XII)的化合物的卤化,例如使用在二甲基甲酰胺中的N-溴琥珀酰亚胺。这样的反应的实例在本文中显示在制备16。
方案2的步骤(vi)包括锂化和用合适的亲电子试剂反应用于引入甲酰基,和通常包括使式(XIII)的化合物与MeLi在THF中反应,接着加入tBuLi/己烷,接着加入二甲基甲酰胺。这样的反应的实例在本文中显示在制备17中。
方案2的步骤(vii)包括用合适的还原剂还原甲酰基和通常包括将式(XIV)的化合物与硼氢化钠/甲醇反应。这样的反应的实例在本文中显示在制备17中。
当L2表示卤素例如氯时,方案2的步骤(viii)通常包括将式(XV)的化合物与卤代乙酰基卤化物例如氯代乙酰基氯在MeCN中反应,接着加入碳酸钾/甲醇。这样的反应的实例在本文中显示在制备18中。或者,通过按照类似于制备25 – 29(包括25和29)所述的顺序,式(XIII)的化合物可转化成式(XV)的化合物。
将理解,其中R6表示CH(ORx)CH2ORz的式(XV)的化合物可以类似于上述方案2的方式通过向前改变方案2的步骤(v)制备。合适的反应顺序的实例在本文中显示在制备38-42中。
其中X表示NR3,U表示碳和R6是=O的化合物可使用在方案2的合适中间体或其保护的衍生物上的官能团互变合成,例如制备22-24、30-35和50中所示。
还将理解,其中R5表示未被取代的正丁基或被取代的苄基的式(IV)的化合物可以类似于上述方案2的方式通过改变用于方案2的步骤(iv)的有机金属试剂来制备。这样的反应的实例在本文中显示在制备15A、15B和15C中。
其中X表示CR4,U表示氮和R6表示氧代的化合物可使用类似于制备43-49和51-58中所述的顺序来合成。
式(V)的化合物或其任选保护的衍生物可根据以下方案3制备:
方案3
其中R1、R2和P2如前文对于式(V)的化合物所定义,L7表示合适的离去基团例如卤素原子(例如氯)和P3表示合适的保护基例如苄基。
当P3表示苄基时,方案3的步骤(i)通常包括将式(XVI)的化合物与苯甲醛在存在合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和1,2-二氯乙烷的情况下反应。这样的反应的实例在本文中显示在制备5中。
当L7表示氯时,方案3的步骤(ii)通常包括将式(XVII)的化合物与甲烷磺酰氯在存在三乙胺和二氯甲烷的情况下反应。这样的反应的实例在本文中显示在制备6中。
方案3的步骤(iii)通常包括将式(XVIII)和(XIX)的化合物在存在碱例如碳酸钾、添加剂例如碘化钾的情况下在合适的溶剂例如乙腈中反应。这样的反应的实例在本文中显示在制备7中。
方案3的步骤(iv)通常包括脱保护反应。例如当P3表示苄基时,步骤(iv)通常包括在存在合适的催化剂例如披钯碳的情况下在合适的溶剂系统例如乙醇或乙酸和乙醇的混合物中式(XX)的化合物的氢化。这样的反应的实例在本文中显示在制备8中。
或者,式(I)的化合物可通过将式(XXI)的化合物或其任选保护的衍生物与式(XXII)的化合物反应,接着适合于除去保护基团P2和任何其它保护基团的脱保护反应来合成:
(XXI)
其中R1和R2如前文对于式(I)的化合物所定义和P2表示合适的保护基例如叔丁氧基羰基(tBoc),
(XXII)
其中X、U、R5和R6如前文所定义。
合适的式(XXII)的化合物的一个实例包括前文定义的式(XV)的化合物。
该反应通常包括将式(XXI)的化合物与式(XXII)的化合物例如式(XV)的化合物,在合适的溶剂中和在合适的温度例如环境温度下,在存在合适的碱和能够活化式(XXI)的化合物中存在的羧酸基团的试剂的情况下反应。合适的溶剂应该对所用的试剂是惰性的,例如二氯甲烷。合适的碱的实例为三乙胺和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。合适的活化试剂的实例是溴-三-吡咯烷子基-六氟磷酸盐(PyBrop)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)、1,1’-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐) (HATU)。该过程可任选在存在催化量或化学计量的合适共活化试剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)的情况下进行。
式(XXI)的化合物或其任选保护的衍生物可自上文定义的式(V)的化合物或其任选保护的衍生物通过本领域众所周知的方法制备,例如通过与单卤代乙酸的酯例如溴乙酸苄酯在存在合适的碱例如碳酸钾的情况下在合适的溶剂例如乙腈中反应;和随后酯水解(或者在苄酯的情况下任选氢解)。式(I)的化合物可按与制备1-5中所述类似的顺序制备。
式(XXII)的化合物可通过使用与方案2所述或以下制备所述类似的顺序制备:38-42;22-24、30-35和50;或43-49和51-58。
将理解,某些化合物例如式(I)、(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)和(XXII)的化合物可以不同的非对映体和/或对映体形式存在和其制备过程可利用对映体纯的合成前体。
或者,可使用外消旋前体并且在这些方法中生成的非对映体混合物可通过本领域技术人员已熟知的方法来分离,例如使用利用非对映体衍生物的非手性或手性制备型色谱法或者拆分法:例如对用对映体纯的酸如L-酒石酸形成的盐进行结晶;或者对通过将对映体纯的手性助剂共价连接到化合物中形成的非对映体衍生物进行对映体分离,然后使用常规方法如手性色谱法进行分离。然后裂解上述共价键,以生成适当的对映体纯的产物。
需要的中间体例如式(III)、(VI)、(VIII)、R5-M、(XVI)和(XIX)的化合物是市售可得的,文献中已知的,通过类似于文献中的方法制备或通过类似于下文实施例实验程序中描述的方法制备。其它化合物可使用本领域众所周知的方法,通过基团R1、R2、R5和R6的官能团互变制备。
在进一步的实施方案中,本发明提供新的中间体。在一个实施方案中,本发明提供式(II)或(IV)或(V)或(VII)或(XX)的新的中间体。在备选的实施方案中,本发明提供式(XXI)或(XXII)的新的中间体。
保护基团
在以上所述的很多反应中,可能需要保护一个或多个基团,以防止在分子的不希望的位置上发生反应。保护基团的实例以及保护官能团和脱保护官能团的方法可见于Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green和P. Wuts;第3版;John Wiley和Sons, 1999)。
具体地说,基团R1和R2可以保护的形式合成并且可去除保护基团以生成式(I)化合物。
羟基可例如作为醚(-OR)或酯(-OC(=O)R)进行保护,例如,作为:叔丁基醚;四氢吡喃(THP)醚;苄基醚、二苯甲基醚(二苯基甲基醚)或者三苯甲基醚(三苯基甲基醚);三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚;或者乙酰基酯(-OC(=O)CH3)。
醛基或酮基可例如分别作为缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)进行保护,其中用例如伯醇处理羰基(>C=O)。所述醛基或酮基容易通过在酸存在下使用大量过量的水进行水解来再生。
氨基可例如作为酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)进行保护,例如作为:甲酰胺(-NHCO-CH3);氨基甲酸苄酯(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz或NH-Z);作为氨基甲酸叔丁酯(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc);氨基甲酸2-二苯基-2-丙酯(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、作为氨基甲酸9-芴基甲酯(-NH-Fmoc)、作为氨基甲酸6-硝基藜芦酯(-NH-Nvoc)、作为氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(-NH-Teoc)、作为氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(-NH-Troc)、作为氨基甲酸烯丙酯(-NH-Alloc)或者作为氨基甲酸2(-苯基磺酰基)乙酯(-NH-Psec)。
例如,在式II化合物中包含氨基,所述氨基可通过如上文所定义的保护基团(一个特定的基团为叔丁氧基羰基(Boc))进行保护,同时引入另外的官能化。在不需要随后修饰所述氨基的情况下,可通过反应顺序携带保护基团,以获得N-保护形式的式(I)化合物,然后其可通过标准方法(例如,在Boc基团的情况下用酸处理)进行脱保护,以获得式(I)化合物。
胺例如环胺和杂环N-H基团的其它保护基团包括甲苯磺酰基(tosyl)和甲磺酰基(mesyl)、苄基如对-甲氧基苄基(PMB)和四氢吡喃基(THP)。
羧酸基团可作为酯进行保护,例如作为:C1-7烷酯(例如,甲酯;叔丁酯);C1-7卤代烷酯(例如,C1-7三卤代烷酯);三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷酯;或者C5-20芳基-C1-7烷酯(例如,苄酯;硝基苄酯;对-甲氧基苄酯。硫醇基可例如作为硫醚(-SR)进行保护,例如作为:苄基硫醚;乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(=O)CH3)。
本发明的化合物的分离和纯化
本发明的化合物可根据本领域技术人员已熟知的标准技术进行分离和纯化并且此类方法的实例包括色谱技术,如柱色谱法(例如,快速色谱)和HPLC。特别适用于纯化化合物的一种技术为使用质谱法作为检测从色谱柱中出现的纯化化合物的手段的制备型液相色谱法。
制备型LC-MS为用于纯化小有机分子如本文所述的化合物的一种标准且有效的方法。液相色谱(LC)和质谱法(MS)的方法可以变化以提供对粗物质的更好分离和MS对样品检测的改进。制备型梯度LC方法的优化将涉及改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。用于优化制备型LC-MS方法并且然后使用它们纯化化合物的方法为本领域已熟知的。此类方法描述于Rosentreter U、Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.;2004; 6(2), 159-64和Leister W、Strauss K、Wisnoski D、Zhao Z、Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/mass spectrometer platform for the preparative purificationand analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.;2003; 5(3); 322-9。用于通过制备型LC-MS纯化化合物的这种系统的实例在本申请的以下实施例部分(在标题“质量导向的纯化LC-MS系统”下)进行描述。
式(I)化合物及其盐的重结晶方法可通过技术人员已熟知的方法进行–参见例如(P. Heinrich Stahl (编者)、Camille G. Wermuth (编者), ISBN: 3-90639-026-8,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 第8章,出版商Wiley-VCH)。从有机反应中获得的产物在从反应混合物中直接分离时很少为纯的。如果化合物(或其盐)为固体,则可通过从适合溶剂中重结晶来纯化和/或结晶。良好的重结晶溶剂应在高温下溶解中等数量的待纯化物质但是在低温下仅溶解少量的物质。它在低温下应容易溶解杂质或者完全不溶解杂质。最后,溶剂应容易从纯化的产物中去除。这通常意味着它具有相对低的沸点并且本领域技术人员将知道用于特定物质的重结晶溶剂或者如果没有该信息,则测试若干种溶剂。为了获得纯化的物质的良好产率,使用最少量的热溶剂以溶解所有不纯物质。实际上,使用多于需要3%-5%的溶剂,以便溶液为不饱和的。如果不纯的化合物包含不溶于溶剂中的杂质,那么可通过过滤并且然后使溶液结晶来去除它。此外,如果不纯化合物包含并非所述化合物所自有的微量有色物质,则可通过将少量脱色剂例如活性炭添加到热溶液中、将其过滤并且然后使其结晶来去除它。结晶通常在冷却溶液时自发地发生。如果它没有发生,则可通过将溶液冷却至室温之下或者通过添加单晶的纯物质(晶种)来诱导结晶。还可通过使用抗溶剂或共溶剂来进行重结晶和/或优化产率。在此情况下,在高温下将所述化合物溶解于适合的溶剂中,将其过滤并且然后添加其中所需化合物具有低溶解度的另一种溶剂,以帮助结晶。然后通常使用真空过滤来分离晶体,洗涤并且然后例如在炉中或者通过干燥剂来进行干燥。
用于纯化的方法的其它实例包括升华(其包括在真空下例如使用指形冷冻器进行的加热步骤)以及从熔体结晶(Crystallization Technology Handbook,第2版,编者A.Mersmann, 2001)。
生物作用
本发明的化合物、其子组和实例为细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)的拮抗剂,并且它们可用于预防或治疗本文所述的疾病状态或病况。此外,本发明的化合物及其子组可用于预防或治疗通过IAP介导的疾病或病况。对预防或防止或治疗诸如癌症的疾病状态或病况的提及在其范围内包括减轻或减少癌症发病率。
因此,例如,可设想到的是,本发明的化合物可用于减轻或减少癌症发病率。
本发明的化合物可用于治疗成人群体。本发明的化合物可用于治疗儿童群体。
更具体地说,式(I)化合物及其子组为IAP的拮抗剂。例如,本发明的化合物针对XIAP、cIAP1和/或cIAP2并且具体地选自XIAP和cIAP1的IAP具有亲和力。
特定的化合物为对于选自XIAP、cIAP1和cIAP2的一种或多种IAP具有亲和力的化合物。本发明的特定化合物为IC50值小于0.1 μM的那些化合物。
式(I)的拮抗剂化合物能够结合IAP并且表现出对于IAP的效力。在一个实施方案中,式(I)的拮抗剂化合物表现出对一种或多种IAP相对于其它IAP家族成员的选择性,并且可能能够结合XIAP和/或cIAP和/或表现出对XIAP和/或cIAP的亲和力,优先于结合其它IAP家族成员和/或表现出对其它IAP家族成员的亲和力。
此外,本发明的很多化合物表现出与cIAP相比对XIAP的选择性或者反之亦然、与XIAP相比对cIAP的选择性(具体地为cIAP1),并且此类化合物代表本发明的一个实施方案。具体地说,本发明的化合物对一个或多个IAP家族成员、具体地为XIAP、cIAP1和/或cIAP2的亲和力可为对其它IAP家族成员的亲和力的至少10倍大。这可使用本文所述的方法测定。在另一个实施方案中,本发明的化合物可对XIAP、cIAP1和/或cIAP2具有等效亲和力,具体地为对XIAP和cIAP1具有等效亲和力(即,小于10-倍的亲和力差)。
针对XIAP和cIAP1的活性可为特别有利的。以等效效力拮抗XIAP和cIAP1应能够通过活化胱天蛋白酶-8并且自促存活NF-κB信号传导远离向细胞凋亡切换来引发细胞凋亡;并且XIAP的有效拮抗作用将确保在任何固有耐药机制上调以阻断所述过程之前实现细胞凋亡。在通过自动遍在蛋白化和蛋白酶体降解来消耗cIAP1时存在NF-κB信号传导的临时上调,这为TNF-α在敏感性细胞系中表达的原因-这也为抗细胞凋亡因子如cIAP2和c-FLIP上调的原因。因此需要加强效应器胱天蛋白酶活化和细胞死亡的有效XIAP拮抗作用,而不是允许建立cIAP2-介导的抗性。通常认为在体内给药这些化合物时产生的毒性由临时诱导NF-κB信号传导并且因此上调促炎细胞因子而引起,这仅通过cIAP1/2拮抗作用来介导。因此,双重效力应使得治疗窗能够在碰到剂量限制的毒性之前实现。
在控制程序性细胞死亡方面的IAP功能也涉及很多疾病,包括与细胞积累相关的病症(例如,癌症、自身免疫病症、炎症以及再狭窄)、其中过度细胞凋亡引起细胞消亡的病症(例如,中风、心力衰竭、神经变性如阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、肌肉萎缩性侧索硬化症、AIDS、局部缺血(中风、心肌梗塞)以及骨质疏松症或者涉及治疗自身免疫性疾病如多发性硬化症(MS)。
因此,还可设想到的是,本发明的化合物可用于治疗其它病况如炎症(例如,关节炎,包括类风湿性关节炎)、肝炎、溃疡性结肠炎、胃炎、自身免疫、再狭窄、中风、心力衰竭、神经变性病况如阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、肌强直性营养障碍和肌萎缩性侧索硬化、AIDS、局部缺血如创伤性脑损伤、脊髓损伤、脑缺血、脑缺血/再灌注(I/R)损伤、急性和慢性CNS损伤性缺血、中风或心肌梗塞、肌肉骨骼系统的退行性疾病如骨质疏松症、自身免疫性疾病如多发性硬化症(MS)和I型糖尿病、以及由程序性细胞死亡的失控所引起的眼睛疾病如视网膜变性。在一个实施方案中,本发明的化合物可用于治疗病毒感染,例如疱疹病毒、痘病毒、E-B病毒、辛德比斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、肝炎例如乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)和HCMV;或分支杆菌感染,例如结核病(TB)。
由于它们对于IAP的亲和力,所述化合物可用于提供控制程序性细胞死亡的手段。因此,可预期的是,所述化合物可证明可用于治疗或预防增殖性病症如癌症。此外,本发明的化合物可适用于治疗疾病,其中存在与细胞积累相关的病症或者其中过度细胞凋亡导致细胞消亡。
可治疗(或抑制)的癌症(及其良性对应病)的实例包括但不限于,上皮来源的肿瘤(不同类型的腺瘤和癌,包括腺癌、鳞状细胞癌、过渡型细胞癌以及其它癌症),如膀胱和泌尿道、乳腺、胃肠道(包括食道、胃(胃部)、小肠、结肠、直肠和肛门)、肝(肝细胞癌)、胆囊和胆道系统、外分泌胰腺、肾脏、肺(例如,腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡细胞癌以及间皮瘤)、头与颈(例如,舌、口腔、喉、咽、鼻咽、扁桃体、唾液腺、鼻腔以及鼻旁窦的癌症)、卵巢、输卵管、腹膜、阴道、外阴、阴茎、子宫颈、子宫肌层、子宫内膜、甲状腺(例如,甲状腺滤泡细胞癌)、肾上腺、前列腺、皮肤和附属器(例如,黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、异常增生痣)的癌症;血液学恶性肿瘤(即,白血病、淋巴瘤)和癌变前的血液学病症以及交界性恶性肿瘤病症,包括淋巴谱系的血液学恶性肿瘤和相关病症(例如,急性淋巴细胞白血病[ALL]、慢性淋巴细胞白血病[CLL]、B-细胞淋巴瘤如弥散性大B-细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤和白血病、自然杀伤性[NK]细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、不确定意义的单克隆免疫球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤以及移植后淋巴增生性障碍)、以及骨髓谱系的血液恶性肿瘤和相关病况(例如,急性骨髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸细胞增多综合征、骨髓增生性病症如真性红细胞增多症、特发性血小板增多和原发性骨髓纤维化、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征以及早幼粒细胞白血病);间充质来源的肿瘤,例如软组织、骨或软骨的肉瘤,如骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、Kaposi氏肉瘤、Ewing氏肉瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、胃肠间质肿瘤、良性和恶性组织细胞瘤、以及隆凸性皮肤纤维肉瘤;中枢或外周神经系统的肿瘤(例如,星形细胞瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、松果体肿瘤以及神经鞘瘤);内分泌瘤(例如,垂体腺瘤、肾上腺肿瘤、胰岛细胞肿瘤、甲状旁腺肿瘤、类癌肿瘤和甲状腺的髓样癌);眼和附属器肿瘤(例如,视网膜母细胞瘤);胚细胞和滋养细胞肿瘤(例如,畸胎瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、水泡状胎块以及绒毛膜癌);以及儿科肿瘤和胚胎肿瘤(例如,髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilms氏瘤以及原始神经外胚层肿瘤);或者使得患者易患恶性肿瘤的先天性综合征或其它综合征(例如,着色性干皮病)。
细胞的生长为严密控制的功能。癌症为异常细胞生长的病况,它在细胞以不受控制的方式复制(数量增加)、失控地生长(变大)和/或经历通过细胞凋亡(程序性细胞死亡)、坏死或失巢凋亡引起的细胞死亡减少时产生。在一个实施方案中,异常细胞生长选自不受控制的细胞增殖、过度细胞生长或程序性细胞死亡减少。具体地说,异常细胞生长的病况或疾病为癌症。因此,在本发明的用于治疗包括异常细胞生长(即,不受控制和/或快速细胞生长)的疾病或病况的药物组合物、用途或方法中,在一个实施方案中包括异常细胞生长的疾病或病况为癌症。
在一个实施方案中,血液学恶性肿瘤为白血病。在另一个实施方案中,血液学恶性肿瘤为淋巴瘤。
在一个实施方案中,待治疗的疾病是白血病,例如急性和慢性白血病、急性髓性白血病(AML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一个实施方案中白血病是难治性DLBCL。
在一个实施方案中,淋巴瘤是MALT淋巴瘤。在一个实施方案中,白血病是AML。
在一个实施方案中,血液学恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
很多疾病的特征为持续性的且不受调控的血管生成。慢性增殖性疾病通常伴随着显著的血管生成,这可促成或维持炎症和/或增殖状态,或者通过血管的侵袭性增殖导致组织破坏。已发现肿瘤生长和转移为血管生成依赖性的。本发明的化合物因此可用于预防肿瘤血管生成并且扰乱其开始。具体地说,本发明的化合物可用于治疗转移和转移癌。
转移或转移性疾病为疾病从一个器官或部分扩散到另一个非相邻器官或部分。可通过本发明的化合物治疗的癌症包括原发性肿瘤(即,在原始位置处的癌细胞)、局部侵袭性肿瘤(穿透并渗入局部区域的周围正常组织的癌细胞)以及转移性(或继发性)肿瘤,即由已通过血流(血源性扩散)或通过淋巴管或穿过体腔(体腔转移)循环到身体中的其它部位和组织的恶性细胞形成的肿瘤。
具体的癌症包括肝细胞癌、黑素瘤、食管癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌例如间皮瘤或肺腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃肠癌、卵巢癌以及前列腺癌。
具体的癌症包括肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌。在一个实施方案中,癌症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌以及卵巢癌。在一个实施方案中,癌症为黑素瘤。在一个实施方案中,癌症为炎性乳腺癌。
在一个实施方案中,癌症是肺癌,例如间皮瘤,包括恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。
在一个实施方案中,癌症是乳腺癌,特别是三重阴性(三重-ve)乳腺癌。
在一个实施方案中,癌症是结肠直肠癌。
本发明的另一方面包括用于预防或治疗患者的癌症的本发明的化合物,所述患者选自患有具有高炎性组分的癌症的子群体。此类癌症也称为“炎性表型”并且包括具有提高的细胞因子信号传导(例如,TNF)的肿瘤。在一个实施方案中,癌症为炎性肿瘤,例如,黑素瘤、结肠癌、乳腺癌以及卵巢癌,特别为黑素瘤。
在一个实施方案中,黑素瘤是ras突变体黑素瘤。
某些癌症对于使用特定药物的治疗具有抗性。这可能是由于肿瘤的类型(最常见上皮恶性肿瘤具有内在的化学抗性)或者抗性可在疾病进展时或者由于治疗而自发地产生。在这点上,对间皮瘤的提及包括具有针对以下各项的抗性的间皮瘤:拓扑异构酶毒物、烷化剂、抗微管蛋白试剂、抗叶酸物、铂化合物以及放射疗法,特别为有顺铂抗性的间皮瘤。类似地,对多发性骨髓瘤的提及包括硼替佐米敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤并且对慢性髓细胞性白血病的提及包括伊米替尼(imitanib)敏感性慢性髓性白血病和难治性慢性髓性白血病。
所述癌症可为对选自以下各项的任何一种或多种IAP的拮抗剂敏感的癌症:XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素以及BRUCE,更特别地为XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP,最特别地为XIAP。
还可设想的是,本发明的化合物并且具体地为具有IAP亲和力的那些化合物特别可用于治疗或预防与高水平的IAP的存在或者11q22的扩增相关或者由它们表征的类型的癌症,例如在本申请的介绍部分的此上下文中提及的癌症。
由于IAP过表达而产生的高水平IAP可见于很多癌症中并且与不良预后相关。此外,具有11q22扩增的癌症也可能对IAP拮抗剂敏感。高水平的IAP和11q22的扩增可通过本文所概述的技术来确定。特定癌症是否为对IAP功能敏感的癌症,可通过题为“诊断方法”的部分中列出的方法进行确定。
另一方面提供化合物用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病况(具体地为癌症)的药物的用途。
所述化合物还可用于通过使细胞对化学疗法敏感来治疗肿瘤生长、发病机理、对化学疗法和辐射疗法的抗性并且可用作抗转移剂。
所有类型的治疗性抗癌干预必须增加施加于靶肿瘤细胞的压力。在减轻此类压力的有毒作用中,IAP直接涉及抵抗癌症药物和治疗方案的作用。因此,IAP的拮抗剂代表具有以下可能的一类化学疗法:(i)使得恶性细胞对抗癌药物和/或治疗敏感;(ii)减轻或减少对抗癌药物和/或治疗的抗性的发生率;(iii)逆转对抗癌药物和/或治疗的抗性;(iv)加强抗癌药物和/或治疗的活性;(v)延迟或预防对抗癌药物和/或治疗的抗性的发作。
由于它们对于IAP的亲和力,所述化合物可用于提供控制程序性细胞死亡的手段。因此,还可设想的是,本发明的化合物可用于治疗其它病况,例如炎性病症如肝炎、溃疡性结肠炎和胃炎;神经变性病况,如阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、肌强直性营养障碍以及肌萎缩性侧索硬化;AIDS、局部缺血如再狭窄、创伤性脑损伤、脊髓损伤、脑缺血、脑缺血/再灌注(I/R)损伤、急性和慢性CNS损伤性缺血、中风或心肌梗塞;肌肉骨骼系统的退行性疾病,如骨质疏松症;自身免疫性疾病,如多发性硬化症(MS)和I型糖尿病;以及眼睛疾病,如视网膜变性。
作为IAP拮抗剂的本发明的化合物的亲和力可使用本文的实施例中所列出的生物测定和生物物理学测定进行测量并且由给定化合物表现出的亲和力水平可根据IC50值进行定义。本发明的特定化合物为IC50值小于1 μM、更特别是小于0.1 μM的化合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗通过IAP (例如,XIAP和/或cIAP,例如cIAP1)介导的疾病或病况的化合物。在另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗过表达IAP (例如,XIAP和/或cIAP,例如cIAP1)的疾病或病况的化合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗通过IAP介导的疾病或病况的化合物,其中所述化合物为在针对IAP的至少一种测定(例如,置换结合)中IC50小于50 µM的IAP拮抗剂。具体地说,所述IAP为XIAP、cIAP1和/或cIAP2。在另一个实施方案中,通过IAP介导的疾病或病况为癌症,其特征为至少一种IAP的过表达和/或11q22的扩增。
在一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗通过IAP介导的疾病或病况的化合物,其中所述化合物在针对IAP的测定(例如,置换结合)中针对至少一种IAP具有小于10 µM的IC50。
另一方面提供化合物用于制造用于治疗通过IAP介导的疾病或病况的药物的用途,其中所述化合物为在测定(例如,置换结合)中针对至少一种IAP具有小于50 µM的IC50的IAP拮抗剂。
诊断方法
在施用式(I)化合物之前,可筛选患者以确定患者罹患的或者可罹患的疾病或病况是否为对用具有对于IAP的亲和力的化合物进行的治疗敏感的疾病或病况。术语“患者”包括人和兽医受试者。
例如,可分析从患者中获取的生物样品,以确定患者罹患的或者可罹患的病况或疾病例如癌症为其特征在于导致IAP水平上调或者导致途径对正常IAP功能敏感或者导致IAP活化下游的生物化学途径上调的遗传异常或异常蛋白质表达的病况或疾病。
导致IAP活化或敏感的此类异常的实例为细胞凋亡途径损失或抑制、受体或配体上调、细胞遗传异常或者受体或配体的突变变体的存在。具有IAP上调、具体地为IAP过表达的肿瘤可对IAP拮抗剂特别敏感。例如,XIAP和cIAP过表达已在如背景部分中讨论的癌症范围内鉴别。
已在食管(Imoto等,2001)和子宫颈(Imoto等,2002)的鳞状细胞癌的细胞系和原发性肿瘤以及原发性肺癌/细胞系(Dai等,2003)中检测到染色体11q22的扩增。免疫组织化学和蛋白质印迹分析已将cIAP1和cIAP2鉴别为此区域中的可能的致癌基因,因为二者在其中此罕见的扩增增加的癌症中过表达。
术语上调包括提高的表达或过表达,包括基因扩增(即,多个基因拷贝)、细胞遗传异常以及通过转录作用增加表达。因此,患者可经历诊断测试以检测IAP上调的特征标记物。术语诊断包括筛选。标记物一词包括遗传标记物,包括例如测量DNA组成,以鉴别IAP突变或11q22扩增的存在。术语标记物还包括特征为IAP(包括以上蛋白质的蛋白质水平、蛋白质状态和mRNA水平)上调的标记物。
通常对选自以下各项的生物样品(即,身体组织或体液)进行诊断测试和筛选:肿瘤活检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、脑脊液、血浆、血清、唾液、粪便活检、痰液、染色体分析、胸膜液、腹膜液、口腔涂片(buccal spear)、皮肤活检或尿。
细胞遗传异常、遗传扩增、突变和蛋白质上调的鉴别和分析方法为本领域技术人员已知的。筛选方法可包括但不限于,标准方法如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂交如荧光原位杂交(FISH)。
在通过RT-PCR进行的筛选中,肿瘤中的mRNA水平通过创建mRNA的cDNA拷贝然后通过PCR扩增cDNA来评定。PCR扩增方法、引物的选择和扩增的条件为本领域技术人员已知的。核酸操纵和PCR通过标准方法进行,例如如以下所述的:Ausubel, F.M.等编辑,(2004)Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., 或Innis, M.A.等编辑,(1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, AcademicPress, San Diego。涉及核酸技术的反应和操纵也描述于Sambrook等,(2001),第3版,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press。或者,可使用用于RT-PCR的可商购试剂盒(例如,Roche Molecular Biochemicals),或者如以下所列出并通过引用并入本文的方法:美国专利4,666,828;4,683,202;4,801,531;5,192,659、5,272,057、5,882,864以及6,218,529,它们。
用于评定mRNA表达的原位杂交技术的实例可为荧光原位杂交(FISH) (参见Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649)。
通常,原位杂交包括以下主要步骤:(1)固定待分析的组织;(2)预杂交处理所述样品以增加靶核酸的易接近性并且减少非特异性结合;(3)将核酸混合物杂交到生物结构或组织中的核酸上;(4)杂交之后洗涤以去除在杂交中未结合的核酸片段;以及(5)检测杂交的核酸片段。在这些应用中使用的探针通常例如用放射性同位素或荧光报道分子标记。具体的探针为足够长的,例如从约50个、100个或200个核苷酸到约1000个或更多个核苷酸,以便能够在严格条件下与靶核酸特异性杂交。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel,F.M. 等编辑,(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & SonsInc 和Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview, John M. S.Bartlett于Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 第2版;ISBN:1-59259-760-2;2004年3月,第077-088页;系列:Methods in Molecular Medicine。
用于基因表达概况分析的方法由(DePrimo等(2003), BMC Cancer, 3:3)进行描述。简而言之,方案如下:使用(dT)24低聚物引发第一链cDNA合成,然后用随机六聚体引物进行第二链cDNA合成来由总RNA合成双链cDNA。将双链cDNA用作模板以使用生物素化核糖核苷酸体外转录cRNA。根据由Affymetrix (Santa Clara, CA, USA)描述的方案以化学方式将cRNA片段化,并且然后在人基因组微阵列上杂交过夜。
或者,由mRNA表达的蛋白质产物可通过肿瘤样品的免疫组织化学分析、使用微滴定板的固相免疫测定、蛋白印迹法、2维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术以及本领域已知用于检测特定蛋白质的其它方法来测定。检测方法可包括使用位点特异性抗体。技术人员将认识到,用于检测IAP上调、检测IAP变体或突变体或者检测11q22扩增的所有此类熟知的技术均可用于本发明的情形。
可使用标准蛋白质测定例如本文所述的那些测定测量异常水平的蛋白质如IAP。也可在组织样品例如肿瘤组织中通过用测定法例如来自Chemicon International的测定法测量蛋白质水平来检测提高的水平或过表达。可从样品裂解物中免疫沉淀感兴趣的蛋白质并且测量其水平。
用于测量IAP (包括其同种型)的过表达或提高的替代方法包括测量微血管密度。这例如可使用通过Orre和Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2), 101-8)所述的方法进行测量。测定方法还包括使用标记物。
因此,所有这些技术还可用于鉴别特别适用于使用本发明的化合物的治疗的肿瘤。
因此,在本发明的另一方面包括根据本发明的化合物用于制造用于治疗或预防患者的疾病状态或病况的药物的用途,已筛选并且已确定所述患者为罹患可对使用对IAP具有亲和力的化合物(即,IAP拮抗剂)的治疗敏感的疾病或病况或者处于罹患所述疾病或病况的风险下。
进一步的实施方案提供治疗患有本文所述的疾病或病况(例如癌症)或有患有本文所述的疾病或病况(例如癌症)的风险的患者的方法,其包括施用有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一方面包括用于预防或者治疗患者的癌症的本发明化合物,所述患者选自具有过表达的一个或多个IAP家族成员(例如,cIAP和/或XIAP)的子群体。
本发明的另一方面包括用于预防或治疗患者的癌症的本发明化合物,所述患者经选择为具有导致IAP过表达的细胞遗传异常,例如经选择为具有11q22扩增的患者。
血管正常化的MRI测定(例如,使用MRI梯度回波、自旋回波以及对比增强测量血液体积、相对血管尺寸以及血管通透性)与循环生物标记物的组合也可用于鉴别使用本发明的化合物的治疗。
因此,本发明的另一方面为一种用于诊断并治疗通过IAP介导的疾病状态或病况的方法,所述方法包括(i)筛选患者以确定患者罹患的或者可罹患的疾病或病况是否为可对使用对IAP具有亲和力的化合物的治疗敏感的疾病或病况;以及(ii)在指示患者患有的疾病或病况因易感情况下,之后向患者施用如本文所定义的式(I)化合物及其子组或实例。
药物制剂
虽然单独施用活性化合物为可能的,但是优选的是将其提供为药物组合物(例如,制剂)。在一个实施方案中,这是无菌的药物组合物。
因此,本发明还提供如以上所定义的药物组合物和制备包含(例如,混合)至少一种式(I)化合物(及其子组,如本文所定义的)连同一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选其它治疗剂或预防剂(如本文所述的)的药物组合物的方法。
药学上可接受的赋形剂可选自例如:载体(例如,固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂或膨胀剂、成粒剂、包衣剂、释放控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、助悬剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物的任何其它赋形剂。用于各种类型的药物组合物中的赋形剂实例在以下进行更详细地描述。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理医学判断范围内适用于与受试者(例如,人)的组织接触地使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种载体、赋形剂等在与制剂的其它成分相容的含义上也必须为“可接受的”。
含有式(I)化合物的药物组合物可根据已知技术进行配制,参见例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA。
药物组合物可为适用于口服、胃肠外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼、耳、直肠内、阴道内或经皮施用的任何形式。当所述组合物旨在用于胃肠外施用时,它们可被配制用于静脉内、肌内、腹膜内、皮下施用或者用于通过注射、输注或其它递送方式直接递送到靶器官或组织。递送可通过弹丸注射(bolus injection)、短期输注或较长期输注,并且可通过被动递送或通过利用适当的输注泵或注射驱动器。
适于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射液,其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、共溶剂、表面活性剂、有机溶剂混合物、环糊精复合剂、乳化剂(用于形成并稳定乳液制剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可凝胶聚合物、冻干保护剂以及尤其用于稳定呈可溶形式的活性成分并使制剂与预定接收方的血液等渗的作用剂的组合。用于胃肠外施用的药物制剂还可采用水性和非水性无菌混悬剂形式,其可包括助悬剂和增稠剂(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral andinjectable formulations, Pharmaceutical Research, 第21(2)卷 2004, 第201-230页)。
制剂可呈现在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿、小瓶和预装注射器中,并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下,仅需在临用前加入无菌液体载体,例如注射用水。在一个实施方案中,制剂作为活性药物成分提供在瓶中,用于随后使用合适的稀释剂重构。
可通过将式(I)化合物或其子组冻干来制备药物制剂。冻干是指使组合物冷冻干燥的过程。因此在本文将冷冻干燥和冻干作为同义词使用。
可由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和混悬剂。
用于胃肠外注射的本发明的药物组合物还可包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散剂、混悬剂或乳剂以及用于临用前重构成无菌可注射溶液或分散剂中的无菌粉末。
适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适合的混合物、植物油(如葵花油、红花油、玉米油或橄榄油)以及可注射有机酯如油酸乙酯。例如,可通过使用增稠材料或包衣材料如卵磷脂、通过在分散剂的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
本发明的组合物还可含有佐剂,如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。对微生物作用的预防可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。还可希望的是包括张力调节剂,如糖、氯化钠等。注射用药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收试剂如单硬脂酸铝和明胶来引起。
在本发明的一个具体的实施方案中,所述药物组合物为适合于静脉内施用(例如通过注射或输注)的形式。对于静脉内施用,可将溶液以其本身施用或在施用前注射到输液袋(含有药学上可接受的赋形剂,如0.9%盐水或5%葡萄糖)。
在另一个具体的实施方案中,药物组合物为适合于皮下(s.c.)施用的形式。
适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、膜片(wafer)或片如口腔贴剂。
因此,片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体诸如糖或糖醇,例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇;和/或非糖衍生的稀释剂,如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素以及淀粉如玉米淀粉。片剂还可含有此类标准成分如粘合剂和成粒剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如,可溶胀的交联聚合物,如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如,硬脂酸酯)、防腐剂(例如,对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如,BHT)、缓冲剂(例如,磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)以及泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。此类赋形剂为已熟知的并且在此不需要详细讨论。
片剂可被设计为在与胃液接触时释放药物(即释片剂)或者在长时间段内或在胃肠道的特定区域内以受控的方式释放药物(控释片剂)。
胶囊制剂可为硬明胶或软明胶类型,并且可以固体、半固体或液体形式含有活性组分。明胶胶囊可由动物明胶或其合成的或植物来源的等效物形成。
固体剂型(例如,片剂、胶囊等)可为包衣或不包衣的。包衣可用作保护膜(例如,聚合物、蜡或清漆)或用作用于控制药物释放的机制或者用于美学或标识目的。包衣(例如,Eudragit ™型聚合物)可设计为在胃肠道内的所需位置释放活性组分。因此,可选择包衣以便在胃肠道内的某些pH条件下降解,从而在胃或回肠、十二指肠、空肠或结肠中选择性释放所述化合物。
代替包衣或者除包衣之外,所述药物可以含有控释剂例如释放延迟剂的固体基质来呈现,所述控释剂可适于在胃肠道中以受控方式释放所述化合物。或者,所述药物可以聚合物包衣例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣来呈现,其可适于在胃肠道中的不同酸度或碱度条件下选择性释放所述化合物。或者,基质材料或阻滞释放包衣可采用易蚀聚合物(例如,马来酸酐聚合物)形式,在剂型通过胃肠道时所述聚合物基本上连续地被腐蚀。在另一个替代方案中,包衣可设计成在肠内微生物作用下崩解。作为另一个替代方案,活性化合物可配制在提供化合物释放的渗透控制的递送系统中。可根据本领域技术人员熟知的方法制备渗透释放和其它延迟释放或持续释放制剂(例如,基于离子交换树脂的制剂)。
式(I)化合物可与载体一起配制并以纳米颗粒形式施用,所述纳米颗粒的表面积增加有助于其吸收。此外,纳米颗粒提供直接渗透到细胞中的可能性。纳米颗粒药物递送系统描述于Ram B Gupta和Uday B.Kompella编辑的“Nanoparticle Technology for DrugDelivery”,Informa Healthcare, ISBN 9781574448573,2006年3月13日公布。用于药物递送的纳米颗粒还描述于J. Control.Release, 2003, 91 (1-2), 167-172以及Sinha等Mol. Cancer Ther. 8月1日(2006) 5, 1909。
药物组合物通常包含约1%(w/w)至约95%(w/w)的活性成分和99%(w/w)至5%(w/w)的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。特别是,所述组合物包含约20%(w/w)至约90%(w/w)活性成分和80%(w/w)至10%的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1%至约95%,特别是约20%至约90%的活性成分。根据本发明的药物组合物可为,例如,单位剂量形式,如以安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
药学上可接受的赋形剂可根据期望的制剂物理形式来选择,并且可例如选自稀释剂(例如,固体稀释剂,如填充剂或膨胀剂;以及液体稀释剂,如溶剂和共溶剂)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、流动助剂、控释剂(例如,阻滞释放或延迟释放的聚合物或蜡)、粘合剂、成粒剂、色素、增塑剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、掩味剂、张力调节剂以及包衣剂。
技术人员将具备专业知识来选择用于制剂中的成分的合适的量。例如,片剂和胶囊通常含有0-20%崩解剂、0-5%润滑剂、0-5%流动助剂和/或0-99%(w/w)填充剂/或膨胀剂(取决于药物剂量)。它们还可含有0-10%(w/w)聚合物粘合剂、0-5%(w/w)抗氧化剂、0-5%(w/w)色素。缓释片可另外含有0-99%(w/w)控制(例如延迟)释放的聚合物(取决于剂量)。所述片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0-10%(w/w)聚合物、0-3%(w/w)色素和/或0-2%(w/w)增塑剂。
胃肠外制剂通常含有0-20%(w/w)缓冲剂、0-50%(w/w)共溶剂和/或0-99%(w/w)注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌内缓释的制剂还可含有0-99%(w/w)油。
用于口服施用的药物组合物可通过如下获得:将活性成分与固体载体混合,如果需要的话使所得混合物成粒并且如果需要或必需,在加入适当的赋形剂之后将所述混合物处理成片剂、糖衣丸芯或胶囊。也可以将它们并入到使活性成分以测量的量扩散或释放的聚合物或蜡状基质中。
本发明的化合物还可配制为固体分散剂。固体分散体为两种或更多种固体的均匀的非常细的分散相。固溶体(分子分散系统)为一种固体分散体类型,它已熟知用于制药技术中(参见(Chiou和Riegelman, J. Pharm.Sci., 60, 1281-1300 (1971)) 并且可用于增加水溶性较差的药物的溶解速率并增加其生物利用度。
本发明还提供包含以上所述固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊、可咀嚼片剂以及分散片或泡腾片。已知的赋形剂可与固溶体掺混以得到所需剂型。例如,胶囊可包含与(a)崩解剂和润滑剂或者(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂掺混的固溶体。此外,胶囊可含有膨胀剂,如乳糖或微晶纤维素。片剂可包含与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂、膨胀剂以及助流剂掺混的固溶体。可咀嚼片剂可包含与膨胀剂、润滑剂以及如果需要与另外的增甜剂(如人造甜味剂)和合适的香料掺混的固溶体。固溶体还可通过将药物和合适聚合物的溶液喷雾到惰性载体如糖珠(‘空白丸芯(non-pareils)’)的表面上来形成。这些珠粒随后可装入胶囊中或压成片剂。
所述药物制剂可以在单个包装、通常泡罩包装内含有整个治疗过程的“患者包”的形式提供给患者。患者包比传统处方有优势,其中药剂师将患者的药物供应与散装供应分开,因为患者总是可以使用包含在患者包中并且通常在患者处方中缺失的包装说明书。已显示包含包装说明书改善患者对医生的指导的顺从性。
用于局部使用和经鼻递送的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴片、凝胶、液滴以及插入物(例如眼内插入物)。可根据已知方法配制此类组合物。
用于直肠或阴道内施用的制剂的实例包括阴道栓和栓剂,其可例如由含有所述活性化合物的成形的可塑材料或蜡状材料形成。活性化合物的溶液也可用于直肠施用。
通过吸入施用的组合物可采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾的形式,并且可以使用粉末吸入器装置或气溶胶分配装置的标准形式施用。此类装置是已熟知的。对于通过吸入的施用,粉末制剂通常包含活性化合物连同惰性固体粉状稀释剂如乳糖。
式(I)化合物通常将以单位剂量形式呈现,因此通常将含有足够的化合物以提供所需的生物学活性水平。例如,制剂可含有1纳克至2克的活性成分,例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内,化合物的具体子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常为10毫克至1克,例如50毫克至500毫克),或者1微克至20毫克(例如1微克至10毫克,例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物,单位剂量形式可含有1毫克至2克,更通常为10毫克至1克,例如50毫克至1克,例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将以足以达到所需的治疗效果的量施用于有需要的患者(例如人或动物患者)。
治疗方法
如本文所定义的式(I)化合物和子组可用于预防或治疗通过IAP介导的许多疾病状态或病况。因此,根据本发明的另一个方面,提供一种治疗通过IAP如XIAP和/或cIAP介导的疾病状态或病况(例如癌症)的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)化合物。根据本发明的另一方面,提供一种治疗过表达IAP如XIAP和/或cIAP的疾病状态或病况(例如癌症)的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用如本文所述的式(I)化合物。此类疾病状态和病况的实例列出在上文中并且具体地包括癌症。
通常向需要此类施用的受试者例如人或动物患者、特别是人施用所述化合物。
通常以治疗上或预防上有用的并且通常为无毒的量施用所述化合物。然而,在某些情况下(例如,在威胁生命的疾病的情况下),施用式(I)化合物的益处可超过任何毒性作用或副作用的缺点,在此情况下可认为以与毒性程度相关的量施用化合物为希望的。
可长期施用所述化合物以维持有利的治疗作用或者可仅短期施用所述化合物。或者,可以连续的方式或者以提供间歇性给药的方式(例如,脉动方式)施用它们。
式(I)化合物的典型的每日剂量的范围可为每千克体重100皮克至100毫克,更通常为每千克体重5纳克至25毫克,并且更通常为每千克体重10纳克至15毫克(例如,10纳克至10毫克,并且更通常为1微克/千克至20毫克/千克,例如1微克/千克至10毫克/千克),尽管在需要时可施用更高或更低的剂量。可在每日基础上或者在重复的基础上例如每2天或每3天或每4天或每5天或每6天或每7天或每10天或每14天或每21天或每28天施用式(I)化合物。
可以许多剂量口服施用本发明的化合物,例如1至1500 mg、2至800 mg或者5至500mg,例如2至200 mg或10至1000 mg,具体的剂量实例包括10、20、50以及80 mg。可每天一次或每天多于一次地施用所述化合物。可连续施用所述化合物(即,在治疗方案的持续时间内每天服用而没有间断)。或者,可间歇地施用所述化合物(即,在整个治疗方案持续时间内,持续给定的时间段如一周连续进行,然后停止一段时间如一周,并且然后连续进行另一时间段如一周等)。涉及间歇施用的治疗方案的实例包括以下方案,在所述方案中施用为一周进行,一周停止;或两周进行,一周停止;或三周进行,一周停止;或两周进行,两周停止;或四周进行,两周停止;或一周进行,三周停止的循环-持续一个或多个循环,例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多的循环。
在一个具体的给药方案中,持续至多十天、具体地至多五天达一周每天向患者给予式(I)化合物的输注一小时的时段并且以所需间隔如两周至四周、具体地为每三周重复治疗。
更具体地说,可持续5天每天向患者给予式(I)化合物的输注一小时的时段并且每三周重复治疗。
在另一个具体的给药方案中,持续30分钟至1小时向患者给予输注,然后维持可变持续时间的输注,例如1至5小时,例如3小时。
在另一个具体的给药方案中,持续12小时至5天的时段向患者给予连续的输注,具体地为连续输注24小时至72小时。
在另一个具体的给药方案中,口服给予患者化合物一周一次。
在另一个具体的给药方案中,口服给予患者化合物一天一次,持续7-28天,例如7、14或28天。
在另一个具体的给药方案中,口服给予患者化合物一天一次,持续1天、2天、3天、5天或1周,接着停药需要的天数以完成一个或两个周的循环。
在另一个具体的给药方案中,口服给予患者化合物一天一次,持续2周,接着停药2周。
在另一个具体的给药方案中,口服给予患者化合物一天一次,持续2周,接着停药1周。
在另一个具体的给药方案中,口服给予患者化合物一天一次,持续1周,接着停药1周。
然而,最后,施用的化合物的量和使用的组合物类型将与正在治疗的疾病或生理病况的性质相称并且将由医生判断。
已发现IAP拮抗剂可用作单一作用剂或者与其它的抗癌剂组合使用。例如,可有利的是将诱导细胞凋亡的拮抗剂与通过不同机制起作用的另一种作用剂组合来调节细胞生长,从而治疗癌症发展的特征性特点中的两种。可进行组合实验,例如,如Chou TC、TalalayP. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effectsof multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27–55所述的。
如本文所定义的化合物可作为单一治疗剂施用或者它们可在组合疗法中与一种或多种其它化合物(或疗法)一起施用,以用于治疗特定疾病状态,例如肿瘤性疾病例如如上文所定义的癌症。对于以上病况的治疗,本发明的化合物可有利地与一种或多种其它药剂,更具体地为其它抗癌药剂或佐剂(疗法中的支持剂)在癌症疗法中组合使用。可与式(I)化合物一起施用(无论是同时还是以不同时间间隔)的其它治疗剂或治疗的实例包括但不限于:
•拓扑异构酶I抑制剂;
•抗代谢药;
•微管蛋白靶向剂;
• DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂;
•烷化剂;
•单克隆抗体;
•抗激素剂;
•信号转导抑制剂;
•蛋白酶体抑制剂;
• DNA甲基转移酶抑制剂;
•细胞因子和类维生素A;
•染色质靶向疗法;
•放射疗法;以及
•其它治疗剂或预防剂。
抗癌剂或佐剂(或其盐)的具体实例包括但不限于选自以下第(i)-(xlvi)组以及任选第(xlvii)组的任何作用剂:
(i) 铂化合物,例如顺铂(任选与氨磷汀组合)、卡铂或奥沙利铂;
(ii) 紫杉烷化合物,例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)、多西他赛、卡巴他赛或拉罗他赛(larotaxel);
(iii) 拓扑异构酶I抑制剂,例如喜树碱化合物,例如喜树碱、伊立替康(CPT11)、SN-38或拓扑替康;
(iv) 拓扑异构酶II抑制剂,例如抗肿瘤表鬼臼毒素或足叶草毒素衍生物,例如依托泊苷或替尼泊苷;
(v) 长春花生物碱,例如长春花碱、长春新碱、脂质体长春新碱(Onco-TCS)、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁或vinvesir;
(vi) 核苷衍生物,例如5-氟尿嘧啶(5-FU,任选与亚叶酸组合)、吉西他滨、卡培他滨、替加氟、UFT、S1、克拉屈滨、阿糖胞苷 (Ara-C,胞嘧啶阿拉伯糖苷)、氟达拉滨、氯法拉滨或奈拉滨;
(vii) 抗代谢药,例如氯法拉滨、氨基蝶呤或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤或羟基脲(羟基尿素);
(viii) 烷化剂,如氮芥或亚硝基脲,例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡氮芥(BCNU)、苯达莫司汀、噻替派、美法仑、苏消安、洛莫司汀(CCNU)、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、异环磷酰胺(任选与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶、二氯甲基二乙胺、甲基环己基氯乙基硝基尿素或尼莫司汀(ACNU);
(ix) 蒽环类、蒽醌类以及相关药物,例如柔红霉素、多柔比星(任选与右雷佐生组合)、多柔比星的脂质体制剂(例如,Caelyx™、Myocet™、Doxil™)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、安吖啶或戊柔比星;
(x) 埃博霉素,例如伊沙匹隆、帕土匹龙(patupilone)、BMS-310705、KOS-862和ZK-EPO、埃博霉素A、埃博霉素B、脱氧埃博霉素B (也称为埃博霉素D或KOS-862)、氮杂埃博霉素B (也称为BMS-247550)、aulimalide、isolaulimalide或luetherobin;
(xi) DNA甲基转移酶抑制剂,例如替莫唑胺、氮胞苷或地西他滨,或SGI-110;
(xii) 抗叶酸剂,例如甲氨蝶呤、培美曲塞二钠或雷替曲塞;
(xiii) 细胞毒性抗生素,例如放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、洋红霉素、柔红霉素、左旋咪唑、普卡霉素或光辉霉素;
(xiv) 微管蛋白结合剂,例如考布他丁(combrestatin)、秋水仙碱或诺考达唑;
(xv) 信号转导抑制剂,如激酶抑制剂(例如,EGFR (表皮生长因子受体)抑制剂、VEGFR (血管内皮生长因子受体)抑制剂、PDGFR (血小板衍生的生长因子受体)抑制剂、MTKI (多靶标激酶抑制剂)、Raf抑制剂、mTOR抑制剂,例如甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、多韦替尼(dovotinib)、阿西替尼、尼罗替尼、凡德他尼、瓦他拉尼(vatalinib)、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司、依维莫司(RAD 001)、维罗非尼(PLX4032/RG7204)、达拉非尼、恩可非尼或IκB激酶抑制剂例如SAR-113945、bardoxolone、BMS-066、BMS-345541、IMD-0354、IMD-2560或IMD-1041,或MEK抑制剂例如Selumetinib(AZD6244)和Trametinib (GSK121120212);
(xvi) Aurora激酶抑制剂,例如AT9283、巴拉塞替(barasertib) (AZD1152)、TAK-901、MK0457 (VX680)、塞尼色替(cenisertib) (R-763)、达鲁色替(danusertib) (PHA-739358)、阿利色替(alisertib) (MLN-8237)或MP-470;
(xvii) CDK抑制剂,例如AT7519、roscovitine、seliciclib、阿伏西地(alvocidib) (夫拉平度(flavopiridol))、dinaciclib (SCH-727965)、7-羟基-星孢菌素(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032 (亦称为SNS-032)、PHA533533、PD332991、ZK-304709或AZD-5438;
(xviii) PKA/B抑制剂和PKB (akt)途径抑制剂例如AKT抑制剂例如KRX-0401 (哌立福辛/ NSC 639966)、ipatasertib (GDC-0068; RG-7440)、afuresertib (GSK-2110183;2110183)、MK-2206、MK-8156、AT13148、AZD-5363、磷酸曲西立滨(VQD-002; 磷酸曲西立滨一水合物(API-2; TCN-P; TCN-PM; VD-0002)、RX-0201、NL-71-101、SR-13668、PX-316、AT13148、AZ-5363、Semaphore、SF1126或Enzastaurin HCl (LY317615)或MTOR抑制剂例如雷帕霉素类似物例如RAD 001 (依维莫司)、CCI 779 (temsirolemus)、AP23573和ridaforolimus、西罗莫司(最初被称为雷帕霉素)、AP23841和AP23573,钙调蛋白抑制剂例如CBP-501 (叉头易位抑制剂)、enzastaurin HCl (LY317615)或PI3K抑制剂例如dactolisib (BEZ235)、buparlisib (BKM-120; NVP-BKM-120)、BYL719、copanlisib (BAY-80-6946)、ZSTK-474、CUDC-907、apitolisib (GDC-0980; RG-7422)、pictilisib(pictrelisib, GDC-0941, RG-7321)、GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、idelalisib (从前的CAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117 (INK1117)、MLN0128 (INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、ipatasertib、afuresertib、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、SF1126或PI-103或sonolisib (PX-866);
(xix) Hsp90抑制剂,例如AT13387、除莠霉素、格尔德霉素(GA)、17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)(例如NSC-330507、Kos-953和CNF-1010)、盐酸17-二甲基氨基乙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)(例如,NSC-707545和Kos-1022)、NVP-AUY922 (VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024 (BIIB-021,口服嘌呤)、ganetespib (STA-9090)、SNX-5422 (SC-102112)或IPI-504;
(xx) 单克隆抗体(未缀合或者与放射性同位素、毒素或其它作用剂缀合)、抗体衍生物和相关作用剂,如抗-CD、抗-VEGFR、抗-HER2、抗-CTLA4、抗-PD-1或抗-EGFR抗体,例如利妥昔单抗(CD20)、奥法木单抗(CD20)、替伊莫单抗(CD20)、GA101 (CD20)、托西莫单抗(CD20)、依帕珠单抗(CD22)、林妥珠单抗(CD33)、吉妥单抗(CD33)、阿仑单抗(CD52)、加利昔单抗(CD80)、曲妥单抗(HER2抗体)、帕妥珠单抗(HER2)、曲妥珠单抗-DM1 (HER2)、厄妥索单抗(HER2和CD3)、西妥昔单抗(EGFR)、帕尼单抗(EGFR)、necitumumab (EGFR)、尼妥珠单抗(EGFR)、贝伐单抗(VEGF)、卡妥索单抗(catumaxumab) (EpCAM和CD3)、阿巴伏单抗(CA125)、farletuzumab (叶酸受体)、elotuzumab (CS1)、地诺单抗(RANK配体)、figitumumab(IGF1R)、CP751,871 (IGF1R)、马帕木单抗(mapatumumab) (TRAIL受体)、metMAB (met)、米妥莫单抗(GD3神经节苷脂)、他那莫单抗(naptumomab estafenatox) (5T4)、司妥昔单抗(IL6),或免疫调节剂例如CTLA-4阻断抗体和/或针对PD-1和PD-L1和/或PD-L2的抗体例如ipilimumab (CTLA4)、MK-3475 (pembrolizumab,从前的lambrolizumab、抗-PD-1)、nivolumab (抗-PD-1)、BMS-936559 (抗-PD-L1)、MPDL320A、AMP-514或MEDI4736 (抗-PD-L1)或tremelimumab (从前的ticilimumab、CP-675,206、抗-CTLA-4);
(xxi) 雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)或雌激素合成抑制剂,例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、法洛德(faslodex)或雷洛昔芬;
(xxii) 芳香酶抑制剂和相关药剂,如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯氨鲁米特、米托坦或伏罗唑;
(xxiii) 抗雄激素物质(即,雄激素受体拮抗剂)和相关作用剂,例如比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、环丙孕酮或酮康唑;
(xxiv) 激素及其类似物,如甲羟孕酮、乙烯雌酚(亦称为已烯雌酚)或奥曲肽;
(xxv) 类固醇,例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(癸酸酯、苯丙酸酯)、氟甲睾酮或棉子酚;
(xxvi) 甾族细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17),例如阿比特龙;
(xxvii) 促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(GnRA),例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组氨瑞林、乙酸亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林或德舍瑞林;
(xxviii) 糖皮质激素,例如泼尼松、泼尼松龙、地塞米松;
(xxix) 分化剂如类维生素A、rexinoid、维生素D或视黄酸以及视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)例如异维甲酸、阿利维a酸、贝沙罗汀或维甲酸;
(xxx) 法尼基转移酶抑制剂,例如替吡法尼;
(xxxi) 染色质靶向疗法,如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,例如帕比司他(panobinostat)、resminostat、abexinostat、vorinostat、罗米地辛(romidepsin)、belinostat、entinostat、quisinostat、pracinostat、tefinostat、mocetinostat、givinostat、CUDC-907、CUDC-101、ACY-1215、MGCD-290、EVP-0334、RG-2833、4SC-202、罗米地辛(romidepsin)、AR-42 (Ohio State University)、CG-200745、丙戊酸、CKD-581、丁酸钠、辛二酰苯胺羟基酰胺酸(SAHA)、缩酚肽(FR 901228)、达西司特(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、克林霉素(chlamydocin)、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101或阿拉丁(apicidin);
(xxxii) 蛋白酶体抑制剂,例如硼替佐米、卡非佐米、delanzomib (CEP-18770)、ixazomib (MLN-9708)、oprozomib (ONX-0912)或marizomib;
(xxxiii) 光动力学药物,例如卟吩姆钠或替莫卟吩;
(xxxiv) 海洋生物来源的抗癌剂,如曲贝替定(trabectidin);
(xxxv) 用于放射性免疫疗法的放射性标记的药物,例如使用发射β粒子的同位素(例如,碘-131、钇-90)或发射α粒子的同位素(例如,铋-213或锕-225)放射性标记的,例如替伊莫单抗或碘托西莫单抗;
(xxxvi) 端粒酶抑制剂,例如特洛他汀(telomestatin);
(xxxvii) 基质金属蛋白酶抑制剂,例如巴马司他、马立马司他、普林如果司他(prinostat)或美司他(metastat);
(xxxviii) 重组干扰素(如干扰素-γ和干扰素α)和白介素(例如,白介素2),例如阿地白介素、地尼白介素、干扰素α2a、干扰素α2b或聚乙二醇干扰素α2b
(xxxix) 选择性免疫反应调节剂,例如沙利度胺或雷利度胺;
(xl) 治疗性疫苗,如sipuleucel-T (Provenge)或OncoVex;
(xli) 细胞因子活化剂,包括毕西巴尼(Picibanil)、罗莫肽、西佐喃、维鲁利秦或胸腺素;
(xlii) 三氧化二砷;
(xliii) G-蛋白偶联受体(GPCR)抑制剂,例如阿曲生坦;
(xliv) 酶,如L-天冬酰胺酶、培门冬酶、拉布立酶或培加酶;
(xlv) DNA修复抑制剂,如PARP抑制剂,例如奥拉帕尼、维利帕尼 (velaparib)、iniparib、INO-1001、AG-014699或ONO-2231;
(xlvi) 死亡受体激动剂(例如,TNF-相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)受体),如马帕木单抗(原来的HGS-ETR1)、conatumumab (原来的AMG 655)、PRO95780、来沙木单抗、杜拉乐明、CS-1008、阿普单抗或者重组TRAIL配体如重组人TRAIL/Apo2配体;
(xlvii) 预防剂(佐剂);即,减少或减轻一些与化学治疗剂相关的副作用的作用剂,例如
–抗呕剂;
–预防或减小化学治疗剂相关的嗜中性粒细胞减少症持续时间并且预防由血小板、红血细胞或白血细胞水平减小所引起的并发症的作用剂,例如白介素-11 (例如,奥普瑞白介素)、红细胞生成素(EPO)及其类似物(例如,阿法达伯汀(darbepoetinα))、集落刺激因子类似物如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) (例如,沙格司亭)以及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及其类似物(例如,非格司亭、聚乙二醇非格司亭);
–抑制骨吸收的作用剂,如德尼单抗或二磷酸盐,例如唑来磷酸盐、唑来磷酸、帕米膦酸盐以及伊班膦酸盐;
–抑制炎症反应的作用剂,如地塞米松、泼尼松和泼尼松龙;
–用于在患有肢端肥大症或其它少见激素产生肿瘤的患者中减小血液生长激素和IGF-I (以及其它激素)的水平的作用剂,例如合成形式的激素生长激素抑制素,例如乙酸奥曲肽;
–降低叶酸水平的药物的解毒剂,如亚叶酸或叶酸;
–用于疼痛的作用剂,例如鸦片剂,如吗啡、二乙酰吗啡和芬太尼;
–非甾体抗炎药(NSAID),如COX-2抑制剂,例如塞来昔布、依托昔布和罗美昔布;
–用于粘膜炎的作用剂,例如帕利夫明;
–用于治疗副作用、包括厌食、恶病质、水肿或血栓栓塞发作的作用剂,如乙酸甲地孕酮。
在一个实施方案中,抗癌药选自重组干扰素(例如干扰素-γ和干扰素α)和白介素(例如白介素2),例如阿地白介素、地尼白介素2、干扰素α2a、干扰素α2b或聚乙二醇干扰素α2b;干扰素-α2 (500 µ/ml),特别是干扰素-β;和信号转导抑制剂例如激酶抑制剂(例如EGFR (表皮生长因子受体)抑制剂、VEGFR (血管内皮生长因子受体)抑制剂、PDGFR (血小板衍生的生长因子受体)抑制剂、MTKI (多靶标激酶抑制剂)、Raf抑制剂、mTOR抑制剂例如甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、多韦替尼(dovotinib)、阿西替尼、尼罗替尼、凡德他尼、瓦他拉尼(vatalinib)、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司、依维莫司(RAD 001)、维罗非尼(PLX4032/RG7204)、达拉非尼、恩可非尼或IκB激酶抑制剂例如SAR-113945、bardoxolone、BMS-066、BMS-345541、IMD-0354、IMD-2560或IMD-1041,或MEK抑制剂例如Selumetinib (AZD6244)和Trametinib (GSK121120212),特别是Raf抑制剂(例如维罗非尼)或MEK抑制剂(例如trametinib)。
存在于本发明的组合中的每种化合物可以单独变化的剂量方案并且通过不同的途径给予。因此,两种或更多种作用剂中的每一种的剂量学可不同:各自可在相同时间或不同时间施用。本领域技术人员通过他或她的公知常识可知道使用的给药方案和组合疗法。例如,本发明的化合物可与根据其现有组合方案施用的一种或多种其它作用剂组合来使用。以下提供了标准组合方案的实例。
在每个疗程中,紫杉烷化合物有利地以每平方米身体表面积50至400 mg(mg/m2)、例如75至250 mg/m2的剂量施用,具体地对于紫杉醇剂量为约175至250 mg/m2并且对于多西他赛剂量为约75至150 mg/m2。
在每个疗程中,喜树碱化合物有利地以每平方米身体表面积0.1至400 mg (mg/m2)、例如1到300 mg/m2的剂量施用,具体地对于伊立替康剂量为约100至350 mg/m2并且对于拓扑替康剂量为约1至2 mg/m2。
在每个疗程中,抗肿瘤足叶草毒素衍生物有利地以每平方米身体表面积30至300mg(mg/m2)、例如50至250 mg/m2的剂量施用,具体地对于依托泊苷剂量为约35至100 mg/m2并且对于替尼泊苷剂量为约50至250 mg/m2。
在每个疗程中,抗肿瘤长春花生物碱有利地以每平方米身体表面积2至30 mg(mg/m2)的剂量施用,具体地对于长春花碱剂量为约3至12 mg/m2,对于长春新碱剂量为约1至2 mg/m2并且对于长春瑞滨剂量为约10至30 mg/m2。
在每个疗程中,抗肿瘤核苷衍生物有利地以每平方身体表面积200至2500 mg(mg/m2)、例如700至1500 mg/m2的剂量施用,具体地对于5-FU剂量为200至500 mg/m2,对于吉西他滨剂量为约800至1200 mg/m2并且对于卡培他滨剂量为约1000至2500 mg/m2。
在每个疗程中,烷化剂如氮芥或亚硝基脲有利地以每平方米身体表面积100至500mg (mg/m2)、例如120至200 mg/m2的剂量施用,具体地对于环磷酰胺剂量为约100至500 mg/m2,对于苯丁酸氮芥剂量为约0.1至0.2 mg/kg,对于卡莫司汀剂量为约150至200 mg/m2,并且对于洛莫司汀剂量为约100至150 mg/m2。
在每个疗程中,抗肿瘤蒽环类衍生物有利地以每平方米身体表面积10至75 mg(mg/m2)、例如15至60 mg/m2的剂量施用,具体地对于阿霉素剂量为约40至75 mg/m2,对于柔红霉素剂量为约25至45 mg/m2并且对于依达比星剂量为约10至15 mg/m2。
抗雌激素剂根据具体作用剂和待治疗的病况有利地以每天约1至100 mg的剂量施用。他莫昔芬有利地以5至50 mg、特别是10至20 mg的剂量每天两次地口服施用,将疗法持续足够的时间以实现并维持治疗作用。托瑞米芬有利地以约60 mg的剂量每天一次地口服施用,将疗法持续足够的时间以实现并维持治疗作用。阿那曲唑有利地以约1 mg剂量每天一次地口服施用。屈洛昔芬有利地以约20-100 mg剂量每天一次地口服施用。雷洛昔芬有利地以约60 mg剂量每天一次地口服施用。依西美坦有利地以约25 mg剂量每天一次地口服施用。
抗体有利地以每平方米身体表面积约1至5 mg (mg/m2)的剂量施用,或者如果不同的话则如本领域已知地。在每个疗程中,曲妥单抗有利地以每平方米身体表面积1至5 mg(mg/m2)、具体地2至4 mg/m2的剂量施用。
在式(I)化合物以与一种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂(特别是一种或两种,更特别是一种)的组合疗法施用的情况下,可同时或依次施用所述化合物。在后一种情况下,两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以足以确保实现有利作用或协同作用的量和方式施用。当依次施用时,它们可以紧密隔开的间隔(例如,5-10分钟的时间段)或较长的间隔(例如,间隔1、2、3、4或更多小时或甚至在需要时间隔更长的时间段)施用,精确剂量方案与治疗剂的性质相称。这些剂量可例如每个疗程施用一次、两次或更多次,这可例如每7天、14天、21天或28天重复。
在一个实施方案中提供式(I)的化合物,用于制备用于治疗的药物,其中所述化合物与一种、两种、三种或四种其它治疗剂组合使用。在另一实施方案中,提供用于治疗癌症的药物,其包含式(I)的化合物,其中所述药物与一种、两种、三种或四种其它治疗剂组合使用。本发明还提供式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于提高或增强患有癌症的患者中的应答率,其中所述患者正在用一种、两种、三种或四种其它治疗剂治疗。
将了解的是,具体的施用方法和顺序以及用于组合的每种组分的相应剂量和方案将取决于正在施用的具体的其它药剂和本发明的化合物、其施用途径、正在治疗的特定肿瘤以及正在治疗的特定宿主。施用的最佳方法和顺序以及剂量和方案可容易通过本领域技术人员使用常规方法并且根据本文所列出的信息来确定。
当作为组合给予时根据本发明的化合物与一种或多种其它抗癌剂的重量比可通过本领域技术人员确定。所述比率和施用的精确剂量和频率取决于根据本发明的特定化合物和所使用的其它抗癌剂、正在治疗的特定病况、正在治疗的病况严重性、特定患者的年龄、体重、性别、膳食、施用时间和一般身体状况、施用模式以及个体可服用的其它药剂,如本领域技术人员所熟知的。此外,明显的是可根据治疗的受试者的反应和/或根据开本发明的化合物的处方的医生的评价来降低或增加有效的每日量。本发明的式(I)化合物与另一种抗癌剂的特定重量比的范围可为1/10至10/1,更具体地为1/5至5/1,甚至更具体地为1/3至3/1。
本发明的化合物还可与非化学疗法的治疗如放射疗法、光动力学疗法、基因疗法;手术和膳食控制结合来施用。
本发明的化合物在使肿瘤细胞对放射疗法和化学疗法敏感中也具有治疗应用。因此,本发明的化合物可用作“辐射敏化剂”和/或“化疗敏化剂”,或者可与另一种“辐射敏化剂”和/或“化疗敏化剂”组合来给予。在一个实施方案中,本发明的化合物用作化疗敏化剂。
术语“辐射敏化剂”被定义为以治疗有效量施用给患者以增加细胞对电离辐射的敏感性和/或促进可用电离辐射治疗的疾病的治疗的分子。
术语“化疗敏化剂”被定义为以治疗有效量施用给患者以增加细胞对化学疗法的敏感性和/或促进可用化学疗法治疗的疾病的治疗的分子。
在一个实施方案中,本发明的化合物与"辐射敏化剂"和/或“化疗敏化剂”一起施用。在一个实施方案中,本发明的化合物与"免疫敏化剂"一起施用。
术语“免疫敏化剂”定义为以治疗有效量施用给患者以增加细胞对IAP拮抗剂的敏感性(例如通过促进或增加免疫反应例如通过触发TNF的释放)的分子。
很多癌症治疗方案目前采用辐射敏化剂连同x-射线辐射。x-射线活化的辐射敏化剂的实例包括但不限于以下各项:甲硝唑、米索硝唑、脱甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫拉唑、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、尼莫拉唑、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胸苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂以及其治疗上有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力学疗法(PDT)采用可见光作为敏化剂的辐射活化剂。光动力学辐射敏化剂的实例包括以下各项但不限于:血卟啉衍生物、光卟啉(Photofrin)、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌及其治疗上有效的类似物和衍生物。
辐射敏化剂可与治疗有效量的一种或多种其它化合物结合来施用,所述其它化合物包括但不限于:本发明的化合物;促进辐射敏化剂并入靶细胞中的化合物;控制治疗剂、营养物和/或氧气流向靶细胞的化合物;在使用或未使用另外的辐射的情况下作用于肿瘤的化学治疗剂;或者用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗上有效的化合物。
化疗敏化剂可与治疗有效量的一种或多种其它化合物结合来施用,所述其它化合物包括但不限于:本发明的化合物;促进化疗敏化剂并入靶细胞中的化合物;控制治疗剂、营养物和/或氧气流向靶细胞的化合物;作用于肿瘤的化学治疗剂;或者用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗上有效的化合物。发现钙拮抗剂例如维拉帕米适用于与抗肿瘤剂组合,以在对接受的化学治疗剂具有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性并且加强此类化合物在药物敏感的恶性肿瘤中的功效。
免疫敏化剂的实例包括但不限于以下:免疫调节剂,例如单克隆抗体,例如免疫检查点抗体[例如CTLA-4阻断抗体和/或针对PD-1和PD-L1和/或PD-L2的抗体例如ipilimumab(CTLA4)、MK-3475 (pembrolizumab,从前的lambrolizumab、抗-PD-1)、nivolumab (抗-PD-1)、BMS-936559 (抗-PD-L1)、MPDL320A、AMP-514或MEDI4736 (抗-PD-L1)或tremelimumab(从前的ticilimumab、CP-675,206、抗-CTLA-4);或信号转导抑制剂;或细胞因子(例如重组干扰素);或溶瘤细胞病毒;或免疫佐剂(例如BCG)。
免疫敏化剂可与治疗有效量的一种或多种其它化合物结合施用,所述其它化合物包括但不限于:本发明的化合物;促进免疫敏化剂掺入靶细胞的化合物;控制药物、营养物和/或氧气流入靶细胞的化合物;对肿瘤起作用的治疗剂或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。
对于在与另一种化学治疗剂的组合疗法中的应用,式(I)化合物和一种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂可例如一起配制在含有两种、三种、四种或更多种治疗剂的剂型中,即在含有所有作用剂的单位药物组合物中。在一个替代实施方案中,单个治疗剂可单独地配制并且以试剂盒的形式任选与其使用说明书一起呈现。
在一个实施方案中,提供了式(I)化合物与一种或多种(例如,1种或2种)其它治疗剂(例如,如以上所述的抗癌剂)的组合。在进一步的实施方案中提供本文所述的IAP拮抗剂和PI3K/AKT途径抑制剂的组合,所述途径抑制剂选自:apitolisib、buparlisib、Copanlisib、pictilisib、ZSTK-474、CUDC-907、GSK-2636771、LY-3023414、ipatasertib、afuresertib、MK-2206、MK-8156、Idelalisib、BEZ235 (dactolisib)、BYL719、GDC- 0980、GDC-0941、GDC-0032和GDC-0068。
在另一个实施方案中,提供用于疗法如癌症的预防或治疗中的式(I)化合物与一种或多种(例如,1种或者2种)其它治疗剂(例如,抗肿瘤剂)的组合。
在一个实施方案中,药物组合物包括式(I)化合物连同药学上可接受的载体和任选一种或多种治疗剂。
在另一个实施方案中,本发明涉及根据本发明的组合在制造用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种含有式(I)化合物和一种或多种抗癌剂的产品,它作为组合制剂用于同时、分开或依次用于治疗罹患癌症的患者。
实施例
本发明现在将通过参考以下实施例中所述的特定实施方案进行阐述,但不限于这些实施方案。化合物使用自动命名包(automated naming package)如AutoNom (MDL)进行命名或者如化学供应商所命名的。
提供以下合成程序用于说明所使用的方法;对于给定制备或步骤,所使用的前体可不必源于根据给定的描述中的步骤合成的单个批次。在实施例中,使用以下缩写。
NMR数据:除非指示,否则在25℃下在以400 MHz运行的Bruker Avance I光谱仪上记录1H NMR光谱。使用Topspin 2.1软件处理并分析数据。对于NMR数据,在分配的质子数目小于分子中的理论质子数目的情况下,确保通过溶剂和/或水峰掩盖明显丢失的信号。此外,在质子NMR溶剂中获得光谱的情况下,发生NH和/或OH质子与溶剂的交换并且因此没有正常观察到此类信号。
分析型和制备型LC-MS系统
分析型LC-MS系统和方法描述
在以下实施例中,通过使用如下所示的系统和操作条件的质谱法来表征化合物。在具有不同同位素的原子存在并且引用单个质量的情况下,对于化合物所述的质量为单一同位素质量(即,35Cl;79Br等)。
Waters Platform LC-MS系统:
HPLC系统: Waters 2795
质谱检测器: Micromass Platform LC
PDA检测器: Waters 2996 PDA
● Platform MS条件:
毛细管电压: 3.6 kV (ES负时3.40 kV)
锥孔电压: 30 V
源温度: 120℃
扫描范围: 125-800 amu
电离模式: 电喷雾正或
电喷雾负或
电喷雾正&负
Waters Fractionlynx LC-MS系统:
HPLC系统: 2767自动取样器– 2525二元梯度泵
质谱检测器: Waters ZQ
PDA检测器: Waters 2996 PDA
● Fractionlynx MS条件:
毛细管电压: 3.5 kV (ES负时3.25 kV)
锥孔电压: 40 V (ES负时25 V)
源温度: 120℃
扫描范围: 125-800 amu
电离模式: 电喷雾正或
电喷雾负或
电喷雾正&负
Agilent 1200SL-6140 LC-MS系统 - RAPID:
HPLC系统: Agilent 1200系列SL
质谱检测器: Agilent 6140单相四极杆
第二检测器: Agilent 1200 MWD SL
● Agilent MS条件:
毛细管电压: ES正时4000V (ES负时3500V)
碎裂器(Fragmentor)/增益: 100
增益: 1
干燥气体流: 7.0 L/min
气体温度: 345℃
喷雾器压力: 35 psig
扫描范围: 125-800 amu
电离模式: 电喷雾正-负切换
制备型LC-MS系统和方法描述
制备型LC-MS为用于纯化小有机分子如本文所述的化合物的一种标准且有效的方法。液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法可以变化以提供对粗物质的更好分离和MS对样品检测的改进。制备型梯度LC方法的优化将涉及改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。用于优化制备型LC-MS方法并且然后使用它们纯化化合物的方法为本领域已熟知的。此类方法描述于Rosentreter U、Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.;2004; 6(2), 159-64和Leister W、Strauss K、Wisnoski D、Zhao Z、Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/mass spectrometer platform for the preparative purificationand analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.;2003; 5(3); 322-9。
在下文中描述了用于通过制备型LC-MS纯化化合物的若干种系统,尽管本领域技术人员将了解的是可使用所述系统和方法的替代系统和方法。通过本文提供的信息,或采用替代的色谱系统,本领域技术人员可通过制备型LC-MS纯化本文所述的化合物。
Waters Fractionlynx系统:
●硬件:
2767双回路自动进样器/级分收集器
2525制备泵
用于柱选择的CFO(柱流组织器)
作为补充泵的RMA (Waters试剂管理器)
Waters ZQ质谱仪
Waters 2996光电二极管阵列检测器
Waters ZQ质谱仪
● Waters MS运行条件:
毛细管电压: 3.5 kV (ES负时3.2 kV)
锥孔电压: 25 V
源温度: 120℃
扫描范围: 125-800 amu
电离模式: 电喷雾正或
电喷雾负
Agilent 1100 LC-MS制备系统:
●硬件:
自动取样器:1100系列“prepALS”
泵:用于制备型流动梯度的1100系列“PrepPump”和用于在制备流动中泵送改性剂的1100系列“QuatPump”
UV检测器:1100系列“MWD”多波长检测器
MS检测器:1100系列“LC-MSD VL”
级分收集器:2 דPrep-FC”
补充泵:“Waters RMA”
Agilent有源分离器(Active Splitter)
● Agilent MS运行条件:
毛细管电压: 4000 V (ES负时3500 V)
碎裂器/增益:150/1
干燥气体流: 12.0 L/min
气体温度: 350℃
喷雾器压力: 50 psig
扫描范围: 125-800 amu
电离模式: 电喷雾正或
电喷雾负
●柱:
可使用许多可商购柱(非手性和手性两种),使得在与流动相、有机改性剂和pH的改变结合的情况下它们能够最大地涵盖广泛范围的选择性。根据制造商推荐的运行条件使用所有的柱。如果可用,通常使用5微米粒度的柱子。例如,来自Waters(包括但不限于XBridge™ Prep OBD™ C18和Phenyl, Atlantis® Prep T3 OBD™和Sunfire™ PrepOBD C18 5 µm 19 x 100 mm)、Phenomenex (包括但不限于Synergy MAX-RP和LUX™Cellulose-2)、Astec (Chirobiotic™柱子包括但不限于V, V2和T2)和Diacel® (包括但不限于Chiralpak® AD-H)的柱子可用于筛选。
●洗脱剂:
结合柱制造商推荐的固定相限制来选择流动相洗脱剂,以便优化柱的分离性能。
●方法:
非手性制备型色谱
如所示的,描述的化合物实施例已使用遵循如Snyder L.R.,、Dolan J. W.,High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007中描述的推荐开发的方法进行HPLC纯化。
手性制备型色谱
使用手性固定相(CSP)的制备型分离为用于拆分对映异构体混合物的天然技术。同样地,其可应用于分离对映异构体和非手性分子。用于在CSP上优化制备型手性分离并且然后使用它们纯化化合物的方法为本领域熟知的。此类方法描述于Beesley T.E.、ScottR.P.W.;Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998。
本文提供的化合物中的盐化学计量或酸含量的值为实验获得的那些,可根据使用的分析方法改变。在未指示盐形式的情况下,化合物作为游离碱获得。
制备1:(R)-2-((S)-2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-丙酰-氨基)-丙酸甲酯
将二异丙基乙胺(375 mL)逐滴添加到(R)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(100 g,0.716mol)、EDC (165 g,0.86 mol)、苄氧羰基-L-丝氨酸(171.4 g,0.716 mol)和DCM (3.6 L)的冷却混合物中。将所得混合物在氮气下在环境温度下搅拌16 h。在真空中在40℃下去除溶剂之后,用饱和碳酸钠(1 L)、水(1 L)稀释残余物并且用EtOAc (2 L,2 x 1 L)萃取。用2 M盐酸(1 L)、饱和盐水溶液(1 L)洗涤合并的有机相,用硫酸镁干燥并且在真空中在40℃下浓缩,获得作为无色固体的标题化合物(172 g)。1H NMR(Me-d3-OD): 7.44-7.28 (6H, m),5.13 (2H, s), 4.46 (1H, d), 4.43 (1H, d), 4.25 (1H, t), 3.82-3.68 (5H, m),1.39 (3H, d)。
制备2:(3S,6R)-3-羟基甲基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮
在氮气下向(R)-2-((S)-2-苄基氧基羰基氨基-3-羟基-丙酰基-氨基)-丙酸甲酯(其可按制备1所述制备) (172 g, 0.53 mol)中加入10%披钯碳(8.6 g)、MeOH (530 mL)和环己烯(344 mL)。将混合物加热至回流17 h。加入MeOH (500 mL)和继续回流1 h。将热的反应混合物过滤通过硅藻土垫,滤饼用热的MeOH (2 x 500 mL)洗涤。将合并的滤液浓缩。将得到的固体在2-丁酮(400 mL)中制浆,和经10 min逐渐加入汽油(400 mL)。在搅拌30 min后,将固体过滤,滤饼用2:1汽油/2-丁酮(300 mL)洗涤。滤饼在40℃真空干燥,得到标题化合物(68.3 g),为灰白色固体。1H NMR (DMSO-d6): 8.08 (1H, s), 7.90 (1H, s), 5.11(1H, t), 3.92 (1H, q), 3.80-3.71 (1H, m), 3.71-3.60 (1H, m), 3.58-3.47 (1H,m), 1.24 (3H, d)。
制备3:((2R,5R)-5-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇盐酸盐
向(3S,6R)-3-羟基甲基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮(其可按制备2中所述制备) (34g, 0.215 mol)中加入硼烷/THF的溶液(1 M, 1.6 L, 1.6 mol)和将混合物加热至70℃ 18h。将溶液在冰上冷却,然后逐渐加入MeOH (425 mL),接着加入5 M盐酸(113 mL)。混合物加热至70℃ 2 h和然后冷却至环境温度。将得到的固体过滤,滤饼用THF (200 mL)洗涤和在40℃真空干燥,得到标题化合物(39.3 g),为无色固体。1H NMR (DMSO-d6): 9.79 (3H,s), 5.59 (1H, s), 3.76-3.40 (5H, m), 3.19-2.94 (2H, m), 1.28 (3H, d)。
制备4:(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃ (冰浴)向((2R,5R)-5-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇盐酸盐(其可按制备3中所述制备) (20 g, 119 mmol)/MeOH (96 mL)加入三乙胺(48.7 mL, 357 mmol)。经30 min加入二碳酸叔丁酯(61 g, 280 mmol)/MeOH (145 mL)。反应温度在<10℃保持1 h,经1h升温至环境温度和然后加热至50℃ 18 h。将反应物浓缩和将残余物溶于乙醇(397 mL)。加入NaOH(23.8 g, 595 mmol)/水(397 mL)的溶液和将反应加热至100℃ 18 h,然后冷却至环境温度。混合物用1 M HCl (~300 mL)中和至pH 9 (使用pH计),然后用氯仿(3 x 700 mL)萃取,经硫酸钠干燥,过滤和浓缩。残余物重新溶于MeOH和浓缩,然后在40℃真空干燥,得到标题化合物(21 g, 75%),为无色固体。1H NMR (Me-d3-OD): 4.20-4.07 (1H, m), 3.79 (1H,dd), 3.71-3.58 (2H, m), 3.54 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 3.18-3.01 (1H, m),3.01-2.89 (1H, m), 2.55 (1H, dd), 1.48 (9H, s), 1.25 (3H, s)。
制备5:(2R,5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2R,5R)-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其可按中制备4所述制备)(3.48 g, 15.1 mmol)、苯甲醛(1.76 g, 16.6 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.84 g, 18.1mmol)和1,2-二氯乙烷(30 mL)的混合物在20℃搅拌18 h,然后在饱和NaHCO3 (150 mL)水溶液和DCM (3 x 50 mL)之间分配。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4),然后真空蒸发得到油状物。色谱分离(SiO2, 0 – 30% EtOAc/汽油)得到标题化合物(4.588 g, 74%),为无色固体。MS: [M+H]+ = 321。
制备6:(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃将甲烷磺酰氯(570 µL, 7.35 mmol)加入含TEA (2.6 mL, 18.4 mmol)的(2R,5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其可按制备5中所述制备)(1.9 g, 6.12 mmol)在DCM (30 mL)中的溶液。将溶液在室温下搅拌18 h。将反应物在NH4Cl水溶液和DCM之间分配。收集有机相,经MgSO4干燥,过滤和真空浓缩。色谱分离(30%EtOAc/汽油)得到标题化合物(1.6 g),为白色固体。MS: [M+H]+ = 339。
制备7:(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将K2CO3 (81.6 g, 591 mmol)和KI (73.6 g, 443 mmol)加入(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其可按制备6中所述制备) (50 g, 147.9 mmol)/乙腈(400 mL)的溶液,接着加入(R)-3-甲基-吗啉盐酸盐(26.4 g, 192 mmol)。将反应物在70℃搅拌18 h。然后通过过滤除去固体和真空除去溶剂。粗物质使用二氧化硅垫(20% EtOAc/汽油)通过色谱分离纯化,得到标题化合物(41.3 g),为白色固体。MS: [M+H]+ = 404。
制备8:(2R,5S)-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将披钯碳(10%) (33 g)和乙酸(220 mL)加入(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其可按制备7中所述制备) (41.3 g, 102mmol)/EtOH (300 mL)的溶液。混合物在H2 (1大气压)下在室温下搅拌18 h。然后反应混合物通过硅藻土垫过滤,以除去催化剂,溶剂真空除去。粗物质在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配,和产物用DCM (3x)萃取。有机相经MgSO4干燥,过滤和真空浓缩,得到标题化合物(30.5 g),为浅黄色油状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.43-3.87 (1H, m), 3.78 (1H,d), 3.73-3.55 (3H, m), 3.32 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 3.16-2.93 (3H, m), 2.93-2.72 (1H, m), 2.55-2.35 (2H, m), 2.35-2.15 (2H, m), 1.89 (1H, dd), 1.45 (9H,s), 1.26 (3H, d), 0.96 (3H, d)。
备选程序:
向紧密密封的配备有搅拌棒的10L法兰烧瓶中加入(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500g, 1.24 mol, 1.0 eq) (其可按制备7中所述制备)和乙醇(储液, 5L)。将烧瓶置于氮气下和加入作为乙醇中的糊状物的10% Pd/C (Aldrich, 50g, 0.124 mol, 0.1 eq)。烧瓶用di-vac泵吹扫数次和使用4个气球置于氢气氛下。将反应物升温至30℃过夜,然后经NMR证实原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温,和在氮气下通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干,得到标题产物,为无色油状物。
1H NMR(MeOD): 1.00 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.48 (9H, s), 2.08-2.14(1H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.49-2.55 (1H, dd), 2.80-3.06(4H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.61-3.78 (4H, m), 4.12-4.16 (1H, m)。
13C NMR(MeOD): 14.6, 15.7, 28.8, 40.8, 44.8, 48.3, 50.3, 53.2, 54.3,57.5, 68.5, 73.9, 81.1, 157.0。
制备9:(2R,5S)-4-苄基-5-((3R,5R)-3,5-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将K2CO3 (2.7 g, 19.5 mmol)和KI (1.83 g, 11.05 mmol)加入(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其可按制备6中所述制备) (2.2 g, 6.5 mmol)/乙腈(30 mL)的溶液,接着加入(3R, 5R)-3,5-二甲基-吗啉(0.80 g, 7.0mmol)。将反应物在70℃搅拌18 h。然后通过过滤除去固体和真空除去溶剂。残余物在水和二氯甲烷之间分配。有机相经干燥,过滤和蒸发溶剂。粗物质在二氧化硅上通过色谱分离纯化(0-40% EtOAc/汽油),得到标题化合物(2.56 g, 94%),为白色固体。MS: [M+H]+ = 418。
制备10:(2R,5S)-5-((3R,5R)-3,5-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将披钯碳(10%) (1.6 g)和乙酸(10 mL)加入(2R,5S)-4-苄基-5-((3R,5R)-3,5-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其可按制备9中所述制备) (2.5 g,6.0 mmol)/EtOH (70 mL)的溶液。混合物在H2 (1大气压)下在室温下搅拌3 h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤,以除去催化剂,真空除去溶剂。粗物质在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配,和产物用DCM (3x)萃取。有机相经MgSO4干燥,过滤和真空浓缩,得到标题化合物(1.53 g, 78%),为浅黄色油状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.16 (1H, s), 3.79-3.59 (3H, m), 3.44-3.19 (3H, m), 3.08 (1H, dd), 2.99-2.69 (4H, m), 2.52 (1H,dd), 2.29 (1H, dd), 1.47 (9H, s), 1.27 (3H, d), 1.00 (6H, d)。
以下化合物按与制备9和10中所述类似的程序制备:
10A:(2R,5S)-5-((2S,5R)-2,5-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 328。
制备11:2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈
双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(610 mL, 40%,在四氢呋喃中,1.326摩尔)的溶液加入至5-氯-2,3-二氟吡啶(198.2 g, 1.326摩尔)和异丁腈(238 mL, 2.65摩尔)在甲苯(2L)中的冰冷溶液。将混合物在氮气下在室温下搅拌过夜,然后加入饱和氯化铵水溶液(1L)。分离各相,和水相用乙酸乙酯萃取(2 x 1 L)。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)和在40℃真空浓缩,得到标题化合物(259.8 g, 95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (1H,dd), 8.24 (1H, dd), 1.74 (6H, 宽峰)。
制备12:2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙胺
将硼烷-四氢呋喃复合物(1 M, 1.37 L, 1.365摩尔)加入至2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈(其可按制备11中所述制备) (135.6 g, 0.683摩尔)/四氢呋喃(670mL)的冷却溶液。将混合物在氮气下在室温下搅拌过夜,然后在冰中冷却。混合物通过加入5M盐酸(335 mL)淬灭。得到的混合物用40%氢氧化钾水溶液(460 mL)碱化和分离各相。碱性水相用乙酸乙酯(2 x 670 mL)萃取和合并的有机萃取物用盐水(670 mL)洗涤,干燥(MgSO4)和在40℃真空浓缩,得到标题化合物(102.9 g, 74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 2.85 (2H, d), 1.29 (6H, d)。
制备12,备选程序:2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙胺
向10 L法兰烧瓶中加入2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈(其可按制备11中所述制备) (200 g, 1.00 mol)、氯化镍(II)六水合物(239.4 g, 1.00 mol)和乙醇(3.0L)。使用干冰/丙酮浴在氮气氛下将得到的绿色溶液冷却至0℃。以使得反应温度保持在6℃以下的速率(加入时间= 1¾ h)分批加入硼氢化钠(114.3 g, 3.02 mol),得到黑色悬浮液。一旦加入完成,用冰/水浴置换冷却浴,然后将反应升温至室温过夜。在冰浴中将反应混合物冷却至0–4℃。自滴液漏斗加入25%氨水溶液(2680 mL),使得反应温度保持在10℃以下(加入时间= 1 h)。一旦加入完成,在大约0℃继续搅拌30 min,然后将混合物通过硅藻土过滤,和残余物用乙醇洗涤(2 × 750 mL)。(小心!不要让滤垫干涸。总过滤时间为约2 h)。将浅黄色/褐色滤液转移至大型旋转蒸发器和浓缩直到除去所有乙醇。将得到的绿色油状物转移至5 L分离漏斗和加入25%氨水溶液直到油状物变成黄色(200 mL)。分离油状物,和水相用甲苯(2 × 300 mL)萃取。合并的有机萃取物用1:1 25%氨水溶液/盐水(300 mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤和在旋转蒸发器上浓缩(浴温度达到70℃),得到粗产物,为黄色油状物(161 g),数据与上文得到的那些一致。其无需纯化就用于下一步骤。
制备13:6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙胺(其可按制备12和制备12, 备选程序中所述制备) (33 g, 0.163摩尔)、碳酸钾(122 g, 0.884摩尔)和NMP (100 mL)的混合物加热至150℃达4小时。冷却的混合物用水(330 mL)稀释和用甲苯(3 x 300 mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(160 mL)洗涤,干燥(MgSO4)和在40℃真空浓缩,得到粗物质(24.8 g)。在二氧化硅上色谱分离,用5-30%乙酸乙酯/汽油洗脱,得到标题化合物(21 g, 71%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.61 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.06 (1H, bs), 3.31 (2H,s), 1.21 (6H, s)。
制备14:6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(3.7 g, 17.1 mmol)加入6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(其可按制备13中所述制备) (2.6 g, 14.2 mmol)、四氢呋喃(26 mL)和2M氢氧化钠(11.4 mL, 22.8 mmol)的混合物,同时搅拌2天。双相混合物用水(20 mL)稀释和用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)和在40℃真空浓缩,得到粗物质(6.02 g)。在二氧化硅上色谱分离,用5 - 30%乙酸乙酯/汽油洗脱,得到标题化合物(2.23g, 55%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.11 (1H, d), 7.85 (1H, bs), 3.77(2H, s), 1.52 (9H, s), 1.28 (6H, s)。
制备15:6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在20℃在放热的情况下将4-氟苄基氯化锌的溶液(2 L的0.5 M溶液,在THF中, 1mol)加入至6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(其可按制备13中所述制备) (91.3 g, 0.5 mol)、溴化锂(130.3 g, 1.5 mol)和[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II) (6.8 g, 0.01 mol)在THF (685 mL)和NMP (910mL)中的脱气混合物。将得到的深色混合物在氮气下在室温下搅拌18 h。用2.5 %柠檬酸水溶液(900 mL)将反应淬灭,和用甲苯(2 x 900 mL)萃取。合并的有机相用水(3 x 900 mL)、盐水(900 mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤和真空浓缩。得到的固体在汽油(450 mL)和甲苯(100 mL)中制浆。在搅拌30 min后,将固体过滤,滤饼用汽油(2 x 90 mL)洗涤。将滤饼在40℃真空干燥,得到标题化合物(107.3 g),为灰色固体。1H NMR (DMSO-d6): 7.60 (1H, d),7.30-7.22 (2H, m), 7.15-7.06 (2H, m), 6.53 (1H, d), 5.64 (1H, s), 3.78 (2H,s), 3.22 (2H, d), 1.19 (6H, s)。
以下化合物以于制备15中所述类似的方式制备:
15A:6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 357。
15B:6-(3-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶, MS: [M +H]+ = 257。
15C:6-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶, MS: [M+H]+ =205。
15D:6-(2-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶, MS: [M +H]+ = 257。
15E:6-(2,4-二氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。
制备16:5-溴-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(其可按制备15中所述制备) (88.5 g, 0.345 mol)/DMF (1.67 L)的溶液冷却至-5℃。分批在放热的情况下加入固体N-溴琥珀酰亚胺(61.5 g, 0.345 mol)。将混合物搅拌1 h,升温至室温。在放热的情况下加入水(2.66 L),得到的混合物在室温下搅拌18 h。将固体过滤和滤饼用水(270mL)洗涤。将滤饼溶于THF (1.5 L),经MgSO4干燥,过滤和真空浓缩,得到标题化合物(109.7g),为黄色固体。1H NMR (DMSO-d6): 7.29-7.20 (2H, m), 7.20-7.03 (2H, m), 6.64(1H, s), 5.88 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.26 (2H, d), 1.20 (6H, s)。
以下化合物以类似于制备16的方式制备:
16A:5-溴-6-(3-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶, MS:[M + H]+ = 335, 337。
16B:5-溴-6-(2-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶, MS:[M + H]+ = 335, 337。
16C:5-溴-6-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶, MS: [M+H]+= 283, 285。
16D:5-溴-6-(2,4-二氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。
制备17:[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-甲醇
向冷却至-78℃的5-溴-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(其可按制备16中所述制备) (22.8 g, 68.2 mmol)/THF (300 mL)中经15分钟加入MeLi (1.6 M in Et2O; 51.1 mL, 91.8 mmol)。然后经30分钟加入叔丁基锂(1.7 M,在己烷中,96 mL,164 mmol)。在15分钟后,加入DMF (26 mL)和将混合物在-78℃搅拌另外50分钟。加入饱和的NH4Cl (450 mL)水溶液和将混合物在室温下搅拌10分钟。分离有机层和水层用EtOAc (2 x 150 mL)萃取。合并的有机部分用盐水(200 mL)洗涤,干燥(MgSO4)和蒸发,得到6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲醛,为黄色固体,其无需任何进一步纯化而使用。MS: m/z = 285 (M+H+)+。将该产物(~ 68 mmol)悬浮于MeOH (250 mL)和在冰浴中冷却。经5分钟分批加入NaBH4 (3.4 g, 81.8 mmol)。除去冷却,混合物搅拌另外20分钟。将混合物在冰浴中冷却,接着经10分钟小心加入10% KHSO4水溶液(小心:泡腾)。在室温下搅拌5分钟后,使用冰浴将混合物重新冷却。混合物通过加入50%NaOH水溶液(~ 18 mL)碱化,然后真空浓缩至大约1/3体积。得到的含水混合物用CH2Cl2 (1x 200 mL, 2 x 100 mL)萃取和合并的CH2Cl2层经干燥(MgSO4)。CH2Cl2溶液真空浓缩至大约30 mL,然后用甲苯(70 mL)稀释,开始产物结晶。通过过滤收集,得到产物,为无色结晶固体(10.6 g)。从滤液收集第二批(2.1 g)。将滤液浓缩,剩余物质通过SiO2色谱纯化(用25-50%EtOAc/己烷洗脱),得到第三批物质(2.1 g);得到标题化合物,总收率14.8 g (76%,经2个步骤), MS: [M + H]+ = 287。
备选程序包括随后从异丙醇重结晶。
以下化合物以类似于制备17的方式制备:
(6-丁基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-甲醇, MS: [M+H]+ = 235。
制备18:2-氯-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙-1-酮
向[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-甲醇(其可按制备17中所述制备) (11.8 g, 41.3 mmol)在MeCN (175 mL)中的冷却的(~ 5℃)悬浮液中加入氯乙酰基氯(6.9 mL, 86.7 mmol)。除去冷却,混合物在室温下搅拌30分钟。然后将混合物真空蒸发和溶于MeOH (200 mL)。加入K2CO3溶液(12 g,在100 mL H2O中),将混合物在室温下搅拌20分钟,之后将混合物真空浓缩至大约1/4体积。含水混合物用CH2Cl2(1 x 100 mL, 2 x 30 mL)萃取,和将合并的CH2Cl2层干燥(MgSO4)。真空蒸发得到产物,为无色结晶固体(12.1 g, ~ 100%), MS: [M + H]+ = 363。
以下化合物根据类似于或类同于制备18的方法制备:
18A:1-(2-氯乙酰基)-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M + H]+ = 349。
18B:2-氯-1-{6-[(2-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙-1-酮, MS: [M + H]+ = 363。
18C:1-(2-氯乙酰基)-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M + H]+ = 363。
18D:1-(2-氯乙酰基)-6-[(2,4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M + H]+ = 367。
18E:1-(2-氯乙酰基)-6-[(2-氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M + H]+ = 363。
18F:2-氯-1-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙-1-酮, MS: [M + H]+ =381。
18G:2-氯-1-[5-(1,2-二羟基乙基)-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙-1-酮, MS: [M + H]+ = 393。
18H:2-氯-1-{6-[(3-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙-1-酮, MS: [M + H]+ = 363。
18I:1-(2-氯-乙酰基)-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮, MS: [M+H]+ = 349。
18J:1-(2-氯-乙酰基)-6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮, MS: [M + H]+ = 367。
18K:2-氯-1-[5-((R或S)-1,2-二羟基乙基)-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙-1-酮,来自较慢的洗脱前体. MS: [M+H]+ = 393。
18L:1-(2-氯乙酰基)-6-[(2,4-氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M+H]+ = 381。
18M:2-氯-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(R或S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙-1-酮,来自较快的洗脱前体, MS: [M+H]+ =407。
18N:2-氯-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(R或S)-1-甲氧基-2-羟基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙-1-酮,来自较快的洗脱前体, MS: [M+H]+ =407。
18O:2-氯-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(R或S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙-1-酮,来自较慢的洗脱前体, MS: [M+H]+ =407。
18P:2-氯-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(R或S)-1-甲氧基-2-羟基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙-1-酮,来自较慢的洗脱前体, MS: [M+H]+ =407。
18Q:1-(2-氯-乙酰基)-6-(2,4-二氟-苄基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮, MS: [M + H]+ = 381。
18R:6-丁基-1-(2-氯-乙酰基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M + H]+ = 297。
18S:1-[6-丁基-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氯乙-1-酮, MS: [M + H]+ = 311。
18T:6-丁基-1-(2-氯-乙酰基)-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮, MS: [M + H]+ = 297。
制备19:(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(2R,5S)-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其可按制备8中所述制备) (15.5 g, 46.4 mmol)、KI (12.8 g, 77.4 mmol)和K2CO3 (21.4 g,155 mmol)在MeCN (70 mL)中搅拌和在冰浴中冷却。然后作为MeCN (100 mL)中的溶液加入2-氯-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙-1-酮(其可按制备18中所述制备) (14.0 g, 38.7 mmol)。在室温下搅拌混合物2小时,然后真空浓缩至大约1/4体积。将混合物在EtOAc (150 mL)和H2O (150 mL)之间分配,然后水层用另外的EtOAc (1 x 75 mL)萃取。合并的EtOAc层用10% KH2PO4水溶液(4 x100 mL)洗涤,然后用盐水(70 mL)洗涤。有机层经干燥(MgSO4)和蒸发,得到产物,为无色固体(25.8 g, 98%), MS: [M + H]+ = 640。
以下化合物按照类似于制备19的方法制备:
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 654。
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 640。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 640。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 626。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 640。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 658。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 644。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2-氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 640。
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 654。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.12 (1H, s), 7.27-7.16 (1H,m), 7.06-6.86 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.17 (1H, s), 4.10-4.07 (2H, m), 3.99(1H, d), 3.74-3.49 (5H, m), 3.30-3.22 (2H, m), 2.97-2.77 (4H, m), 2.59-2.43(2H, m), 2.43-2.32 (1H, m), 2.32-2.21 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.43 (6H, s),1.22 (3H, d), 1.00 (3H, d)。
(2R,5S)-4-{2-[5-(1,2-二羟基乙基)-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS: [M+H]+ = 670; 手性HPLC (庚烷/乙醇, 80:20, 0.2 % DEA, 手性PAk-IC柱),得到较快的洗脱非对映体A, MS: [M + H]+ = 670和较慢的洗脱非对映体B,MS: [M + H]+ = 670。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(3-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 640。
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 640。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 626。
(2R,5S)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 654。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 658。
(2R,5S)-4-{2-[5-((R或S)-1,2-二羟基乙基)-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M+H]+ = 684。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 658。
(2R,5S)-4-(2-{4-氨基-6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 659。
(2R,5S)-4-(2-{4-氨基-6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 641。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 672。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-((R或S)1-羟基-2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自较快洗脱的异构体), MS: [M+H]+ = 684。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-((R或S)1-羟基-2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自较慢洗脱的异构体) , MS: [M+H]+ = 684。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-((R或S)1-甲氧基-2-羟基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自较快洗脱的异构体) , MS: [M+H]+ = 684。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-((R或S)1-甲氧基-2-羟基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自较慢洗脱的异构体) , MS: [M+H]+ = 684。
(2R,5S)-4-(2-{4-氨基-6-丁基-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 603。
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3,4-三甲基-5-氧代-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 658。
(2R,5S)-4-(2-{6-丁基-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 588。
(2R,5S)-4-(2-{6-丁基-3,3,4-三甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 602。
(2R,5S)-4-{2-[6-丁基-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 602。
(2R,5S)-4-(2-{6-丁基-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 588。
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-((R或S)-2-羟基-1-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M+H]+ = 698。
(2R,5S)-4-(2-{6-丁基-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M + H]+ = 588。
制备20:(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-((3R,5R)-3,5-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-((3R,5R)-3,5-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(146 mg, 0.22 mmol)溶于DMF (3 mL)。加入氢化钠(60%, 11 mg,0.27 mmol)和将反应混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.017 mL, 0.27 mmol)和将反应物在室温下搅拌30分钟,然后在水(10 mL)和EtOAc (2 x 10 mL)之间分配。有机部分用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,和浓缩。残余物通过柱色谱,用0-10% MeOH/EtOAc洗脱,然后通过制备型HPLC纯化,得到标题化合物(17.6 mg). MS: [M+H]+ = 672。
制备21:(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-吗啉-4-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(670 mg, 1.04 mmol)溶于THF (20 mL)。加入叔丁醇锂(170 mg, 2.08 mmol),接着加入碘甲烷(0.16 mL, 2.60 mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜,然后在水(30 mL)和EtOAc (2 x 30 mL)之间分配。有机部分用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,和浓缩。残余物通过柱色谱,用0-10% MeOH/DCM洗脱纯化,得到标题化合物(350 mg). MS: [M+H]+ = 658。
以下化合物以类似于制备21的方法制备:
21A:(2R,5S)-4-[2-(6-丁基-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-((3R,5R)-3,5-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯, MS: [M+H]+ = 602。
制备22:6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-4-氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在环境温度下向6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备15A中所述制备) (3.88 g, 10.9 mmol)在DCM (30 mL)中的搅拌溶液经0.1 h分批加入3-氯过氧苯甲酸(77%, 2.7 g, 12.0 mmol)。将混合物搅拌3 h,然后在饱和NaHCO3水溶液(150 mL)和DCM (3 x 30 mL)之间分配。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物自乙醚–汽油结晶,得到标题化合物(2.62 g)。1H NMR (400MHz, Me-d3-OD): 7.74 (1H, s), 7.35-7.24 (2H, m), 7.13-7.02 (2H, m), 3.96 (2H,s), 3.79 (2H, s), 1.57 (6H, s), 1.53 (9H, s)。
制备23:6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-4-氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备22中所述制备) (0.6 g, 1.6 mmol)和乙酸酐(4 mL)的混合物在105℃加热2 h,然后在140℃加热3 h,冷却,然后得到的溶液倾入冰水中(~100 g)。得到的无色固体通过过滤收集,然后悬浮于甲醇(15 mL)。加入NaOH水溶液(1 M, 1.8 mL)和搅拌混合物0.25 h。将溶液真空浓缩至12 mL,然后用水(20 mL)稀释和得到的固体通过过滤收集,得到标题化合物(0.6 g)。MS: [M+H]+ = 373。
以下化合物以类似于制备23的方式制备:
23A:6-[(2-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
制备24:6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备23中所述制备) (0.6 g, 1.6 mmol)、甲醇(20 mL)和5 MHCl水溶液(20 mL)的混合物在回流下加热16 h,冷却,然后用水处理。得到的固体通过过滤收集,得到标题化合物(0.255 g)。MS: [M+H]+ = 273。
制备25:1-[5-溴-6-(3-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮
向5-溴-6-(3-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(其可按制备16A中所述制备) (4.5 g, 13.43 mmol)/甲苯(50 mL)的溶液加入乙酰基氯(1.05 mL,14.78 mmol)和将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液(50 mL)和产物用EtOAc (2x40 mL)萃取。有机相用盐水洗涤,干燥,过滤和将溶剂蒸发,得到标题化合物(4.99 g)。MS: [M+H]+ = 377。
以下化合物以类似于制备25中所述的方式制备:
25A:1-[5-溴-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮, MS: [M+H]+ = 377。
制备26:1-[6-(3-氟-苄基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮
向1-[5-溴-6-(3-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备25中所述制备) (4.9 g, 13.0 mmol)、LiBr (3.35 g, 39.0 mmol)和[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II) (180 mg, 0.26mmol)在THF (30 mL)和NMP (30 mL)中的脱气溶液加入甲基氯化锌(2M,在THF中, 10 mL,20 mmol)和反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入水(20 mL)和5%柠檬酸水溶液(3 mL)中,产物用甲苯– EtOAc (1:1, 2x40 mL)萃取。有机相用盐水洗涤,干燥,过滤和将溶剂蒸发,得到标题化合物(4.05 g)。MS: [M+H]+ = 313。
制备27:1-[6-(3-氟-苄基)-3,3,5-三甲基-4-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮
向1-[6-(3-氟-苄基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备26中所述制备) (4.05 g, 13.0 mmol)/DCM (50 mL)的溶液按小批次加入间氯-过氧苯甲酸(77%, 4.4 g, 19.5 mmol),反应混合物在室温下搅拌2 h。加入Na2S2O3(10%, 50 mL)和搅拌30分钟。产物用DCM (3x40 mL)萃取,合并的有机层用1M NaOH洗涤,干燥,过滤和将溶剂蒸发,得到标题化合物(4.22 g). MS: [M+H]+ = 329。
制备28:乙酸1-乙酰基-6-(3-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基甲酯
将1-[6-(3-氟-苄基)-3,3,5-三甲基-4-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备27中所述制备) (4.22 g, 12.86 mmol)在乙酸酐(25 mL)中的溶液在110℃加热2 h。将反应混合物冷却,倾入冰上和搅拌2 h。混合物用Na2CO3中和,产物用DCM(3x30 mL)萃取。有机相经干燥,过滤和将溶剂蒸发。粗产物在二氧化硅上纯化,用汽油–EtOAc 0-50%洗脱,得到标题化合物(3.49 g)。MS: [M+H]+ = 371。
制备29:[6-(3-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-甲醇
将乙酸1-乙酰基-6-(3-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基甲酯(其可按制备28中所述制备) (3.49 g, 9.43 mmol)和NaOH (6.0 g, 150mmol)在EtOH (60 mL)和水(60 mL)中的溶液加热回流过夜。将EtOH蒸发,用5 M HCl调节pH至pH=8,产物用DCM (3x30 mL)萃取。有机相经干燥,过滤和将溶剂蒸发。粗产物在二氧化硅上纯化,用汽油– EtOAc 0-100%洗脱,得到标题化合物(2.04 g)。MS: [M+H]+ = 287。
以下化合物使用类似于制备25 – 29(包括制备25和29)所述的顺序制备:
[6-(2-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-甲醇,[M+H]+ = 287。
[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-甲醇,[M+H]+ = 287。
[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-甲醇, 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.22-7.12 (1H, m), 7.00-6.82 (2H, m), 6.67-6.59 (1H, m), 4.72-4.61 (2H, m), 4.04 (2H, s), 1.34 (6H, s)。
制备30:1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮
在大约10℃向6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(其可按制备15中所述制备) (10.1 g, 39 mmol)/MeCN (130 mL)的溶液加入乙酰基氯(3.6mL, 51 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,然后真空蒸发。残余物在CH2Cl2和1N NaOH水溶液之间分配。CH2Cl2层经干燥(MgSO4)和蒸发,得到标题化合物(12.3 g),为结晶固体。MS:m/z = 299 (M+H+)+。
制备31:1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-4-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮
将1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备30中所述制备) (12.2 g, 41 mmol)和mCPBA (77%, 12g, ~ 53 mmol)溶于CH2Cl2 (150 mL)和搅拌3小时。然后加入20% Na2S2O3水溶液,和将混合物搅拌25分钟。水层用另外一批CH2Cl2萃取,然后合并的CH2Cl2层用2 x 1N NaOH水溶液洗涤。有机层经干燥(MgSO4)和真空蒸发,得到标题化合物(12 g),为黄色结晶固体。MS: m/z = 315 (M+H+)+。
制备32:乙酸1-乙酰基-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基酯
将1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-4-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备31中所述制备) (11.55 g, 37 mmol)在Ac2O (70 mL)中加热5小时。然后将混合物冷却,和倾入冰/水(500 g)中。将混合物搅拌1小时,和得到的沉淀物通过过滤收集,得到标题化合物(12. 1 g, 92%),为灰色固体。MS: m/z = 357 (M+H+)+。
制备33:1-乙酰基-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
将乙酸1-乙酰基-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基酯(其可按制备32中所述制备) (6 g, 19 mmol)悬浮于EtOH (60 mL)和用2N NaOH水溶液(42 mL)处理。将混合物搅拌过夜,然后用5N HCl水溶液酸化。产物用CH2Cl2萃取和有机层经干燥(MgSO4)。通过SiO2色谱纯化(用50-100% EtOAc/己烷洗脱),得到黄色固体。其用甲苯研磨,和收集固体,得到标题化合物(2.4 g, 44%)。MS: m/z = 315 (M+H+)+。
以下化合物以类似于制备30 – 33所述的方式制备:
1-乙酰基-6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M+H]+ = 333。
1-乙酰基-6-丁基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS:[M+H]+ = 263。
制备34:1-乙酰基-6-(4-氟-苄基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
在约0℃向1-乙酰基-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮(其可按制备33中所述制备) (3.1 g, 9.9 mmol)和K2CO3 (2.7 g, 20 mmol)在DMF (30 mL)中的混合物加入碘甲烷(0.74 mL, 11.9 mmol)。将混合物在室温下搅拌5 h,之后混合物在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用盐水洗涤,和干燥(MgSO4)。通过SiO2色谱纯化(用0-10% MeOH/EtOAc洗脱),得到标题化合物(960 mg, 29%),为无色结晶固体。MS: [M +H]+ = 329。
制备35:6-(4-氟-苄基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
将1-乙酰基-6-(4-氟-苄基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮(其可按制备34中所述制备) (960 mg, 2.9 mmol)溶于EtOH (10 mL)和5N HCl水溶液(10 mL)的混合物和在95℃在N2下加热1小时。然后将混合物冷却和真空浓缩。加入冰和浓的NH3水溶液,和得到的含水混合物用CH2Cl2萃取。CH2Cl2溶液经干燥(MgSO4)和蒸发,得到标题化合物,其立即使用。MS: [M + H]+ = 287。
以下化合物以类似于制备30 – 35所述的方式制备:
6-(2,4-二氟-苄基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮,MS: [M + H]+ = 269。
以下化合物以类似于制备35所述的方式制备:
6-(4-氟-苄基)-3,3,-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M+ H]+ = 273。
6-丁基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M+H]+ =221。
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶, MS: [M+H]+ = 291。
制备36:6-(2-氟-苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
使用类似于制备34所述的方法,自6-[(2-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-5-氧代-1H,2H,3H,4H,5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备。MS: [M + H]+ = 387。
制备37:6-(2-氟-苄基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
使用类似于制备24所述的方法,自6-(2-氟-苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备36中所述制备)制备。MS: [M + H]+= 287。
制备38:1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-5-乙烯基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮
将1-[5-溴-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备25A中所述制备) (7.64 g, 20.27 mmol)、三丁基乙烯基锡(6.22 mL,21.28 mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0) (0.104 g, 0.20 mmol)溶于甲苯(39 mL)。在用氮气脱气后,将反应物加热至85℃ 2h。将反应物真空浓缩和粗产物通过硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱,0-100%, 乙酸乙酯/汽油40-60℃),得到标题化合物(3.64 g)。MS: [M+H]+ = 325。
制备39:(RS)-1-[5-(1,2-二羟基-乙基)-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮
向在丙酮(76 mL)和水(8.5 mL)中的1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-5-乙烯基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备38中所述制备) (3.64 g, 11.23mmol)加入氢氧化钠水溶液(2.5 M, 13.48 mL, 11.23 mmol)和将反应物冷却至0℃ (冰浴)。加入高锰酸钾(1.78 g, 11.23 mol)至反应物中,和搅拌1h。将反应物升温至室温,和搅拌20 h。加入另外的高锰酸钾(1.77 g, 33.7 mmol)和1h后将反应物通过硅藻土过滤,用丙酮和水洗涤。将滤液浓缩,得到含水混合物,其用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥,过滤和真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱,0-100%, 乙酸乙酯/汽油40-60℃),得到标题化合物(1.5 g)。MS: [M+H]+ = 359。
手性纯化
(RS)-1-[5-(1,2-二羟基-乙基)-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备39中所述制备) (1.5 g)通过手性制备型HPLC纯化(手性PAK AD-H, 庚烷/乙醇),得到39A (R或S)-1-[5-(1,2-二羟基-乙基)-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(较快运行异构体) (0.5 g)和39B (R或S)-1-[5-(1,2-二羟基-乙基)-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(较慢运行异构体) (0.6 g)。
制备40:(RS)-1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-乙烷-1,2-二醇
将(RS)-1-[5-(1,2-二羟基-乙基)-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备39中所述制备) (0.250 mg, 0.70 mmol)溶于乙醇(4.37 mL)和水(4.37 mL)。加入氢氧化钠(0.447 g, 11.2 mmol)和将反应物加热至回流4 h。在冷却至室温后,将反应物浓缩。加入水,水相用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥,过滤和浓缩,得到标题化合物(171 mg)。MS: [M+H]+ = 317。
以下化合物以类似于制备40所述的方式制备:
40A:(R或S)-1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-乙烷-1,2-二醇,来自较慢洗脱的异构体39B。MS: [M+H]+ = 317。
40B:(R或S)-1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-乙醇,来自较快洗脱的前体, MS: [M+H]+ = 331。
40C:(R或S)-1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-乙醇,来自较慢洗脱的前体, MS: [M+H]+ = 331。
40D:(R或S)-2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-乙醇,来自较快洗脱的前体, MS: [M+H]+ = 331。
40E:(R或S)-2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-乙醇,来自较慢洗脱的前体, MS: [M+H]+ = 331。
制备41:(RS)-甲磺酸2-[1-乙酰基-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-羟基-乙酯
向冷却至0℃的(RS)-1-[5-(1,2-二羟基-乙基)-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(其可按制备39中所述制备) (1.48 g, 4.13mol)/二氯甲烷(20.7 mL)中加入三乙胺(0.502 g, 4.96 mmol)和甲烷磺酰氯(0.34 mL,4.34 mmol)。将反应物升温至室温和搅拌2h。将反应物倾入水中,和用DCM (3x)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥,过滤和真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱,0-100%, 乙酸乙酯/汽油40-60℃),得到标题化合物(1.25 g) MS: [M+H]+ = 437。
制备42:1-[6-(4-氟-苄基)-5-(1-羟基-2-甲氧基-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(42A)和1-[6-(4-氟-苄基)-5-(2-羟基-1-甲氧基-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(42B)
向(RS)-甲磺酸2-[1-乙酰基-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-羟基-乙基酯(其可按制备41中所述制备) (1.24 g, 2.84 mmol)/甲醇(9.48 mL)中加入甲醇钠(25%)/甲醇(1.23 mL, 5.69 mmol)。在搅拌6 h后,加入另外的甲醇钠(25%)/甲醇(1.23 mL)。将混合物搅拌18 h,然后加入甲醇钠(25%)/甲醇(1.23mL)。在搅拌另外22 h后,加入水,反应物用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取物经真空浓缩和粗产物通过硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱, 0-100%, 乙酸乙酯/汽油40-60℃),分别得到两种标题化合物,作为外消旋混合物。如下进行手性HPLC分离:
42A:ADH柱, 80/20庚烷乙醇,0.2% DEA,得到较快洗脱的42A1和较慢洗脱的42A2。
42B:LUX-2柱,80/20庚烷乙醇,0.2% DEA,得到较快洗脱的42B1 [1H NMR (400MHz, Me-d3-OD): 8.18 (1H, s), 7.19 (2H, dd), 7.03 (2H, t), 4.66 (1H, dd),4.21-4.05 (2H, m), 4.05-3.82 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.13 (3H, s), 2.24 (3H,s), 1.42 (6H, s)]和较慢洗脱的42B2。
制备43:(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向5-氨基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(5.0 g, 36.2 mmol)在THF (80 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(7.9 g, 36.2 mmol),反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩,用DCM萃取,用盐水洗涤,干燥,过滤和将溶剂蒸发,得到标题化合物(8.8 g)。MS: [M+H]+ = 239。
制备44:(5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸
在-78℃向(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(其可按制备43中所述制备) (2.8 g, 11.9 mmol)/THF (100 mL)的溶液加入仲-丁基锂(1.4 M,在环己烷中,28 mL, 39.3 mmol)。将反应混合物搅拌10分钟,然后通过导管向其中鼓入CO2气体1 h。将反应混合物静置以升温至室温,用2N HCl淬灭。用1 N NaOH将pH调整至pH=4,产物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,干燥,过滤和将溶剂蒸发,得到标题化合物(4.4 g)。MS: [M+H]+= 283。
制备45:5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸(其可按制备44中所述制备) (3.4 g, 11.9 mmol)、二异丙基-乙基-胺(4.6 mL, 26.18 mmol)、EDC (2.5 g, 13.09mmol)和HOAt (1.78 g, 13.09 mmol)在DCM (50 mL)中的混合物搅拌3 h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤,然后干燥,过滤和将溶剂蒸发。粗产物在二氧化硅上纯化,用汽油– EtOAc 0-50%洗脱,得到标题化合物(2.2 g)。MS: [M+H]+ = 265。
制备46:5-甲氧基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备45中所述制备) (1.94 g, 7.35 mmol)、K2CO3 (2.33 g, 18.57 mmol)和碘甲烷(1.14 mL,18.57 mmol)在丙酮(25 mL)中的混合物加热回流3 h。将反应混合物冷却,将溶剂蒸发,残余物在水和DCM之间分配。有机相经干燥,过滤和将溶剂蒸发。粗产物在二氧化硅上纯化,用汽油– EtOAc 0-20%洗脱,得到标题化合物(1.47 g)。MS: [M+H]+ = 293。
制备47:6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,5-二氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-甲氧基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备46中所述制备) (1.43 g, 4.9 mmol)、NaI (1.47 g, 9.8 mmol)和4-氟苄基溴(0.67 mL, 5.4 mmol)在乙腈(50 mL)中的混合物加热回流5 h,在室温下搅拌过夜和再次加热回流另外6 h。将反应混合物冷却,倾入10% Na2S2O3水溶液中,用DCM萃取,有机相经干燥,过滤和将溶剂蒸发。粗产物在二氧化硅上纯化,用汽油- EtOAc 0-100%洗脱,得到标题化合物(910 mg). MS: [M+H]+ = 387。
以下化合物按类似于制备47所述的程序制备:
47A:6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,5-二氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯, MS: [M+H]+ = 405。
制备48:6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-1,6-二氢-3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二酮
将6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,5-二氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备47中所述制备) (910 mg, 2.36 mmol)在TFA (5 mL)和DCM (5mL)中的溶液搅拌1 h。将溶剂蒸发,残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配,有机相经干燥,将溶剂蒸发,得到标题化合物(0.67 g). MS: [M+H]+ = 287。
制备49:6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮
向6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-1,6-二氢-3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二酮(其可按制备48中所述制备) (526 mg, 1.84 mmol)/THF (30 mL)的溶液中加入BH3.Me2S (2M,9.7 mL, 18.4 mmol)的溶液,和混合物加热回流3 h。冷却,小心加入MeOH (10 mL)和加热回流2 h。将溶剂蒸发,残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。有机相经干燥,过滤和将溶剂蒸发,得到标题化合物(494 mg)。无需纯化而使用。MS: [M+H]+ = 273。
以下化合物按类似于制备49所述的程序制备:
49A:6-(2,4-二氟-苄基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮, MS: [M+H]+ = 305。
以下化合物按类似于制备47 – 49(包括制备47和49)所述的程序制备:
49B:6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮,MS: [M+H]+ = 291。
制备50:4-氨基-1-(2-氯-乙酰基)-6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
向1-(2-氯-乙酰基)-6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮(其可按制备18D中所述制备) (117 mg, 0.32 mmol)/DMF (2 mL)的溶液加入碳酸钾(88 mg, 0.64 mmol)和O-(2,4-二硝基苯基)-羟基胺(95 mg, 0.48 mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2h。加入1 M氢氧化钠水溶液(5 mL),和混合物用EtOAc (2 x 10mL)萃取。有机部分用水洗涤,经MgSO4干燥和浓缩。残余物通过柱色谱纯化,用20-65%EtOAc/汽油洗脱,得到标题化合物(79 mg),为橙色固体。MS: [M+H]+ = 382。
以下化合物按类似于制备50所述的程序制备:
50A:4-氨基-1-(2-氯-乙酰基)-6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M+H]+ = 364。
50B:4-氨基-1-(2-氯-乙酰基)-6-丁基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮, MS: [M+H]+ = 312。
制备51:4-溴-6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,5-二氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将N-溴琥珀酰亚胺(529 mg, 2.97 mmol)加入6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,5-二氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备47A中所述制备) (1.0 g, 2.47 mmol)/DMF的溶液。将溶液在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温,加入水和产物用DCM (3x)萃取。收集有机相,经Na2SO4干燥,过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化,得到1.1 g的标题化合物,为黄色固体。MS: [M+H]+ = 484。
制备52:6-(2,4-二氟-苄基)-3,3,4-三甲基-1,6-二氢-3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二酮
将Me2Zn在庚烷中的溶液(1M, 5.8 mL, 5.8 mmol)缓慢加入4-溴-6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,5-二氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备51中所述制备) (935 mg, 1.93 mmol)和Pd(dppf)2Cl2 (282 mg, 0.38 mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液。反应混合物在70℃在N2下在密封容器中搅拌1小时。然后加入第二等份的Me2Zn (5.8 mL, 5.8 mmol),和保持搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,用饱和NaHCO3淬灭和用DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥,过滤和真空浓缩。粗物质通过快速色谱纯化,得到200 mg的标题化合物,为黄色半固体。MS: [M+H]+ = 319。
制备53:5-甲氧基-3,3-二甲基-1,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮
使用类似于制备48所述的程序,自5-甲氧基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备。MS: [M+H]+ = 193。
制备54:5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
向5-甲氧基-3,3-二甲基-1,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(其可按制备53中所述制备) (2.8 g, 14.6 mmol)/THF (60 mL)的溶液加入BH3.THF (1M, 150 mL, 150mmol)的溶液,和将混合物在室温下搅拌过夜。小心加入MeOH (50 mL)和加热回流1 h。将溶剂蒸发,残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。有机相经干燥,过滤和将溶剂蒸发。粗产物在二氧化硅上纯化,用汽油- EtOAc 0-60%洗脱,得到标题化合物(2.27 g)。MS: [M+H]+ =179。
制备55:5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(其可按制备54中所述制备) (534 mg , 3.0 mmol)在THF (10 mL)和饱和Na2CO3水溶液(4 mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(780 mg, 3.6 mmol)和将反应混合物搅拌过夜,然后用水稀释,用EtOAc萃取,用盐水洗涤,干燥,过滤和将溶剂蒸发,得到标题化合物(760 mg). MS: [M+H]+ = 279。
制备56:6-((E)-丁-2-烯基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备55中所述制备) (760 mg, 2.7mmol)、NaI (410 mg, 2.7 mmol)和丁烯基溴(0.33 mL,3.24 mmol)在乙腈(25 mL)中的混合物加热回流5 h。反应混合物经冷却,倾入10% Na2S2O3中,用DCM萃取,有机相经干燥,过滤和将溶剂蒸发。粗产物在二氧化硅上纯化,用汽油-EtOAc 0-70%洗脱,得到标题化合物(433 mg). MS: [M+H]+ = 319。
制备57:6-丁基-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将6-((E)-丁-2-烯基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(其可按制备56中所述制备) (433 mg, 1.36 mmol)和Pd/C (10%, 100 mg)在EtOH (15 mL)中的混合物氢化1 h。将催化剂过滤,滤液经蒸发和残余物在二氧化硅上纯化,用汽油– EtOAc 0-50%洗脱,得到标题化合物(387 mg). MS: [M+H]+ = 321。
制备58:6-丁基-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮
将6-丁基-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(380 mg, 1.19 mmol)在TFA (5 mL)和DCM (5 mL)中的溶液搅拌1 h。将溶剂蒸发,残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配,有机相经干燥,将溶剂蒸发和残余物在二氧化硅上纯化,用汽油– EtOAc 0-100%洗脱,得到标题化合物(170 mg). MS: [M+H]+ = 221。
实施例1 – 37
以下程序举例说明了下表中所列的实施例1 – 37的制备。
将(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.47 g)、乙酸乙酯(10 mL)和HCl –二噁烷(4 M; 10 mL)的混合物在20℃搅拌18 h,得到的固体通过过滤收集,得到1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮二盐酸盐(实施例2, 0.43 g)。
通过遵循类似于和/或类同于上文描述的方法,下表中列出的化合物自相应的N-Boc保护的衍生物制备,任何明显的变化在下文中示出。在下表中鉴定了N-Boc保护的衍生物的前体(通过制备号或名称)。标题化合物直接分离为游离碱或合适的盐而无需进一步纯化,或例如使用质量导向的制备型HPLC、结晶或研磨而纯化。
1H NMR以400 MHz在Me-d3-OD中产生,除非指明。
实施例38:1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮(游离碱)
将1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮二盐酸盐(1.00g, 1.0 eq., 1.00 wt.) (其可按实施例2中所述制备)加入RB烧瓶,溶解在水(10.0 mL, 10.0 vol, 10.00 wt.)中和在氮气下在18-23°C搅拌,得到稻草色溶液(pH= 4.73, T = 19.3℃)。向该水溶液中加入乙酸乙酯(10.0 mL, 10.0 vol)和将双相混合物在18-23℃搅拌5分钟。分离各层,和水层(pH = 4.58, 19.6℃)返回到烧瓶。(小心)加入碳酸氢钠(388.2mg, 3 x 1.05 eq., 0.4 wt.)和观察到泡腾。将混合物搅拌20分钟(pH =7.51, 18.2℃),加入二氯甲烷(5.0 mL, 5.0 vol)和将混合物在相同条件下搅拌另外5分钟。分离各层,保留二氯甲烷层,和水层(pH = 7.66, T = 17.7℃)返回到烧瓶。用二氯甲烷(2 x 5.0 mL, 2 x 5.0 vol)进行两次另外的萃取(pH = 8.25, T = 18.5℃和pH = 8.47,T = 18.3℃)和合并的有机层经硫酸钠(1.0g, 1.0wt.)干燥,过滤和在减压下在40℃(400mbar)浓缩至干。然后将浓缩物在40℃ (<20mbar)干燥2小时,得到白色泡沫(850.2mg,102%th., 100% corr.,对于输入和输出w/w测定法),94.3% w/w osfb (针对TCNB),其含有乙酸乙酯(3.4% w/w)和二氯甲烷(0.8% w/w)。
实施例39:1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐(A型)
将1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的游离碱(500.0mg, 1.0 wt) (其可按实施例38中所述制备)加入25 mL容器,和溶于乙醇(1.0 mL, 2.0 vol)。加入L-(+)-乳酸(106.2mg, 1.0 eq)和将容器的内容物在18-23℃搅拌1小时,得到黄色溶液。之后,将TBME (9.0 mL, 18.0 vol)加入容器,和将混合物在18-23℃搅拌。通过XRPD监测盐结晶进展。在18-23℃搅拌16小时后,乳酸盐保留在溶液中。之后,将溶液浓缩至大约¼的原始体积,和加入TBME (9.0 mL, 18.0 vol)得到树胶状固体和澄清上清液,其在超声处理和进一步搅拌(大约20小时在18-23℃)后变成细碎悬浮液。固体通过过滤分离,在氮气流下干燥,得到365mg的白色固体,其通过XRPD鉴定为B型。将固体在40-45℃烘干67小时,得到白色固体(325mg, 56%th.),98.8% w/w oasfb (针对TCNB),其包含TBME (1.0% w/w)和水(0.6% w/w)和通过XRPD指示为A型。实施例39的详细表征数据(1HNMR, XRPD和DSC)显示在图1-3中。
实施例40:1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐(B型)
按照实施例39所述的程序进行反应,但不经烘干以得到白色固体(529.1mg, 90%th.),96.1% w/w oasfb (针对TCNB),其包含TBME (5.9% w/w)和水(3.8% w/w)和通过XRPD指示为B型。还使用了实施例40的备选程序,其避免使用乙醇。实施例40的详细的表征数据(1H NMR, XRPD和DSC)显示在图4-6中。
实施例41:1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮硫酸盐(F型)
将1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的游离碱(500.0mg, 1.0 wt) (其可按实施例38中所述制备)加入10 mL容器和溶于乙醇(1.0 mL, 2.0 vol)。在18-23℃搅拌的同时经10分钟加入硫酸(103.2mg, 1.0 eq.)的乙醇(4.0 mL, 8.0 vol)溶液,得到澄清凝胶。将容器的内容物在相同温度下搅拌1小时,在这期间凝胶溶解,得到黄色溶液。继续搅拌16小时,产生白色悬浮液。通过XRPD监测盐结晶进展。然后加入乙醇(2.0 mL, 4.0 vol),以使悬浮液适当流动,和通过过滤分离产物和在氮气流下干燥得到白色固体(465.2mg, 79%th.),94.9% w/w oasfb (针对TCNB),其包含乙醇(2.9% w/w)和水(3.6% w/w)和通过XRPD指示为F型。实施例41的详细表征数据(1H NMR,XRPD和DSC)显示在图7-9中。
实施例42:1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮甲磺酸盐(B型)
将1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的游离碱(500.0mg, 1.0 wt) (其可按实施例38中所述制备)加入25 mL容器,和溶于2-丙醇(2.5 mL, 5.0 vol)。加入甲磺酸(276.0mg, 3.0 eq.) (观察到少量放热)和将得到的油状-树胶状混合物在18-23℃搅拌1小时。经10分钟缓慢加入正庚烷(10.0 mL, 20.0vol),得到白色悬浮液和少量树胶状固体。通过XRPD监测盐结晶进展。在温和条件(在18-23℃搅拌3天)下盐未结晶,因此将温度增加至40-45℃以得到粘稠树胶状固体和澄清上清液。将该混合物冷却至18-23℃,用刮勺移动和超声处理20分钟,提供白色悬浮液,其包含一些树胶状固体。在相同温度下将悬浮液搅拌20小时,过滤和在氮气流下干燥,得到米色固体(402.9mg, 63%th.),99.0% w/w oasfb (针对TCNB),其包含2-丙醇(2.3% w/w)、正庚烷(0.2% w/w)、水(1.9% w/w)和通过XRPD指示为B型。实施例42的详细表征数据(1H NMR,XRPD和DSC)显示在图10-12中。
实施例43:1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐(C型)
第一批
将1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的游离碱(10.0g, corr.) (其可按实施例38中所述制备)溶于乙酸异丙酯(80.0mL,8.0vol),得到浅黄色溶液。将固体无水L-(+)-乳酸(1.67g, 1.0eq.)一次性加入同一烧瓶,和在烧瓶底上出现少量树胶。然后快速搅拌混合物以使树胶移动,溶液自发成核,将固体沉淀。通过XRPD分析固体沉淀物样本,并且与B型一致。加入正庚烷(12.0vol)和在40℃在氮气下搅拌混合物4天,显示混合物会转化成C型,通过XRPD监测其进展(图13)。将混合物的温度升高至55℃和继续搅拌24h以完成转化(图14)。通过过滤分离产物(快速,<0.5分钟),用乙酸异丙酯/正庚烷(2.0/3.0, v/v, 5.0vol)洗涤和在氮气流下干燥20h以得到标题化合物,为白色粉末(8.89g, 79%th.), 91.6%w/w (osfb), C型, m.p. 172℃。
第二批
将1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的游离碱(10.0g, corr.) (其可按实施例38中所述制备)溶于乙酸异丙酯(60.0mL,6.0vol),得到浅黄色溶液。向其中加入溶于乙酸异丙酯(10.0mL, 1.0vol)的无水L-(+)-乳酸(1.67g, 1.0eq.)。应用乙酸异丙酯(10.0mL, 1.0vol)的线漂洗(line rinse),混合物在18-23℃下搅拌,得到浅黄色溶液。
经40分钟逐滴加入正庚烷(120mL, 12.0vol),在烧瓶底上形成树胶。在搅拌1h40min后,混合物的外观得到改善,但树胶仍存在于烧瓶底上。
在18-23℃将混合物搅拌16h,期间移动树胶,和形成粒状、细碎的悬浮液。在氮气下过滤悬浮液(快速过滤),对滤饼采样并通过XRPD分析(C型)。滤饼用乙酸异丙酯/正庚烷(2.0/3.0, v/v, 5.0vol)洗涤,采样和通过XRPD分析(C型),使之在氮气流下经16h在滤器上抽干。产物包含微灰白色粉末固体(11.36g, 91% corr.) C型, 94.3%w/w (oasfb), C型, m.p. 172℃和包含乙酸异丙酯(1.0%ww)。
实施例43的详细表征数据(1H NMR, XRPD, DSC和光学显微术)显示在图15-17中。
实施例44:1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐(C型)
步骤1
向冷却至< 10℃的(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0 wt) (其可按制备19中所述制备)的甲醇(10 vol)溶液缓慢加入4M HCl/1,4-二噁烷(3 vol),接着加入甲醇的线漂洗(0.5 vol)。将混合物升温至15-25℃和在该温度下搅拌至少12 h。然后将反应混合物升温至30-40℃和搅拌直到通过HPLC认为反应完成(通常> 2 h)。完成后,在最高40℃将反应溶液浓缩至干。将残余物溶于纯化水(8 vol)和用乙酸乙酯(2 x 4 vol)洗涤。使用4M NaOH (按需要)将水相的pH调整至pH 12-13,然后用乙酸乙酯萃取(3 x 5 vol)。合并的有机相用氯化钠溶液(5 vol)洗涤,和经硫酸镁(1.0 wt)干燥至少10分钟。通过过滤取出固体和滤饼用乙酸乙酯洗涤(2 x 2vol)。在旋转蒸发器上在最高40℃将滤液浓缩,将得到的浓缩物溶于乙酸甲酯(5 vol)和将溶液按上述浓缩,得到1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的游离碱。
步骤2
向1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮的游离碱(1.0 wt) (其可按步骤1中所述制备)的乙酸甲酯(3 vol)溶液加入L-(+)-乳酸(0.085 wt)/乙酸甲酯(0.75 vol)溶液。然后加入1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮L-(+)-乳酸盐(C型) (0.01 wt)的乙酸甲酯(0.08vol)晶种浆液,接着加入L-(+)-乳酸(0.085 wt)/乙酸甲酯(0.75 vol)溶液和乙酸甲酯的线漂洗(0.5 vol)。将悬浮液搅拌大约30分钟,然后经至少1 h加入正庚烷(12.0 vol),保持在15-25℃。将混合物保持在15-25℃和搅拌至少2 h。通过过滤取出固体和滤饼用2:3乙酸甲酯/正庚烷(5 vol)洗涤。在滤器上干燥该物质,直到合适于处理,然后在至多80℃烘箱中干燥直到乙酸甲酯含量≤ 0.5% w/w,得到标题化合物,为灰白色至米色固体。
实施例45:药物制剂的实施例
(i) 片剂制剂
包含式(I)的化合物的片剂组合物通过混合合适量的化合物(例如50-250 mg)与合适的稀释剂、崩解剂、压片剂和/或助流剂来制备。一种可能的片剂包含50 mg的化合物与197 mg的乳糖(BP)作为稀释剂和3 mg硬脂酸镁作为润滑剂,和以已知的方式经压制形成片剂。压制的片剂可经膜包覆。
(ii) 胶囊制剂
通过混合100-250 mg的式(I)的化合物与等量的乳糖和将得到的混合物填充至标准硬明胶胶囊,制备胶囊制剂。按需要,可以合适的量包含合适的崩解剂和/或助流剂。
(iii) 注射制剂I
通过注射给予的胃肠外组合物可通过溶解式(I)的化合物(例如以盐形式)在包含10%丙二醇的水中,以得到活性化合物浓度为1.5 %重量而制备。然后将溶液制成等渗,通过过滤除菌或通过终端灭菌,装入安瓿或小瓶或预填充注射器并密封。
(iv) 注射制剂II
注射用胃肠外组合物通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式) (2 mg/ml)和甘露醇(50 mg/ml)溶于水中,将溶液无菌过滤或通过终端灭菌,和装入可密封的1 ml小瓶或安瓿或预填充注射器来制备。
(v) 注射制剂III
通过注射或输注静脉内递送的制剂可通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶于水中,然后针对等渗性进行调整而制备。然后将小瓶密封,和通过高压灭菌除菌;或装入安瓿或小瓶或预填充注射器,通过过滤除菌和密封。
(vi) 注射制剂IV
通过注射或输注静脉内递送的制剂可通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶于包含缓冲液(例如0.2 M乙酸盐pH 4.6)的水中制备。然后将小瓶、安瓿或预填充注射器密封和通过高压灭菌除菌,或通过过滤除菌并密封。
(vii) 皮下或肌内注射制剂
用于皮下给予的组合物通过将式(I)的化合物与药用级的玉米油混合,以得到浓度5-50 mg/ml来制备。将该组合物灭菌,和装入合适的容器中。
(viii) 冻干制剂I
将等份的配制的式(I)的化合物装入50 ml小瓶并冻干。在冻干期间,将组合物使用一步冷冻方案在(-45℃)冷冻。将温度升至-10℃用于退火,然后降低以在-45℃冷冻,接着在+25℃一级干燥大约3400分钟,接着二级干燥,如果温度达到50℃,则增加步骤。在一级和二级干燥期间的压力设定在80毫托。
(ix) 冻干制剂II
将等份的配制的本文定义的式(I)化合物或其盐装入50 mL小瓶,冻干。在冻干期间,将组合物使用一步冷冻方案在(-45℃)冷冻。将温度升至-10℃用于退火,然后降低以在-45℃冷冻,接着在+25℃一级干燥大约3400分钟,接着二级干燥,如果温度达到50℃,则增加步骤。在一级和二级干燥期间的压力设定在80毫托。
(x) 用于静脉内给予的冻干制剂III
通过将式(I)的化合物溶于缓冲液中制备含水缓冲溶液。将缓冲溶液过滤入容器(例如1型玻璃小瓶),其中过滤除去颗粒物质,这之后部分密封(例如借助Fluorotec塞)。如果化合物和制剂足够稳定,将制剂通过在121℃高压灭菌合适的一段时间来除菌。如果制剂对高压灭菌不稳定,可使用合适的滤器除菌和在无菌条件下装入无菌小瓶。使用合适的循环将溶液冷冻干燥。完成冷冻干燥循环后,将小瓶用氮气回填至大气压,加塞和固定(例如用铝卷)。对于静脉内给予,可将冻干的固体用药学上可接受的稀释剂例如0.9%盐水或5%葡萄糖重构。可将溶液原样给予,或可进一步稀释至输注袋(包含药学上可接受的稀释剂例如0.9%盐水或5%葡萄糖),然后给予。
(xi) 瓶中的活性药物成分
用于口服给予的组合物通过用式(I)的化合物填装瓶或小瓶来制备。然后组合物用合适的稀释剂例如水、果汁或市售可得的溶媒例如OraSweet或Syrspend重构。重构的溶液可分配至剂量杯或口服注射器中用于给予。
生物测定
XIAP、cIAP-1和cIAP-2 BIR3结构域的表达和纯化
融合于His-标签的人XIAP (残基252-350)、融合于GST-标签的人cIAP-1 (残基267-363)和融合于His-标签的人cIAP-2 (残基244-337)的重组BIR3结构域从在TB培养基中生长的大肠杆菌细胞中过表达。使用Ni-NTA亲和色谱法(XIAP/cIAP-2)或谷胱甘肽琼脂糖4B亲和色谱法(cIAP-1)从裂解液中分离蛋白质。使用25 mM HEPES pH 7.5、100 mMNaCl、50 µM Zn(OAc)2和1 mM Ca(OAc)2中的凝血酶裂解XIAP和cIAP-1的亲和标签,然后通过尺寸排阻色谱法纯化BIR3结构域。cIAP-2的His-标签为未裂解的并且该蛋白质由于聚集诱导的共价自身低聚化问题而未浓缩至高于3 mg/mL。将纯化的蛋白质贮存在-80℃的25mM Tris pH 7.5、100 mM NaCl中。
XIAP、cIAP-1和cIAP-2体外竞争性置换结合测定
测试修饰的SMAC肽和化合物从 XIAP、cIAP-1或cIAP-2置换荧光示踪剂的能力。在测定缓冲液(50 mM Hepes pH 7.5、0.025% Tween-20、0.01% BSA以及1 mM DTT)中用测试化合物或基于SMAC的肽以及其相应肽探针(Peptide Protein Research)孵育cIAP-1、cIAP-2和XIAP的BIR3结构域。阳性对照由BIR3蛋白质和示踪剂(没有抑制)组成并且阴性对照仅含有示踪剂(100%抑制)。将样品在室温下孵育1 h (XIAP和cIAP-2)或3 h (cIAP-1),之后在BMG Pherastar中以荧光偏振模式(FP 485 nm,520 nm,520 nm)读取。使用非线性最小二乘法分析自剂量反应曲线测定IC50值。
XIAP、cIAP-1和cIAP-2测定的最终条件
蛋白质 | 蛋白质浓度 | 肽探针 | 肽浓度 |
XIAP | 20 nM | AbuRPFK(5&6FAM)-酰胺 | 5 nM |
cIAP-1 | 4 nM | AbuRPFK(5&6FAM)-酰胺 | 2 nM |
cIAP-2 | 20 nM | AVPWK(5&6FAM)-酰胺 | 2 nM |
抗增殖活性
使用Alamar Blue测定法测量细胞生长抑制(Nociari, M.M、Shalev, A.、Benias,P.、Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)。所述方法基于活细胞将刃天青还原为其荧光产物试卤灵的能力。对于每个增殖测定,将细胞接种到96孔板上并且将其复苏16小时,之后添加抑制剂化合物(在0.1% DMSO v/v中)达另外72小时。在孵育时间段结束时,添加10% (v/v)阿尔玛蓝(Alamar Blue)并且将其孵育另外6小时,之后在535 nM ex / 590 nM em下测定荧光产物。本发明的化合物的抗增殖活性可通过测量所述化合物抑制3种癌细胞系生长的能力来测定:
● EVSA-T (人乳腺癌) DSMZ目录号ACC 433
● MDA-MB-231 (人乳腺癌) ECACC目录号92020424
● HCT116 (人结肠癌) ECACC目录号91091005 (对于非特异性细胞毒性,用作对照的不敏感细胞系)
在使用细胞系EVSA-T的测定法中,实施例1-34具有小于0.01µM的EC50。具体而言,实施例1-3、5-8、10-14、16、18-25、27-28和30-32具有小于0.001µM的EC50。在使用细胞系MDA-MB-231的测定法中,实施例1-34具有小于0.1µM的EC50。具体而言,实施例1-8、10-14和18-32具有小于0.01µM的EC50。更具体地,实施例7-8具有小于0.001µM的EC50。在这些测定法中本发明的化合物的数据提供在表1中。
细胞凋亡诱导
下表概述了一组九种人黑素瘤细胞系的敏感性,在与1 µM实施例2同时加入的1
ng/ml TNF-α的存在下评价了其细胞凋亡诱导达24小时。在显示最少敏感性(在24 h后<
20%细胞凋亡)的3个细胞系内观察到一定范围的敏感性(SK-MEL-24、WM-266-4和WM-115)。
通过细胞术使用发荧光的胱天蛋白酶-3底物(NucView488 – Biotium),该表详述了在用1
µM实施例2加1 ng/ml TNF-α处理24小时后,对裂解的胱天蛋白酶-3活性阳性的总细胞的百
分比
黑素瘤细胞系 | %裂解的胱天蛋白酶-3 | SD |
SK-MEL-28 | 63.2 | 3.3 |
SK-MEL-5 | 52.8 | 2.9 |
SK-MEL-2 | 49.5 | 2.9 |
RPMI-7951 | 44.0 | 5.7 |
MALME-3M | 29.5 | 2.8 |
A375 | 26.5 | 0.2 |
WM-115 | 16.7 | 1.1 |
WM-266-4 | 13.2 | 1.3 |
SK-MEL-24 | 2.1 | 0.5 |
HEK293-XIAP-胱天蛋白酶-9免疫沉淀(IP) MSD测定方案
将稳定的HEK293-XIAP-胱天蛋白酶-9细胞接种到96孔板[200 µl/孔,1 x106细胞/ml,在完全培养基(DMEM + 10% FBS + 0.5 mg/ml Geneticin (Invitrogen)],并且在37℃静置过夜以复苏。将化合物在37℃下添加到0.1% DMSO的一式两份孔中,持续2 h。在室温下振摇的情况下,将细胞在50 µl 1 x MSD裂解缓冲液(在20 mM Tris.Cl (pH 7.6)、150mM NaCl中的1% Triton X-100 ,包括蛋白酶抑制剂)中裂解20 min。用25 µl/孔的生物素化抗-FLAG M2抗体(Sigma F9291)(抗体在PBS中的5 µg/ml稀释液)涂覆链霉亲和素高结合MSD板(L15SB-2) 1 h,振摇;然后用150 µl 3% BSA/TBST封闭1 h。将细胞裂解液(25 µl)添加到96-孔抗-FLAG涂覆的MSD板中并且在室温下将其置于振摇器上4 h。在用150 µl TBST(20 mM Tris.Cl (pH 7.6)、150 mM NaCl、0.1% Tween-20)洗涤4次之后,添加在MSD封闭缓冲液(3% BSA/TBST)中稀释至5 µl/ml的抗-胱天蛋白酶-9 [CST#9505],在4℃下保持过夜。在将板用150 µl TBST洗涤4次之后,添加在MSD封闭缓冲液中稀释至2 µg/ml的抗-兔-磺基标签(MSD目录号R32AB-1),在室温下保持2小时。将板用150 µl TBST洗涤4次,并且添加150µl/孔1 x MSD读取缓冲液(R92TC-2),之后读出每个板。
根据剂量反应曲线使用非线性最小二乘法分析测定EC50值。实施例1-37具有小于0.1µM的EC50。具体而言,实施例1-13、15、18-25、27-28、30-34和36-37具有小于0.01µM的EC50。更具体而言,实施例10、12、23-24和31具有小于0.001µM的EC50。在该测定法中本发明的化合物的数据提供在表1中。
在MDA-MB-231细胞中cIAP1降解MSD测定的方案
将MDA-MB-231细胞接种在96-孔板中[200 µl/孔,4 x105细胞/mL,在完全培养基(DMEM + 10% FBS)中]和在37℃静置过夜以复苏。在37℃将化合物加入0.1% DMSO的一式两份孔中持续2 h。在室温下振摇的情况下,将细胞在50 µl 1 x MSD裂解缓冲液(1% TritonX-100,在20 mM Tris.Cl (pH 7.6), 150 mM NaCl中,包括蛋白酶抑制剂)中裂解20分钟。链霉亲和素高结合MSD板(L15SB-2)用25 µl/孔的生物素化抗-cIAP1抗体(R&D Systems目录号AF8181 –内部生物素化的)(抗体在PBS中的5 µg/mL稀释液)涂覆1 h,振摇;然后用150µl 3% BSA/TBST封闭1 h。将细胞裂解液(25 µl)加入96-孔抗-cIAP1-涂覆的MSD板和在4℃放置过夜。在用150 µl TBST (20 mM Tris.Cl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 0.1% Tween-20)洗涤4次后,加入在MSD封闭缓冲液中稀释至6 µg/mL的抗-cIAP1-磺基标签检测抗体(R&DSystems目录号AF8181 –内部磺基标记的),在室温下保持2小时。用150 µl TBST将板洗涤4次,和加入150 µl/孔1 x MSD读取缓冲液(R92TC-2),然后读出每个板。
根据剂量反应曲线使用非线性最小二乘法分析测定EC50值。实施例1-37具有小于0.01µM的EC50。具体而言,实施例1-8、10-14、16、18-27、30-34和37具有小于0.001µM的EC50。更具体地,实施例7具有小于0.0001µM的EC50。在该测定法中本发明的化合物的数据提供在表1中。
群体膜片钳(PPC)测定方案
通过自动化膜片钳测定法在用hERG离子通道稳定转染的CHO K1细胞中测量hERG通道的抑制。使用IonWorks Quattro仪器(Molecular Devices Corporation, UnionCity, CA)使用384孔PatchPlate (Molecular Devices Corporation)以64孔径/孔进行PPC测量。在一式两份孔中测试各浓度的试验化合物。终浓度200μg/mL的两性霉素B用于获得至细胞内部的电通路。人ether-à-gogo相关基因(hERG)电流如下测量:从-80mV的保持电位预脉冲至+40 mV (2 s),接着步进至-50 mV (2 s)以引发失活尾电流,然后返回到保持电位1s。在化合物读出前和后之间将化合物孵育600s。使用的外部记录溶液是130mM葡糖酸钠, 20mM NaCl, 4mM KCl, 1mM MgCl2, 1.8mM CaCl2, 10mM Hepes, 5mM葡萄糖pH至7.3(用NaOH)。对于密封质量、密封滴和电流振幅,过滤所有数据。第三脉冲尾电流的最大电流振幅在加入化合物之前(Pre)和之后(Post)计算,阻断量通过加入化合物之后的电流振幅除以加入化合物之前的电流振幅来评价。使用该测定法产生的数据详述在表1中。
手动膜片钳(MPC)测定方案
hERG通道的抑制通过手动膜片钳测定法在用hERG离子通道稳定转染的HEK293细胞中测量。HEKA EPC10放大器和PatchMaster软件用于收集和分析该项目的数据。
将细胞接种到玻璃盖玻片上,在倒置显微镜下固定,和在对照溶液(137mM NaCl,4mM KCl, 1mm MgCl2, 1.8mM CaCl2, 10mM Hepes, 10mM葡萄糖, pH7.35)中连续泡洗。
在细胞被电钳制和放置平衡后,施用脉冲方案。该脉冲方案包括从保持电位-80mV步进至+40 mV 4s,以失活hERG通道,然后将膜电压步进回到-50 mV 4s,以引起尾电流,然后返回到保持电位。该顺序以20s的脉冲间间隔重复进行。在药物(0.33% DMSO对照)前和累积加入渐增的化合物浓度后开始的整个实验中施用电压方案。在整个实验中持续监测诱导的峰电流振幅。
施用试验化合物5分钟,或直到达到稳态,其曾经较早发生,然后测量化合物作用。在加入各化合物之前和之后测量峰尾电流。将单个细胞结果标准化至其各自的溶媒对照,和将结果平均。一式两份测量各浓度的化合物。0.1µM西沙必利(Cisapride)用作参考抑制剂。
表1
除非上文指出,否则数据是单一实验的结果。当获得超过一个数据点时,上表显示这些数据点(n)的平均值(例如几何或算术平均值),至两个有效数字。
细胞凋亡的组合方案
在处理前一日,将黑素瘤细胞系以0.5 x 106细胞/ml接种到24-孔板的一式两份孔中,以允许它们贴壁。在CO2孵育箱中在37℃将细胞用含或不含1 ng/ml TNF-α (R&DSystems)的化合物孵育24 h后,通过胰蛋白酶消化收获细胞。将来自24-孔板的细胞沉淀重悬浮于100 µl FACS缓冲液(PBS + 1%胎牛血清)。加入NucView488试剂(来自Biotium)至终浓度2 µM。在暗处孵育板30分钟,然后在Guava easyCyte HT细胞计数器(Millipore)上测量荧光染色的细胞。裂解的胱天蛋白酶-3染色在FL1通道记录,其中未染色和DMSO对照孔用于设定门控染色和未染色的细胞群。
表2概述了用包括实施例2加1 ng/ml TNF-α的指定试剂组合培养24 h,在SK-MEL-28或A375中见到的%细胞凋亡增加。在该时间范围内仅用表的第一列中显示的组合试剂(含或不含TNF-α),未见到细胞凋亡增加–数据未显示。
表2:在用指定组合孵育后细胞凋亡增加的百分比(相对于仅实施例2 + TNF-α*)
细胞增殖的组合方案
式(I)的化合物(化合物I)与抗癌剂(化合物II)组合的作用可使用以下技术评价。将来自人细胞系(例如MDA-MB-231和EVSA-T)的细胞分别以浓度2.5x103、6.0 x103或4.0x103细胞/孔接种到96-孔组织培养板。允许细胞复苏48小时,然后如下加入化合物或溶媒对照(0.35% DMSO):
同时加入化合物达96小时。在化合物孵育总共96小时后,将细胞用冰冷的10% (w/v)三氯乙酸在冰上固定1小时,然后用dH20使用洗板器(Labsystems Wellwash Ascent)洗涤四次,风干。然后在室温下将细胞用0.4% (w/v) Sulforhodamine B (Sigma)/1%乙酸染色20分钟,然后用1% (v/v)乙酸洗涤四次,风干,然后加入10mM Tris缓冲液以溶解染料。通过在Abs490nm在Wallac Victor2读板器(1420多标记计数器, Perkin Elmer LifeSciences)上读出而定量比色产物。在各种剂量的化合物I的存在下测定化合物II的IC50。在亚有效剂量的化合物I存在下当IC50向下改变时判定协同作用。当对化合物II和化合物I一起的反应产生等于单独两种化合物的总和的作用时判定相加作用。拮抗作用定义为引起IC50向上改变的那些,即其中对两种化合物的反应低于单独两种化合物的作用的总和的那些。
Claims (14)
1.式(I)的化合物的被保护的衍生物,其中式(I)是
(I)
其中
X是CR4、N或NR3;
其中
•当X是CR4时,则U表示氮和R6表示氧代;或
•当X是N时,则U表示碳和R6表示羟基甲基或-CH(ORx)CH2ORz;或
•当X是NR3时,则U表示碳和R6表示氧代;
虚线的键(-------)表示单键或双键,其中至少两个所述虚线的键表示双键;
R3表示氢、甲基或-NH2;
R4表示氢、甲基、羟基甲基、-NH2或氟;
R5表示未被取代的正丁基或在苯基上被一个或两个氟取代的苄基;
Rx和Rz独立地表示氢或甲基;R1和R2独立地表示氢或甲基;
其中式(I)的化合物的被保护的衍生物是:
其中,X、U、虚线的键(-------)、R5、R6、R1和R2是如上所定义的,和P1表示保护基团。
2.权利要求1的被保护的衍生物,其中X是N,U表示碳和R6表示羟基甲基。
6.权利要求1的被保护的衍生物,其是选自以下的化合物:
(2R,5S)-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯;
(2R,5S)-4-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯;
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯;
(2R,5S)-4-(2-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯;
(2R,5S)-4-(2-{6-[(3-氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯;和
(2R,5S)-4-{2-[6-丁基-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-5-{[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
8.权利要求7的化合物,其中L6表示溴。
9.权利要求7或权利要求8的化合物,其中R5表示未被取代的正丁基或在苯基的2、3和/或4位上被一个或两个氟取代的苄基。
13.权利要求7-12中任一项的化合物或包括权利要求7-12中任一项的化合物的试剂,用于制备如权利要求1中所定义的式(I)的化合物。
14.权利要求7-12中任一项的化合物或包括权利要求7-12中任一项的化合物的试剂,用于制备如权利要求1中所定义的式(I)的化合物的方法。
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