ES2749235T3 - Vector de virus adenoasociado - Google Patents

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Kings College London
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Abstract

Un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV2 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende al menos cuatro sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre; en la que las al menos cuatro sustituciones de aminoácidos están presentes en las siguientes posiciones en una secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 457, 492, 499 y 533; y además comprende sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 125, 151, 162 y 205, (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico; en el que la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Vector de virus adenoasociado
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de vectores víricos recombinantes. En particular, la invención se refiere a vectores víricos recombinantes que son adecuados para la administración de genes terapéuticos in vivo.
Antecedentes de la invención
Hasta la fecha, el virus adenoasociado sigue siendo uno de los vectores más prometedores para la administración de genes terapéuticos. Un número significativo de estudios preclínicos y clínicos han establecido firmemente que este enfoque es adecuado para el desarrollo de fármacos basados en genes que pueden alcanzar la aprobación del mercado.
Desde el comienzo del desarrollo del AAV2 como vector para la terapia génica en la década de 1980, se ha avanzado mucho en la optimización de esta plataforma para una variedad de aplicaciones y tejidos diana. Entre esos desarrollos, posiblemente el más consecuente ha sido el descubrimiento de una amplia variedad de serotipos de los cuales ahora se exploran comúnmente de diez a doce. Entre las características más destacadas de estos diversos serotipos están su respectivo tropismo tisular relativo y, en algunos casos, la capacidad del transporte neuronal retrógrado. De estos serotipos, AAV1-10 se utilizan ampliamente para fines preclínicos y clínicos.
Se ha desarrollado una plataforma más nueva que implica procedimientos que permiten el direccionamiento y desdireccionamiento de tejidos específicos y subtipos celulares en pacientes. La tecnología central de estos enfoques se basa en la evaluación de prueba y error de las variantes existentes de AAV (serotipos) y la selección in vivo de mutantes de la cápside de AAV introducidos aleatoriamente. Conjuntamente, estos dos enfoques prometedores proporcionan decenas, si no cientos, de posibles vectores con diferente comportamiento de transducción.
El aspecto más intrigante de los serotipos de AAV es su capacidad para transducir eficazmente tejidos específicos en modelos animales y en el ser humano. Hasta la fecha, aún no se ha presentado una comprensión molecular exhaustiva de los mecanismos subyacentes para el tropismo tisular y, por lo tanto, generalmente se supone que los receptores específicos de tejido disponibles para cada serotipo desempeñan un papel central en la transducción eficaz de los diversos serotipos.
Por consiguiente, todavía existe una necesidad de vectores de AAV adicionales, que tengan propiedades mejoradas en términos de expresión transgénica y especificidad de tejido in vivo. En particular, dichos vectores pueden proporcionar beneficios muy mejorados para la administración de genes a diversos tejidos diana en seres humanos.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV, de sus siglas en inglés) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV2 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende al menos cuatro sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre; en la que las al menos cuatro sustituciones de aminoácidos están presentes en las siguientes posiciones en una secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 457, 492, 499 y 533; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia de SEQ ID NO: 2, o una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la misma. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 1.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: M457, A492, D499 e Y533. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: Q457M, S492A, E499D y F533Y.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 125, 151, 162 y 205. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de uno o más de los siguientes restos: 1125, A151, S162 y S205. En otra realización preferida, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: V125I, V151A, A162SyT205S.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 585 y 588. Preferentemente, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de uno o más de los siguientes restos: S585 y T588. Más preferentemente, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: R585S y R588T.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 546, 548 y 593. Preferentemente, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de uno o más de los siguientes restos: D546, G548, y S593. Más preferentemente, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: G546D, E548G y A593S.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende el resto N312, es decir, el resto que está presente en la proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre en la posición 312. En esta realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante no está mutada en la posición 312 en comparación con la secuencia de proteínas de la cápside del AAV2 de tipo silvestre.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV8 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende una sustitución de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre en la posición 315 en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV8; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 6. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 6.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende la sustitución de aminoácidos S315N con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre. Preferentemente, la secuencia de proteínas de la cápside del AAV8 comprende una o más sustituciones de aminoácidos presentes en una o más de las siguientes posiciones: 125, 151, 163, 206, 460, 495, 502, 536, 549, 551, 588, 591 y/o 596.
En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre: (a) V125I, Q151A, K163S, A206S, T460M, T495A, N502D, F536Y, N549D, A551G, Q588S y/o G596S; y/o (b) T591R.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV3B variante, en el que la proteína de la cápside del AAV3B variante comprende una sustitución de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del a AV3B de tipo silvestre en la posición 312 en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV3B; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En un ejemplo, la proteína de la cápside del AAV3B variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la s Eq ID NO: 11. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 11.
En un ejemplo, la proteína de la cápside del AAV3B variante comprende la sustitución de aminoácidos S312N con respecto a una proteína de la cápside del AAV3B de tipo silvestre.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende (a) una proteína de la cápside del AAV-LK03 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV-LK03 variante comprende una sustitución de aminoácidos en la posición 312 con respecto a una secuencia de proteínas de la cápside del AAV-LK03 como se define en la SEQ ID NO: 12; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV-LK03 variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 12.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV variante, en el que la proteína de la cápside del AAV variante comprende al menos una sustitución de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en una posición correspondiente a una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV2: 125, 151, 162, 205, 312, 457, 492, 499, 533, 546, 548, 585, 588 y/o 593; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En una realización, la al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV2: 125, 151, 162, 205, 312, 457, 492, 499, 533, 546, 548, 585, 588 y/o 593; o en una o más de las posiciones correspondientes a una secuencia de proteínas de la cápside de AAV alternativa.
En una realización, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV2 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia de SEQ ID NO: 2, o una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la misma. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV2. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 1.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: 1125, A151, S162, S205, S312, M457, A492, D499, Y533, D546, G548, S585, T588 y/o S593. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: V125I, V151A, A162S, T205S, N312S, Q457M, S492A, E499D, F533Y, G546D, E548G, R585S, R588T y/o A593S.
En realizaciones adicionales, la proteína de la cápside del AAV variante es del AAV1, AAV5, AAV6, AAV8, AAV9 o AAV10.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV1 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 3. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV1. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 3.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV1: 125, 151, 162, 205, 313, 458, 493, 500, 534, 547, 549, 586, 589 y/o 594. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV1 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV1 de tipo silvestre: V125I, Q151A, T162S, N313S, N458M, K493A, N500D, F534Y, S547D, y/o G594S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV1 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV1 de tipo silvestre: S205T, G549E, S586R y/o T589R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV5 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 4. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV5. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 4.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV5: 124, 150, 153, 195, 303, 444, 479, 486, 520, 533, 537, 575, 578 y/o 583. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV5 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV5 de tipo silvestre: V124I, K150A, K153S, A195S, R303S, T444M, S479A, V486D, T520Y, P533D, y/o G583S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV5 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV5 de tipo silvestre: G537E, S575R y/o T578R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV6 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 5. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV6. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 5.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV6: 125, 151, 162, 205, 313, 458, 493, 500, 534, 547, 549, 586, 589 y/o 594. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV6 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV6 de tipo silvestre: V125I, Q151A, T162S, N313S, N458M, K493A, N500D, F534Y, S547D, y/o G594S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV6 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAv 6 de tipo silvestre: S205T, G549E, S586R y/o T589R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV8 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 6. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV8. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 6.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV8: 125, 151, 163, 206, 315, 460, 495, 502, 536, 549, 551.588, 591 y/o 596. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre: V125I, Q151A, K163S, A206S, T460M, T495A, N502D, F536Y, N549D, A551G, Q588S y/o G596S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre: S315N y/o T591R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV9 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 7. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV9. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 7.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV9: 125, 151, 162, 205, 314, 458, 493, 500, 534, 547, 549, 586, 589 y/o 594. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV9 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV9 de tipo silvestre: L125I, Q151A, N314S, Q458M, V493A, E500D, F534Y, G547D, A589T y/o G594S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV9 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV9 de tipo silvestre: S162A, S205T, G549E y/o S586R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV10 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 8. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV10. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 8.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV10: 125, 151, 163, 206, 315, 460, 495, 502, 536, 549, 551, 588, 591 y/o 596. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV10 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV10 de tipo silvestre: V125I, Q151A, K163S, A206S, N315S, T460M, L495A, N502D, F536Y, G549D, Q588S, A591T y/o G596S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV10 variante comprende la siguiente sustitución de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV10 de tipo silvestre: G551E.
En una realización, el vector AAV recombinante exhibe una mayor transducción de un tejido neuronal o retiniano en comparación con un vector AAV que comprende una proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre correspondiente.
En otra realización, el vector AAV recombinante exhibe una mayor transducción de tejido hepático en comparación con una proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre correspondiente.
En una realización, el producto génico comprende un ARN de interferencia o un aptámero. En otra realización, el producto génico comprende un polipéptido. Preferentemente, el producto génico comprende un polipéptido neuroprotector, un polipéptido antiangiogénico o un polipéptido que mejora la función de una célula neuronal o retiniana. En realizaciones preferidas, el producto génico comprende factor neurotrófico procedente de la glía, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico procedente del cerebro, rodopsina, retinosquisina, RPE65 o periferina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) un vector AAV recombinante como se definió anteriormente; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para administrar un producto génico a un tejido en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto un vector AAV recombinante o composición farmacéutica como se definió anteriormente.
En algunas realizaciones, el tejido se selecciona de sangre, médula ósea, tejido muscular, tejido neuronal, tejido retiniano, tejido pancreático, tejido hepático, tejido del riñón, tejido pulmonar, tejido intestinal o tejido cardíaco. Preferentemente, el tejido es tejido neuronal, retiniano o hepático.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto un vector AAV recombinante o composición farmacéutica como se definió anteriormente. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno neurológico, ocular o hepático.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un vector AAV recombinante o composición farmacéutica como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento de un trastorno en un sujeto. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno neurológico, ocular o hepático. Preferentemente, el trastorno neurológico es una enfermedad neurodegenerativa. En una realización alternativa, el trastorno ocular es glaucoma, retinosis pigmentaria, degeneración macular, retinosquisis o retinopatía diabética.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una proteína de la cápside de AAV variante aislada, en la que la proteína de la cápside de AAV variante comprende al menos una sustitución de aminoácidos con respecto a una proteína de cápside de AAV de tipo silvestre; en la que la al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV2: 125, 151, 162, 205, 312, 457, 492, 499, 533, 546, 548, 585, 588 y/o 593; o en una o más de las posiciones correspondientes a una secuencia de proteínas de la cápside de AAV alternativa.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un ácido nucleico aislado que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína de la cápside del AAV variante como se definió anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una célula hospedadora aislada que comprende un ácido nucleico como se definió anteriormente.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 2 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 1; Secuencia de referencia NCBI: NC_001401). Los restos V125, V151, A162, T205, N312, Q457, S492, E499, F533, G546, E548, R585, R588 y A593 están resaltados.
La Figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 2 de tipo original (del original "true-type") (ttAAV2, de sus siglas en inglés) (SEQ ID NO: 2). Los restos 1125, A151, S162, S205, S312, M457, A492, D499, Y533, D546, G548, S585, T588, S593 difieren en comparación con la VP1 del AAV2 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 1) y están resaltados.
La Figura 3 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 1 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 3; Secuencia de referencia NCBI: NC_002077). Restos resaltados: S205 (se alinea con S205 en ttAAV2 (SEQ ID NO: 2)) - G549 (se alinea con G548 en ttAAV2) - S586 (se alinea con S585 en ttAAV2) -T589 (se alinea con T588 en ttAAV2).
La Figura 4 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 5 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 4; Secuencia de referencia NCBI: AF085716). Restos resaltados: G537 (se alinea con G548 en ttAAV2) - S575 (se alinea con S585 en ttAAV2) - T578 (se alinea con T588 en ttAAV2).
La Figura 5 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 6 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 5; Secuencia de referencia NCBI: AF028704). Restos resaltados: S205 (se alinea con S205 en ttAAV2) - G549 (se alinea con G548 en ttAAV2) - S586 (se alinea con S585 en ttAAV2) - t 589 (se alinea con T588 en ttAAV2).
La Figura 6 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 8 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 6; Secuencia de referencia NCBI: NC_006261). Restos resaltados: S315 (se alinea con S312 en ttAAV2) - T591 (se alinea con T588 en ttAAV2).
La Figura 7 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 9 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 7; Secuencia de referencia NCBI: AY530579). Restos resaltados: S162 (se alinea con S162 en ttAAV2) - S205 (se alinea con S205 en ttAAV2) - G549 (se alinea con G548 en ttAAV2) - S586 (se alinea con S585 en ttAAV2).
La Figura 8 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 10 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 8). Restos resaltados: G551 (se alinea con G548 en ttAAV2).
La Figura 9 muestra un alineamiento de secuencias de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside de AAV.
Figura 10 El plásmido utilizado para producir vectores del AAV2 fue el plásmido pDG de empaquetamiento.
Arriba: pDG con los genes AAV2 de tipo silvestre. A continuación: pDG-ttAAV2 con los genes AAV2 de tipo original, están resaltadas las dos mutaciones clave en los dominios de unión de heparán en las posiciones 585 y 588. MMTV: promotor que impulsa la expresión de rep de AAV, E2a, E4ORF6 y VA son los genes que expresan factores auxiliares de adenovirus.
Figura 11 Cuantificación de la concentración vírica de rAAV2 de tipo original (TT, de sus siglas en inglés) y de tipo silvestre (WT, de sus siglas en inglés) para inyecciones in vivo mediante SDS-PAGE que muestra la tinción de Krypton para proteínas separadas, y escaneada usando un escáner de fluorescencia infrarroja (sistemas Odyssey Imaging). A: 10 pl de partículas del virus AAV2 y 62,5 ng - 500 ng de BSA se separaron en un gel de separación al 12 % que contenía SDS y se tiñeron con Krypton Protein Stain. La imagen se convirtió a escala de grises. Las proteínas del gen de la cápside VP1, VP2, VP3 están marcadas a la izquierda. B: Tabla que muestra las concentraciones de qPCR (genoma del vector [vg/ml]) y SDS-Page (concentración de la cápside [cápside/ml]).
Figura 12A. Se muestran ejemplos representativos de secciones de cerebro de rata teñidas con un anticuerpo específico de GFP. El vector se inyectó en el cuerpo estriado como lo muestra la flecha. B. se muestra un ejemplo representativo de una inyección en la sustancia negra.
Figura 13 Se muestra la transducción de GFP en el ojo usando ttAAV2 y wtAAV2. A. Se muestra la retina en una sección transversal después de la administración del vector ttAAV2 (arriba) y wtAAV2 (abajo). B. Se muestran las ampliaciones de los cuadros punteados en A.
Figura 14 Transducción en cerebros de ratones después de la inyección del vector neonatal. i.v., administración intravenosa de vectores; i.c., inyección intracraneal; AAV-2, wtAAV2; AAV-TT, ttAAV2.
Figura 15 Representación tridimensional de la cápside del AAV2. Los restos resaltados corresponden a los cambios de aminoácidos entre ttAAV2 y partículas de tipo silvestre, agrupados por color según su posición.
Figura 16 Representación de una espícula triple en la cápside del AAV2. Los restos resaltados corresponden a los cambios de aminoácidos entre partículas de tipo original y de tipo silvestre. Los restos del sitio de unión a heparina están resaltados en verde.
Figura 17 Representación del lado interno de la cápside del AAV2. Los restos resaltados en azul claro corresponden al cambio de un solo aminoácido en ttAAV2 que se ubica en el lado interno de la cápside.
Figura 18 Representación de una espícula triple en la cápside del AAV2. Los restos resaltados en color beige corresponden a dos cambios de aminoácidos en el vector de tipo original que están espacialmente cercanos y ubicados en el surco entre dos espículas proximales triples en la cápside del AAV.
Figura 19 Representación de una espícula triple en la cápside del AAV2. El resto resaltado en marrón corresponde a un único cambio de aminoácido aislado (S593) en el vector de tipo original que se ubica en el surco entre espículas proximales triples
Figura 20 Representación de una espícula triple en la cápside del AAV2. Los cuatro aminoácidos resaltados en rosa están implicados en la unión al receptor y están situados muy cerca de las espículas triples.
Figura 21 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV1 (naranja). Los restos resaltados en el centro-izquierda de la imagen corresponden a G549 en AAV1 (esferas naranjas) y E548 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte superior derecha de la imagen corresponden a S586 y T589 en AAV1 (esferas naranjas) y R585 y R588 en AAV2 (esfera cian).
Figura 22 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV5 (morado). Los restos resaltados en el centro de la imagen corresponden a G537 en AAV5 (esferas moradas) y E548 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte superior derecha de la imagen corresponden a S575 y T578 en AAV5 (esferas moradas) y R585 y R588 en AAV2 (esfera cian).
Figura 23 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV6 (amarillo). Los restos resaltados en la parte inferior de la imagen corresponden a G549 en AAV6 (esferas naranjas) y E548 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte superior derecha de la imagen corresponden a S586 y T589 en AAV6 (esferas naranjas) y R585 y R588 en AAV2 (esfera cian).
Figura 24 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV8 (rosa). Los restos resaltados en la parte superior izquierda de la imagen corresponden a S315 en AAV8 (esferas rojas) y N312 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte inferior derecha de la imagen corresponden a t 591 en AAV8 (esferas rojas) y R588 en AAV2 (esfera cian).
Figura 25 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV9 (verde). Los restos resaltados en la parte media de la imagen corresponden a G549 en AAV9 (esferas amarillas) y E548 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte inferior izquierda de la imagen corresponden a S586 en AAV9 (esferas amarillas) y R585 en AAV2 (esfera cian).
Figura 26 Análisis de la expresión de rAAV2 TT y WT en el núcleo parafascicular después de la inyección estriatal en cerebro de rata. A: Imágenes representativas de secciones de cerebro de rata que muestran el lado rostral a la izquierda y el lado caudal a la derecha. Se indica el sitio de inyección en el cuerpo estriado y se muestra el área de proyección en el hipotálamo observada en B y C (núcleo parafascicular, pf). B y C: Imágenes de alto aumento de la expresión de GFP detectada en el núcleo parafascicular (pf) después de la inyección estriatal de rAAV2 WT (B) o TT (C).
Figura 27 Descripción general de las inyecciones intracraneales de rAAV2 TT y WT en ratones neonatales. Se muestran ejemplos representativos de secciones de cerebro de recién nacidos teñidas con un anticuerpo específico de GFP. Se inyectaron 5x1010 vg de rAAV2 TT (arriba) o rAAV2 WT (medio) en el ventrículo lateral de cerebros de ratones neonatales. Un cerebro no inyectado de un ratón neonatal, teñido simultáneamente, se representa como un control negativo (NT, no transducido).
Figura 28 Imágenes de gran aumento de secciones de cerebro de ratón neonatal después de inyecciones intracraneales de rAAV2 TT o WT. Se muestran secciones de cerebro de recién nacidos teñidas con un anticuerpo específico de GFP. Se inyectaron 5x1010 vg de rAAV2 TT (paneles izquierdos) o rAAV2 WT (paneles derechos) en el ventrículo lateral de cerebros de ratones neonatales. S1BF: corteza somatosensorial primaria del campo barril.
Figura 29 Descripción general de la transducción en el cerebro después de la inyección sistémica de rAAV2 TT y WT en ratones neonatales. Se muestran ejemplos representativos de secciones de cerebro de recién nacidos teñidas con un anticuerpo específico de GFP. Se inyectaron 2x1011 vg de rAAV2 TT (arriba) o rAAV2 WT (abajo)

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende:
(a) una proteína de la cápside del AAV2 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende al menos cuatro sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre; en la que las al menos cuatro sustituciones de aminoácidos están presentes en las siguientes posiciones en una secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 457, 492, 499 y 533; y además comprende sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 125, 151, 162 y 205, (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico;
en el que la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 1.
2. Un vector AAV recombinante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia de SEQ ID NO: 2, o una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la misma.
3. Un vector AAV recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: M457, A492, D499 e y 533.
4. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: I125, A151, S162 y S205.
5. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 585 y 588, opcionalmente, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: S585 y T588.
6. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 546, 548 y 593, opcionalmente, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: D546, G548, y S593.
7. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende el resto N312.
8. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el producto génico comprende uno cualquiera de; (i) un ARN de interferencia o un aptámero, (ii) un polipéptido, opcionalmente un polipéptido neuroprotector, un polipéptido antiangiogénico o un polipéptido que mejora la función de una célula neuronal o retiniana.
9. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquier reivindicación anterior; y
(b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un vector AAV recombinante o composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, para su uso en el tratamiento de un trastorno en un sujeto.
11. Un vector AAV recombinante o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno es un trastorno neurológico, ocular o hepático, opcionalmente, en el que el trastorno neurológico es una enfermedad neurodegenerativa y/o el trastorno ocular es glaucoma, retinosis pigmentaria, degeneración macular, retinosquisis o retinopatía diabética.
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