JP6602788B2 - アデノ随伴ウイルスベクター - Google Patents
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Description
本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクターを提供する。「AAV」は、アデノ随伴ウイルスを示す略語であり、ウイルス自体またはその誘導体を指すために使用することができる。この用語は、全てのサブタイプ、ならびに天然に存在する形態および組換え形態の両方を、別段の必要性がある場合以外は網羅する。略語「rAAV」は、組換えアデノ随伴ウイルスを指し、組換えアデノ随伴ウイルスはまた、組換えAAVベクター(または「rAAVベクター」)とも呼ばれる。用語「AAV」は、例えば、AAV1型(AAV−1)、AAV2型(AAV−2)、AAV3型(AAV−3)、AAV4型(AAV−4)、AAV5型(AAV−5)、AAV6型(AAV−6)、AAV7型(AAV−7)、AAV8型(AAV−8)、AAV9型(AAV−9)、AAV10型(AAVrh10を含めた、AAV−10)、AAV12型(AAV−12)、トリAAV、ウシAAV、イヌAAV、ウマAAV、霊長類AAV、非霊長類AAVおよびヒツジAAVを含む。「霊長類AAV」は、霊長類に感染するAAVを指し、「非霊長類AAV」は、非霊長類哺乳動物に感染するAAVを指し、「ウシAAV」は、ウシ科哺乳動物に感染するAAVを指す、等である。
本明細書に記載するrAAVベクターは、バリアントAAVキャプシドタンパク質を含む。「バリアント」により、AAVキャプシドタンパク質が、同じ血清型の対応する野生型AAVキャプシドタンパク質と異なることを意味する。例えば、バリアントAAVキャプシドタンパク質は、対応する野生型AAVキャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数のアミノ酸置換を含むことができる。この文脈では、「対応する」は、同じ血清型のキャプシドタンパク質を指し、換言すると、バリアントAAV1キャプシドタンパク質は、対応する野生型AAV1キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数のアミノ酸置換を含むこと、バリアントAAV2キャプシドタンパク質は、対応する野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数のアミノ酸置換を含むこと等を指す。
用語「ポリヌクレオチド」は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそれらの類似体を含めた、任意の長さの、ヌクレオチドの重合体の形態を指す。ポリヌクレオチドは、改変ヌクレオチド、例として、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体を含むことができ、ヌクレオチド以外の構成成分を介在させることができる。ヌクレオチド構造への改変は、存在させる場合には、重合体の集合の前または後にもたらすことができる。ポリヌクレオチドという用語は、本明細書で使用する場合、二本鎖および一本鎖の分子を交換可能に指す。別段の特定または必要性がない限り、本明細書に記載する本発明のいずれの実施形態においても、ポリヌクレオチドは、二本鎖形態も、二本鎖形態を構成することが公知であるまたは予測される2つの相補的な一本鎖形態のそれぞれも包含する。
ミスマッチペナルティー:1.00、
ギャップペナルティー:1.00、
ギャップサイズペナルティー:0.33、および
連結ペナルティー:30.0
に基づいて、パーセント配列同一性を計算する。
一実施形態では、ベクターが、バリアントAAV2キャプシドタンパク質を含む。この実施形態では、バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、AAV2キャプシドタンパク質配列中の125、151、162、205、312、457、492、499、533、546、548、585、588および/または593位の1つまたは複数において少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。
バリアントAAV2キャプシドタンパク質は、上記のアミノ酸置換の任意の組合せを含むことができる。したがって、特定の実施形態では、バリアントAAV2キャプシドタンパク質は、上記のリストから選択された1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個のアミノ酸置換を含む。一実施形態では、バリアントAAV2キャプシドタンパク質は、上記に開示した14個のアミノ酸置換の全てを含み、例えば、バリアントAAV2キャプシドタンパク質は、配列番号2の配列(すなわち、本明細書でttAAV2またはAAV2−TTと呼ぶ配列)を含む。
1)S585および/またはT588;これらの残基は、ヘパリン結合の減少、およびヘパラン硫酸プロテオグリカンに富む脳組織中のウイルスの伝播の増加と関連がある場合がある;
2)S312;この内部セリン残基は、キャプシド−DNA間の相互作用において役割を果たす場合がある;
3)D546および/またはG548;これらの残基は、抗体を中和する相互作用に関与し、したがって、in vivoにおける形質導入の特性に寄与する場合がある;
4)S593;この残基は、3回フォールドされた近接するスパイクの間の溝中に位置する;
5)M457、A492、D499および/またはY533;これら4つのアミノ酸は、受容体結合に関与する場合があり、3回フォールドされたスパイク上で密接な位置関係にある;
6)I125、A151、S162および/またはS205;これらの残基は、PLA2活性および/または侵入するウイルスの輸送と関連がある場合がある。
さらなる実施形態では、バリアントAAVキャプシドタンパク質が、代替のAAVの血清型、すなわち、AAV2以外のAAVの血清型に由来する。例えば、バリアントAAVキャプシドタンパク質は、AAV1、AAV3B、AAV−LK03、AAV5、AAV6、AAV8、AAV9またはAAV10(例えば、AAVrh10)のキャプシドタンパク質に由来し得る。
一実施形態では、ベクターが、バリアントAAV1キャプシドタンパク質を含む。この実施形態では、バリアントAAV1キャプシドタンパク質は、AAV1キャプシドタンパク質配列中の125、151、162、205、313、458、493、500、534、547、549、586、589および/または594位の1つまたは複数において少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。AAV1キャプシドタンパク質VP1中のこれらの位置は、AAV2に関して上記に開示した位置に対応する。
一実施形態では、ベクターが、バリアントAAV5キャプシドタンパク質を含む。この実施形態では、バリアントAAV5キャプシドタンパク質は、AAV5キャプシドタンパク質配列中の124、150、153、195、303、444、479、486、520、533、537、575、578および/または583位の1つまたは複数に少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。AAV5キャプシドタンパク質VP1中のこれらの位置は、AAV2に関して上記に開示した位置に対応する。
一実施形態では、ベクターが、バリアントAAV6キャプシドタンパク質を含む。この実施形態では、バリアントAAV6キャプシドタンパク質は、AAV6キャプシドタンパク質配列中の125、151、162、205、313、458、493、500、534、547、549、586、589および/または594位の1つまたは複数に少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。AAV6キャプシドタンパク質VP1中のこれらの位置は、AAV2に関して上記に開示した位置に対応する。
一実施形態では、ベクターが、バリアントAAV8キャプシドタンパク質を含む。この実施形態では、バリアントAAV8キャプシドタンパク質は、AAV8キャプシドタンパク質配列中の125、151、163、206、315、460、495、502、536、549、551、588、591および/または596位の1つまたは複数に少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。AAV8キャプシドタンパク質VP1中のこれらの位置は、AAV2に関して上記に開示した位置に対応する。
一実施形態では、ベクターが、バリアントAAV9キャプシドタンパク質を含む。この実施形態では、バリアントAAV9キャプシドタンパク質は、AAV9キャプシドタンパク質配列中の125、151、162、205、314、458、493、500、534、547、549、586、589および/または594位の1つまたは複数に少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。AAV9キャプシドタンパク質VP1中のこれらの位置は、AAV2に関して上記に開示した位置に対応する。
一実施形態では、ベクターが、バリアントAAV10キャプシドタンパク質を含む。本明細書で使用する場合、「AAV10」には、AAVrh10が含まれる。この実施形態では、バリアントAAV10(例えば、AAVrh10)キャプシドタンパク質は、AAV10キャプシドタンパク質配列中の125、151、163、206、315、460、495、502、536、549、551、588、591および/または596位の1つまたは複数に少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。AAV10キャプシドタンパク質VP1中のこれらの位置は、AAV2に関して上記に開示した位置に対応する。
一実施形態では、ベクターが、バリアントAAV3Bキャプシドタンパク質を含む。この実施形態では、バリアントAAV3Bキャプシドタンパク質は、野生型AAV3Bキャプシドタンパク質と比べて、312位にアミノ酸置換を含むことができる。例えば、バリアントAAV3Bキャプシドタンパク質は、残基N312を含むことができる。したがって、一実施形態では、バリアントAAV8キャプシドタンパク質は、野生型AAV8キャプシドタンパク質と比べて、アミノ酸置換S312Nを含む。さらなる実施形態では、バリアントAAV3Bキャプシドタンパク質は、AAV2に関して上記に開示した位置に対応する位置に1つまたは複数の追加の突然変異を含むことができる。
一実施形態では、ベクターが、バリアントAAV−LK03キャプシドタンパク質を含む。この実施形態では、バリアントAAV−LK03キャプシドタンパク質は、配列番号12の定義に従うAAV−LK03キャプシドタンパク質配列と比べて、312位にアミノ酸置換を含むことができる。例えば、バリアントAAV−LK03キャプシドタンパク質は、残基N312を含むことができる。したがって、一実施形態では、バリアントAAV−LK03キャプシドタンパク質は、配列番号12の定義に従うAAV−LK03キャプシドタンパク質配列と比べて、アミノ酸置換S312Nを含む。さらなる実施形態では、バリアントAAV−LK03キャプシドタンパク質は、AAV2に関して上記に開示した位置に対応する位置に1つまたは複数の追加の突然変異を含むことができる。
一実施形態では、rAAVは、遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を含む異種核酸をさらに含む。「遺伝子」は、転写および翻訳された後に特定のタンパク質をコードすることが可能である、少なくとも1つのオープンリーディングフレームを含有するポリヌクレオチドを指す。「遺伝子産物」は、特定の遺伝子の発現の結果得られる分子である。遺伝子産物として、例えば、ポリペプチド、アプタマー、干渉RNA、mRNA等が挙げられる。
遺伝子産物が干渉RNA(RNAi)である場合、適切なRNAiには、細胞中のアポトーシス因子または血管新生因子のレベルを減少させるRNAiが含まれる。例えば、RNAiは、細胞中のアポトーシスを誘発または促進する遺伝子産物のレベルを低下させるshRNAまたはsiRNAであり得る。本明細書では、遺伝子産物がアポトーシスを誘発または促進する遺伝子を、「アポトーシス促進性の遺伝子」と呼び、それらの遺伝子の産物(mRNA;タンパク質)を、「アポトーシス促進性の遺伝子産物」と呼ぶ。アポトーシス促進性の遺伝子産物として、例えば、Bax、Bid、BakおよびBad遺伝子産物が挙げられる。例えば、米国特許第7,846,730号を参照されたい。
遺伝子産物がアプタマーである場合、例示的な、目的のアプタマーとして、血管内皮増殖因子(VEGF)に対するアプタマーが挙げられる。例えば、Ngら(2006)Nat.Rev.Drug Discovery、5:123;およびLeeら(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、102:18902を参照されたい。また、PDGFに特異的なアプタマー、例えば、E10030も、使用するのに適している;例えば、NiおよびHui(2009)Ophthalmologica、223:401;ならびにAkiyamaら(2006)J.Cell Physiol.、207:407)を参照されたい。
一実施形態では、遺伝子産物は、治療用タンパク質である。「治療用」のペプチドまたはタンパク質は、細胞または対象中のタンパク質の不在または不足の結果生じる症状を軽減するまたは低下させることができるペプチドまたはタンパク質である。代わって、「治療用」のペプチドまたはタンパク質は、これ以外の利益、例えば、抗変性効果を対象に付与するものである。
いくつかの実施形態では、目的の遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を、構成性プロモーターに作動可能に連結する。その他の実施形態では、目的の遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を、誘導性プロモーターに作動可能に連結する。場合によっては、目的の遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を、組織に特異的または細胞型に特異的な調節エレメントに作動可能に連結する。
本開示は、a)上記に記載したrAAVベクター、およびb)薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤または緩衝剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤または緩衝剤は、ヒトにおいて使用するのに適切である。
本発明の方法は、異種核酸配列を、宿主の組織または分裂細胞および非分裂細胞の両方を含めた細胞内に送達するための手段を提供する。加えて、本発明のベクターおよびその他の試薬、方法ならびに医薬製剤は、治療方法としてまたはそれ以外の目的で、タンパク質またはペプチドを、それを必要とする対象に投与する方法においても有用である。したがって、この様式では、タンパク質またはペプチドを、対象中でin vivoで生成させることができる。対象には、タンパク質もしくはペプチドの欠損があるという理由で、または対象中でのタンパク質もしくはペプチドの生成により、治療方法としてもしくはそれ以外の目的で、何らかの治療効果をもたらすことができるという理由で、対象が、タンパク質またはペプチドを必要とする場合があり、これらについて、下記にさらに説明する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示するrAAVベクターは、例えば、野生型AAVキャプシドタンパク質を含む、対応する(同じ血清型に由来する)AAVベクターと比較すると、組織(例えば、肝臓組織、神経細胞組織および/または網膜組織)の形質導入の増加を示す。例えば、rAAVベクターは、対応する野生型AAVキャプシドタンパク質を含むAAVウイルス粒子による感染性と比較すると、感染性の少なくとも10%、50%、100%、500%または1000%の増加を示すことができる。
本開示は、上記に記載したバリアントアデノ随伴ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸を提供する。単離核酸を、AAVベクター、例えば、組換えAAVベクター中に含めることができる。
本実施例では、発明者らは、(真性型という意味で)ttAAV2と名付けた、新規のAAV2ベクターを設計し、構築した。さらに、ttAAV2が、組織培養適応(野生型)AAV2と比較して、異なる挙動を示すかどうかを評価するために、新規のベクターを、いくつかの動物(ラット、マウスおよび新生仔マウス)モデル中で試験した。ttAAV2は、遺伝子送達について、AAV2を上回る利点を有し、脳組織または眼組織の、異種配列によるin vivo形質導入に特に有用であることを、発明者らは実証した。
1.クローニング
wtAAV2のキャプシド遺伝子を、我々のプロデューサープラスミドpDGから得た(図10)。このプラスミドは、wtAAV2のrep遺伝子およびcap遺伝子を含有する。キャプシド遺伝子のサブ断片(それぞれ、pDGヌクレオチドA:3257〜3759、B:4025〜4555、C:4797〜5287およびD:5149〜5425)を、pBS内にサブクローニングし、続いて、突然変異誘発を行った。4つの突然変異を、部位特異的変異誘発により、断片A内に導入し、その結果、アミノ酸(AA)変化:V125I、V151A、A162SおよびT205Sをコードする構築物を得た。断片Bを、単一のAA変化:N312Sをコードするように突然変異させた。断片Cを、AA交換:Q457M、S492A、E499D、F533Y、G546D、E548G、R585S、R588TおよびA593Sをコードするように突然変異させた。良好な突然変異誘発を確認して、断片A〜Cを、pDG内に再クローニングし、その結果、ttAAV2キャプシドで包まれる組換えウイルスの生成を支援するプロデューサープラスミド(pDG−ttAAV2)を得た。
ベクターの生成を、rAAVプラスミドのpDGとのコトランスフェクションを利用する標準的なプロトコールに従って確立した;pDGにより、Adのヘルパー機能ならびにAAVのrep遺伝子およびcap遺伝子の両方が提供される。多様なrAAVプラスミドを使用して、組換えプラスミドを生成した。
上記の2の時点における代替の実施形態では、rAAV2ベクターを、以下に従って生成する。rAAV2ウイルス粒子を生成するために、1つのセルファクトリー(CF10)当たり、5×108個の293T細胞を播種した。14〜18時間後、細胞を、GFP含有ベクターPD10−pST2−CMV−GFP、およびpDGまたはpDGキャプシド突然変異体(pDG−ttAAV2)のいずれかで二重にトランスフェクトして、それぞれ、AAV2−CMV−GFPの野生型または真性型のベクターを生成した。二重のトランスフェクションは、Polysciences製のPEI−maxを1mgのDNA当たり3.5mlのPEIの比で使用して実現した。72時間の37℃におけるインキュベーションの後に、培地および細胞を4℃において2200rpmで10分間遠心分離することによって、細胞を収集した。上清を、取り出し、さらなる処理のために残し、細胞のペレットを、溶解用緩衝液(0.15MのNaCl、50mMのトリス−HCl[pH8.8])中に再懸濁した。
ttAAV2のin vivoにおける形質導入および伝播
ttAAV2ベクターを、in vivoにおいて、そのような状況における改変ウイルスの生理活性を評価するために試験した。いくつかのin vivoモデル内への注射のために、AAV2−CMV−GFP WTウイルスおよびAAV2−CMV−GFP TTウイルスの試料を調製した。このためには、in vivoではベクターのわずかな容量しか注射することができないので、ウイルスを濃縮した。次いで、qPCRおよびSDS−PAGEを行って、濃縮したベクターの新たなタイターを評価した(図11)。
rAAV2のTTウイルスおよびWTウイルスを、野生型ラットの黒質または線条体中に注射し、1つの条件当たり、3匹のラットに、1回の注射当たり、2×109vgまたは3.5×109vgの用量で注射した。28日後に、脳を解体し、組織切片を調製して、免疫蛍光法による分析を行った。一次データを、図12および図26に示す。
ラット脳試験のために使用したのと同じバッチから得られたttAAV2およびwt−AAV2を、成体マウスの眼内に、1眼当たり2×109vgの用量で注射した。動物間の変動を回避するために、各マウスの一方の眼には、rAAV2TTを注射し、反対側の眼には、rAAV2WTを注射した。眼内注射の3つの異なる経路:前房内、硝子体内および網膜下を分析した。6週間後に、動物を収集し、GFPの発現を免疫蛍光法により評価した。結果を図13に示す。総合すると、これらのデータは、(良好なRPE65臨床治験において使用された)wtAAV2と比較する場合、網膜下注射の後のttAAV2による光受容器細胞の形質導入が、形質導入された光受容器細胞のレベルおよび数の両方に関して著しく増強されることを示している。
要約すると、ttAAV2GFPベクターおよびwtAAV2GFPベクターの両方を、マウス新生仔中に注射した。2つの注射経路:静脈内注射および頭蓋内注射を試験した。4週間後、動物を屠殺し、全てのマウスから全ての組織を収集した。脳を、収集してから、蛍光顕微鏡上での臓器の直接的な蛍光により可視化して、脳を分析した。結果を図14に示す。下記に、頭蓋内注射および全身注射の結果を、より詳細に論述する。
いずれかのベクターの5×1010vgを、P1新生仔の側脳室中に注射した。注射の4週間後に、動物を屠殺し、脳を、解体し、切片化し、抗GFP抗体を使用して染色した。結果を図27に示す。
いずれかのベクターの2×1011vgを、P1新生仔中の頚静脈内に注射した。注射の4週間後に、動物を屠殺し、種々の臓器(脳、肝臓、心臓、筋肉、肺、脾臓および腎臓)を、収集し、GFPの形質導入について、抗GFP抗体を使用する免疫組織化学的検査により評価した。脳の染色の結果を図29に示し、高倍率の写真を図30に示す。
追加の検討事項
理論により拘束されるわけではないが、ttAAV2中に存在する突然変異は、wtAAV2と比較して、以下の機能別の群を含むと考えられる:
1)AAV2キャプシドの3回フォールドされたスパイク上に位置するヘパリン結合性の残基(S585およびT588);これらの残基は、wtAAV2キャプシドのヘパリン結合に関与すると考えられる。ttAAV2中では、これらが交換されており、この交換により、ヘパラン硫酸プロテオグリカンに富む脳組織中のウイルスの伝播が支援されることが推測される。
2)キャプシドの内側上に位置するttAAV2中の単一のアミノ酸変化(S312);この内部セリン残基は、キャプシド−DNA間の相互作用において役割を果たす場合があり、それにより、ウイルスの安定性、ゲノムのパッケージングまたは感染時のゲノムの放出のいずれかに寄与する可能性があると予想される。
3)AAVキャプシド構造上の3回フォールドされた近接するスパイクの間の溝中に位置する2つの空間的に近いアミノ酸(D546およびG548);これらの残基は、抗体を中和する相互作用に関与し、したがって、in vivoにおける形質導入特性に寄与する場合があると予想される。
4)3回フォールドされた近接するスパイクの間の溝中に位置する単一の孤立したアミノ酸変化(S593);
5)受容体結合に関与すると考えられ、3回フォールドされたスパイク上で密接な位置関係にある4つのアミノ酸(M457、A492、D499およびY533);
6)VP1/VP2の一次配列中に存在する4つの残りのアミノ酸変化(I125、A151、S162およびS205);これらの残基は、VP3の一部ではないキャプシド領域の内部にある。ウイルスのキャプシドの内部の、VP1/VP2に特異的な領域は、侵入するウイルスの輸送に関与する場合があると予想されるPLA2活性を含有することが公知である。この領域の変化が、ウイルスの感染性に影響を及ぼすことが示されている。
AAV2TTをさらに特徴付け、改善されたTTの表現型に関与するアミノ酸変化を特定する目的で、選ばれたアミノ酸を、野生型AAV2キャプシド中のそれらの対応する配列に逆戻りさせるために、AAV2TTキャプシドを、段階的に突然変異させた。この戦略により、我々は、14個のアミノ酸の突然変異のそれぞれの、AAV2TTの表現型に対する寄与をより具体的に識別し、必要な突然変異のみを含有する最低限の真性型ベクターを定義することができた。
残基:585および588は、AAV2WTキャプシドのヘパリン結合に関与することが示されている。AAV−TT中では、これらが交換されており、この交換により、ヘパラン硫酸プロテオグリカンに富む脳組織中のウイルスの伝播が支援されることが推測された。これら2つの残基は、AAV2キャプシド構造の3回フォールドされた近接するスパイク上に存在する(図16を参照されたい)。
タイターをマッチさせたAAV2−TTベクター、AAV2−WTベクターおよびAAV2−HBnullベクターを、野生型ラットの黒質または線条体中に、1回の注射当たり3.5×109vgの用量で注射した。28日後に、脳を解体し、組織切片を調製して、GFPの発現の免疫組織化学的検査による分析を行った(図32)。
S312残基は、TTに特異的な変化であり、この変化だけが、AAV2キャプシドの内側上に位置する。この内部残基は、キャプシド−DNA間の相互作用において役割を果たす場合があり、それにより、ウイルスの安定性、ゲノムのパッケージングまたは感染時のゲノムの放出のいずれかに寄与する可能性があると予想されることが想定された。
突然変異S312Nを、AAV2−TTキャプシドに工学的に作製して、TT−S312N突然変異体を作り出した。突然変異D546GおよびG548Eを、AAV2−TTキャプシドに工学的に作製して、AAV−TT−DG突然変異体を生成した。突然変異S593Aを、AAV2−TTキャプシドに工学的に作製して、AAV−TT−S593A突然変異体を作り出した。
実施例2の突然変異の組合せを用いて得られた結果から選択される、AAV2真性型キャプシド上におけるアミノ酸突然変異の標的
我々は、完全なAAV TTキャプシド上のアミノ酸の基の突然変異から得られた結果に基づいて、突然変異S312Nが、TTの表現型にとって有益であり、脳中へのその形質導入効率をさらに増加させるようであると決定することができた。さらに、復帰させたS593AおよびD546G/G548Eが、神経細胞のAAV−TTの表現型には影響を及ぼさないようであることも観察された。したがって、我々は、TTに特異的な残基:S593、D546およびG548を真性型キャプシド配列から排除し、代わりに、これらの位置におけるAAV2WTの残基を残して、10個のアミノ酸変化のみを有する最終的なTTベクターを得ることができると仮定した。
その他の血清型におけるバリアントAAVベクターの構築
また、AAV2以外のその他の血清型の状況における、ttAAV2に特異的なアミノ酸変化の機能も決定することができる。
その他のAAVの血清型中で保存されているttAAV2に特異的な残基の、対応するAAV2残基への改変
最初に、現存するアデノ随伴血清型のキャプシドのアミノ酸配列を、ttAAV2に由来する配列と比較分析することにより、その他の血清型中で保存されているttAAV2に特異的な残基を同定することができた(図9を参照されたい)。これらの残基は、S162、S205、S312、G548、S585およびT588からなる。AAV2以外の血清型のそれぞれが、これらの残基のうちの1つ、またはいくつかからなる組合せを、その配列中の対応するアミノ酸の位置に含有する。
AAV1は、残基:S205、G549、S586およびT589を含有し、これらは、ttAAV2中では、以下の残基:S205、G548、S585およびT588に対応する。AAV1に由来するVP1単量体を、AAV2に由来するVP1と三次元で整列させると、wtAAV2中の対応する残基、すなわち、T205、E548、R585およびR588が、3D構造上の完全に一致する位置にあることを確認することができた(図21)。したがって、我々は、AAV1中のttAAV2に特異的な残基のそれぞれを、対応する野生型AAV2対応物に変換しても、タンパク質の三次元構造には影響が及ばないことは意義深いと結論付けた。特定の実施形態では、以下の突然変異:S205T、G549E、S586R、T589Rを、AAV1のキャプシド配列中に作製する。
AAV5は、残基:G537、S575およびT578を含有し、これらは、ttAAV2中では、以下の残基:G548、S585およびT588に対応する。AAV2中の残基:R585およびR588は、3D構造上でAAV5中のS575およびT578と一致する位置にある。三次元構造によると、AAV2中の残基E548は、AAV5中の残基G537と完全には一致しなかった(図22)が、それでも我々は、両方の残基が空間的に比較的近いので、研究にそれを含めることを決めた。したがって、特定の実施形態では、以下の突然変異:G537E、S575R、T578Rを、AAV5のキャプシド配列中に作製する。
AAV6は、残基:S205、G549、S586およびT589を含有し、これらは、ttAAV2中では、以下の残基:S205、G548、S585およびT588に対応する。wtAAV2中の対応する残基、すなわち、T205、E548、R585およびR588は、VP1の3D構造上の完全に一致する位置にある(図23)。したがって、特定の実施形態では、以下の突然変異:S205T、G549E、S586R、T589Rを、AAV6のキャプシド配列中に作製する。
AAV8は、残基:S315およびT591を含有し、これらは、ttAAV2中では、以下の残基:S312およびT588に対応する。wtAAV2中の対応する残基、すなわち、N312およびR588は、VP1の3D構造上の完全に一致する位置にある(図24)。したがって、特定の実施形態では、以下の突然変異:S315N、T591Rを、AAV8のキャプシド配列中に作製する。
AAV9は、残基:S162、S205、G549およびS586を含有し、これらは、ttAAV2中では、以下の残基:S162、S205、G548およびS585に対応する。AAV2中の対応する残基、すなわち、A162、T205、E548およびR585、は、VP1の3D構造上の完全に一致する位置にある(図25)。したがって、特定の実施形態では、以下の突然変異:S162A、S205T、G549EおよびS586Rを、AAV8のキャプシド配列中に作製する。
AAVrh10は、残基G551を含有し、これは、ttAAV2ではG548に対応する。この残基および位置が種々の血清型の間で保存されているように見える状況を考慮すると、AAVrh10中のG551は、三次元的にはwtAAV2中のE548と整列されることが推測される。したがって、一実施形態では、以下の突然変異:G551Eを、AAVrh10のキャプシド配列中に作製する。
AAV8血清型と同様に、AAV3B血清型もまた、キャプシドタンパク質VP1の配列を、AAV−TTに由来する配列と整列させると、内部セリンを312位に含有することが観察された(図38のAAV3Bキャプシドの配列を参照されたい)。
AAVの血清型間で移入可能であるttAAV2に特異的なアミノ酸の同定
さらなる実施形態では、ttAAV2の特徴付けの間に同定した主要なアミノ酸を、その他の主たる血清型中に、関連する位置に挿入する。次いで、新たに工学的に作製したベクターを、突然変異していない適切な血清型を対照として使用して試験する。これにより、血清型とは独立に、個々のアミノ酸の、AAVキャプシド上の特定の位置における重要性についての妥当性が確認される。
AAV1、AAV5およびAAV6は、ttAAV2中のG548、S585およびT588に対応する同じアミノ酸残基を、それらのキャプシドタンパク質配列中の位置に天然に含有する。したがって、さらなる実施形態では、ttAAV2中に存在するその他の残基:S312、D546およびS593を含めるために、これらの血清型中のキャプシドタンパク質を、一致する位置において突然変異させる。同様に、AAV8は、ttAAV2中のものと同じアミノ酸残基をすでに含有し、これらの位置は、ttAAV2中ではS312およびT588に対応する;AAV8もさらに突然変異させて、ttAAV2中のS585、D546、G548およびS593に対応する残基を含有させる。AAV9は、ttAAV2中のG548およびS585に対応する残基をすでに含有する;AAV9を突然変異させて、ttAAV2中のT588、S312、D546およびS593に対応する残基を含める。最後に、AAV10は、G548に対応する残基をすでに含有する;AAV10もさらに改変してまた、S585、T588、S312、G548およびS593に対応する残基を含有させる。
AAV1およびAAV6は、残基S205をすでに天然に含有する。したがって、さらなる実施形態では、これらの血清型を、ttAAV2中の残基:I125、A151、S162、M457、A492、D499およびY533に対応する位置において突然変異させる。同様に、AAV9は、残基:S162およびS205をすでに含有する;AAV9もさらに突然変異させて、ttAAV2中のI125、A151、M457、A492、D499およびY533に対応する残基を含有させる。最後に、AAV5、AAV8およびAAV10を改変して、ttAAV2中のI125、A151、S162、S205、M457、A492、D499およびY533に対応する残基をもたせる。
本発明はまた、以下に要約する項に定義する追加の態様にも関する。
1.組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターであって、
(a)野生型AAVキャプシドタンパク質と比べて、AAV2キャプシドタンパク質配列中の125、151、162、205、312、457、492、499、533、546、548、585、588および/または593位の1つまたは複数に対応する位置に存在する少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、バリアントAAVキャプシドタンパク質;ならびに
(b)遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を含む異種核酸
を含む、組換えAAVベクター。
2.(i)バリアントAAV2キャプシドタンパク質を含み、(ii)バリアントAAVキャプシドタンパク質が、配列番号2の配列、もしくはその配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含み、(iii)野生型AAVキャプシドタンパク質が、AAV2に由来し、かつ/または(iv)野生型AAVキャプシドタンパク質が、配列番号1の配列を含む、第1項に記載の組換えAAVベクター。
3.バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、1つまたは複数の以下の残基:I125、A151、S162、S205、S312、M457、A492、D499、Y533、D546、G548、S585、T588および/またはS593を含む、第2項に記載の組換えAAVベクター。
4.バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:V125I、V151A、A162S、T205S、N312S、Q457M、S492A、E499D、F533Y、G546D、E548G、R585S、R588Tおよび/またはA593Sを含む、第2項または第3項に記載の組換えAAVベクター。
5.バリアントAAVキャプシドタンパク質が、AAV1、AAV5、AAV6、AAV8、AAV9またはAAV10に由来する、第1項から第3項のいずれかに記載の組換えAAVベクター。
6.(i)バリアントAAV1キャプシドタンパク質を含み、(ii)バリアントAAVキャプシドタンパク質が、配列番号3に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含み、(iii)野生型AAVキャプシドタンパク質が、AAV1に由来し、かつ/または(iv)野生型AAVキャプシドタンパク質が、配列番号3の配列を含み、
少なくとも1つのアミノ酸置換が、AAV1キャプシドタンパク質配列中の125、151、162、205、313、458、493、500、534、547、549、586、589および/または594位の1つまたは複数に存在する、第5項に記載の組換えAAVベクター。
7.バリアントAAV1キャプシドタンパク質が、野生型AAV1キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:
(a)V125I、Q151A、T162S、N313S、N458M、K493A、N500D、F534Y、S547Dおよび/もしくはG594S、ならびに/または
(b)S205T、G549E、S586Rおよび/もしくはT589R
を含む、第6項に記載の組換えAAVベクター。
8.(i)バリアントAAV5キャプシドタンパク質を含み、(ii)バリアントAAVキャプシドタンパク質が、配列番号4に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含み、(iii)野生型AAVキャプシドタンパク質が、AAV5に由来し、かつ/または(iv)野生型AAVキャプシドタンパク質が、配列番号4の配列を含み、
少なくとも1つのアミノ酸置換が、AAV5キャプシドタンパク質配列中の124、150、153、195、303、444、479、486、520、533、537、575、578および/または583位の1つまたは複数に存在する、第5項に記載の組換えAAVベクター。
9.バリアントAAV5キャプシドタンパク質が、野生型AAV5キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:
(a)V124I、K150A、K153S、A195S、R303S、T444M、S479A、V486D、T520Y、P533Dおよび/もしくはG583S、ならびに/または
(b)G537E、S575Rおよび/もしくはT578R
を含む、第8項に記載の組換えAAVベクター。
10.(i)バリアントAAV6キャプシドタンパク質を含み、(ii)バリアントAAVキャプシドタンパク質が、配列番号5に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含み、(iii)野生型AAVキャプシドタンパク質が、AAV6に由来し、かつ/または(iv)野生型AAVキャプシドタンパク質が、配列番号5の配列を含み、
少なくとも1つのアミノ酸置換が、AAV6キャプシドタンパク質配列中の125、151、162、205、313、458、493、500、534、547、549、586、589および/または594位置の1つまたは複数に存在する、第5項に記載の組換えAAVベクター。
11.バリアントAAV6キャプシドタンパク質が、野生型AAV6キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:
(a)V125I、Q151A、T162S、N313S、N458M、K493A、N500D、F534Y、S547Dおよび/もしくはG594S、ならびに/または
(b)S205T、G549E、S586Rおよび/もしくはT589R
を含む、第10項に記載の組換えAAVベクター。
12.(i)バリアントAAV8キャプシドタンパク質を含み、(ii)バリアントAAVキャプシドタンパク質が、配列番号6に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含み、(iii)野生型AAVキャプシドタンパク質が、AAV8に由来し、かつ/または(iv)野生型AAVキャプシドタンパク質が、配列番号6の配列を含み、
少なくとも1つのアミノ酸置換が、AAV8キャプシドタンパク質配列中の125、151、163、206、315、460、495、502、536、549、551、588、591および/または596位の1つまたは複数に存在する、第5項に記載の組換えAAVベクター。
13.バリアントAAV8キャプシドタンパク質が、野生型AAV8キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:
(a)V125I、Q151A、K163S、A206S、T460M、T495A、N502D、F536Y、N549D、A551G、Q588Sおよび/もしくはG596S、ならびに/または
(b)S315Nおよび/もしくはT591R
を含む、 第12項に記載の組換えAAVベクター。
14.(i)バリアントAAV9キャプシドタンパク質を含み、(ii)バリアントAAVキャプシドタンパク質が、配列番号7に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含み、(iii)野生型AAVキャプシドタンパク質が、AAV9に由来し、かつ/または(iv)野生型AAVキャプシドタンパク質が、配列番号7の配列を含み、
少なくとも1つのアミノ酸置換が、AAV9キャプシドタンパク質配列中の125、151、162、205、314、458、493、500、534、547、549、586、589および/または594位の1つまたは複数に存在する、第5項に記載の組換えAAVベクター。
15.バリアントAAV9キャプシドタンパク質が、野生型AAV9キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:
(a)L125I、Q151A、N314S、Q458M、V493A、E500D、F534Y、G547D、A589Tおよび/もしくはG594S、ならびに/または
(b)S162A、S205T、G549Eおよび/もしくはS586R
を含む、第14項に記載の組換えAAVベクター。
16.(i)バリアントAAVrh10キャプシドタンパク質を含み、(ii)バリアントAAVキャプシドタンパク質が、配列番号8に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含み、(iii)野生型AAVキャプシドタンパク質が、AAVrh10に由来し、かつ/または(iv)野生型AAVキャプシドタンパク質が、配列番号8の配列を含み、
少なくとも1つのアミノ酸置換が、AAV10キャプシドタンパク質配列中の125、151、163、206、315、460、495、502、536、549、551、588、591および/または596位の1つまたは複数に存在する、第5項に記載の組換えAAVベクター。
17.バリアントAAVrh10キャプシドタンパク質が、野生型AAVrh10キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:
(a)V125I、Q151A、K163S、A206S、N315S、T460M、L495A、N502D、F536Y、G549D、Q588S、A591Tおよび/もしくはG596S、ならびに/または
(b)G551E
を含む、第16項に記載の組換えAAVベクター。
18.対応する野生型AAVキャプシドタンパク質を含むAAVベクターと比較して、神経細胞組織または網膜組織の形質導入の増加を示す、第1項から第17項のいずれかに記載の組換えAAVベクター。
19.遺伝子産物が、干渉RNAまたはアプタマーを含む、第1項から第18項のいずれかに記載の組換えAAVベクター。
20.遺伝子産物がポリペプチドを含む、第1項から第18項のいずれかに記載の組換えAAVベクター。
21.遺伝子産物が、神経保護ポリペプチド、抗血管新生ポリペプチド、または神経細胞もしくは網膜細胞の機能を増強するポリペプチドを含む、第20項に記載の組換えAAVベクター。
22.遺伝子産物が、グリア由来の神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、脳由来の神経栄養因子、ロドプシン、レチノスキシン、RPE65、またはペリフェリンを含む、第21項に記載の組換えAAVベクター。
23.(a)第1項から第22項のいずれかに記載の組換えAAVベクター、および
(b)薬学的に許容できる賦形剤
を含む医薬組成物。
24.遺伝子産物を対象中の神経細胞組織または網膜組織に送達するための方法であって、第1項から第23項のいずれかに記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
25.神経学的障害または眼障害を治療するための方法であって、第1項から第24項のいずれかに記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
26.神経学的障害または眼障害を治療する際に使用するための、第1項から第23項のいずれかに記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
27.神経学的障害が、神経変性疾患である、第24項から第26項のいずれかに従って使用するための方法、組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
28.眼障害が、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性、網膜分離症または糖尿病性網膜症である、第24項から第26項のいずれかに従って使用するための方法、組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
29.単離バリアントAAVキャプシドタンパク質であって、野生型AAVキャプシドタンパク質と比べて、AAV2キャプシドタンパク質配列中の125、151、162、205、312、457、492、499、533、546、548、585、588および/もしくは593位の1つもしくは複数において、または代替のAAVキャプシドタンパク質配列中の1つもしくは複数の対応する位置に存在する少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、単離バリアントAAVキャプシドタンパク質。
30.第29項の定義に従うバリアントAAVキャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
31.第30項の定義に従う核酸を含む単離宿主細胞。
配列番号2は、真性型アデノ随伴ウイルス2(ttAAV2)キャプシドタンパク質のアミノ酸配列である(図2を参照されたい)。
配列番号3は、野生型アデノ随伴ウイルス1キャプシドタンパク質VP1のアミノ酸配列である(図3を参照されたい)。
配列番号4は、野生型アデノ随伴ウイルス5キャプシドタンパク質VP1のアミノ酸配列である(図4を参照されたい)。
配列番号5は、野生型アデノ随伴ウイルス6キャプシドタンパク質VP1のアミノ酸配列である(図5を参照されたい)。
配列番号6は、野生型アデノ随伴ウイルス8キャプシドタンパク質VP1のアミノ酸配列である(図6を参照されたい)。
配列番号7は、野生型アデノ随伴ウイルス9キャプシドタンパク質VP1のアミノ酸配列である(図7を参照されたい)。
配列番号8は、野生型アデノ随伴ウイルス10Upennキャプシドタンパク質VP1のアミノ酸配列である(図8を参照されたい)。
配列番号9は、野生型アデノ随伴ウイルス10japaneseキャプシドタンパク質VP1のアミノ酸配列である(図9を参照されたい)。
配列番号10は、図9に示す、アデノ随伴ウイルスについてのコンセンサスアミノ酸配列である。
配列番号11は、野生型アデノ随伴ウイルス3Bキャプシドタンパク質VP1のアミノ酸配列である(図38を参照されたい)。
配列番号12は、アデノ随伴ウイルスLK−03キャプシドタンパク質VP1のアミノ酸配列である(図39を参照されたい)。
Claims (24)
- 組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターであって、
(a)野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、AAV2キャプシドタンパク質配列中の457、492、499および533位に存在する少なくとも4つのアミノ酸置換を含む、そして、野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、AAV2キャプシドタンパク質配列中の125、151、162および205位に1つまたは複数のアミノ酸置換をさらに含む、そして、残基N312をさらに含む、バリアントAAV2キャプシドタンパク質、ならびに
(b)遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を含む異種核酸
を含む、組換えAAVベクター。 - (i)バリアントAAVキャプシドタンパク質が、配列番号2の配列、もしくはその配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含み、かつ/または(ii)野生型AAVキャプシドタンパク質が、配列番号1の配列を含む、請求項1に記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、1つまたは複数の以下の残基:M457、A492、D499およびY533を含む、請求項1または2に記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:Q457M、S492A、E499DおよびF533Yを含む、請求項2または3に記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、1つまたは複数の以下の残基:I125、A151、S162およびS205の1つまたは複数を含む、請求項1から4のいずれか一項にに記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、以下のアミノ酸置換:V125I、V151A、A162SおよびT205Sを含む、請求項5に記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、AAV2キャプシドタンパク質配列中の585および588位に1つまたは複数のアミノ酸置換をさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、1つまたは複数の以下の残基:S585およびT588の1つまたは複数を含む、請求項7に記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:R585SおよびR588Tを含む、請求項7または8に記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、AAV2キャプシドタンパク質配列中の546、548および593位に1つまたは複数のアミノ酸置換をさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、1つまたは複数の以下の残基:D546、G548およびS593の1つまたは複数を含む、請求項10に記載の組換えAAVベクター。
- バリアントAAV2キャプシドタンパク質が、野生型AAV2キャプシドタンパク質と比べて、1つまたは複数の以下のアミノ酸置換:G546D、E548GおよびA593Sを含む、請求項10または11に記載の組換えAAVベクター。
- 遺伝子産物が、干渉RNAまたはアプタマーを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の組換えAAVベクター。
- 遺伝子産物がポリペプチドを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の組換えAAVベクター。
- 遺伝子産物が、神経保護ポリペプチド、抗血管新生ポリペプチド、または神経細胞もしくは網膜細胞の機能を増強するポリペプチドを含む、請求項14に記載の組換えAAVベクター。
- 遺伝子産物が、グリア由来の神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、脳由来の神経栄養因子、ロドプシン、レチノスキシン、RPE65、またはペリフェリンを含む、請求項15に記載の組換えAAVベクター。
- (a)請求項1から16のいずれか一項に記載の組換えAAVベクター、および
(b)薬学的に許容できる賦形剤
を含む医薬組成物。 - 遺伝子産物を対象中の組織に送達するために使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
- 組織が、血液、骨髄、筋肉組織、神経細胞組織、網膜組織、膵臓組織、肝臓組織、腎臓組織、肺組織、腸組織または心臓組織から選択される、請求項18に記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
- 組織が、神経細胞組織、網膜組織または肝臓組織である、請求項19に記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
- 対象中の障害を治療する際に使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
- 障害が、神経学的障害、眼障害または肝臓障害である、請求項21に記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
- 神経学的障害が、神経変性疾患である、請求項22に記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
- 眼障害が、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性、網膜分離症または糖尿病性網膜症である、請求項22に記載の組換えAAVベクターまたは医薬組成物。
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