ES2632571T3 - Anticuerpos mejorados de la clase IgG4 - Google Patents

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Abstract

Un anticuerpo de la clase IgG4 que comprende al menos una cadena pesada que comprende un dominio CH1 y una región bisagra, en el que en cada cadena pesada: a. la cisteína inter-cadena en la posición 127, numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, en el dominio CH1 se sustituye con otro aminoácido; y b. uno o más de los aminoácidos situados en la región bisagra superior está sustituido con cisteína.

Description

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ESKYCPPGGGCPSCP SEQ ID No: 271 ESKYCPPSSSCPSCP SEQ ID No: 272 ESKYCPPTCPSCP SEQ ID No: 273 ESKYCPPTHCPSCP SEQ ID No: 274 ESKYCPPTHTCPSCP SEQ ID No: 275 ESKYCPKTHTCPSCP SEQ ID No: 276 ESKYCDKTHTCPSCP SEQ ID No: 277 ESKYCDKTHCPSCP SEQ ID No: 278 ESKYCDKTCPSCP SEQ ID No: 279 ESKYCDKAAACPSCP SEQ ID No: 280 ESKYCDKCPSCP SEQ ID No: 281 ESKSCDKTHTCPSCP SEQ ID No: 282 EPKYCDKTHTCPSCP SEQ ID No: 283 EPKSCPPCPSCP SEQ ID No: 284 ESKSCPPCPSCP SEQ ID No: 285 EPKYCPPCPSCP SEQ ID No: 286 ECKYGPPCPSCP SEQ ID No: 287 ECKYGPPSPSCP SEQ ID No: 288 ECKYGPPCPSSP SEQ ID No: 289 ESCYGPPCPSCP SEQ ID No: 290 ESCYGPPSPSCP SEQ ID No: 291 ESCYGPPCPSSP SEQ ID No: 292 ESKCGPPCPSCP SEQ ID No: 293 ESKCGPPSPSCP SEQ ID No: 294 ESKCGPPCPSSP SEQ ID No: 295 Los anticuerpos según la presente invención también muestran una afinidad comparable con respecto al antígeno
diana comparado con el anticuerpo IgG4 de tipo salvaje. Las mutaciones a los anticuerpos de la presente invención se describirán ahora con más detalle. Los métodos para reemplazar aminoácidos son bien conocidos en la técnica de la biología molecular. Tales métodos incluyen, por
ejemplo, la mutagénesis dirigida a sitios usando métodos tales como PCR para eliminar y/o sustituir aminoácidos o el diseño de novo de secuencias sintéticas. La Figura 2a muestra los residuos de bisagra de IgG1 de tipo salvaje, IgG4 de tipo salvaje y las posiciones en las
que se han introducido mutaciones en los anticuerpos de la presente invención. Numeración basada en el sistema
de numeración Kabat.
Los anticuerpos de acuerdo con la presente invención comprenden una mutación en la posición 127 (CI27), en la
que el residuo de cisteína se sustituye por otro aminoácido, preferiblemente un aminoácido que no contiene un
grupo tiol. Por reemplazo o sustitución se quiere decir que cuando la cisteína 127 inter-cadena se encuentra
normalmente en la cadena pesada del anticuerpo, otro aminoácido está en su lugar. La mutación en CI27 puede ser
cualquier mutación adecuada a uno, dos o tres de los nucleótidos que codifican el aminoácido en la posición 127
que cambia el residuo de aminoácido de cisteína a otro aminoácido adecuado. Ejemplos de aminoácidos adecuados
incluyen serina, treonina, alanina, glicina o cualquier aminoácido polar. Un aminoácido particularmente preferido es
la serina.
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región bisagra, tales como alaninas, glicinas, serinas o treoninas y combinaciones de las mismas. Preferiblemente se insertan tres alaninas (AAA), tres glicinas (GGG), tres serinas (SSS) o tres treoninas (TTT) o una treonina, histidina y otra treonina (THT). Se ha encontrado que los anticuerpos de la presente invención que comprenden una cadena pesada de IgG4 que ha sido mutada para insertar tres aminoácidos en la región bisagra muestran una termoestabilidad mejorada.
Otra mutación que puede introducirse en los anticuerpos de acuerdo con la presente invención es la mutación S241P. Se ha demostrado previamente que esta mutación reduce la formación de semimoléculas (Angal,S. et al., 1993. Una sola sustitución de aminoácidos suprime la heterogeneidad del anticuerpo quimérico ratón/humano (IgG4). Mol Immunol 30, 105-108).
Los anticuerpos de acuerdo con la presente invención pueden comprender una o más mutaciones adicionales en la región bisagra. Por ejemplo, los anticuerpos pueden comprender además una o más de las siguientes mutaciones S227P, Y229S, P237D y P238K.
En una realización, el anticuerpo de acuerdo con la presente invención comprende efectivamente una región de bisagra de IgG1 del residuo 226 a 243 (bisagra superior y bisagra de núcleo). Por consiguiente, el anticuerpo de la presente invención comprende una región bisagra en la que la glicina en la posición 230 está sustituida con cisteína, la serina en la posición 227 está sustituida con prolina, la tirosina en la posición 229 está sustituida con serina, la prolina en la posición 237 está sustituida con ácido aspártico, la prolina en la posición 238 está sustituida con lisina, la secuencia de aminoácidos treonina-histidina-treonina se inserta entre las posiciones 238 y 239 y la serina en la posición 241 se sustituye con prolina. Estas mutaciones también pueden escribirse como S227P, Y229S, G230C, P237D, P238KTHT y S241P, como se muestra en la Figura 2a. Se ha encontrado que la introducción de estas mutaciones adicionales a la región de bisagra de IgG4 proporciona un anticuerpo que tiene termoestabilidad mejorada.
El anticuerpo de acuerdo con la presente invención tiene preferiblemente una bisagra inferior IgG4 del residuo 244 a 251 (APEFLGGP). Sin estar limitado por la teoría se cree que la región de bisagra inferior IgG4 contribuye a la falta de función efectora de un anticuerpo IgG4.
En un segundo aspecto de la presente invención, el anticuerpo comprende una cadena pesada en la que la cisteína en la posición 127 está sustituida con otro aminoácido, como se ha descrito anteriormente, y la cisteína en la posición 239 o la cisteína en la posición 242, numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, en la cadena pesada se sustituye con otro aminoácido. En este segundo aspecto, ninguno de los residuos en las posiciones 227, 228, 229 y 230 está sustituido con un residuo de cisteína.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los anticuerpos según el segundo aspecto de la presente invención tienen termoestabilidad mejorada en comparación con un anticuerpo IgG4 de tipo salvaje.
En el segundo aspecto de la presente invención, el anticuerpo puede comprender una o más mutaciones adicionales. En una realización, el anticuerpo comprende una cadena pesada de IgG4 que está mutada para insertar tres aminoácidos entre los aminoácidos 226-243, preferiblemente entre los aminoácidos 238 y 239, como se ha descrito anteriormente. En una realización adicional, el anticuerpo comprende la mutación S241P. En una realización adicional, el anticuerpo puede comprender además una o más de las siguientes mutaciones S227P, Y229S, P237D y P238K.
La Tabla 1 a continuación muestra ejemplos de anticuerpos de la presente invención y las mutaciones que se han introducido comparadas con la secuencia de tipo salvaje de IgG4. La Tabla 1 también incluye anticuerpos de tipo salvaje IgG1 e IgG4 y anticuerpos de control.
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Tabla 1:
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Número de anticuerpo
Mutaciones de Cadena Pesada (Numeración Kabat) CH1 dominio & bisagra SEQ ID NO: CH1, Bisagra, CH2 & CH3 SEQ ID NO:
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C127S S227C C239S C242S 28 54
44
C127S G230C P238PAAA 29 55
44P
C127S G230C P238PAAA, S241P 37 63
45
C127S G230C P238PAAA C239S 30 56
46
C127S G230C P238PAAA C242S 31 57
47
C127S G230C P238PAAA C239S C242S 32 58
48
C127S, S227P, Y229S, G230C, P237D, P238KTHT, S241P 35 61
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C127S G230C P232PA imagen16 imagen17
50
C127S G230C P232PAA S241P imagen18 imagen19
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C127S, G230C, P232PAAAA imagen20 imagen21
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C127S, G230C, P232PAAAAA imagen22 imagen23
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C127S, G230C, P232PTHT imagen24 imagen25
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C127S, G230C, P231D, P232KTHT imagen26 imagen27
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C127S, G230C, P232PGGG imagen28 imagen29
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C127S, S227P, G230C imagen30 imagen31
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C127S, Y229S, G230C imagen32 imagen33
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C127S, S227P, Y229S, G230C imagen34 imagen35
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P237D, P238KTHT imagen36 imagen37
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C127S, G230C, P231D, P232KTH imagen38 imagen39
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C127S, G230C, P231D, P232KT imagen40 imagen41
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C127S, G230C, P231D, P232K imagen42 imagen43
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C127S, G230C P231D, P232KAAA imagen44 imagen45
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C127S, S227P, G230C, P231D, P232KTHT imagen46 imagen47
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C127S, Y229S, G230C, P231D, P232KTHT imagen48 imagen49
Las Figuras 3a y 4a muestran también las mutaciones introducidas en anticuerpos IgG4 de acuerdo con la presente invención. Las Figuras 3b y 4b muestran las posiciones de los residuos de cisteína en los anticuerpos IgG4 de la
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Aunque los anticuerpos mutados de acuerdo con la presente invención se describen anteriormente con respecto al isotipo IgG4, el experto en la materia apreciará que las mutaciones hechas al anticuerpo IgG4 también pueden aplicarse a otros isotipos o clases de anticuerpos que tienen la misma disposición de enlaces disulfuro que un anticuerpo IgG4 con el fin de proporcionar un anticuerpo mejorado. Ejemplos específicos de anticuerpos que tienen la misma disposición de enlace disulfuro que un anticuerpo IgG4 son anticuerpos IgG3, anticuerpos IgM e IgD. Como se muestra en la Figura lb, IgG3 e IgM tienen una cisteína en la posición 127 en el dominio CH1 e IgD tiene una cisteína en la posición 128 en el dominio CH1 que es equivalente al CI27 en el dominio CH1 de IgG4 que forma un enlace disulfuro inter-cadena con una cisteína en la cadena ligera. Además, también puede verse en la figura lb que las regiones bisagra superiores de IgG3 e IgD y la región C-terminal del dominio CH1 y la región N-terminal del dominio CH2 en IgM no contienen un residuo de cisteína que sea equivalente a los residuos de la región bisagra superior de IgG1. Por consiguiente, la presente invención proporciona además un anticuerpo IgG3, un anticuerpo IgD y un anticuerpo IgM en el que la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro entre cadenas con una cisteína en una cadena ligera está sustituida con otro aminoácido y en la que uno o más aminoácidos que están en una posición estructuralmente análoga a la región bisagra superior de IgG1 o IgG4 están sustituidos con cisteína.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona un anticuerpo de la clase IgG3 que comprende al menos una cadena pesada que comprende un dominio CH1 y una región bisagra, en donde en cada cadena pesada:
a.
la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro inter-cadena con una cisteína en una cadena ligera está sustituida con otro aminoácido; y
b.
uno o más de los aminoácidos situados en la región bisagra superior está sustituido con cisteína.
En una realización preferida del aspecto del anticuerpo IgG3 de la presente invención, la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro entre cadenas con una cisteína en una cadena ligera es la cisteína en la posición 127, numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en la figura 1b y 2b.
En una realización preferida del aspecto de anticuerpo IgG3 de la presente invención, uno o más aminoácidos situados en la región bisagra superior que puede estar sustituida con cisteína son uno o más de los aminoácidos en las posiciones seleccionadas entre 226, 227, 228, 229, 230, 232 y 233, numerados de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en las figuras 1b y 2b.
La presente invención proporciona además un anticuerpo de la clase IgM que comprende al menos una cadena pesada que comprende un dominio CH1 y un dominio CH2, en el que en cada cadena pesada:
a.
la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro inter-cadena con una cisteína en una cadena ligera está sustituida con otro aminoácido; y
b.
uno o más de los aminoácidos situados en el dominio CH1 o dominio CH2 está sustituido con cisteína.
En una realización preferida del aspecto de anticuerpo IgM de la presente invención, la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro entre cadenas con una cisteína en una cadena ligera es la cisteína en la posición 127, numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en las figuras 1b y 2c.
En una realización preferida del aspecto del anticuerpo IgM de la presente invención, uno o más aminoácidos situados en el extremo C-terminal del dominio CH1 o el extremo N-terminal del dominio CH2 están sustituidos con cisteína. La posición preferida de aminoácidos en el extremo C-terminal del dominio CH1 que puede estar sustituido con cisteína es uno o más de los aminoácidos en posiciones seleccionadas entre 223, 223A, 223B y 223C, numeradas de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en las figuras 1b y 2c. La posición preferida de aminoácidos en el extremo N-terminal del dominio CH2 que puede estar sustituido con cisteína es uno o más de los aminoácidos en posiciones seleccionadas de 243G, 243H y 2431, numeradas de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en las Figuras 1b y 2c. Por consiguiente, uno o más de los aminoácidos 223 a 243 pueden estar sustituidos con cisteína.
La presente invención proporciona además un anticuerpo de la clase IgD que comprende al menos una cadena pesada que comprende un dominio CH1 y una región bisagra, en el que en cada cadena pesada:
a.
la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro inter-cadena con una cisteína en una cadena ligera está sustituida con otro aminoácido; y
b.
uno o más de los aminoácidos situados en la región bisagra están sustituidos con cisteína.
En una realización preferida del aspecto del anticuerpo IgD de la presente invención, la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro entre cadenas con una cisteína en una cadena ligera es la cisteína en la posición 128 numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, tal como se muestra en las figuras 1b y 2d.
La región bisagra de un anticuerpo IgD puede definirse como R224-P243, de acuerdo con el sistema de numeración Kabat.
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En una realización, cada cadena pesada comprende un dominio CH2 de IgG4 y un dominio CH3 de IgGl, como se muestra en la SEQ ID NO: 65.
En la realización de la presente invención en la que el anticuerpo es un anticuerpo mutado de IgG3, IgD o IgM, cada cadena pesada comprende preferiblemente un dominio CH2 y un dominio CH3, y opcionalmente un dominio CH4. En el anticuerpo IgG3, cada cadena pesada comprende preferiblemente un dominio CH2 de IgG3 y un dominio CH3 de IgG3. En el anticuerpo IgD, cada cadena pesada comprende preferiblemente un dominio CH2 de IgD y un dominio CH3 de IgD. En el anticuerpo IgM, cada cadena pesada comprende preferiblemente un dominio CH2 de IgM, un dominio CH3 de IgM y un dominio CH4 de IgM.
En una realización, el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo monoclonal, totalmente humano, humanizado o quimérico. En una realización, el anticuerpo es totalmente humano o humanizado.
Los anticuerpos monoclonales pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica tal como la técnica del hibridoma (Kohler & Milstein, Nature, 1975, 256, 495-497), la técnica del trioma, la técnica del hibridoma de células B humanas (Kozbor et al., Immunology Today, 1983, 4, 72) y la técnica de hibridoma EBV (Cole et al., "Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy", pp. 77-96, Alan R. Liss, Inc., 1985).
Los anticuerpos para uso en la invención también pueden generarse usando métodos de anticuerpos de linfocitos únicos por clonación y expresión de ADNc de región variable de inmunoglobulina generados a partir de linfocitos individuales seleccionados para la producción de anticuerpos específicos por, por ejemplo, los métodos descritos por Babcook, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93(15), 7843-7848, documentos WO 92/02551, WO2004/051268 y WO2004/106377.
Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpo de especies no humanas que tienen una o más regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la especie no humana y una región de armazón de una molécula de inmunoglobulina humana que opcionalmente comprende uno o más residuos donantes de la especie no humana (véase, por ejemplo, el documento de EE.UU. 5.585.089).
Los anticuerpos para uso en la presente invención también se pueden generar usando diversos métodos de presentación en fagos conocidos en la técnica e incluyen los descritos por Brinkman et al., J. Immunol. Methods, 1995, 182, 41-50; Ames et al., J. Immunol. Methods, 1995, 184, 177-186; Kettleborough et al. Eur. J. Immunol., 1994, 24, 952-958; Persic et al., Gene, 1997 187, 9-18; y Burton et al., Advances in Immunology, 1994, 57, 191-280; los documentos WO 90/02809; WO 91/10737; WO 92/01047; WO 92/18619; WO 93/11236; WO 95/15982; y WO 95/20401; y los documentos de EE.UU. 5.698.426; 5.223.409; 5.403.484; 5.580.717; 5.427.908; 5.750.753; 5.821.047; 5.571.698; 5.427.908; 5.516.637; 5.780.225; 5.658.727; 5.733.743; y 5.969.108. También, pueden usarse ratones transgénicos, u otros organismos, incluyendo otros mamíferos, para generar anticuerpos humanizados.
Los anticuerpos totalmente humanos son aquellos anticuerpos en los que las regiones variables y las regiones constantes (cuando están presentes) tanto de las cadenas pesada como ligera son todas de origen humano, o sustancialmente idénticas a las secuencias de origen humano, no necesariamente del mismo anticuerpo. Ejemplos de anticuerpos totalmente humanos pueden incluir anticuerpos producidos, por ejemplo, mediante los métodos de presentación de fagos descritos anteriormente y anticuerpos producidos por ratones en los que los genes de región variable y/o constante de inmunoglobulina murina han sido reemplazados por sus contrapartes humanas, por ej., como se describe en términos generales en los documentos EP0546073 B1, US 5.545.806, US 5.569.825, US 5.625.126, US 5.633.425, US 5.661.016, US 5.770.429, EP 0438474 B1 y EP0463151 B1.
El material de partida de anticuerpo para uso en la presente invención puede prepararse mediante el uso de técnicas de ADN recombinante que implican la manipulación y reexpresión de ADN que codifica las regiones variable y constante de anticuerpo. Se pueden usar técnicas de biología molecular estándar para modificar, añadir o eliminar aminoácidos o dominios según se desee. Cualesquiera alteraciones a las regiones variables o constantes son todavía abarcadas por los términos regiones 'variables' y 'constantes' como se usan en este documento.
El material de partida del anticuerpo se puede obtener de cualquier especie incluyendo por ejemplo ratón, rata, conejo, hámster, camello, llama, cabra o humano. Partes del anticuerpo pueden obtenerse a partir de más de una especie, por ejemplo, el anticuerpo puede ser quimérico. En un ejemplo, las regiones constantes son de una especie y las regiones variables de otra. El material de partida del anticuerpo también puede ser modificado. En otro ejemplo, la región variable del anticuerpo se ha creado usando técnicas de ingeniería de ADN recombinante. Tales versiones de ingeniería incluyen aquellas creadas por ejemplo a partir de regiones variables de anticuerpo natural mediante inserciones, deleciones o cambios en o a las secuencias de aminoácidos de los anticuerpos naturales. Ejemplos particulares de este tipo incluyen aquellos dominios de región variable modificados que contienen al menos una CDR y, opcionalmente, uno o más aminoácidos estructurales de un anticuerpo y el resto del dominio de región variable de un segundo anticuerpo. Los métodos para crear y fabricar estos anticuerpos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Boss et al., documento de EE.UU. 4.816.397; Cabilly et al., documento de EE.UU. 6,331,415; Shrader et al., documento WO 92/02551; Ward et al., 1989, Nature, 341, 544; Orlandi et al., 1989, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 86, 3833; Riechmann et al., 1988, Nature, 322, 323; Bird et al, 1988, Science, 242, 423; Queen et al., documento de EE.UU. 5.585.089; Adair, documento WO91/09967; Mountain and Adair, 1992,
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El tamaño del polímero se puede variar según se desee, pero generalmente estará en un intervalo de peso molecular medio de 500Da a 50000 Da, por ejemplo de 5000 a 40000 Da, tal como de 20000 a 40000 Da. El tamaño del polímero puede seleccionarse en particular sobre la base del uso pretendido del producto, por ejemplo, la capacidad para localizarse a ciertos tejidos tales como tumores o prolongar la semivida en circulación (para una revisión véase
Chapman, 2002, Advanced Drug Delivery Reviews, 54, 531-545). Así, por ejemplo, cuando se pretende que el producto salga de la circulación y penetre en el tejido, por ejemplo para su uso en el tratamiento de un tumor, puede ser ventajoso utilizar un polímero de pequeño peso molecular, por ejemplo con un peso molecular de alrededor de 5000Da. Para aplicaciones en las que el producto permanece en la circulación, puede ser ventajoso utilizar un polímero de peso molecular más alto, por ejemplo que tenga un peso molecular en el intervalo de 20000Da a 40000Da.
Los polímeros adecuados incluyen un polímero de polialquileno, tal como un poli (etilenglicol) o, especialmente, un metoxipoli (etilenglicol) o un derivado del mismo, y especialmente con un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 15000Da a aproximadamente 40000Da.
En un ejemplo, un anticuerpo para uso en la presente invención está unido a restos de poli (etilenglicol) (PEG). En un ejemplo particular, las moléculas de PEG pueden estar unidas a través de cualquier grupo funcional de cadena lateral de aminoácidos disponible o grupo aminoácido terminal situado en el anticuerpo, por ejemplo cualquier grupo amino, imino, tiol, hidroxilo o carboxilo libre. Tales aminoácidos pueden ocurrir naturalmente en el anticuerpo o pueden ser modificados genéticamente en el anticuerpo usando métodos de ADN recombinante (véase, por ejemplo, el documento de EE.UU. 5.219.996; documento de EE.UU. 5.667.425; documento WO 98/25971). En un ejemplo, la molécula de la presente invención es un anticuerpo modificado en el que la modificación es la adición al extremo C-terminal de su cadena pesada de uno o más aminoácidos para permitir la unión de una molécula efectora. Pueden usarse múltiples sitios para unir dos o más moléculas de PEG.
En una realización, una molécula de PEG está unida a una cisteína 171 en la cadena ligera, por ejemplo véase el documento WO2008/038024.
Convenientemente, las moléculas de PEG están unidas covalentemente a través de un grupo tiol de al menos un resto de cisteína situado en el anticuerpo. Cada molécula de polímero unida al anticuerpo modificado puede estar unida covalentemente al átomo de azufre de un residuo de cisteína situado en el anticuerpo. El enlace covalente será generalmente un enlace disulfuro o, en particular, un enlace azufre-carbono. Cuando se usa un grupo tiol como punto de unión, se pueden usar moléculas efectoras apropiadamente activadas, por ejemplo pueden usarse derivados selectivos de tiol tales como maleimidas y derivados de cisteína. Como material de partida se puede utilizar un polímero activado en la preparación del anticuerpo modificado con polímero como se ha descrito anteriormente. El polímero activado puede ser cualquier polímero que contiene un grupo reactivo tiol tal como un ácido o un éster de α-halocarboxílico, por ej. yodoacetamida, una imida, por ej. maleimida, una sulfona de vinilo o un disulfuro. Tales materiales de partida se pueden obtener comercialmente (por ejemplo, de Nektar, anteriormente Shearwater Polymers Inc., Huntsville, AL, EE.UU.) o pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles usando procedimientos químicos convencionales. Las moléculas de PEG particulares incluyen 20K metoxi-PEG-amina (obtenible de Nektar, anteriormente Shearwater; Rapp Polymere; y SunBio) y M-PEG-SPA (obtenible de Nektar, anteriormente Shearwater).
La presente invención también proporciona ADN aislado que codifica una molécula de anticuerpo descrita en la presente memoria.
En un aspecto adicional se proporciona un vector que comprende dicho ADN.
Los métodos generales mediante los cuales pueden construirse los vectores, los métodos de transfección y los métodos de cultivo son bien conocidos por los expertos en la técnica. A este respecto, se hace referencia a "Current Protocols in Molecular Biology", 1999, F. M. Ausubel (ed), Wiley Interscience, New York and the Maniatis Manual producido por Cold Spring Harbor Publishing.
En un aspecto adicional se proporciona una célula huésped que comprende dicho vector y/o ADN.
Cualquier sistema célula huésped/vector adecuado puede usarse para la expresión de las secuencias de ADN que codifican la molécula de la presente invención. Pueden utilizarse bacterias, por ejemplo E. coli, y otros sistemas microbianos, o pueden utilizarse también sistemas de expresión de células eucarióticas, por ejemplo mamíferos. Las células huésped de mamífero adecuadas incluyen células CHO, mieloma o hibridoma.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la producción de una molécula de anticuerpo como se describe en este documento que comprende cultivar una célula huésped que contiene un vector (y/o ADN) de la presente invención en condiciones adecuadas para conducir a la expresión de proteína a partir de ADN que codifica una molécula de anticuerpo de la presente invención, y aislar una molécula de anticuerpo.
Para la producción de productos que comprenden tanto cadenas pesadas como ligeras, la línea celular puede
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