ES2582038T3 - Nuevo anticuerpo anti-c-Met - Google Patents

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ES2582038T3
ES2582038T3 ES11722828.8T ES11722828T ES2582038T3 ES 2582038 T3 ES2582038 T3 ES 2582038T3 ES 11722828 T ES11722828 T ES 11722828T ES 2582038 T3 ES2582038 T3 ES 2582038T3
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Thierry Wurch
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

Anticuerpo monoclonal, o fragmento funcional divalente del mismo que contiene por lo menos sus 6 CDR y su región bisagra, que puede inhibir la dimerización de c-Met, comprendiendo dicho anticuerpo una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 37 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 40, para su utilización para la prevención o el tratamiento de un cáncer caracterizado por que presenta la sobreexpresión de c-Met que resulta de la amplificación génica de c-Met, y en el que dicho cáncer es seleccionado de entre el grupo que consiste en carcinoma de células renales y cáncer gástrico.

Description

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Tabla 4
SEC ID nº
Aminoácidos SEC ID nº Nucleótidos
58
CKSCDKTHTCPPCP 73 TGCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCCTGCC CT
59
PCSCDKTHTCPPCP 74 CCCTGCAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCCTGCC CT
60
PKCCDKTHTCPPCP 75 CCCAAGTGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCCTGCC CT
61
PKSCCKTHTCPPCP 76 CCTAAGAGCTGTTGCAAGACCCACACCTGTCCCCCCTGCCC T
62
PKSCDCTHTCPPCP 77 CCCAAGAGCTGCGACTGCACCCACACCTGTCCCCCCTGCC CT
63
PKSCDKCHTCPPCP 78 CCCAAGAGCTGCGACAAGTGCCACACCTGTCCCCCCTGCC CT
64
PKSCDKTHCCPPCP 79 CCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACTGCTGTCCCCCCTGCC CT
65
KCDKTHTCPPCP 80 AAGTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCCTGCCCT
66
PKSCDCHTCPPCP 81 CCCAAGAGCTGCGACTGCCACACCTGTCCCCCCTGCCCT
67
PKSCDCTHCPPCP 82 CCCAAGAGCTGCGACTGCACCCACTGCCCCCCCTGCCCT
68
PCSCKHTCPPCP 83 CCCTGCAGCTGCAAGCACACCTGTCCCCCCTGCCCT
69
PSCCTHTCPPCP 84 CCTAGCTGCTGCACCCACACCTGTCCCCCCTGCCCT
70
PSCDKHCCPPCP 85 CCCAGCTGCGACAAGCACTGCTGCCCCCCCTGCCCT
71
PKSCTCPPCP 86 CCCAAGAGCTGCACCTGTCCCCCTTGTCCT
72
PKSCDKCVECPPCP 87 CCCAAGAGCTGCGATAAGTGCGTGGAGTGCCCCCCTTGTC CT
De acuerdo con un primer enfoque, el anticuerpo será definido por su secuencia de cadena pesada. Más
5 particularmente, el anticuerpo de la invención, o uno de sus fragmentos o derivados funcionales, es caracterizado por que comprende una cadena pesada que comprende por lo menos una CDR seleccionada entre las CDR que comprenden las secuencias de aminoácidos SEC ID nº 1 a 3.
Las secuencias mencionadas son las siguientes:
10 SEC ID nº 1: GYIFTAYT SEC ID nº 2: IKPNNGLA SEC ID nº 3: ARSEITTEFDY
15 Es divulgado asimismo el anticuerpo, o uno de sus fragmentos o derivados funcionales, que comprende una cadena pesada que comprende por lo menos una, preferentemente dos, y todavía más preferentemente tres, CDR(s) seleccionadas entre CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3, donde:
-CDR-H1 comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 1, 20 -CDR-H2 comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 2, -CDR-H3 comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 3.
En un segundo enfoque, el anticuerpo será ahora definido por su secuencia de cadena ligera. Más particularmente, el anticuerpo, o uno de sus fragmentos o derivados funcionales, es caracterizado por que comprende una cadena 25 ligera que comprende por lo menos una CDR seleccionada entre CDR que comprenden la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 5 a 7.
Las secuencias mencionadas son las siguientes:
30 SEC ID nº 5: ESVDSYANSF SEC ID nº 6: RAS SEC ID nº 7: QQSKEDPLT
Es divulgado asimismo un anticuerpo de la invención, o uno de sus fragmentos o derivados funcionales, que 35 comprende una cadena ligera que comprende por lo menos una, preferentemente dos, y todavía más preferentemente tres, CDR(s) seleccionadas entre CDR-L1, CDR-L2 y CDR-L3, donde:
-CDR-L1 comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 5, -CDR-L2 comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 6, 40 -CDR-L3 comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 7.
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secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 63.
Es divulgado asimismo un anticuerpo preferido, o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [C9], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 64.
Es divulgado asimismo un anticuerpo preferido, o su fragmento o derivado funcional divalente, y denominado [224G11] [Δ1-3], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 65.
Es divulgado asimismo un anticuerpo preferido, o su fragmento o derivado funcional divalente, [224G11] [C7Δ6], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 66.
Es divulgado asimismo un anticuerpo preferido, o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [C6Δ9], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 67.
Es divulgado asimismo un anticuerpo preferido, o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [C2Δ5-7], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 68.
Es divulgado asimismo un anticuerpo preferido, o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [C5Δ2-6], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 69.
Es divulgado asimismo un anticuerpo preferido, o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [C9Δ2-7], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 70.
Es divulgado asimismo un anticuerpo preferido, o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [Δ5-6-7-8], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 71.
Es divulgado asimismo un anticuerpo preferido, o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [IgG1/IgG2], comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 46, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 47, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 72.
Es divulgado asimismo que el anticuerpo, o su fragmento o derivado funcional divalente, consiste en un anticuerpo humano.
El término “anticuerpo humano” incluye a todos los anticuerpos que tienen una o más regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina humana. En una forma de realización preferida, todos los dominios variables y constantes (o regiones) son derivados de secuencia de inmunoglobulina humana (anticuerpo totalmente humano). En otras palabras, incluye cualquier anticuerpo que presenta regiones variables y constantes (en caso de estar presentes) derivado de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana, es decir, que posee una secuencia de aminoácidos la cual corresponde a la de un anticuerpo producido por un humano y/o que ha sido preparado utilizando cualquiera de las técnicas para la preparación de anticuerpos humanos conocidas por el expertos en la materia.
En una forma de realización, los anticuerpos monoclonales humanos son producidos mediante un hibridoma el cual incluye una célula B obtenida de un animal no humano transgénico, por ejemplo, un ratón transgénico, que presenta un genoma que comprende un transgén de cadena pesada humano y un transgén de cadena ligera fusionados a una célula inmortalizada.
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Como ejemplo para ese tipo de ratón transgénico, puede mencionarse el XENOMOUSETM el cual es una cepa de ratón modificada por ingeniería genética que comprende fragmentos grandes de los sitios de inmunoglobulina humana y es deficiente en la producción de anticuerpos de ratón (Green at al., 1994, Nature Genetics, 7:13-21). El XENOMOUSETM produce un repertorio humano del tipo adulto de anticuerpos completamente humanos, y genera anticuerpos monoclonales humanos específico para el antígeno. Una segunda generación XENOMOUSETM contiene aproximadamente 80% del repertorio de anticuerpos humanos (Green & Jakobovits, 1998, J. Exp. Med., 188:483495).
Cualquier otra técnica conocida por el experto en la materia, tal como la técnica de exhibición de fagos, también puede utilizarse para la generación de anticuerpo humano de acuerdo con la invención.
El anticuerpo de la invención, o su fragmento o derivado funcional divalente, consiste en un anticuerpo humanizado.
Mediante la expresión “anticuerpo humanizado”, se pretende indicar un anticuerpo el cual contiene regiones CDR derivadas de un anticuerpo de origen no humano, las otras partes de la molécula del anticuerpo son derivadas de uno (o de varios) anticuerpos humanos. Asimismo, algunos de los residuos de los segmentos del esqueleto (denominado FR) pueden ser modificados con el fin de conservar la afinidad de la unión (Jones et al., Nature, 321:522-525, 1986; Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536, 1988; Riechmann et al., Nature, 332:323-327, 1988).
Los anticuerpos humanizados de acuerdo con la invención o sus fragmentos pueden prepararse mediante técnicas conocidas por el experto en la materia (tales como, por ejemplo, aquellas descritas en los documentos Singer et al.,
J. Immun. 150:2844-2857, 1992; Mountain et al., Biotechnol. Genet. Eng. Rev., 10: 1-142, 1992; o Bebbington et al., Bio/Technology, 10:169-175, 1992).
El experto en la materia conoce otros métodos de humanización como, por ejemplo, el método “CDR Grafting” (“Injerto de CDR”) descrito por Protein Design Lab (PDL) en las solicitudes de patente EP 0 451261, EP 0 682 040, EP 0 9127, EP 0 566 647 o las patentes US nº 5.530.101, US nº 6.180.370, US nº 5.585.089 y US nº 5.693.761. También pueden mencionarse las siguientes solicitudes de patentes: US nº 5.639.641; US nº 6.054.297; US nº
5.886.152 y US nº 5.877.293.
Es divulgado asimismo que dicho anticuerpo, o su fragmento o derivado funcional, comprende un dominio variable de cadena pesada humanizado de secuencia que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 4 o una secuencia que tiene por lo menos 80% de identidad después de alineación óptima con la secuencia SEC ID nº 4.
SEC. ID. nº 4: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFTAYTMHWVRQAPGQGLEWMGWIKPNNGLANYAQKFQ GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEITTEFDYWGQGTLVTVSS
Es divulgado asimismo que dicho anticuerpo, o su fragmento o derivado funcional, comprende un dominio variable de cadena ligera humanizado seleccionado del grupo de secuencias que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 8, 9 o 10 o una secuencia que tiene por lo menos 80% de identidad después de alineación óptima con la secuencia SEC ID nº 8, 9 o 10.
SEC. ID. nº 8: DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVDSYANSFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFSG SGSRTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPLTFGGGTKVEIKR
SEC. ID. nº 9: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVDSYANSFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFS GSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPLTFGGGTKVEIKR
SEC. ID. nº 10: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVDSYANSFLHWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRF SGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPLTFGGGTKVEIKR
Es divulgado asimismo un anticuerpo o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [IgG2Hz1], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 4, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 8, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 22.
Es divulgado asimismo un anticuerpo o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [IgG2Hz2], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 4, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 9, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 22.
Es divulgado asimismo un anticuerpo, o su fragmento o derivado funcional divalente, denominado [224G11] [IgG2Hz3], que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 4, un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 10, y una región bisagra que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 22.
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Es divulgado asimismo un ácido nucleico aislado, caracterizado por que se selecciona entre los siguientes ácidos nucleicos:
-un ácido nucleico, ADN o ARN, que codifica un anticuerpo, o uno de sus fragmentos o derivados funcionales, de acuerdo con la presente invención y donde la secuencia de ácidos nucleicos que codifica para la región bisagra de dicho anticuerpo comprende o tiene una secuencia seleccionada entre el grupo formado por las secuencias SEC ID nº 29 a 35 y SEC ID nº 73 a 87.
Por ácido nucleico, nucleico o secuencia de ácido nucleico, polinucleótido, oligonucleótido, secuencia de polinucleótidos, secuencia de nucleótidos, términos que serán empleados en forma indistinta en la presente invención, se pretende indicar una ligación precisa de nucleótidos, los cuales están modificados o sin modificar, permitiendo la definición de un fragmento o una región de un ácido nucleico, que contiene o no contiene nucleótidos no naturales, y pudiendo corresponder también con un ADN de doble hebra, un ADN de hebra simple como a los productos de transcripción de dichos ADN.
Debe entenderse también en este punto que la presente invención no se ocupa de las secuencias nucleotídicas en su entorno cromosómico natural, es decir, en el estado natural. Se refiere a secuencias las cuales han sido aisladas y/o purificadas, es decir, han sido seleccionadas en forma directa o indirecta, por ejemplo por copia, habiendo sido su entorno por lo menos parcialmente modificado. Por lo tanto, asimismo se pretende indicar en este punto los ácidos nucleicos aislados obtenidos por recombinación genética por medio de, por ejemplo, células hospedadoras u obtenidos por síntesis química.
Una hibridación bajo condiciones de elevada severidad significa que las condiciones de temperatura y las condiciones de resistencia iónica se seleccionan de modo tal que permiten el mantenimiento de la hibridación entre dos fragmentos de ADN complementario. A modo de ilustración, las condiciones de elevada severidad de la etapa de hibridación para los propósitos de definir los fragmentos polinucleotídicos antes descritos son ventajosamente las siguientes.
La hibridación de ADN-ADN o ADN-ARN se lleva a cabo en dos etapas: (1) prehibridación a 42°C durante 3 horas en tampón de fosfato (20 mM, pH 7,5) que contiene 5 x SSC (1 x SSC corresponde a una solución de NaCl 0.15 M + citrato sódico 0.015 M), 50% de formamida, 7% de dodecilsulfato sódico (SDS), 10 x Denhardt’s, 5% de sulfato de dextrano y 1% de ADN de esperma de salmón; (2) hibridación real durante 20 horas a una temperatura dependiente del tamaño de la sonda (es decir,: 42°C, para un ta maño de sonda > 100 nucleótidos) seguido por 2 lavados de 20 minutos a 20°C en 2 x SSC + 2% de SDS, 1 lavado de 20 minutos a 20°C en 0,1 x SSC + 0,1% de SDS. El úl timo lavado se lleva a cabo en 0,1 x SSC + 0,1% de SDS durante 30 minutos a 60°C para un tamaño de sonda de > 100 nucleótidos. Las condiciones de hibridación de elevada severidad antes descritas para un polinucleótido de tamaño definido pueden adaptarse por el experto en la materia para oligonucleótidos de tamaño mayor o menor, de acuerdo con las enseñanzas de Sambrook et al. (1989, Molecular cloning: a laboratory manual. 2nd Ed. Cold Spring Harbor).
Es divulgado asimismo un vector que comprende un ácido nucleico.
Son divulgados asimismo vectores de clonación y/o expresión que contienen una secuencia nucleotídica.
Los vectores contienen elementos los cuales permiten la expresión y/o la secreción de las secuencias nucleotídicas traducidas en una células hospedadoras determinadas. Por lo tanto, el vector debe contener un promotor, señales de iniciación y terminación de la traducción, así como también regiones apropiadas de regulación de la transcripción. Debe poder mantenerse en forma estable en la célula hospedadora y puede opcionalmente tener señales particulares las cuales especifican la secreción de la proteína traducida. Estos elementos diferentes son seleccionados y optimizados por el experto en la materia en función de la célula hospedadora utilizada. Con este fin, las secuencias nucleotídicas de acuerdo con la invención pueden insertarse en vectores de replicación autónomos en el hospedador seleccionado, o pueden ser vectores integrativos del hospedador seleccionado.
Ese tipo de vectores son preparados mediante métodos actualmente utilizados por el experto en la materia, y los clones resultantes pueden ser introducidos en un hospedador apropiado mediante métodos convencionales, tales como lipofección, electroporación, choque térmico, o métodos químicos.
Los vectores son, por ejemplo, vectores de origen plasmídico o viral. Son útiles para transformar células hospedadoras con el fin de clonar o expresar las secuencias nucleotídicas de acuerdo con la invención.
Son divulgadas asimismo unas células hospedadoras transformadas mediante o que comprenden un vector.
La célula hospedadora puede seleccionarse entre sistemas procarióticos o eucarióticos, por ejemplo, células bacterianas pero asimismo células de levadura o células animales, en particular células de mamífero. Es asimismo posible utilizar células de insecto o células vegetales.
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