ES2657458T3 - Procedimientos para tratar el cáncer colorrectal - Google Patents

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Abstract

Composición que comprende un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a la progastrina humana para la utilización en la prevención o la prevención de la recurrencia o el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, en la que dicho anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada en la que la CDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID nº: 1, la CDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID nº: 2, y la CDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID nº: 3, y una región variable de cadena ligera en la que la CDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID nº: 4, la CDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID nº: 5, y la CDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID nº: 6.

Description

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estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en el tumor para suministrar oxígeno y nutrición requeridos por el tumor en rápido crecimiento.
2.
Recurrencia del cáncer colorrectal
La recurrencia del cáncer colorrectal se define como la reaparición del cáncer colorrectal después de un tratamiento que aparentemente ha provocado que desaparezca el cáncer colorrectal. Si el cáncer colorrectal reaparecido se encuentra en la misma ubicación que el cáncer original o en una muy cercana, se conoce como recurrencia local. Cuando el cáncer colorrectal que reaparece crece en ganglios linfáticos o tejidos cercanos a la ubicación del cáncer original se conoce como recurrencia regional, y cuando el cáncer colorrectal que reaparece se metastatiza a órganos o tejidos alejados de la ubicación del cáncer original, se conoce como recurrencia distante.
3.
Células madre del cáncer y cáncer colorrectal
Los tumores sólidos no son necesariamente tejidos homogéneos. Más bien algunos tumores comprenden una pluralidad de tipos celulares aberrantes que tienen distintas propiedades fenotípicas y funcionales. A este respecto, dichos tumores son análogos a órganos anormales. Una diferencia importante entre las células que comprenden tumores sólidos es la medida en la que son capaces de iniciar la formación de un nuevo tumor cuando se trasplantan a una nueva ubicación del mismo huésped, o a un nuevo huésped de la misma o de diferente especie. Las células que tienen esta propiedad se conocen como células iniciadoras de tumor o de cáncer, o alternativamente, células madre tumorales o cancerosas. Por el contrario, otras células que comprende el tumor tienen un potencial mucho más reducido de iniciar nuevos tumores después de un trasplante, incluso cuando se utilizan muchas más células. En un ejemplo no limitativo, varios cientos de células madre del cáncer de colon de tumores humanos fueron suficientes para iniciar un nuevo tumor después de su trasplante a ratones, mientras que 10.000 células no madre de los tumores fueron insuficientes para ello. Dalerba, P., et al., 2007, "Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104:1015810163.
En muchos tumores, las células madre del cáncer comprenden una proporción relativamente pequeña de todas las células viables existentes en el tumor. Por el contrario, la mayor parte de las células tumorales que comprende la masa del tumor son incapaces de iniciar un nuevo tumor cuando se trasplantan. En algunos tumores, sin embargo, las células madre del cáncer pueden constituir la mayor parte, o incluso la totalidad, de las células que comprende el tumor. Tal como se utiliza en la presente memoria, células de masa tumoral se refiere a células tumorales incapaces de iniciar nuevos tumores después del trasplante, a menos que se utilice un gran número de dichas células. Las células madre del cáncer también tienen características fenotípicas diferentes a las células de masa tumoral que incluyen la capacidad de autorrenovarse y formar un nuevo tumor después del trasplante de una cantidad relativamente pequeña de células madre del cáncer y la expresión de diferentes marcadores detectables por clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) u otros ensayos. Otras distinciones entre células madre del cáncer y células de masa tumoral son también posibles.
Sin desear vincularse a ninguna teoría de operación particular, se cree que las células madre del cáncer comparten determinadas propiedades con células madre normales que en el contexto de células madre del cáncer contribuyen a su capacidad para dar lugar a tumores. En particular, las células madre del cáncer experimentan división celular asimétrica para producir dos tipos de células hijas. La primera permanece sin diferenciar y conserva las características de célula madre de su célula parental de ser capaz de renovarse por sí misma indefinidamente. La otra hija, denominada una célula progenitora, es capaz de dividirse y diferenciarse, aunque de forma aberrante, dando lugar al espectro de células más diferenciadas encontrado en muchos tumores sólidos. Las células progenitoras proliferan a una velocidad superior que las células madre y contribuyen, por lo tanto, al crecimiento físico del tumor, mientras que las células madre son responsables de la capacidad del tumor para crecer indefinidamente generando nuevas progenitoras.
Estas propiedades permiten que las células madre del cáncer den lugar en último lugar al gran número de células que comprende el tumor en crecimiento. Por lo tanto, cuando se trasplantan a un nuevo animal, las células madre del cáncer pueden reconstituir el tipo de tumor del que se originan, incluso después de múltiples trasplantes seriados. Las células madre del cáncer, a diferencia de las células madre normales, alojan mutaciones genéticas y/o cambios epigenéticos que pueden dar como resultado patrones de proliferación alterados y/o tasas de apoptosis reducidas, y dar como resultado una diferenciación aberrante que causa la acumulación de las células anormales que pueden constituir la masa del tumor.
Las células madre del cáncer pueden identificarse según una serie de características fenotípicas que las distinguen de las células de masa tumoral. En primer lugar, como se ha indicado anteriormente, las células madre del cáncer tienen la capacidad de iniciar un nuevo tumor cuando se trasplantan a un nuevo huésped. Por el contrario, las células de masa tumoral son o bien incapaces de iniciar nuevos tumores o bien requieren muchas más células que las células madre del cáncer para lograr la iniciación de nuevos tumores. Las células madre del cáncer se pueden identificar también por su expresión o no expresión de determinados marcadores,
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cápsula renal). Las células pueden implantarse también en otros tejidos u órganos. En algunas formas de realización, el tejido u órgano diana se elige de forma que replique el tejido u órgano de origen del tumor que se está analizando. Sin embargo, en otras formas de realización, se eligen tejidos u órganos distintos en los que alojar las células implantadas. Como ejemplo no limitativo, pueden trasplantarse células madre del cáncer de colon en la cápsula renal de un ratón NOD-SCID para evaluar su capacidad para iniciar un nuevo tumor.
Después del implante, que se efectúa utilizando técnicas familiares para los expertos, las células se mantienen sin perturbarlas para determinar si crece un nuevo tumor en la ubicación del implante. Para células implantadas subcutáneamente, el crecimiento del tumor puede evaluarse mediante examen visual y palpación del sitio del implante. Si un tumor crece, su tamaño puede medirse a lo largo del tiempo utilizando calibres. Para células implantadas en un órgano interno, el animal puede sacrificarse en un momento predeterminado después del implante para determinar si hay presencia de un tumor, y si es así, su tamaño. Como alternativa, de acuerdo con los conocimientos del experto, pueden aplicarse técnicas no invasivas para evaluar el crecimiento del tumor.
El fenotipo de célula madre del cáncer también se caracteriza por la capacidad preferencial de las células madre del cáncer de crecer como esferoides en condiciones de cultivo carentes de suero y de baja adherencia, mientras que es menos probable que las células de masa tumoral crezcan como esferoides en las mismas condiciones. Los esferoides son bolas compactas de células que se forman al crecer determinadas células en cultivo después de haberlas sembrado como suspensiones desagregadas. La formación de dichos esferoides se promueve cuando las células se cultivan en medio carente de suero, generalmente en presencia de factores del crecimiento específicos (incluidos, pero sin limitación, el factor del crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF)), y en placas de cultivo tisular que tienen superficies a las que se adhieren deficientemente células de mamífero. De forma similar a las células madre de tejidos normales, se ha descubierto que las células madre del cáncer crecen preferentemente como esferoides en las condiciones de cultivo apropiadas. Véase, por ejemplo, Rappa, G., et al., Exp. Cell Res., 314:2110 (2008); Singh, S.K., et al., Cancer Res., 63:5821 (2003); Fang, D., et al., Cancer Res., 65:9328 (2005). Por el contrario, las células de masa tumoral, que tienden a diferenciarse mucho más, es menos probable que formen esferoides en las mismas condiciones de cultivo. Cuando las células de masa tumoral son capaces de forma esferoides, tienden a ser más pequeños y/o menores en número en comparación con los formados por un número similar de células madre del cáncer.
4. Células madre del cáncer y recurrencia del cáncer colorrectal
Se ha identificado que las células tumorales con propiedades de células madre del cáncer muestran una resistencia mejorada a la radiación y/o a agentes quimioterápicos. Se han propuesto diferentes mecanismos moleculares para explicar la resistencia de células madre del cáncer a la radiación o a agentes quimioterápicos. Por ejemplo, se ha informado que determinadas células madre del cáncer pueden ser capaces de reparar más fácilmente sus ADN después de una agresión genotóxica, mientras que otras células madre del cáncer expresan niveles elevados de proteínas antiapoptóticas o de bombas moleculares eficaces en eliminar agentes quimioterápicos que penetran en dichas células. Eyler, C.E. y J.N. Rich, J. Clin. Oncol., 26:2839-2845 (2008). El que las células madre del cáncer proliferen más lentamente que las células progenitoras también puede explicar la capacidad comparativa de las células madre de sobrevivir a la exposición a radiación y a agentes quimioterápicos tóxicos que destruirían las células de masa tumoral.
Sin desear vincularse a ninguna teoría de operación particular, la observación de que las células madre del cáncer son resistentes a la radiación y a la quimioterapia puede explicar el fenómeno de recurrencia en pacientes con cáncer tratados con dichos tratamientos. Eyler, supra. En dichos pacientes, el tratamiento es inicialmente eficaz, haciendo que los tumores se encojan o desaparezcan en barridos de diagnóstico, pero los tumores reaparecen algún tiempo después de cesar el tratamiento.
Con respecto al papel de las células madre del cáncer en el mecanismo de recurrencia, se ha formulado la hipótesis de que mientras la mayor parte o incluso todas las células de masa tumoral se destruyen con el tratamiento, permanecen un número de células madre del cáncer viables que sobreviven gracias a su capacidad mejorada para resistir los efectos de la radiación o de la quimioterapia. Una vez ha concluido el tratamiento, estas células supervivientes continúan creciendo, permitiendo la reformación del tumor original o la formación de nuevos tumores. De acuerdo con esta teoría, se ha informado que el tratamiento de ratones con un agente quimioterápico provocó la reducción de tumores iniciados a partir de células del cáncer colorrectal humano, pero aumentó la proporción de células madre del cáncer en los tumores. Dylla, S.J., et al., 2008, "Colorectal Cancer Stem Cells Are Enriched in Xenogeneic Tumors Following Chemotherapy", PLoS ONE, 3 (6):e2428.
5. Avances en el entendimiento del papel de la progastrina en el cáncer colorrectal
Se ha descubierto sorprendentemente que existen células de cáncer colorrectal metastásico y células madre del cáncer colorrectal sensibles a progastrina como se demuestra mediante la capacidad de determinados anticuerpos que se unen específicamente a progastrina ("PG") para inhibir el crecimiento de dichas células in vitro o in vivo.
Una célula de cáncer colorrectal sensible a PG es una que depende, al menos parcialmente, de la progastrina para
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TABLA 1A
Anticuerpos monoclonales anti-hPG N-terminales
Inmunógeno
Hibridoma (Nº de depósito) MAb Secuencias de CDR murina Secuencias de VH y VL murinas Secuencias de VH y VL humanizadas (proyectadas)
N1
43B9G11 MAb1
N1
WE5H2G7 MAb2
N2
6B5B11C10 MAb3 VH CDR 1.3 GYIFTSYW (SEC ID nº: 1) mVH.3 (SEC ID nº: 12) hVH.3 (SEC ID nº: 21)
VH CDR 2.3
FYPGNSDS (SEC ID nº: 2)
VH CDR 3.3
TRRDSPQY (SEC ID nº: 3)
VL CDR 1.3
QSIVHSNGNTY (SEC ID nº: 4) mVL .3 (SEC ID nº: 13) hVL .3 (SEC ID nº: 22)
VL CDR 2.3
KVS (SEC ID nº: 5)
VL CDR 3.3
FQGSHVPFT (SEC ID nº: 6)
N2
20D2C3G2 MAb4 VH CDR 1.4 GYTFSSSW (SEC ID nº: 7) mVH.4 (SEC ID nº: 14) hVH.4 (SEC ID nº: 23)
VH CDR 2.4
FLPGSGST (SEC ID nº: 8)
VH CDR 3.4
ATDGNYDWFAY (SEC ID nº: 9)
VL CDR 1.4
QSLVHSSGVTY (SEC ID nº: 10) mVL .4 (SEC ID nº: 15) hVL .4 (SEC ID nº: 24)
VL CDR 2.4
KVS (SEC ID nº: 5)
VL CDR 3.4
SQSTHVPPT (SEC ID nº: 11)
N2
1E9A4A4 (I-4376) MAb15
N2
1E9D9B6 MAb16 VH CDR 1.16 GYTFTSYY (SEC ID nº: 39) mVH.16 (SEC ID nº: 61) hVH.16a (SEC ID nº: 84)
VH CDR 2.16
INPSNGGT (SEC ID nº: 43) hVH.16b (SEC ID nº: 86)
VH CDR 3.16
TRGGYYPFDY (SEC ID nº: 47) hVH.16c (SEC ID nº: 88)
VL CDR 1.16
QSLLDSDGKTY (SEC ID nº: 50) mVL .16 (SEC ID nº: 65) hVL .16a (SEC ID nº: 85)
VL CDR 2.16
LVS (SEC ID nº: 53) hVL .16b (SEC ID nº: 87)
VL CDR 3.16
WQGTHSPYT (SEC ID nº: 57) hVL .16c (SEC ID nº: 89)
N2
1C8D10F5 MAb17
N2
1A7C3F11 MAb18
N2
1B3B4F11 MAb19 VH CDR 1.19 GYSITSDYA (SEC ID nº: 40) mVH.19 (SEC ID nº: 62) hVH.19a (SEC ID nº: 90)
VH CDR 2.19
ISFSGYT (SEC ID nº: 44) hVH.19b (SEC ID nº: 92)
VH CDR 3.19
AREVNYGDSYHFDY (SEC ID nº: 48) hVH.19c (SEC ID nº: 94)
VL CDR 1.19
SQHRTYT (SEC ID nº: 51) mVL .19 (SEC ID nº: 66) hVL .19a (SEC ID nº: 91)
VL CDR 2.19
VKKDGSH (SEC ID nº: 54) hVL .19b (SEC ID nº: 93)
VL CDR 3.19
GVGDAIKGQSVFV (SEC ID nº: 58) hVL .19c (SEC ID nº: 95)
N2
1C11F5E8 MAb20
Inmunógeno N1 = SWKPRSQQPDAPLG-Ahx-Cys-BSA, también representado como (SEC ID nº: 25)-Ahx-Cys-BSA;
Inmunógeno N2 = SWKPRSQQPDAPLG-Ahx-Cys-KLH, también representado como (SEC ID nº: 25)-Ahx-Cys-KLH
16
En la tabla 1A, todas las secuencias de aminoácidos se representan utilizando orientación N→C convencional. Para cada inmunógeno, el péptido progastrina se sintetizó con un enlazador C-terminal de un residuo de ácido aminohexanoico (Ahx) seguido por un residuo de cisteína (Cys), que se conjugó después o bien a un vehículo de seroalbúmina bovina ("BSA") o bien de hemocianina de lapa californiana ("KLH") por medio de un residuo
5 enlazador de Cys.
Los anticuerpos anti-hPG que pueden obtenerse utilizando un antígeno peptídico que tiene una secuencia correspondiente a una región C-terminal de hPG y/o que se une a una región C-terminal de hPG se denominan en la presente memoria "anticuerpos anti-PG C-terminales". Una región antigénica ejemplificativa específica que 10 puede utilizarse para construir un inmunógeno útil para obtener anticuerpos anti-hPG C-terminales tanto policlonales como monoclonales corresponde a los residuos 55 a 80 de hPG: QGPWLEEEEEAYGWMDFGRRSAEDEN (SEC ID nº: 27). En la TABLA 1B, a continuación, y las secciones de Ejemplo se proporcionan inmunógenos ejemplificativos útiles para obtener anticuerpos anti-hPG C-terminales, así como secuencias CDR y VH y VL de anticuerpos monoclonales anti-hPG C-terminales, obtenidos con estos
15 inmunógenos ejemplares:
17 18
Tabla 1B
Anticuerpos monoclonales anti-hPG C-terminales
Inmunógeno
Hibridoma(Nº de depósito) MAb Secuencias de CDR murina Secuencias de VH y VL murinas Secuencias de VH y VL humanizadas(proyectadas)
C1
1B4A11D 11 (I4371) MAb5
C1
1B6A11F2 (I-4372) MAb6
C1
1B11E4B1 1 (I4373) MAb7
C1
1C10D3B 9 MAb8 VH CDR 1.8 GFTFTTYA (SEC ID nº: 37) mVH.8 (SEC ID nº: 59) hVH.8a (SEC ID nº: 75)
VH CDR 2.8
ISSGGTYT (SEC ID nº: 41) hVH.8b (SEC ID nº: 77)
VH CDR 3.8
ATQGNYSLDF (SEC ID nº: 45) hVH.8c (SEC ID nº: 79)
VL CDR 1.8
KSLRHTKGITF (SEC ID nº: 49) mVL .8 (SEC ID nº: 63) hVL .8a (SEC ID nº: 76)
VL CDR 2.8
QMS (SEC ID nº: 52) hVL .8b (SEC ID nº: 78)
VL CDR 3.8
AQNLELPLT (SEC ID nº: 55) hVL .8c (SEC ID nº: 76)
C1
1D8F5B3 MAb9
C1
1E1C7B4 MAb10
C1
2B4C8C8 (I-4374) MAb11
C1
2B11E6G 4 (I4375) MAb12
C1
2C6C3C7 MAb13 VH CDR 1.13 GFIFSSYG (SEC ID nº: 38) mVH.13 (SEC ID nº: 60) hVH.13a (SEC ID nº: 80)
VH CDR 2.13
INTFGDRT (SEC ID nº: 42) hVH.13b (SEC ID nº: 82)
VH CDR 3.13
ARGTGTY (SEC ID nº: 46)
VL CDR 1.13
QSLLDSDGKTY (SEC ID nº: 50) mVL .13 (SEC ID nº: 64) hVL .13a (SEC ID nº: 81)
VL CDR 2.13
LVS (SEC ID nº: 53) hVL .13b (SEC ID nº: 83)
VL CDR 3.13
WQGTHFPQT (SEC ID nº: 56)
C1
2H9F4B7 MAb14
C2
1F11F5E10 MAb21
C2
1F11F5G9 MAb22
C2
1A11F2C9 MAb23
Inmunógeno C1 = KLH-Cys-Ahx-Ahx-QGPWLEEEEEAYGWMDFGRRSAEDEN, también representado como KLH-Cys-Ahx-Ahx-(SEC ID nº: 27)
Inmunógeno C2 = DT-Cys-Ahx-Ahx-QGPWLEEEEEAYGWMDFGRRSAEDEN, también representado como DT-Cys-Ahx-Ahx-(SEC ID nº: 27)
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de hPG (SEC ID nº: 33), los residuos 69 a 73 de hPG (SEC ID nº: 34), los residuos 76 a 80 de hPG (SEC ID nº: 35) o los residuos 67 a 74 de hPG (SEC ID nº: 36).
Los anticuerpos N-terminales y C-terminales anti-hPG útiles en los procedimientos y kits divulgados en la presente memoria, además de los proporcionados en las TABLAS 1A y 1B, pueden identificarse en ensayos de unión competitivos con los MAb ejemplificativos 1-23, o con otros anticuerpos de referencia que se unen a epítopos N-terminales o C-terminales, tal como se describirá con más detalle en una sección posterior.
Como se demuestra en los Ejemplos, no todos los anticuerpos anti-hPG, incluso aquellos que muestran un alto grado de especificidad y de afinidad por la hPG, neutralizan la actividad biológica de la hPG. Por ejemplo, aunque el MAb14 anti-hPG se une a hPG con una KD aproximadamente 6 pM, no inhibe, por lo menos en la concentración analizada, el crecimiento de determinas células del cáncer colorrectal en un ensayo in vitro, mientras que otros anticuerpos monoclonales anti-hPG, por ejemplo MAb1-MAb13 y MAb15-MAb23, muestran una actividad inhibidora en diversos grados. Aunque tanto los anticuerpos no neutralizantes como los neutralizantes que se unen específicamente a hPG son útiles para los procedimientos de diagnóstico de la presente divulgación, los anticuerpos anti-hPG útiles para procedimientos terapéuticos deberán mostrar actividad neutralizante.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un "anticuerpo anti-hPG neutralizante" es un anticuerpo anti-hPG que proporciona una reducción estadísticamente significativa del número de células del cáncer colorrectal vivas en una muestra de ensayo tratada con el anticuerpo anti-hPG en comparación con una muestra de control tratada con un anticuerpo no específico. Un ensayo específico para evaluar la capacidad de cualquier anticuerpo anti-hPG particular de ser neutralizante se describe en el Ejemplo 22. Aquellos anticuerpos anti-hPG que muestran por lo menos una reducción de aproximadamente el 50% en el número de células del cáncer colorrectal vivas en este ensayo se piensa que son especialmente útiles en el tratamiento del cáncer colorrectal, aunque se espera que los anticuerpos anti-hPG que muestran niveles inferiores de actividad neutralizante, por ejemplo una reducción estadísticamente significativa del 40%, 30%, 20%, 15% o incluso el 10%, en el número de células del cáncer colorrectal vivas en este ensayo proporcionen beneficios terapéuticos. Las células ejemplificativas para su utilización en estos ensayos incluyen, pero sin limitación, las estirpes celulares de cáncer colorrectal primario y metastásico descritas en la presente memoria.
En consecuencia, en algunas formas de realización, por ejemplo formas de realización terapéuticas, los anticuerpos anti-hPG útiles son neutralizantes. Tal como se divulga en la presente memoria y en las solicitudes '329 y '041, la capacidad de un anticuerpo monoclonal anti-hPG para ser neutralizante no depende del epítopo, dado que anticuerpos monoclonales anti-hPG tanto N-terminales como C-terminales mostraron actividad neutralizante en ensayos con células del cáncer pancreático. Por lo tanto, en algunas formas de realización específicas, los anticuerpos anti-hPG neutralizantes son anticuerpos anti-hPG neutralizantes N-terminales. En otras formas de realización, los anticuerpos anti-hPG neutralizantes son anticuerpos anti-hPG neutralizantes Cterminales.
La afinidad de cualquier anticuerpo anti-hPG específico no es crítica. No obstante, para algunas aplicaciones, pueden preferirse anticuerpos que muestran afinidades de por lo menos aproximadamente 1 µM. Para aplicaciones terapéuticas, una afinidad de por lo menos aproximadamente 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0,1 nM, 0,01 nM, 0,001 nM o incluso superior, puede ser deseable. Las afinidades medidas de los anticuerpos monoclonales anti-hPG identificados en las TABLAS 1A y 1B varían de 10-6 a 10-12 M, tal como se indica en la TABLA 3, a continuación:
TABLA 3
Anticuerpo monoclonal
Constante de afinidad medida Kd (M)
MAb1 anti-hPG
2,5 µM (2,5 x 10-6 M)
MAb2 anti-hPG
185 nM (1,85 x 10-7 M)
MAb3 anti-hPG
6,4 nM (6,4 x 10-9 M)
MAb4 anti-hPG
3,5 nM (3,5 x 10-9 M)
MAb5 anti-hPG
13 pM (1,30 x 10-11 M)
MAb6 anti-hPG
0,6 nM (6,38 x 10-10 M)
MAb7 anti-hPG
58 pM (5,84 x 10-11 M)
MAb8 anti-hPG
0,1 nM (1,08 x 10-10 M)
MAb10 anti-hPG
3,6 nM (3,62 x 10-9 M)
MAb11 anti-hPG
0,3 nM (3,12 x 10-10 M)
MAb12 anti-hPG
0,4 nM (4,43 x 10-10 M)
MAb13 anti-hPG
0,6 nM (6,12 x 10-10 M)
MAb14 anti-hPG
6,8 pM (6,86 x 10-12 M)
MAb15 anti-hPG
0,2 nM (2,11 x 10-10 M)
MAb16 anti-hPG
0,2 nM (2,78 x 10-10 M)
MAb17 anti-hPG
8,3 nM (8,29 x 10-9 M)
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(k)
cualquiera de las tres VL CDR y cualquiera de las tres VH CDR divulgadas en la presente memoria;
(l)
una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a la SEC ID nº: 21 y una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a la SEC ID nº: 22;
(m)una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a la SEC ID nº: 23 y una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a la SEC ID nº: 24;
(n)
una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID nº: 75, 77 y 79 y una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID nº: 76 y 78;
(o)
una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID nº: 80 y 82 y una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID nº: 81 y 83;
(p)
una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID nº: 84, 86 y 88 y una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID nº: 85, 87 y 89; y
(q)
una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID nº: 90, 92 y 94 y una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID nº: 91, 93 y 95.
Como apreciarán los expertos, los anticuerpos anti-hPG que tienen propiedades de unión específicas, tales como la capacidad a unirse a un epítopo específico de interés, pueden obtenerse fácilmente utilizando los diversos antígenos e inmunógenos descritos en la presente memoria y evaluando su capacidad para competir por la unión a hPG con un anticuerpo de referencia de interés. Puede utilizarse cualquiera de los anticuerpos anti-hPG descritos en la presente memoria como anticuerpos de referencia en dicho ensayo de competencia. Un ensayo específico útil para evaluar la capacidad de un anticuerpo para competir por la unión a hPG con un anticuerpo anti-hPG de referencia biotinilado de interés se proporciona en el Ejemplo 24.
En la forma de realización de un estudio de competencia de anticuerpos entre un anticuerpo anti-hPG de referencia y cualquier anticuerpo de ensayo (independientemente de especies o isotipos), se puede marcar en primer lugar la referencia con una marca detectable directamente, tal como, por ejemplo, un radioisótopo o fluoróforo, o indirectamente, tal como, por ejemplo, biotina (detectable por medio de la unión con estreptavidina marcada fluorescentemente) o una enzima (detectable por medio de una reacción enzimática), para permitir la identificación subsiguiente. En este caso, un anticuerpo anti-hPG de referencia marcado (en concentraciones fijas o crecientes) se incuba con una cantidad conocida de hPG, formando un complejo hPG:anticuerpo anti-hPG marcado. El anticuerpo de ensayo no marcado se añade después al complejo. La intensidad de la marca complejada se mide. Si el anticuerpo de ensayo compite con el anticuerpo anti-hPG de referencia marcado por la hPG mediante la unión a un epítopo solapante, la intensidad de la marca complejada se reducirá con respecto al experimento de control llevado a cabo en ausencia del anticuerpo de ensayo.
Se conocen numerosos procedimientos para llevar a cabo ensayos de competencia de unión y pueden adaptarse para proporcionar resultados comparables al ensayo descrito anteriormente y en el ejemplo 24.
Se considera que un anticuerpo compite por la unión a hPG con un anticuerpo anti-hPG de referencia y, por lo tanto, se considera que se une aproximadamente al mismo epítopo de hPG, o a uno solapante, que el anticuerpo anti-hPG de referencia, si reduce la unión del anticuerpo anti-hPG de referencia a hPG en un ensayo de unión de competencia, y específicamente el ensayo de unión de competencia del ejemplo 15, en por lo menos el 50%, a una concentración de anticuerpo de ensayo en el intervalo de 0,01-100 µg/ml (por ejemplo, 0,01 µg/ml, 0,08 µg/ml, 0,4 µg/ml, 2 µg/ml, 10 µg/ml, 50 µg/ml o 100 µg/ml u otra concentración dentro del intervalo indicado), aunque pueden ser deseables niveles superiores de reducción, por ejemplo del 60%, 70%, 80%, 90% o incluso el 100%.
Los anticuerpos de la presente divulgación también pueden derivatizarse, modificarse covalentemente o conjugarse con otras moléculas para modificar sus propiedades o mejorar su función. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, los anticuerpos derivatizados incluyen anticuerpos que se han modificado, por ejemplo, mediante glicosilación, fucosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, formilación, derivatización mediante grupos protectores/de bloqueo conocidos, unión a un ligando celular u otra proteína, etc. Como alternativa, pueden modificarse aminoácidos específicos de las regiones variables o constantes para cambiar o mejorar su función. En un ejemplo no limitativo, pueden modificarse residuos de aminoácidos de la región Fc de un anticuerpo para aumentar la semivida en suero del anticuerpo aumentado su unión a FcRn.
24
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TABLA 6
Resumen del valor de P
*
¿Son las medianas signif. diferentes? (P < 0,05)
Sí
¿Valores de P de una cola o de dos colas?
Dos colas
Suma de rangos en la columna E,F
52,50, 25,50
Mann-Whitney U
4,500
Se realizó un experimento relacionado para determinar el efecto sobre el crecimiento del tratamiento de células de cáncer colorrectal metastásico Colo-205 con MAb3, pero los resultados no eran reproducibles.
5 Ejemplo 8: Efecto de anticuerpos policlonales anti-progastrina sobre la formación en ratones atímicos de metástasis hepática mediante xenoinjertos de células SW620
Este ejemplo describe el efecto de anticuerpos policlonales anti-PG sobre la capacidad de células SW620 para formar metástasis hepática después de trasplante a ratones atímicos. 10
A. PROCEDIMIENTOS
Se inyectó un total de 5x106 células SW620 en el bazo de cada uno de los 31 ratones atímicos BALBc de 6 semanas de edad. Dos minutos después de la inyección de las células, los bazos se extirparon quirúrgicamente. 15 Después de cuatro días de recuperación, los ratones se dividieron aleatoriamente en tres grupos, y cada uno de los grupos se sometió a uno de tres tratamientos diferentes. Específicamente, a once ratones se les inyectó PBS, a diez se les inyecto un anticuerpo de control diluido en PBS y a diez ratones se les inyectaron anticuerpos policlonales anti-PG, también diluidos en PBS. La dosis de anticuerpos fue de 8 mg/kg en un volumen de 150 microlitros. Las inyecciones se administraron por vía intraperitoneal dos veces por semana durante seis
20 semanas. Seis semanas más tarde, después de finalizar la serie de inyecciones, los ratones se sacrificaron con dióxido de carbono y se extirparon los hígados y se contó el número de metástasis visibles presentes. También se prepararon hígados y metástasis para embeberlos en parafina y el análisis inmunohistoquímico.
B. RESULTADOS
25 En la figura 8A se muestra una fotografía del hígado sin metástasis visible de un ratón tratado con anticuerpos policlonales anti-hPG. En la figura 8B se muestran fotografías de hígados con metástasis visibles de ratones tratados con un anticuerpo policlonal de control. La tabla 7 muestra el número de metástasis contadas en cada uno de los hígados de ratones tratados con anticuerpos policlonales anti-hPG. La tabla 8 muestra el número de
30 metástasis contadas en cada uno de los hígados de ratones tratados con anticuerpos policlonales de control. La tabla 9 muestra el número de metástasis contado en cada uno de los hígados de ratones tratados con PBS. La figura 9 es una representación gráfica del número de metástasis frente a brazos de tratamiento.
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