ES2607785T3 - Composiciones adhesivas absorbentes de agua y métodos asociados de fabricación y uso - Google Patents

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Mikhail M. Feldstein
Danir F. Bairamov
Mikhail B. Novikov
Valery G. Kulichikhin
Nicolai Plate
Gary W. Cleary
Parminder Singh
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AV Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis
Corium International Inc
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Abstract

Un método para preparar una composición adhesiva absorbente de agua, insoluble en agua, que comprende combinar, en condiciones eficaces para formar una mezcla homogénea: a) un polímero hidrófilo formador de película que comprende al menos un segmento lineal que contiene una pluralidad de grupos polares recurrentes; b) un polímero multifuncional complementario que contiene una pluralidad de grupos funcionales recurrentes a lo largo de la cadena principal de polímero, siendo capaces dichos grupos funcionales recurrentes de unirse no covalentemente a los grupos polares recurrentes de un modo tal que se forme un complejo de interpolímero de tipo escalera entre el al menos un segmento lineal y el polímero multifuncional complementario; y c) un plastificante capaz de plastificar el polímero formador de película, en la que la fracción en peso del polímero formador de película en la mezcla es mayor que la fracción en peso del polímero multifuncional complementario o el plastificante; caracterizado por que: i) el polímero hidrófilo formador de película se selecciona entre poli(acrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(N,N-dialquilacrilamidas), poli(metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(N-vinil lactamas), copolímeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; y ii) el polímero multifuncional complementario se selecciona entre poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(ácido maleico), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), derivados de celulosa, copolímeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; o i) el polímero hidrófilo formador de película se selecciona entre poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(ácido maleico), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), derivados de celulosa, copolímeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; y ii) el polímero multifuncional complementario se selecciona entre poli(acrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(N,N-dialquilacrilamidas), poli(metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(N-vinil lactamas), copolímeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones adhesivas absorbentes de agua y metodos asociados de fabricacion y uso Campo tecnico
La presente invencion se refiere generalmente a composiciones adhesivas, y mas particularmente se refiere a composiciones adhesivas absorbentes de agua compuestas por mezclas de pollmeros. La invencion se refiere ademas a metodos para formular tales composiciones, incluyendo metodos para seleccionar componentes para su inclusion en las composiciones, a metodos para usar las composiciones, y a productos fabricados con las composiciones. La invencion encuentra utilidad en cualquier contexto que requiera una composicion adhesiva que se adhiera a una superficie humeda y ni se disuelva ni pierda adherencia tras la absorcion de agua.
Los adhesivos hidrofilos, particularmente los adhesivos sensibles a la presion ("PSA") hidrofilos, se usan en una gran diversidad de productos comercialmente significativos, incluyendo sistemas de suministro de farmacos, vendajes para heridas, bioelectrodos, sistemas de blanqueamiento dental, y similares. Un rasgo distintivo general de los PSA hidrofilos es que por lo general se adhieren a sustratos humedos, mientras que los PSA hidrofobos convencionales (basados en caucho) pierden por lo general sus propiedades adhesivas cuando se humedecen.
Es importante poder modificar las propiedades adhesivas de un PSA de acuerdo con el uso destinado, ya que diferentes aplicaciones pueden requerir perfiles de adhesion muy diferentes. Por ejemplo, la capa adhesiva en contacto con la piel de un sistema transdermico de suministro de farmacos, o "parche", deberla proporcionar una adhesion inmediata despues de la aplicacion del parche a la piel y una adhesion continuada durante el perlodo de suministro prolongado de farmaco. En otro ejemplo, los sistemas de suministro para aplicacion a superficies humedas, por ejemplo, la mucosa bucal o los dientes, no necesitan adherirse a superficies secas sino que se deberlan volver adhesivos cuando se apliquen a una superficie hidratada o humedecida. En otra aplicacion, las composiciones adhesivas usadas en el vendaje de heridas deberlan volverse basicamente no adherentes despues de la absorcion de los extrudatos de la herida para evitar una lesion tisular tras la retirada.
Se ha desarrollado recientemente un metodo para adaptar las propiedades adhesivas de composiciones de pollmeros utiles a una diversidad de aplicaciones, incluyendo productos farmaceuticos y cosmeticos. El metodo se basa en nuevas percepciones de los mecanismos moleculares que subyacen las propiedades adhesivas. Vease, por ejemplo, Feldstein et al. (1999) Polym. Mater. Sci. Eng., 81:465-466; Feldstein et al., General approach to the molecular design of hidrophilic pressure-sensitive adhesives, Proceed. 25th Annual Meeting Adhesion Soc. and 2nd World Congress on Adhesion and Relative Phenomena, febrero de 2002, Orlando, FL, vol. 1 (Presentaciones Orales), p. 292-294; y Chalykh et al. (2002) J. Adhesion 78(8):667-694. Como se discute en las referencias anteriores, la adhesion sensible a la presion resulta del acoplamiento de dos tipos de estructuras moleculares aparentemente incompatibles, y existe un delicado equilibrio entre la fuerte energla de interaccion cohesiva y el aumento de "volumen libre".
Es decir, el aumento de volumen libre en la estructura molecular de una composicion de pollmero de PSA correlaciona con la alta adherencia exhibida a nivel macroscopico y una fluidez de tipo llquido del material de PSA que, a su vez, permite la rapida formacion de una union adhesiva. La "energla de interaccion cohesiva" o "energla de cohesion" define la resistencia cohesiva de la composicion de PSA y proporciona la disipacion de energla de desprendimiento en el curso de un fallo de union adhesiva. Basandose en estos descubrimientos, se desarrollo un metodo general para obtener nuevos adhesivos hidrofilos y se describe en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712 de Feldstein et al. En una realizacion, este metodo implica mezclar flsicamente un pollmero de alto peso molecular, no adhesivo, hidrofilo, con un plastificante de peso molecular relativamente bajo capaz de reticular el pollmero a traves de enlaces de hidrogeno.
En los PSA, las estructuras moleculares de los componentes dictan la energla de cohesion y el volumen libre, y definen de ese modo las propiedades adhesivas de la composicion en su conjunto. Por ejemplo, en los PSA acrllicos, la fuerte energla de interaccion cohesiva es el resultado de la atraccion hidrofoba entre los grupos alquilo de cadenas laterales, mientras que el gran volumen libre resulta de la repulsion electrostatica de grupos carboxilo cargados negativamente o un numero significativo de radicales isoalquilo de las cadenas laterales. En los PSA sinteticos, el gran volumen libre se obtiene por adicion de resinas adherentes de baja densidad y alto volumen. En los adhesivos hidrofilos, cuando una polivinil lactama de alto peso molecular, por ejemplo, poli(N-vinil-2-pi rrolidona) ("PVP") o polivinil caprolactona ("PVCap"), se mezcla con un oligomero de polietilenglicol ("PEG"), como se describe en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712, la alta fuerza cohesiva resulta de la interaccion mediante enlace de hidrogeno entre los restos oxo (=O) del anillo de pirrolidona o caprolactona y los grupos hidroxilo terminales del oligomero de PEG, mientras que el aumento de volumen libre resulta del espaciado entre las cadenas de pollmero proporcionado por los puentes de PEG y la flexibilidad de los oligomeros de PEG.
Por lo tanto, el equilibrio entre la energla cohesiva y el volumen libre, como se describe en la patente '712, es en gran parte responsable de las propiedades adhesivas de los materiales de pollmero. Por ejemplo, la proporcion entre la energla de cohesion y el volumen libre dicta la temperatura de transition vltrea, Tg, y el modulo elastico, E, de un
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material polimerico. Es decir, una composicion con mayor energla de cohesion y menor volumen libre tendra tanto una mayor Tg como un mayor E.
Cuando estan secas, las composiciones adhesivas que se describen en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712, por ejemplo mezclas de PVP de alto peso molecular y PEG de bajo peso molecular, exhiben una adhesion relativamente baja frente a superficies secas. Sin embargo, la adhesion aumenta cuando la superficie del sustrato se humedece o la composicion adhesiva absorbe agua. La maxima adhesion de las mezclas de PVP-PEG descritas en la patente '712 se observa cuando el adhesivo contiene un 5-10 % en peso de agua absorbida (es decir, cuando el agua representa de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 10 % en peso de la composicion adhesiva humedecida). Este es habitualmente el caso en el que el adhesivo se expone a una atmosfera que tiene un 50 % de humedad relativa (HR). Cuando esta en contacto directo con agua, el adhesivo se disuelve. Por lo tanto, las composiciones no son optimas en aplicaciones en las que una composicion adhesiva es probable que experimente un grado significativo de hidratacion durante su uso, absorbiendo del orden de un 15 % en peso en agua o mas.
Por lo tanto, existe la necesidad en la tecnica de composiciones adhesivas insolubles en agua que se adhieran bien a superficies humedas incluso despues de absorber una cantidad significativa de agua.
Divulgation de la invention
La invencion aborda la necesidad de la tecnica mencionada anteriormente, y proporciona una composicion adhesiva insoluble en agua que se adhiere bien a superficies humedas incluso despues de absorber una cantidad significativa (por ejemplo, mayor de un 15 % en peso) de agua. La invencion tambien proporciona un metodo para preparar tal composicion adhesiva soluble en agua.
Entonces, en una realization, se proporciona un metodo para preparar una composicion adhesiva absorbente de agua, insoluble en agua como se define en la revindication 1 que comprende combinar, en condiciones eficaces para formar una mezcla basicamente homogenea.
En una realizacion preferente, los grupos funcionales recurrentes y los grupos polares recurrentes son ionogenicos, y se incorpora a la mezcla un agente de ionization de un modo tal que ionice hasta aproximadamente un 30 % de los grupos ionogenicos.
En otra realizacion, se proporciona una composicion adhesiva absorbente de agua, insoluble en agua que comprende una mezcla de:
(a) un pollmero hidrofilo, formador de pellcula que comprende al menos un segmento lineal que contiene una pluralidad de grupos polares recurrentes;
(b) un pollmero multifuncional complementario que contiene una pluralidad de grupos funcionales recurrentes a lo largo de la cadena principal de pollmero, siendo capaces dichos grupos funcionales de unirse de forma no covalente a los grupos polares recurrentes de un modo tal que se forme un complejo de interpollmero de tipo escalera entre el al menos un segmento lineal y el pollmero multifuncional complementario; y
(c) un plastificante capaz de plastificar el pollmero formador de pellcula,
en la que la fraction en peso del pollmero formador de pellcula en la mezcla es mayor que la fraction en peso del pollmero multifuncional complementario o el plastificante.
Breve description de las figuras
La Figura 1 es una representation esquematica de un complejo de interpollmero de "tipo escalera" formado por asociacion no covalente de PVP y un pollmero multifuncional complementario que contiene una pluralidad de grupos funcionales donadores de protones recurrentes a lo largo de la cadena principal de pollmero, en el que la asociacion no covalente implica enlace de hidrogeno entre los grupos funcionales donadores de protones y los restos oxo de los anillos de pirrolidona. Aunque la formation de un complejo de "tipo carcasa" (descrito posteriormente e ilustrado en la Figura 2) conduce a un aumento de fuerza cohesiva y volumen libre, la formacion de un complejo de tipo escalera como se ilustra en esta figura esta acompanada por una disminucion de solubilidad, un aumento de fuerza cohesiva, y una disminucion de volumen libre. Por esta razon, una mezcla de pollmeros compuesta por un complejo de interpollmero de tipo escalera no proporciona ninguna adhesion.
La Figura 2 es una representacion esquematica de un complejo de "tipo carcasa" formado por asociacion no covalente de PVP y PEG oligomerico, en el que el oligomero difuncional proporciona un puente entre dos cadenas de pollmero y la asociacion no covalente implica enlace de hidrogeno entre los restos donadores de protones terminales del PEG y los restos oxo de los anillos de pirrolidona. El complejo combina una alta resistencia cohesiva (como resultado del enlace de hidrogeno) con un gran volumen libre (resultante de la longitud y flexibilidad de las cadenas de PEG).
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La Figura 3 ilustra esquematicamente un complejo de interpollmero que combina los tipos de reticulacion de tipo carcasa y de tipo escalera. "FFP" representa un pollmero formador de pellcula, "CCL" representa un reticulador de tipo carcasa, y "LLC" representa un reticulador de tipo escalera.
La Figura 4 ilustra esquematicamente la estructura de un complejo de interpollmero compuesto por un pollmero formador de pellcula (FFP) y un reticulador de tipo escalera (LLC). Este complejo se mezcla con un plastificante (P) se llena con un agente adherente (T).
La Figura 5 demuestra las curvas de esfuerzo-deformacion nominales para el estiramiento uniaxial para la mezcla del pollmero formador de pellcula Eudragit E-100 con un 25 % en peso de TEC y para el complejo de interpollmero de tipo escalera Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 ([FFP]:[LLC] = 10:1) plastificado con la misma cantidad de TEC. La tasa de estiramiento es 20 mm/min.
La Figura 6 muestra el impacto de la concentracion de plastificante (TEC) en las curvas de esfuerzo-deformacion de adherencia de sonda de las mezclas de copollmero formador de pellcula Eudragit E-100 y reticulador de tipo escalera Eudragit L-100-55 (10:1). Las concentraciones de TEC se indican en la Figura.
La Figura 7 exhibe el efecto de reticulacion electrostatica de tipo escalera de la polibase formadora de pellcula (Eudragit E-100) mediante poliacido (Eudragit L-100-55) en las curvas de esfuerzo-deformacion de adherencia de sonda.
La Figura 8 compara los efectos del plastificante (TEC) y el agente adherente (ester de glicerol de aceite de sebo colofonia) en las curvas de esfuerzo-deformacion de adherencia de sonda de adhesivos anfifllicos basados en el complejo electrostatico de tipo escalera de los copollmeros Eudragit E-100 y Eudragit L-100-55 (10:1).
La Figura 9 muestra el impacto del contenido de agente adherente en el trabajo de despegado de adhesivo para las mezclas de Eudragit E-100 con un 25 % en peso de ATBC.
La Figura 10 compara los efectos de dos agentes adherentes - colofonia Sylvagum RE 85K y PIB (Oppanol B-15) en la adherencia de sonda de mezclas de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 (10:1), plastificadas con un 25 % en peso de TEC.
La Figura 11 demuestra el efecto del acido adlpico en las propiedades adhesivas de las mezclas de Eudragit E-100 / L100-55 con un 25 % de TEC para diferentes proporciones de E100/L100-55.
La Figura 12 representa la curva de valoracion potenciometrica de una solucion acuosa al 1 % de polibase Eudragit E-100 con HCl 0,2 N. El grado de ionizacion, f, se representa en el eje superior.
La Figura 13 representa la curva de valoracion potenciometrica de una solucion acuosa al 1 % de poliacido Eudragit L-100-55 con NaOH 0,1 N. El grado de ionizacion, f, se representa en el eje superior.
La Figura 14 demuestra el efecto de la ionizacion parcial del pollmero formador de pellcula (Eudragit E-100) con solucion de HCl en la adherencia de un adhesivo anfifllico que contiene un 35 % en peso de plastificante TEC.
La Figura 15 compara los efectos de la ionizacion parcial del pollmero formador de pellcula (con HCl) y el reticulador de tipo escalera (con NaOH) en las curvas de esfuerzo-deformacion de adherencia de sonda para el adhesivo anfifllico Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 que contiene un 25 % en peso de plastificante TEC.
La Figura 16 representa las curvas de esfuerzo-deformacion de adherencia de sonda para el complejo de Eudragit E-100 -Eudragit L-100-55 que contiene un 35 % en peso de plastificante TEC con un 10 % de ionizacion del pollmero formador de pellcula y el reticulador de tipo escalera y para el complejo formado entre los componentes de pollmero parcialmente ionizados con un 10 % de grado de ionizacion.
La Figura 17 representa el efecto de la ionizacion parcial de los grupos carboxilo en el reticulador de tipo escalera en las curvas de esfuerzo-deformacion del hidrogel adhesivo PVP-PEG-Eudragit L-100-55 que contiene un 12 % en peso de agua absorbida. Los grados de ionizacion (%) se muestran en la Figura.
La Figura 18 compara las propiedades adhesivas de los complejos de interpollmero del pollmero formador de pellcula Eudragit E-100 con los reticuladores de tipo escalera de diferente hidrofilicidad: Eudragit L-100-55 (Ejemplo 9) y Gantrez S-97. El contenido de plastificante TEC en las mezclas es un 25 % en peso.
La Figura 19 demuestra el efecto del reticulador de tipo escalera (Eudragit L-100-55 o Gantrez S-97) en la capacidad de absorcion de agua, expresado en terminos de Relacion de Hinchamiento, para mezclas de Eudragit E-100, plastificadas con un 25 % de TEC.
La Figura 20 exhibe el impacto de la naturaleza de los plastificantes (TEC, ATEC, TBC y ATBC) en las propiedades
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de adherencia de sonda de complejos de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55. La concentracion de los plastificantes es un 45 % en peso.
La Figura 21 ilustra la influencia de la naturaleza del plastificante en el complejo de Eudragit E-100 - Eudragit L-100- 55 en la Relacion de Hinchamiento de las mezclas pertinentes.
La Figura 22 muestra el efecto de la mezcla de complejos de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 con PVP y con una mezcla de PVP-PEG (2:1) en la capacidad de absorcion de agua expresado en terminos de Relacion de Hinchamiento.
La Figura 23 demuestra la influencia de la hidrofilizacion del complejo plastificado de Eudragit E-100 - Eudragit L- 100-55 en el trabajo de despegado de adhesivo (adherencia de sonda).
La Figura 24 de muestra trazas de fuerza de pelado frente a piel humana seca y humeda para el PSA acrllico Gelva, adhesivo soluble en agua basado en complejo de PVP-PEG de tipo carcasa perfilado en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712, el adhesivo hidrofilo PVP-PEG-Eudragit L-100-55 y el adhesivo anfifllico basado en complejo Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 de tipo escalera (Ejemplo 1).
La Figura 25 representa las curvas de esfuerzo-deformacion de adherencia de sonda del adhesivo soluble en agua de PVP-PEG (36 %) perfilado en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712, los adhesivos anfifllicos que se describen en el Ejemplo 9 (35 % de TEC) y en el Ejemplo 10 (7 % de agente adherente, 30 % de TEC), el adhesivo hidrofilo PVP-PEG-Eudragit L-100-55 con un 17 % de agua absorbida en comparacion con dos calidades de PSA convencionales: DURO-TAK® basado en SIS, 34-4230 y un PSA acrllico fabricado por 3M.
La Figura 26 representa la cinetica de la liberacion in vitro de sulfato de plata de tres composiciones adhesivas de hidrogel usadas en vendajes de heridas.
La Figura 27 demuestra la cinetica de liberacion in vitro de fosfato de plata de la matriz de un vendaje de herida basado en el complejo de interpollmero de tipo escalera Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55, plastificado con un 25 % en peso de TEC.
Description detallada de la invention
Definiciones y vision de conjunto:
Se ha de entender que, a menos que se indique otra cosa, la presente invencion no se limita a pollmeros, oligomeros, agentes de reticulation, aditivos, procesos de fabrication, o productos adhesivos especlficos. Tambien se ha de entender que la terminologla usada en el presente documento es con el fin de describir unicamente realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante.
En la descripcion y la revindication de la presente invencion, se usara la siguiente terminologla de acuerdo con las definiciones que se exponen a continuation.
Las formas en singular "un", "uno", "una", "el", y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. De ese modo, por ejemplo, la referencia a "un pollmero hidrofilo" incluye no solo un unico pollmero hidrofilo sino tambien dos o mas pollmeros hidrofilos que pueden estar o no estar combinados en una composition individual, la referencia a "un plastificante" incluye un unico plastificante as! como dos o mas plastificantes que pueden estar o no estar combinados en una composicion individual, y similares.
Un pollmero "hidrofobo" absorbe solo hasta un 1 % en peso de agua con un 100 % de RH, mientras que los pollmeros "hidrofilos" absorben al menos un 1 % en peso de agua con un 100 % de RH.
Un pollmero "hinchable en agua" es el que es capaz de absorber agua en una cantidad que es al menos un 50 % de su propio peso. Es decir, un pollmero hinchable en agua que pesa x gramos puede absorber al menos 0,5x gramos de agua, para proporcionar un pollmero hidratado que pesa al menos 1,5x gramos y que tiene una relacion de pollmero con respecto a agua (en peso) de al menos 3:1.
El termino "reticulado" se refiere en el presente documento a una composicion de pollmero que contiene enlaces no covalentes intramoleculares y/o intermoleculares. Los enlaces no covalentes incluyen enlace de hidrogeno, enlace electrostatico, y enlace ionico.
El termino "pollmero", como se usa en el presente documento, incluye pollmeros tanto lineales como ramificados, y homopollmeros as! como copollmeros, incluyendo los ultimos todos los tipos de estructuras de copollmero (por ejemplo, copollmeros en bloque, copollmeros alternantes, copollmeros aleatorios, etc.) as! como copollmeros de "orden superior" (por ejemplo, terpollmeros). Los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento como "oligomeros" son pollmeros que tienen un peso molecular por debajo de aproximadamente 1000 Da,
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preferentemente por debajo de aproximadamente 800 Da.
La expresion "insoluble en agua" se usa para referirse a un pollmero, compuesto o composition cuya solubilidad acuosa medida a 20 °C es menos de un 5 % en peso, preferentemente en menos de un 3 % en peso, y mas preferentemente en menos de un 1 % en peso. El termino "insoluble" se usa para referirse a un pollmero, compuesto o composicion cuya solubilidad en agua, disolventes organicos polares, y disolventes organicos posiblemente no polares, medida a 20 °C, es menos de un 5 % en peso, preferentemente en menos de un 3 % en peso, y mas preferentemente en menos de un 1 % en peso.
El termino "hidrogel" se usa en el sentido convencional para referirse a matrices polimericas hinchables en agua que pueden absorber una cantidad considerable de agua para formar geles elasticos, donde las "matrices" son redes tridimensionales de macromoleculas mantenidas juntas por reticulaciones covalentes o no covalentes. Tras su colocation en un entorno acuoso, los hidrogeles secos se hinchan en la medida permitida por el grado de reticulation.
La expresion "composicion de hidrogel" se refiere una composicion que contiene un hidrogel o esta compuesta completamente por un hidrogel. Como tales, las "composiciones de hidrogel" incluyen no solo hidrogeles por si mismos, sino tambien composiciones que comprenden un hidrogel y uno o mas componentes o composiciones que no son hidrogel, por ejemplo, hidrocoloides, que contienen un componente hidrofilo (que puede contener o ser un hidrogel) distribuido en una fase hidrofoba.
Los terminos "adherencia" y "adherente" son cualitativos. Sin embargo, las expresiones "basicamente no adherente", "ligeramente adherente", y "adherente", como se usan en el presente documento, se pueden cuantificar usando los valores obtenidos en una determination de adherencia de PKI, una determination de adherencia de TRBT, una determination de adherencia de PSA/Polyken Probe (Solutia, Inc.). La expresion "basicamente no adherente" se usa para referirse a una composicion que tiene un valor de adherencia menor de aproximadamente 25 g-cm/s, la expresion "ligeramente adherente" se refiere a una composicion que tiene un valor de adherencia en el intervalo de aproximadamente 25 g-cm/s a aproximadamente 100 g-cm/s, y el termino "adherente" se refiere una composicion que tiene un valor de adherencia de al menos 100 g-cm/s.
El termino "plastificante" se usa en el sentido convencional del termino para referirse a un compuesto de peso molecular relativamente bajo que es miscible en un pollmero o mezcla de pollmeros y disminuye la temperatura de transition vltrea y el modulo elastico del mismo.
Es deseable obtener pollmeros adhesivos hidrofilos hinchables en agua, insolubles en agua (hidrogeles adhesivos) que sean capaces de formar pellculas homogeneas tras fundir una solution en una capa de soporte seguido de secado, o con presion externa o por medio de extrusion. La capacidad de formation de pellcula requiere que la mezcla este exenta de reticulaciones covalentes. La mezcla de pollmeros proporciona una forma conveniente de obtener materiales compuestos con propiedades adaptadas especlficamente, dado que las propiedades de la mezcla son por lo general intermedias entre las de los componentes sin mezclar cuando los componentes son inmiscibles o parcialmente miscibles. Con el fin de hacer la composicion insoluble en agua, se mezclan habitualmente materiales insolubles en agua con materiales solubles en agua. Sin embargo, cuando se hace esto, a menudo se puede producir una separation de fase que no favorece la adhesion. Ademas, la insolubilidad de los componentes de la mezcla puede obstaculizar el procedimiento de la preparation de la mezcla, que a menudo implica la disolucion de todos los componentes en un disolvente comun, seguido de la fundicion de la solucion y secado.
La preparacion de materiales compuestos de pollmero cuyas propiedades sean nuevas y no habituales de los compuestos precursores requiere una elevada habilidad de un disenador de material. Este reto se puede resolver si los componentes de la mezcla son capaces de una fuerte interaction favorable entre si. Mas a menudo, tal interaction es enlace de hidrogeno, electrostatico o ionico. En este ejemplo, la mezcla de dos o mas pollmeros solubles puede dar su complejo de tipo escalera mostrado esquematicamente en la Figura 1 que es hinchable, pero insoluble o parcialmente soluble.
Con el fin de resolver estos problemas, la presente invention se refiere a un metodo de obtencion de composiciones formadoras de pellcula, insolubles en agua por mezcla de pollmeros solubles, mas especlficamente por mezcla de pollmeros hidrofilos con macromoleculas complementarias que son capaces de formar enlace de hidrogeno, enlace electrostatico o enlace ionico.
A modo de vision de conjunto, las composiciones adhesivas de la invencion contienen al menos un pollmero hidrofilo formador de pellcula que tiene al menos un segmento lineal con una pluralidad de grupos polares recurrentes en el mismo, al menos un pollmero multifuncional complementario que sirve como reticulador no covalente "de tipo escalera" del pollmero formador de pellcula, y al menos un plastificante compatible con (es decir, miscible en) o al menos parcialmente compatible tanto con el pollmero formador de pellcula como con el pollmero multifuncional complementario. El pollmero formador de pellcula esta presente en una mayor concentration que el pollmero multifuncional complementario, y es esta mayor concentracion la que determina las caracterlsticas de formacion de
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pellcula. Por lo tanto, aunque pueden existir materiales que sean adecuados para su uso como el pollmero formador de pellcula o como el pollmero multifuncional complementario, su funcion en la composicion esta determinada por la cantidad de componente en la composicion. Si los grupos polares recurrentes o los grupos funcionales recurrentes son ionogenicos, otro factor que controla el rendimiento del material compuesto es el grado de ionizacion o el pH de la mezcla.
Por ejemplo, los poliacidos tales como los pollmeros de acrilato que portan grupos funcionales carboxilo donadores de protones o los polioles que portan grupos funcionales hidroxilo donadores de protones y los pollmeros aceptores de protones tales como poli(N-vinil lactamas) o poliaminas son adecuados para su uso como el pollmero formador de pellcula o como el pollmero multifuncional complementario. En una composicion que tiene una mayor cantidad de acrilato u otro pollmero donador de protones con respecto a la cantidad de una poli(N-vinil lactama), el pollmero de acrilato sirve como el pollmero formador de pellcula y la poli(N-vinil lactama) o la poliamina u otro pollmero aceptor de protones sirve como el pollmero multifuncional complementario, o reticulador de tipo escalera. De forma analoga, en una composicion que tiene una mayor cantidad de una poli(N-vinil lactama) o poliamina con respecto a la cantidad de un pollmero de acrilato, la poli(N-vinil lactama) o la poliamina sirve como el pollmero formador de pellcula y el pollmero de acrilato sirve como el reticulador de tipo escalera.
Mantener un valor de pH especificado en la mezcla o en una mezcla usada para proporcionar la mezcla proporciona un factor adicional para controlar el rendimiento de la mezcla cuando estan presentes uno o mas pollmeros ionogenicos. Los grupos ionizados son capaces de formar enlace ionico, pero no electrostatico o de hidrogeno. Los pollmeros total o parcialmente ionizados son siempre solubles en agua, mientras que los pollmeros no ionizados, como regla general, son insolubles o poco solubles en agua. Por lo tanto, el grado de ionizacion afecta sensiblemente a la solubilidad y al hinchamiento de los complejos de interpollmero que implican pollmeros ionogenicos. Ademas, al variar el valor de pH y el grado de ionizacion, se pueden controlar las propiedades adhesivas de los materiales compuestos. De hecho, la adhesion es el resultado del equilibrio especlfico entre la energla de interaccion cohesiva y el volumen libre. Cuando los componentes polimericos portan cargas opuestas, la cohesion aumenta. Cuando dos pollmeros tienen la misma carga positiva o negativa, la cohesion se suprime inmediatamente y el volumen libre aumenta. Ademas, debido a la repulsion electrostatica entre los grupos funcionales de carga identica, habitualmente aumentan la rigidez de la cadena y el volumen libre. Todos estos factores afectan drasticamente al rendimiento adhesivo.
El perfil de adhesion de las composiciones formadoras de pellcula, insolubles en agua de la invencion se puede adaptar basandose en los materiales, la relacion de componentes de la composicion, el grado de ionizacion y la cantidad de agua de la mezcla. El reticulador de tipo escalera, su relacion con respecto a la cantidad de pollmero formador de pellcula, la concentracion de un plastificante y el grado de ionizacion se seleccionan de un modo tal que proporcionen el perfil de adhesion deseado con respecto a la hidratacion. Generalmente, las composiciones que estan reticuladas de forma relativamente ligera a traves de enlaces de hidrogeno comparativamente debiles y que demuestran un gran volumen libre proporcionan adherencia inicial en estado seco. Cuando el grado del grado de reticulacion y de la fuerza cohesiva de la red en el complejo de interpollmero esta por encima de cierto valor crltico, la energla de conexion domina sobre el volumen libre y tales composiciones son habitualmente no adherentes en estado seco. Sin embargo, dado que el volumen libre aumenta en esta mezcla (por ejemplo, por adicion de un plastificante adecuado), se produce inmediatamente adhesion. Debido a que el agua es un buen plastificante para pollmeros hidrofilos, la absorcion de agua conduce a una mejora de la adhesion. Debido a que los enlaces electrostaticos son sensiblemente mas fuertes que los enlaces de hidrogeno, la cohesion en las mezclas de pollmeros que portan grupos carboxilo es habitualmente mayor que en los materiales compuestos por pollmeros que tienen grupos hidroxilo. Normalmente, se produce la adhesion en tales mezclas con una mayor concentracion de agua absorbida. Los pollmeros flexibles proporcionan mayor cohesion de los pollmeros con cadenas rlgidas. A modo de ejemplo, para las mezclas de polivinilpirrolidona (PVP) como pollmero formador de pellcula, cuando el reticulador de tipo escalera es un ester de celulosa de cadena dirigida que porta grupos OH, la composicion es generalmente adherente antes de entrar en contacto con agua (por ejemplo, con una superficie humeda) pero pierde gradualmente adherencia a medida que la composicion absorbe humedad. Cuando el reticulador de tipo escalera es un pollmero o copollmero de acrilato con grupos carboxilo, se proporciona una composicion que generalmente es basicamente no adherente antes de entrar en contacto con agua, pero que se vuelve adherente tras entrar en contacto con la superficie humeda.
Componentes del pollmero:
El pollmero hidrofilo formador de pellcula y el pollmero multifuncional complementario, como se indica en otra parte en el presente documento, se seleccionan generalmente entre las mismas clases de pollmeros y copollmeros, pero tienen grupos complementarios a lo largo de la cadena principal que interactuan para formar enlaces no covalentes (por ejemplo, enlaces de hidrogeno, enlaces electrostaticos, o enlaces ionico), formando de ese modo un complejo de tipo escalera que es insoluble en llquidos acuosos, disolventes organicos polares, y tambien numerosos disolventes organicos no polares. Por definicion en el presente documento, el pollmero que sirve como pollmero "formador de pellcula" representa una mayor fraccion en peso en las mezclas y composiciones de la invencion que el pollmero multifuncional complementario. Por lo general, el pollmero hidrofilo formador de pellcula representa de aproximadamente un 20 % en peso a aproximadamente un 95 % en peso de las mezclas y composiciones de la
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invencion, mientras que el pollmero multifuncional complementario representa de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 40 % en peso de las mezclas y composiciones de la invencion. Generalmente, aunque no necesariamente, el pollmero formador de pellcula tambien tendra un peso molecular mayor que el pollmero multifuncional complementario. El peso molecular del pollmero formador de pellcula estara habitualmente en el intervalo de aproximadamente 20.000 a 3.000.000, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 100.000 a 2.000.000, y lo mas preferentemente en el intervalo de aproximadamente 100.000 a 1.500.000.
Los grupos polares recurrentes del pollmero formador de pellcula y los grupos funcionales recurrentes del pollmero multifuncional complementario pueden comprender heteroatomos de cadena principal, por ejemplo, un atomo de oxlgeno de una union eter (-O-) o ester (-(CO)-O-), un atomo de nitrogeno de una union amina (-NH-), imina (-N=), o amida (-NH(CO)-), un atomo de azufre de una union tioeter (-S-), y similares. Los grupos polares recurrentes y los grupos funcionales recurrentes tambien pueden comprender grupos colgantes, por ejemplo:
hidroxilo;
sulfhidrilo;
hidrocarbiloxi C1-C18, preferentemente alcoxi C1-C8;
acilo C2-C18, preferentemente acilo C2-C8 (por ejemplo, alquilcarbonilo C2-C8); aciloxi C2-C18, preferentemente aciloxi C2-C8 (por ejemplo, alquilcarboniloxi C2-C8); hidrocarbiloxicarbonilo C2-C18 (-(CO)-O-alquilo), preferentemente alcoxicarbonilo C2-C8 (-(CO)-O-alquilo)); carboxi (-COOH); carboxilato (-COO-);
carbamollo (-(CO)-NR2 en la que R es H o hidrocarbilo C1-C18, preferentemente H o alquilo C1-C8); ciano (-C=N);
isociano (-N+=C-);
cianato (-O-C=N);
isocianato (-O-N+=C-);
formilo (-(CO)-H);
amino, es decir, -NR1R2 donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H e hidrocarbilo C1-C18, seleccionados preferentemente entre H, alquilo C1-C8, y arilo C5-C12, o se unen para formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido, incluyendo de ese modo amino monosustituido con (alquilo C1-C8), amino disustituido con (alquilo C1-C8), amino monosustituido con (arilo C5-C12), amino disustituido con (arilo C5-C12), piperidinilo, pirrolidinilo, y pirrolidonilo;
amonio cuaternario, es decir, -[NR3R4R5]+Q- donde R3, R4, y R5 son hidrocarbilo C1-C18, preferentemente alquilo C1- C8, y lo mas preferentemente alquilo C1-C4, y Q es un contraion cargado negativamente, por ejemplo, un anion halogeno;
alquilamido C2-C18, preferentemente alquilamido C2-C8 (-NH-(CO)-alquilo); arilamido C6-C18, preferentemente alquilamido C6-C12 (-NH-(CO)-arilo); nitro (-NO2); sulfo (-SO2-OH); sulfonato (-SO2-O-);
hidrocarbilsulfanilo C1-C18, preferentemente alquilsulfanilo C1-C8 (-S-hidrocarbilo y -S-alquilo, respectivamente, tambien denominados "hidrocarbiltio" y "alquiltio");
fosfono (-P(O)(OH)2);
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fosfonato (-P(O)(O»; fosfinato (-P(O)(O-)); y fosfo (-PO2),
cualquiera de los cuales puede estar sustituido segun este permitido, por ejemplo, con grupos hidrocarbilo y/o grupos funcionales adicionales. Los grupos colgantes tambien pueden estar unidos directamente a un atomo de la cadena principal de pollmero, o pueden estar unidos indirectamente a traves de un grupo conector (por ejemplo, un conector hidrocarbileno C1-C18 tal como un conector alquileno C2-C8). Ademas, pueden existir dos o mas tipos de grupos polares en el pollmero formador de pellcula (que pueden incluir heteroatomos de cadena principal as! como grupos polares colgantes) y dos o mas tipos de grupos funcionales en el pollmero multifuncional complementario (de nuevo, que pueden incluir heteroatomos de cadena principal as! como grupos polares colgantes).
Los grupos colgantes preferentes son los presentes en pollmeros que se sintetizan facilmente o estan disponibles en el mercado, incluyendo por lo general grupos hidroxi, alcoxi C1-C8, carboxilo, carboxilato, sulfo, sulfonato, amino, amino disustituido con (alquilo C1-C8), amonio cuaternario, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo, y fosfono.
En general, tambien es preferente, aunque no esencial, que el pollmero formador de pellcula tenga un exceso de grupos polares con respecto a los grupos funcionales correspondientes del pollmero multifuncional complementario de un modo tal que, siempre que los grupos polares y los grupos funcionales sean ionogenicos, el complejo de tipo escalera se pueda ironizar facilmente en presencia de un agente ionizante, por ejemplo, un acido o una base. Por lo general, de cero a aproximadamente un 30 % de los grupos ionogenicos presentes en el pollmero formador de pellcula estan ionizados, preferentemente aproximadamente de un 5 % a un 10 %. El grado de ionizacion se puede controlar mediante la adicion de un agente ionizante adecuado, por ejemplo, un acido o una base.
Los expertos habituales en la materia entenderan que se puede usar en el presente documento practicamente cualquier pollmero que cumpla los criterios mencionados anteriormente. Los pollmeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
poli(N-vinil lactamas) tales como poli(vinilpirrolidona), poli(vinil-2-valerolactama), y poli(N-vinil-2-caprolactama); alcoholes polivinllicos, incluyendo el propio alcohol polivinllico y polivinil fenol;
poliacrilamidas tales como poli(N-metacrilamida), poli(N,N-dimetilacrilamida), poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAM), poli(N-vinilacrilamida), y otras poli(N-alquilacrilamidas y N-alquenilacrilamidas);
poli(oxidos de alquileno) tales como oxido de polietileno (PEO) y poloxameros (es decir, copollmeros de oxido de etileno y oxido de propileno);
alcoholes poli(oxietilados) tales como glicerol poli(oxietilado), sorbitol poli(oxietilado), y glucosa poli(oxietilada); polilactida y poli(lactida-co-glicolida);
poli(acido acrllico), poli(acido metacrllico), poli(acido maleico), poli(acido fumarico), acido alglnico, y poli(acidos sulfonicos);
poli(vinilaminas);
poli(alquileniminas);
esteres de celulosa y otros derivados de celulosa, incluyendo carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, butirato de celulosa, diacetato de celulosa, ftalato de celulosa, propionato de celulosa, propionato butirato de celulosa, triacetato de celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica; y
pollmeros y copollmeros de acrilato y metacrilato, incluyendo poli(acrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(acrilatos de hidroxialquilo) tales como poli(acrilato de hidroxietilo), y poli(metacrilatos de hidroxialquilo) tales como poli(metacrilato de hidroxietilo) (PolyHEMA). Los pollmeros de acrilato preferentes son los copollmeros disponibles con nombre comercial "Eudragit" de Rohm Pharma (Alemania). Los copollmeros de las series E, L, S, RL, RS, y NE de Eudragit estan disponibles en forma solubilizada en un disolvente organico, en una dispersion acuosa, o en forma de un polvo seco. Los pollmeros de acrilato preferentes son copollmeros de acido metacrllico y metacrilato de metilo, tales como los pollmeros de las series Eudragit L y Eudragit S. Particularmente preferentes de tales copollmeros son Eudragit L-30D-55 y Eudragit L-100-55 (siendo el ultimo copollmero una forma secada por pulverizacion de Eudragit L-30D-55 que se puede reconstituir con agua). El peso molecular de los
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copollmeros Eudragit L-30D-55 y Eudragit L-100-55 es aproximadamente 135.000 Da, con una relacion de grupos carboxilo libres con respecto a grupos ester de aproximadamente 1:1. El copollmero es generalmente insoluble en fluidos acuosos que tienen un pH inferior a 5,5. Otro copollmero de acido metacrllico-metacrilato de metilo particularmente adecuado es Eudragit S-100, que difiere de Eudragit L-30D-55 en que la relacion de grupos carboxilo libres con respecto a grupos ester es aproximadamente 1:2. Eudragit S-100 es insoluble a un pH inferior a 5, 5, pero a diferencia de Eudragit L-30D-55, es poco soluble en fluidos acuosos que tienen un pH en el intervalo de 5,5 a 7,0. Este copollmero es soluble a pH 7,0 y superior. Tambien se puede usar Eudragit L-100, que tiene un perfil de solubilidad dependiente del pH entre el de Eudragit L-30D-55 y el de Eudragit S-100, en la medida que es insoluble a un pH inferior a 6,0. Los expertos en la materia entenderan que Eudragit L-30D-55, L-100-55, L-100, y S- 100 se pueden reemplazar con otros pollmeros aceptables que tengan caracterlsticas de solubilidad dependientes del pH similares. Otros pollmeros Eudragit preferentes son cationicos, tales como los pollmeros de la serie Eudragit E, RS, y RL. Eudragit E100 y E PO son copollmeros cationicos de metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilatos neutros (por ejemplo, metacrilato de metilo), mientras que los pollmeros Eudragit RS y Eudragit RL son pollmeros analogos, compuestos por esteres de acido metacrllico neutros y una pequena porcion de metacrilato de trimetilamonioetilo.
Tambien se pueden usar en el presente documento copollmeros de cualquiera de los anteriores, como entenderan los expertos habituales en la materia.
Plastificantes:
Algunos plastificantes y ablandadores adecuados incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion: fosfatos de alquilo y arilo tales como fosfatos de tributilo, fosfato de trioctilo, fosfato de tricresilo, y fosfato de trifenilo; citratos de alquilo y esteres de citrato tales como citrato de trimetilo, citrato de trietilo y citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo y citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, y citrato de trihexilo; glicerolatos de alquilo; glicolatos de alquilo; adipatos de dialquilo tales como adipato de dioctilo (DOA; tambien denominado adipato de bis(2-etilhexilo)), adipato de dietilo, adipato de di(2-metiletilo), y adipato de dihexilo; ftalatos de dialquilo, ftalatos de dicicloalquilo, ftalatos de diarilo y ftalatos mixtos de alquil-arilo, incluyendo esteres de acido ftalico, que se representan mediante ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dipropilo, ftalato de dibutilo, ftalato de di(2-etilhexilo), ftalato de diisopropilo, ftalato de diamilo y ftalato de dicaprilo; sebacatos de dialquilo tales como sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dinonilo; succinatos de dialquilo tales como succinato de dietilo y succinato de dibutilo; tartratos de dialquilo tales como tartrato de dietilo y tartrato de dibutilo; esteres de glicol y esteres de glicerol tales como diacetato de glicerol, triacetato de glicerol (triacetina), monolactato diacetato de glicerol, glicolato de metil ftalil etilo, glicolato de butil ftalil butilo, diacetato de etilenglicol, dibutirato de etilenglicol, diacetato de trietilenglicol, dibutirato de trietilenglicol y dipropionato de trietilenglicol; tensioactivos hidrofilos, preferentemente tensioactivos hidrofilos no ionicos tales como, por ejemplo, esteres parciales de acidos grasos de azucares, esteres de acidos grasos de polietilenglicol, eteres de alcoholes grasos y polietilenglicol, y esteres de acidos grasos-sorbitan de polietilenglicol, as! como tensioactivos no ionicos tales como Etil Cellosolve; alcoholes inferiores de etilo a octilo; sorbitol; esteres de acido tartarico tales como tartrato de dibutilo; y mezclas de los mismos.
Un plastificante preferente para su uso junto con la presente invencion es un oligomero difuncional que es "complementario" al pollmero formador de pellcula que se describe en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712 de Feldstein et al., citado anteriormente en el presente documento. Preferentemente, el oligomero complementario esta terminado en grupos hidroxilo, grupos amino o grupos carboxilo. El oligomero tiene por lo general una temperatura de transicion vltrea Tg en el intervalo de aproximadamente -100 °C a aproximadamente - 30 °C y una temperatura de fusion Tm menor de aproximadamente 20 °C. El oligomero tambien puede ser amorfo. La diferencia entre el valor de Tg del pollmero formador de pellcula y el del oligomero complementario es preferentemente mayor de aproximadamente 50 °C, mas preferentemente mayor de aproximadamente 100 °C, y lo mas preferentemente esta en el intervalo de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 300 °C. Generalmente, el oligomero tendra un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 800, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 600. Algunos ejemplos de oligomeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, polialcoholes de bajo peso molecular (por ejemplo, glicerol), oligoalquilenglicoles tales como etilenglicol y propilenglicol, eteres de alcoholes (por ejemplo, glicol eteres), alcanodioles de butanodiol a octanodiol, incluyendo derivados de polioxialquilenglicoles terminados en carboxilo y terminados en amino. Los polialquilenglicoles, opcionalmente terminados en carboxilo, son preferentes en el presente documento, y un polietilenglicol que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 300 a 600 es un oligomero complementario optimo.
Las composiciones de la invencion tambien pueden incluir dos o mas plastificantes en combinacion, por ejemplo, citrato de trietilo y citrato de tributilo, citrato de trietilo y polietilenglicol 400, polietilenglicol 400 y ftalato de dioctilo, etc.
Composiciones representativas:
Una composicion ilustrativa incluye poli(N-vinil-2-pirrolidona) ("PVP") como del pollmero formador de pellcula y polietilenglicol ("PEG") como el reticulador no covalente de tipo carcasa. La mezcla de una mezcla adhesiva PVP-
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PEG con un reticulador no covalente de tipo escalera que sea un pollmero moderadamente hidrofilo o insoluble en agua da como resultado la disminucion de la hidrofilicidad de la mezcla y de la velocidad de disolucion. Con el fin de disminuir la velocidad de disolucion adicionalmente o para obtener mezclas insolubles, la mezcla de PVP-PEG se puede mezclar con pollmeros que porten grupos funcionales reactivos complementarios (con respecto a la PVP) en sus unidades de repeticion. Dado que la PVP contiene grupos carbonilo aceptores de protones en sus unidades de repeticion, los grupos funcionales complementarios son preferentemente grupos hidroxilo o carboxilo donadores de protones. De ese modo, para su uso con PVP y PEG, los reticuladores no covalentes de tipo escalera adecuados son pollmeros de cadena larga tales como alcoholes polivinllicos, acidos poliacrllicos, acidos polimetacrllicos, homo y copollmeros de los mismos, as! como acido sulfurico y acido alglnico.
Otra composicion ilustrativa usa un copollmero de acido metacrllico y metacrilato de metilo como el reticulador no covalente de tipo escalera con la PVP/PEG indicada anteriormente. Esta composicion se usa para facilitar la comprension de los principios de la invencion.
El complejo PVP-PEG se combina con alta resistencia cohesiva (debido al enlace de H de PVP-PEG) con un gran volumen libre (resultante de la considerable longitud y flexibilidad de las cadenas de PEG). Con el fin de enfatizar el aumento de volumen libre en la mezcla de PVP-PEg, este tipo de estructura de complejo se define como una estructura "de tipo carcasa" (vease la Figura 1). La estructura de tipo carcasa del complejo resulta de la ubicacion de grupos funcionales reactivos en ambos extremos de cadenas cortas de PEG. Cuando el reticulador no covalente de tipo escalera contiene grupos funcionales reactivos en unidades de repeticion de la cadena principal, el complejo resultante tiene una estructura denominada "de tipo escalera" (vease la Figura 2). El tipo escalera de complejo interpolimerico fue descrito por primera vez por Kabanov et al. (1979) Vysokomol. Soed. 21(A):243-281. Aunque la formacion del complejo de tipo carcasa conduce a un aumento de la fuerza cohesiva y del volumen libre (que determina las propiedades adhesivas de las mezclas de PVP-PEG), la formacion del complejo de tipo escalera que se muestra en la Figura 2 esta acompanada por una perdida de solubilidad de la mezcla y un aumento de la fuerza cohesiva acoplada a una disminucion del volumen libre. Por esta razon, la estructura del complejo de tipo escalera no proporciona ninguna adhesion.
Debido a la disminucion del volumen libre y al aumento de la energla cohesiva, la mezcla de PVP-PEG mezclada con un pollmero de cadena larga que proporciona el complejo de tipo escalera, PVP, no proporciona ninguna adherencia inicial o esta es insignificante. Sin embargo, a medida que la mezcla no adhesiva de PVP-PEG con el pollmero de cadena larga se plastifica con agua, la temperatura de transicion vltrea de la mezcla se desplaza hacia valores inferiores, que son rasgos habituales de los adhesivos sensibles a presion, y surge la adhesion.
Existen ciertas combinaciones preferentes de componentes en la composicion adhesiva. Por ejemplo, cuando el pollmero formador de pellcula es una poli(N-vinil lactama) tal como poli(N-vinilpirrolidona) o poli(N- vinilcaprolactama), el reticulador de tipo escalera es preferentemente un poli(acrilato de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilato de dialquilaminoalquilo), acido poliacrllico, acido polimetacrllico, alcohol polivinllico, poli(acrilato de hidroxialquilo), o poli(metacrilato de hidroxialquilo) tal como poli(metacrilato de hidroxietilo).
De forma analoga, cuando el pollmero formador de pellcula es un poli(acrilato de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilato de dialquilaminoalquilo), acido poliacrllico, acido polimetacrllico, acido polimaleico, alcohol polivinllico, polivinil fenol, o poli(acrilato de hidroxialquilo) tal como poli(metacrilato de hidroxietilo), el reticulador de tipo escalera es preferentemente un poli(acrilato de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilato de dialquilaminoalquilo), poli(N-vinil lactama) tal como poli(N-vinilpirrolidona) o poli(N-vinilcaprolactama), as! como un copollmero de poli(acrilato de N-dialquilaminoalquilo) con acrilato de alquilo, oxido de polietileno, metacrilato o monomeros de etacrilato, o un copollmero de poli(metacrilato de N-dialquilaminoalquilo) y acrilato dialquilo, metacrilato o monomeros de etacrilato.
Para cualquiera de las combinaciones mencionas anteriormente, un reticulador de tipo carcasa preferente es un alquilenglicol oligomerico que comprende aproximadamente 1-20 unidades de oxido de alquileno en su cadena tal como polietilenglicol, alquilenglicol oligomerico terminado en carboxilo tal como poli(etilenglicol) terminado en carboxilo, o alcoholes polihldricos.
Otros ejemplos de mezclas adecuadas se muestran en la siguiente tabla:
Pollmero formador de pellcula
Reticulador de tipo escalera Reticulador de tipo carcasa
PVCap
Eudragit L 100, PAA, PMA, PVA, polivinil fenol y PolyHEMA PEG y PEG terminado en carboxilo
PNIPAM
Eudragit L 100, L 100-55, S-100, PAA, PMA, acido alglnico, PVA, y PolyHEMA PEG y PEG terminado en carboxilo
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Pollmero formador de pellcula
Reticulador de tipo escalera Reticulador de tipo carcasa
PEO
Eudragit L 100, L 100-55, S-100, PAA, PMA, acido alglnico, GANTREZ ES-225, GANTREZ ES-425, polivinil fenol Propilenglicol, glicerol, PEG, PEG-diacido
PAA, PMA
Eudragit E-100* y polivinil amina PEG
Eudragit E-100*
PAA, PMA, Eudragit L 100, L 100-55, S 100 y acido alglnico PEG terminado en carboxilo, acidos carbonicos di y polivalentes**
* Eudragit E-100 es un copollmero de metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo 2:1:1, disponible en el mercado en Rohm Pharma Polymers ** Como se describe en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712
Para ilustrar el enfoque usado en el presente documento, se uso una mezcla de PVP-PEG-Eudragit como ejemplo habitual, aunque el enfoque general y se puede reproducir facilmente usando otros pollmeros hidrofilos solubles en agua.
Se evaluaron las propiedades de las mezclas adhesivas de pollmeros y se exponen en los ejemplos. Se descubrio que el comportamiento de estas mezclas de pollmero era el habitual de los pollmeros reticulados covalentemente. Sin embargo, a diferencia de los sistemas reticulados covalentemente, la mezcla triple de pollmeros que combina los reticuladores de tipo carcasa y de tipo escalera se puede preparar facilmente usando un proceso sencillo y, ademas, proporciona propiedades formadoras de pellcula que no se pueden obtener usando pollmeros reticulados qulmicamente.
Aditivos:
Las composiciones adhesivas de la invencion tambien pueden incluir uno o mas aditivos convencionales, que se pueden combinar con los pollmeros y el plastificante durante la formulacion del adhesivo o incorporar posteriormente. Algunos aditivos opcionales incluyen, sin limitacion, cargas, agentes reguladores de pH, agentes ionizantes, adhesivos, agentes de eliminacion de adhesion, electrolitos, agentes antimicrobianos, antioxidantes, conservantes, colorantes, aromas, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invencion tambien puede incluir un agente farmacologicamente activo o un agente cosmeceuticamente activo. Por ejemplo, se pueden formular sistemas de suministro transdermico, transmucoso, y topico en los que una composicion adhesiva de la invencion sirve como deposito del farmaco y/o adhesivo para contacto con la piel, para el suministro de un agente farmacologicamente activo especlfico. Se pueden formular productos cosmeceuticos tales como geles y tiras blanqueadoras dentales para el suministro de uno o mas agentes blanqueadores dentales. Algunos ejemplos de tales productos se describen en el documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos pendiente US2005/0113510 A de Feldstein et al. para "Method of Preparing Polymeric Adhesive Compositions Utilizing the Mechanism of Interaction Between The Polymer Components", presentado el 8 de septiembre de 2004, y el documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos con numero de serie 60/638.835 de Singh et al. para "Sustained Release Tooth Whitening Systems and Formulations," presentado el 21 de diciembre de 2004.
Tambien se pueden incorporar de forma ventajosa cargas absorbentes para controlar el grado de hidratacion cuando el adhesivo esta sobre la piel u otra superficie corporal. Tales cargas puede incluir celulosa microcristalina, talco, lactosa, caolln, manitol, sllice coloidal, alumina, oxido de cinc, oxido de titanio, silicato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, almidon hidrofobo, sulfato de calcio, estearato de calcio, fosfato de calcio, dihidrato de fosfato de calcio, y papel y materiales de algodon tejidos y no tejidos. Otras cargas adecuadas son inertes, es decir, basicamente no absorbentes, incluyen, por ejemplo, polietilenos, polipropilenos, copollmeros de poliuretano polieter amida, poliesteres y copollmeros de poliesteres, nailon y rayon. Una carga preferente es sllice coloidal, por ejemplo, Cab-O-Sil® (Cabot Corporation, Boston MA).
Algunos compuestos utiles como reguladores de pH incluyen, pero no se limitan a, tampones de glicerol, tampones de citrato, tampones de borato, tampones de fosfato, y tampones de acido cltrico-fosfato. Los sistemas de tampon son utiles para asegurar, por ejemplo, que el pH de una composicion de la invencion sea compatible con el de una superficie corporal del individuo.
Los agentes ionizantes tambien son utiles para impartir el grado deseado de ionizacion al complejo de interpollmero en las composiciones adhesivas de la invencion. Los agentes ionizantes adecuados son acidos y bases, dependiendo del grupo que se va a ionizar. Los acidos y las bases pueden ser inorganicos (acido clorhldrico, acido bromhldrico, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato de amonio, etc.) u organicos (acido acetico, acido maleico, trietilamina, etanolamina, etc.).
Tambien se pueden incluir agentes adherentes para mejorar las propiedades adhesivas y de adherencia de las
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composiciones de la invencion. Los mecanismos subyacentes para mejorar la adherencia resultan del gran tamano y el caracter hidrofobo de las moleculas del agente adherente. Algunos materiales adherentes a modo de ejemplo incluyen cauchos adherentes tales como poliisobutileno, polibutadieno, caucho de butilo, copollmeros de poliestireno-isopreno, copollmeros de poliestireno-butadieno, y neopreno (policloropreno). Otros ejemplos de agentes adherentes adecuados en el presente documento son los que se usan de forma convencional con adhesivos sensibles a presion, por ejemplo, colofonias, esteres de colofonia, politerpenos, y resinas aromaticas hidrogenadas. En las realizaciones en las que la adhesion se vaya a reducir o eliminar, tambien se pueden usar agentes de eliminacion de adhesion convencionales. Tales agentes de eliminacion de adhesion incluyen poli(vinilpirrolidona) reticulada, gel de sllice, bentonitas, etc.
Los espesantes preferentes en el presente documento son compuestos de origen natural o derivados de los mismos, e incluyen, a modo de ejemplo: colageno; galactomananos; almidones; derivados e hidrolizados de almidon; derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa; acidos sillcicos coloidales; y azucares tales como lactosa, sacarosa, fructosa y glucosa. Tambien se pueden usar espesantes sinteticos tales como alcohol polivinllico, copollmeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polietilenglicoles, y polipropilenglicoles.
Las composiciones de la invencion tambien se pueden hacer electricamente conductoras para su uso en electrodos biomedicos y otros contextos de electroterapia, es decir, para unir un electrodo u otro miembro electricamente conductor a la superficie corporal. Por ejemplo, la composition se puede usar para unir un electrodo de estimulacion nerviosa transcutaneo, un electrodo de retorno electroquirurgico, o un electrodo de EEG a la piel o el tejido mucoso de un paciente. Estas aplicaciones implican la modification de la composicion de un modo tal que contenga una especie conductora. Algunas especies conductoras adecuadas son electrolitos ionicamente conductores, particularmente los que se usan normalmente en la fabrication de los adhesivos conductores usados para aplicacion a la piel y otras superficies corporales, e incluyen sales inorganicas ionizables, compuestos organicos, o combinaciones de ambos. Algunos ejemplos de electrolitos ionicamente conductores incluyen, pero no se limitan a, sulfato de amonio, acetato de amonio, acetato de monoetanolamina, acetato de dietanolamina, lactato sodico, citrato sodico, acetato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato sodico, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de litio, perclorato de litio, citrato sodico y cloruro potasico, y pares redox tales como una mezcla de sales ferrica y ferrosa tales como sulfatos y gluconatos. Las sales preferentes son cloruro potasico, cloruro sodico, sulfato de magnesio, y acetato de magnesio, y el cloruro potasico es la mas preferente para aplicaciones de EEG. Aunque puede estar presente practicamente cualquier cantidad de electrolito en las composiciones adhesivas de la invencion, es preferente que cualquier electrolito presente este en una concentration en el intervalo de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 15 % en peso de la composicion de hidrogel. El procedimiento descrito en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.846.558 de Nielsen et al. para fabricar electrodos biomedicos se puede adaptar para su uso con las composiciones de hidrogel de la invencion. Tambien se pueden usar otros procedimientos de fabricacion adecuados, como entenderan los expertos en la materia.
Tambien se pueden anadir agentes antimicrobianos a las composiciones de la invencion. Los agentes antimicrobianos funcionan destruyendo microbios, evitando su action patogena, y/o inhibiendo su crecimiento. Las propiedades deseables de los agentes antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a: (1) la capacidad de inactivar bacterias, virus, y hongos, (2) la capacidad de ser eficaces en minutos de aplicacion y mucho despues de la aplicacion inicial, (3) coste, (4) compatibilidad con otros componentes de la composicion, (5) estabilidad a temperatura ambiente, y (6) carencia de toxicidad.
Se pueden incorporar antioxidantes a las composiciones de la invencion en lugar de o ademas de cualquier agente antimicrobiano. Los antioxidantes son agentes que inhiben la oxidation y de ese modo previenen el deterioro de las preparaciones mediante la oxidacion. Algunos antioxidantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitation, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato sodico, sulfoxilato formaldehldo sodico y metabisulfito sodico y otros conocidos por los expertos habituales en la materia. Otros antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, vitamina C, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), bisulfito sodico, vitamina E y sus derivados, galato de propilo, derivados de sulfito, y otros conocidos por los expertos habituales en la materia.
Otros conservantes que se pueden incorporar a las presentes composiciones incluyen, a modo de ejemplo, p-cloro- m-cresol, alcohol feniletllico, alcohol fenoxietllico, clorobutanol, ester de metilo del acido 4-hidroxibenzoico, ester de propilo del acido 4-hidroxibenzoico, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, diacetato o gluconato de clorhexidina, etanol, y propilenglicol.
Se ha de entender que debido a que las composiciones adhesivas de la invencion son utiles en una diversidad de contextos, la conveniencia o necesidad de ciertos aditivos puede diferir dependiendo del uso destinado. Las aplicaciones en las que las composiciones adhesivas de la invencion son utiles incluyen, por ejemplo: sistemas de suministro de farmacos; vendaje de heridas; hidrogeles conductores; cojines de alivio de presion para aplicacion a la piel incluyendo cojines para el talon, almohadillas para el codo, almohadillas para la rodilla, almohadillas para la espinilla, almohadillas para el antebrazo, almohadillas para la muneca, almohadillas para los dedos, almohadillas para durezas, almohadillas para callos, almohadillas para ampollas, almohadillas para juanetes, almohadillas para
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los dedos de los pies, todas las cuales pueden incluir agentes activos; aplicaciones intraorales tales como tiras blanqueadoras dentales, pellculas para refrescar el aliento, y productos de cuidado oral para tratar irritacion de la garganta, llagas en la boca, gingivitis, infecciones periodontales y orales, lesiones periodontales, o caries o deterioro dental; adhesivos para fijar dispositivos medicos, sistemas de diagnostico y otros dispositivos a la superficie corporal; selladores para dispositivos de ostomla, protesis, y mascaras faciales; materiales para absorber sonido, vibraciones, e impactos; vehlculos en productos de geles cosmeticos y cosmeceuticos; y muchos otros usos conocidos o facilmente determinables por los expertos habituales en la materia, o aun no descubiertos.
Metodologlas de fabricacion:
Las propiedades de las composiciones de la invention se controlan facilmente ajustando uno o mas parametros durante su fabricacion. Por ejemplo, la fuerza adhesiva de la composition se puede aumentar, disminuir, o eliminar durante la fabricacion, variando el tipo y/o la cantidad de diferentes componentes, o cambiando el modo de fabricacion. Tambien se deberla observar que las composiciones preparadas usando un proceso de extrusion en estado fundido convencional generalmente, aunque no necesariamente, exhiben propiedades algo diferentes con respecto a las composiciones preparadas usando una tecnica de fusion en solution; por ejemplo, la extrusion en estado fundido es por lo general mas util para preparar composiciones adhesivas que tengan una adherencia menor que las correspondientes composiciones adhesivas preparadas usando fusion en solucion.
Las composiciones que se describen en el presente documento son generalmente extruibles en estado fundido, y de ese modo se pueden preparar usando un proceso sencillo de mezcla y extrusion. Los componentes de la composicion se pesan y a continuation se mezclan usando, por ejemplo, una mezcladora Brabender o Baker Perkins, generalmente, aunque no necesariamente, a una temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 90 a 170 °C, por lo general de 100 a 140 °C. Se pueden anadir disolventes o agua si se desea. La composicion resultante se puede extruir usando una extrusora de husillo individual o doble, o convertirse en microgranulos. Alternativamente, los componentes se pueden fundir a la vez, y a continuacion mezclar antes de la extrusion. La composicion se puede extruir hasta un espesor deseado directamente sobre un sustrato o miembro de soporte adecuado. La composicion tambien se puede extruir en primer lugar, y a continuacion presionar contra un miembro de soporte o laminar en un miembro de soporte. Tambien se puede incluir un revestimiento liberable. El espesor de la pellcula resultante, para la mayorla de los fines, estara en el intervalo de aproximadamente 0,050 mm a 0,80 mm, mas habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,37 a 0,47 mm.
Alternativamente, las composiciones se pueden preparar por fusion en solucion, mezclando los componentes en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente volatil tal como acetato de etilo, o alcanoles inferiores (por ejemplo, etanol, alcohol isopropllico, etc.) son particularmente preferentes, a una concentration por lo general en el intervalo de aproximadamente un 35 a un 60 % p/v. La solucion se funde sobre un sustrato, miembro de soporte o revestimiento liberable, como anteriormente. Tanto la mezcla como la fusion se llevan a cabo preferentemente a temperatura ambiente. El material revestido con la pellcula se calienta a continuacion a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80 a 100 °C, de forma optima aproximadamente 90 °C, durante un perlodo de tiempo en intervalo de aproximadamente una a cuatro horas, de forma optima aproximadamente dos horas.
En la selection de los componentes para su incorporation en una composicion adhesiva de la invencion, se selecciona en primer lugar el pollmero hidrofilo formador de pellcula. A continuacion, se selecciona un pollmero multifuncional complementario, con grupos funcionales recurrentes capaces de union no covalente a los grupos polares recurrentes en al menos un segmento lineal del pollmero hidrofilo. El pollmero multifuncional complementario sirve como reticulador no covalente "de tipo escalera" en que la union no covalente al pollmero formador de pellcula da como resultado la formation de un complejo de interpollmero de tipo escalera. A continuacion se selecciona el plastificante que, como se indica en otra parte en el presente documento, es un oligomero lineal difuncional capaz de formar un puente entre un grupo polar de una cadena del pollmero formador de pellcula y un grupo polar de una segunda cadena del pollmero formador de pellcula, formando de ese modo un complejo reticulado "de tipo carcasa". La cantidad del pollmero formador de pellcula es mayor que la cantidad del pollmero multifuncional complementario y tambien es mayor que la cantidad del oligomero lineal difuncional.
Se pueden combinar aditivos opcionales, incluyendo agentes farmacologicamente activos y agentes cosmeceuticos, con los pollmeros y el oligomero durante la preparation del adhesivo. Alternativamente, se puede anadir un aditivo despues de que los componentes se hayan mezclado y se haya preparado la composicion. Un metodo para cargar la composicion con un agente activo implica, por ejemplo, proporcionar una capa de la composicion sobre un sustrato, revestir la capa con una solucion del agente activo, colocar un revestimiento de liberation en la parte superior de la capa de agente activo, y permitir que el agente activo se absorba en la composicion.
Se puede incluir en las composiciones de la invencion cualquier aroma natural o sintetico, tal como los descritos en Chemicals Used in Food Processing, Pub. N.° 1274, National Academy de Sciences, paginas 63-258. Algunos aromas adecuados incluyen gaulteria, menta, menta verde, mentol, aromas frutales, vainilla, canela, especies, aceites aromaticos (aceite de clavo) y oleorresinas, como se conoce en la tecnica, as! como combinaciones de los mismos. La cantidad de aroma empleada es normalmente una cuestion de preferencia, sujeta a factores tales como el tipo de aroma, el aroma individual, y la fuerza deseada.
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Parte experimental:
Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos habituales en la materia una divulgacion y descripcion completa de la forma de fabricar las composiciones adhesivas de la invencion, y no se pretende que limiten el ambito de lo que los presentes inventores consideran la invencion. Se han realizado esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los valores (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.) pero se deberlan suponer algunos errores y desviaciones. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, la temperatura es en grados Celsius (°C), y la presion es o esta cerca de la presion atmosferica.
Las abreviaturas que se usan en los ejemplos son las que siguen a continuacion:
AA: acido adlpico (Aldrich)
ATBC: citrato de acetiltributilo (Rohm America Inc.)
ATEC; citrato de acetiltrietilo (Rohm America Inc.)
Cab-O-Sil M5: dioxido de silicona sintetico suministrado por Cabot Corporation en forma de un polvo finamente micronizado.
Carbopol 974: acido poliacrllico reticulado qulmicamente (Noveon, Inc.)
Eudragit E100: copollmero de metacrilato de N-dimetilaminoetilo (Rohm America Inc.)
Eudragit L 100-55: copollmero de acido metacrllico (Rohm America Inc.)
Eudragit L 100: copollmero de acido metacrllico (Rohm America Inc.)
Eudragit S 100: copollmero de acido metacrllico (Rohm America Inc.)
Gantrez ES-425: copollmero de monobutil eter de acido maleico - metilvinil eter (ISP)
Gantrez S-97: copollmero de acido maleico - metilvinil eter (ISP)
HPC: hidroxipropilcelulosa
HPMCP: ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa
Kollidon CLM: polivinilpirrolidona reticulada flsicamente suministrada por BASF en forma de un polvo finamente micronizado.
Oppanol B-15: poliisobutileno (PIB) Mw = 75.000 g/mol (BASF)
PVP K90 PVP K30 PEG 400
polivinilpirrolidona Kollidon 90F (BASF)
polivinilpirrolidona Kollidon 30F (BASF) polietilenglicol 400
Sylvagum RE 85K: ester de glicerol de colofonia de aceite de sebo (Arizona Chemical) TBC: citrato de tributilo (Rohm America Inc.)
TEC: citrato de trietilo (Rohm America Inc.)
Ejemplo 1
Preparacion y propiedades de composiciones adhesivas basadas en complejos de interpollmero de tipo escalera
En el presente ejemplo, se usa Eudragit E-100 como el pollmero formador de pellcula, que es un copollmero de metacrilato de 2-dimetilaminoetilo (DMAEMA), metacrilato de butilo, y metacrilato de metilo (2:1:1). Las unidades de monomero de DMAEMA son capaces de formar enlaces electrostaticos con los grupos carboxilo del reticulador de tipo escalera, Eudragit L 100-55 y Eudragit S-100 (copollmero de acido metacrllico con metacrilato de metilo, 1:2). De este modo, estas mezcla se representan mezclas triples de dos pollmeros de calidad Eudragit (E-100 y L 100-55, o S-100) con plastificantes apropiados de unidades hidrofobas en Eudragit, tales como citrato de tributilo (TBC), citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltributilo (ATBC) y citrato de acetiltrietilo (ATEC) (vease el Esquema de la Figura 4).
Muestra
Composicion de la mezcla, % en peso Fraccion Sol, % Relacion de hinchamiento
Pollmero formador de pellcula: Eudragit E- 100
Reticulador de tipo escalera: Eudragit L 10055 o S-100 Reticulador de tipo carcasa
1a
68 L 100-55 PEG-400 25,5 2,75
7 25
1b
68 L 100-55 TBC 15,06 2,45
7 25
1c
68 L 100-55 TEC 18,62 2,64
7 25
1d
68 S-100 TEC 19,67 1,15
7 25
1e
62,5 L 100-55 TEC 27,86 3,31
12,5 25
5
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15
20
25
30
35
40
45
Composicion de la mezcla, % en peso
Pollmero formador de Reticulador de tipo Reticulador Fraccion
pellcula: Eudragit E- escalera: Eudragit L 100- de tipo Sol, Relacion de
Muestra
100 55 o S-100 carcasa % hinchamiento
1f
62,5 S-100 TEC 26,88 4,43
12,5 25
Preparacion de pellculas. Se disolvieron las cantidades requeridas de TEC, Eudragit E100 y Eudragit L100-55 que se indican en la Tabla Ej-1 en etanol con agitacion vigorosa. La relacion en peso de etanol/Eudragit E100 fue 7/3 en todos los casos. La mezcla se agito durante 2 horas para obtener una solucion homogenea. La solucion se almaceno durante 5 horas para dejar que se disiparan las burbujas de aire. Las pellculas de pollmero se prepararon por fusion en solucion sobre un soporte de PET y a continuacion secado a temperatura ambiente durante 3 dlas. Se obtuvieron pellculas de 0,20 ± 0,04 mm de espesor.
Las propiedades mecanicas y adhesivas de las pellculas de Eudragit E100/Eudragit L100-55/TEC se sometieron ensayo con ensayos de traccion y adherencia de sonda como se ha indicado anteriormente. Los valores de esfuerzo maximo y trabajo maximo de desunion adhesiva para las pellculas sometidas a ensayo se documentan en la Tabla Ej-1, mientras que el ensayo de traccion y curvas de esfuerzo-deformacion de adherencia de sonda pertinentes se presentan en las Figuras 5-7.
Tabla Ejemplo 1
composicion
W desunion J/m2 Esfuerzo maximo, MPa
Eudragit E-100, gramos Eudragit L 100-55, gramos TEC, gramos
Ej 1-1
68,2 6,8 25 3 0,24
Ej 1-2
59,1 5,9 35 31 0,44
Ej 1-3
50 5 45 40 0,44
Ej 1-4
45,5 4,5 50 41 0,29
Ej 1-5
36,4 3,6 60 22 0,16
Los aditivos sensibles a la presion basados en mezclas de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 con plastificantes se describieron en primer lugar en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.063.399 de Assmus et al. Aunque en esta patente no se realizo ninguna indicacion de que esta formulacion perteneciera a una clase mas amplia de adhesivos de complejo de interpollmero, los presentes inventores consideramos el Ejemplo 9 de la presente invencion como referencia. Como han indicado Assmus et al., las propiedades adhesivas de las mezclas son funcion de sus composiciones. Con el fin de obtener las herramientas de manipulacion de la adhesion y ofrecer un intervalo de adhesivos distintos que no se hayan desvelado ya en la bibliografla, en este ejemplo los presentes inventores tenemos que conseguir una nueva percepcion de las funciones de cada componente de la mezcla en el control de la adhesion.
Las caracterlsticas de las curvas de esfuerzo-deformacion de traccion hacen posible la evaluacion de la fuerza cohesiva en terminos de esfuerzo de traccion maximo en la fractura de la pellcula adhesiva, mientras que el volumen libre se puede evaluar cualitativamente en terminos de la elongacion maxima en la ruptura. El area bajo la curva de esfuerzo-deformacion representa el trabajo de deformacion viscoelastica del pollmero hasta la ruptura, y este valor correlaciona con el trabajo de desunion adhesiva (vease Feldstein M.M. "Molecular Fundamentals of Pressure- Sensitive Adhesion" en Benedek I. "Development and Manufacture of Pressure-Sensitive Products", Marcel Dekker, N.Y., 2005, capltulo 4, pp. 179-215). Como se observa a partir de las curvas de esfuerzo-deformacion de traccion de la Figura 5, la mezcla del pollmero formador de pellcula con el reticulador de tipo escalera en una relacion de [FFP]:[LLC] = 10:1 conduce a un aumento drastico de la fuerza cohesiva (el valor del esfuerzo final aumenta en 6,6 veces), mientras que el volumen libre disminuye sensiblemente (el valor de la elongacion maxima disminuye en un factor de 4,3).
Las propiedades adhesivas de las mezclas binarias de Eudragit E-100 y Eudragit L-100-55 con plastificantes apropiados fueron los objetos de los documentos de Patente de Estados Unidos n.° 5.133.970 de Petereit y Roth y n.° 5.296.512 de Beier et al., respectivamente. Como han mostrado los resultados del ensayo de adherencia de sonda (Figura 6), con una concentracion de plastificante comparativamente baja (25 % en peso) la mezcla de copollmeros de Eudragit E-100 y Eudragit L-100-55 exhibe una baja adherencia y mecanismo adhesivo de desunion sin fibrilacion. Con el aumento del contenido de plastificante, el esfuerzo de pico crece rapidamente consiguiendo el maximo con un 35 - 45 % en peso de TEC. Respectivamente, y la elongacion maxima en la separacion de sonda
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aumenta. Sin embargo, si el valor de pico de esfuerzo pasa a traves de un maximo en un 35-45 % en peso de concentracion de plastificante, la cantidad total de energia disipada tiene un maximo en un 45 - 50 % en peso de TEC, cuando el proceso de fibrilacion es mucho mas elaborado y la mezcla demuestra un flujo de elongacion apreciable. El siguiente aumento en la concentracion de plastificante conduce a composiciones cohesivamente debiles, que dejan un resto de adhesivo en la superficie de la sonda despues de la desunion.
La tecnologia de mezcla de polimeros permite una facil manipulacion del equilibrio especifico entre la fuerza cohesiva y la fluidez de la composicion adhesiva mediante el aumento del contenido del reticulador de tipo escalera. Como se deduce a partir de las curvas de esfuerzo-deformacion presentadas en la Figura 7, la mezcla binaria del polimero formador de pelicula (Eudragit E-100) con un 35 % en peso de plastificante TEC que no contiene ningun reticulador es un fluido altamente adherente y se desune cohesivamente con altos valores de elongacion relativa dejando el resto del adhesivo en la superficie de la sonda. La mezcla del polimero formador de pelicula con el reticulador de tipo escalera complementario en una relacion de [FFP]:[LLC] = 10:1 conduce a un cambio inmediato del mecanismo de desunion de cohesivo a adhesivo, mientras que la adherencia (esfuerzo maximo) esta controlada principalmente por el polimero formador de pelicula.
Ejemplo 2
Mejora de la adhesion del complejo de interpolimero plastificado de tipo escalera mediante la incorporation de agentes adherentes
El documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.063.399 de Assmus et al. no describe todas las herramientas necesarias para mejorar la adhesion de las mezclas triples de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 - TEC. Una de tales herramientas es mezclar las mezclas de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 - TEC con agentes adherentes. Debido al equilibrio optimo hidrofilo-hidrofobo, los adhesivos anfifilicos basados en complejos de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 resultaron ser miscibles con agentes adherentes, que se usan ampliamente en la tecnologia adhesiva para mejorar la adherencia. Como se deduce de los datos que se muestran en la Tabla y la Figura 8, la adicion del agente adherente Sylvagum RE 85K (ester de glicerol de colofonia de aceite de sebo) mejora basicamente el rendimiento adhesivo del adhesivo mezclado. Aunque los plastificantes contribuyen principalmente al aumento de la capacidad material para desarrollar grandes deformaciones bajo un esfuerzo de separation, el agente adherente mejora sensiblemente su fuerza cohesiva mediante el aumento del valor Umax.
Ej. n.°
FFP LLC Plastificante Agente adherente Wdes, J/m2 Umax, MPa
2a
Eudragit E-100, 59,1 Ninguno Citrato de acetiltributilo, 35 SYLVAGUM RE85K, Resina, 5,9 104 0,6
2b
Eudragit E- 100, 57,3 Eudragit L 100-55, 5,7 Citrato de trietilo, 30 SYLVAGUM RE85K, Resina, 7 32 0,6
2c
Eudragit E-100, 61,8 Eudragit L 100-55, 6,2 Citrato de trietilo, 25 SYLVAGUM RE85K, Resina, 7 20 0,66
2d
Eudragit E-100, 70,9 Eudragit L 100-55, 7,1 Citrato de trietilo, 15 SYLVAGUM RE85K, Resina, 7
Los datos presentados en los Ejemplos 2e - 2g e ilustrados en la Figura 9 demuestran el efecto de la concentracion de agente adherente (Resina SYLVAGUM RE85K) en las propiedades adhesivas de FFP, Eudragit E-100, plastificado con un 25 % en peso de ATBC en ausencia de cualquier LLC. La adicion del agente adherente da como resultado un aumento de la adherencia que pasa a traves de un maximo en un 25 % de concentracion de SYLVAGUM.
Ej. n.°
FFP Plastificante Agente adherente Wdes, J/m2 Umax, MPa
2e
Eudragit E-100, 70 Citrato de acetiltributilo, 25 SYLVAGUM RE85K, Resina, 5 10 0,48
2f
Eudragit E-100, 60 Citrato de acetiltributilo, 25 SYLVAGUM RE85K, Resina, 15 26 0,8
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Ej. n.°
FFP Plastificante Agente adherente Wdes, J/m2 ^maxi MPa
2g
Eudragit E-100, 50 Citrato de acetiltributilo, 25 SYLVAGUM RE85K, Resina, 25 43 0,97
Los Ejemplos 2h - 2i exhiben lo drastico que es el aumento de adhesion si el uso del agente adherente SYLVAGUM va acompanado del aumento de la concentracion de plastificante.
Ej. n.°
FFP Plastificante Agente adherente Wdes, J/m2 ^max* MPa
2h
Eudragit E-100, 68,2 Citrato de acetiltributilo, 25 SYLVAGUM RE85K, Resina, 6,8 11 0,4
2i
Eudragit E-100, 59,1 Citrato de acetiltributilo, 35 SYLVAGUM RE85K, Resina, 5,9 104 0,6
Los Ejemplos 2k - 2m demuestran como la adhesion de las mezclas de Eudragit E-100 - Eudragit L-100 55 (10:1) se puede optimizar mediante el efecto combinado del plastificante y el agente adherente:
Ej. n.°
FFP LLC Plastificante Agente adherente Wdes, J/m2 Gmax> MPa
2k
Eudragit E-100, 57,3 Eudragit L-100- 55 5,7 Citrato de trietilo, 30 SYLVAGUM RE85K, Resina, 7 32 0,6
2l
Eudragit E-100, 61,8 Eudragit L- 100-55 6,2 Citrato de trietilo, 25 SYLVAGUM RE85K, Resina, 7 20 0,66
2m
Eudragit E-100, 52,4 Eudragit L- 100-55 2,6 Citrato de trietilo, 25 SYLVAGUM RE85K, Resina, 5,9 120 1,23
Como se observa a partir de los datos presentados en la Figura 10, la Resina SYLVAGUM no es un agente adherente individual que sea miscible con el complejo electrostatico de tipo escalera Eudragit E-100 - Eudragit L- 100-55, plastificado con TEC. Un agente adherente alternativo, que es miscible con esta mezcla, es Oppanol B15, un PIB de peso molecular promedio de 75.000 g/mol.
Ejemplo 3
Composiciones adhesivas basadas en el complejo de tipo carcasa de polibase Eudragit E-100 y su combinacion con la reticulacion electrostatica de tipo escalera
El pollmero formador de pellcula, mostrado a modo de ejemplo en la presente descripcion con polibase Eudragit E- 100, se puede convertir en la forma de adhesivo sensible a la presion no solo mediante plastificado con TEC, sino tambien por adicion a esta mezcla de acidos carboxllicos superiores que tienen de 8 a 20 atomos de carbono y acidos dicarboxllicos que tienen de 2 a 8 atomos de carbono (documento de Patente de Estados Unidos 5.113.970 de Petereit y Roth). Como se demuestra partir de los datos presentados en la Tabla Ej.3 (veanse los ejemplos 3a y 3b), las mezclas de Eudragit E-100 con TEC y acido adlpico (AA, acido dicarboxllico que tiene 6 atomos de carbono) son buenos adhesivos de contacto para la piel. Formando dos enlaces electrostaticos a traves de ambos grupos carboxilo terminales en la cadena corta de AA, el AA actua como el reticulador de tipo carcasa de los grupos trialquilamino en la polibase Eudragit E-100. La incorporation adicional de AA en el complejo de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 de tipo escalera plastificado proporciona las mezclas indicadas en Ej. 3c - 3f (Figura 11), que son buenos bioadhesivos que demuestran adherencia a sustratos biologicos altamente humedecidos tales como dientes y mucosa oral. Como es evidente a partir de las curvas de adherencia de sonda presentadas en la Figura 11, cuanto
menor es el contenido de LLC (Eudragit L-100-55), mayor es la adhesion. Debido a que las uniones de la red de tipo carcasa consisten en enlaces electrostaticos individuales a diferencia de la red de tipo escalera, donde las uniones estan compuestas por una secuencia de enlaces multiples (vease el esquema de la Figura 4), la red de tipo carcasa se puede romper y reformar con mayor facilidad que la red de tipo escalera. Por esta razon, los adhesivos que 5 implican el tipo carcasa de reticulacion no covalente son solubles con mucha mayor facilidad en agua que las estructuras basadas en el complejo de tipo escalera.
Tabla Ejemplo 3
Propiedades de las composiciones que implican acido adlpico (AA)
10 _____________________como reticulador ^ de tipo carcasa de polibase Eudragit E-100_____________________
Propiedades investigadas
Ejemplo
Componentes Relaciones, SF, % SR Adhesion a Wadh, J/m2 ^maxi MPa
n.°
% en peso tampon pH = 5,6 dientes mejilla enclas brazo
Eu E-100 67
3a
Acido adlpico 8 * Q LL SI NO NO SI 200 1,25
TEC 25
Eu E-100 60
3b
Acido adlpico 15 FD SI NO SI SI 150 0,9
TEC 25
Eu E-100 61
3c
Eu L-100-55 6 73,6 3,6 SI SI SI NO 23 0,8
Acido adlpico
8
TEC 25
Eu E-100 54,5
3d
Eu L-100-55 5,5 FD SI SI SI NO 19 0,6
Acido adlpico
15
TEC 25
Eu E-100 63,8
3e
Eu L-100-55 3,2 FD SI NO NO NO 64 1,26
Acido adlpico
8
TEC 25
Eu E-100 57
3f
Eu L-100-55 3 FD SI NO NO NO 59 0,99
Acido adlpico
15
TEC 25
*) disolucion completa
Se ha descubierto que otros reticuladores de tipo carcasa apropiados de Eudragit E-100 FFP son PEG-acido dicarboxllico y diacidos que tienen de 2 a 6 atomos de carbono entre los grupos carboxilo.
15 Ejemplo 4
Mejora de la adhesion mediante ionizacion parcial del pollmero formador de pellcula Eudragit E-100 y el reticulador de tipo escalera (Eudragit L-100-55)
20 Otra herramienta altamente eficaz para mejorar la adhesion de las mezclas de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 - TEC, que tampoco se explora en el documento de patente de Estados Unidos n.° 6.063.399 de Assmus et al. mencionado anteriormente, se indica mediante el impacto conveniente de la ionizacion parcial de macromoleculas de polielectrolitos en el complejo interpollmero. Los adhesivos anfifllicos basados en mezclas de Eudragit E-100 -
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Eudragit L-100-55 implican dos polielectrolitos complementarios: poliacido y polibase. El pollmero formador de pellcula, Eudragit E-100, representa el ultimo. Por lo tanto, la adhesion de los adhesivos de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 se puede ver afectada por la ionizacion parcial de las macromoleculas tanto de poliacido como de polibase.
Las Figuras 12 y 13 ilustran el procedimiento de ionizacion parcial de la polibase Eudragit E-100 y la polibase Eudragit L-100-55 con las cantidades correspondientes de agentes de neutralizacion, HCl y NaOH, respectivamente. Con el fin de determinar las cantidades de acido y alcali necesarias para la ionizacion parcial del polielectrolito pertinente hasta el grado deseable, se debe medir en primer lugar la curva de valoracion. Teniendo en cuenta que el salto de pH corresponde a un 100 % de ionizacion del polielectrolito, la cantidad de agente de neutralizacion necesaria para un 20 % de ionizacion del polielectrolito constituye una quinta fraccion de la cantidad total (equivalente) del acido o alcali.
Como es evidente partir de los datos presentados en la Tabla Ej.4, la adherencia mejora basicamente con el tratamiento de Eudragit L-100-55 con solucion de NaOH. La mejora de adherencia se hace comparativamente insignificante cuando el grado de ionizacion excede de un 5 %.
Tabla Ejemplo 4
Ej. n.°
FFP LLC Plastificante Modificador de pH Wadh, J/m2 ^maxi MPa
4a
Eudragit E-100, 61,8 Eudragit L 100-55, 6,2 Citrato de trietilo, 25 NaOH 5 % de ionizacion 18,5 0,73
4b
Eudragit E-100, 61,8 Eudragit L 100-55, 6,2 Citrato de trietilo, 25 NaOH 10 % de ionizacion 20 0,77
4c
Eudragit E-100, 59,1 Eudragit L 100-55, 5,9 Citrato de trietilo, 35 NaOH 5 % de ionizacion 54 0,83
4d
Eudragit E-100, 59,1 Eudragit L 100-55, 5,9 Citrato de trietilo, 35 NaOH 10 % de ionizacion 57 0,97
4e
Eudragit E-100, 61,8 Eudragit L 100-55, 6,2 Citrato de trietilo, 25 HCl 5 % de ionizacion 23 0,82
4f
Eudragit E-100, 61,8 Eudragit L 100-55, 6,2 Citrato de trietilo, 25 HCl 10 % de ionizacion 68 1,3
4g
Eudragit E-100, 59,1 Eudragit L 100-55, 5,9 Citrato de trietilo, 35 HCl 5 % de ionizacion 50 0,82
4h
Eudragit E-100, 59,1 Eudragit L 100-55, 5,9 Citrato de trietilo, 35 HCl 10 % de ionizacion 77 0,93
Como se muestra a partir de las curvas de esfuerzo-deformacion de la Figura 14, para adhesivos comparativamente ductiles (mostrados a modo de ejemplo aqul mediante la composicion que contiene un 35 % en peso de plastificante), que revelan fibrilacion (una meseta en las curvas de esfuerzo-deformacion), la ionizacion parcial de la polibase formadora de pellcula Eudragit E-100 con solucion de HCl mejora la fuerza cohesiva drasticamente y la desunion adhesiva sin fibrilacion. La elongacion maxima en el punto de desunion disminuye en primer lugar con un 5 % de ionizacion y a continuacion aumenta de nuevo (con un 10 % de ionizacion), lo que implica que con un grado comparativamente pequeno de ionizacion de cadena de pollmero, la mejora de la fuerza cohesiva es un factor predominante, mientras que el aumento adicional del grado de ionizacion va acompanado de la formacion de un gran volumen libre. La mejora de la fuerza cohesiva tiende a un maximo por encima de un 10 % de ionizacion del pollmero formador de pellcula.
Comparando los datos de adherencia de sonda presentados en las Figuras 14 y 15 y en la Tabla Ej. 4, se puede observar que, cualitativamente, los mecanismos de mejora de adherencia mediante ionizacion del reticulador de tipo escalera y del pollmero formador de pellcula son similares. Sin embargo, como se deduce a partir de los datos que se muestran en la Figura 15, en terminos cuantitativos, el efecto de la ionizacion de la polibase formadora de pellcula en la adhesion es mucho mas fuerte que el observado para el poliacido reticulador de tipo escalera.
Si tanto el pollmero formador de pellcula como el reticulador de tipo escalera estan ionizados previamente por tratamiento, respectivamente, con soluciones de HCl y NaOH, entonces el enlace ionico entre los grupos cationicos
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del copollmero Eudragit E-100 y los grupos anionicos del copollmero Eudragit L-100-55 contribuye al comportamiento adhesivo del complejo de interpollmero junto con los enlaces de hidrogeno formados entre los grupos sin cargar. Como se deduce a partir de los datos que se muestran en la Figura 16, en este caso, las propiedades adhesivas del complejo son intermedias entre las presentadas por el complejo que implica la ionizacion parcial del pollmero formador de pellcula o el reticulador de tipo escalera. Los efectos de la ionizacion macromolecular en la adherencia de composiciones adhesivas que implican polielectrolitos nunca se habla informado anteriormente.
La ionizacion parcial del 10 % del reticulador de tipo escalera (Eudragit L-100-55) en el complejo de interpollmero con el pollmero formador de pellcula Eudragit E-100 no afecta al hinchamiento y la disolucion del adhesivo. Sin embargo, el 10 % de ionizacion del pollmero formador de pellcula con solucion de HCl da como resultado un aumento apreciable de la relacion de hinchamiento de 3,5 a 22,5, mientras que la cantidad de fraccion soluble tiene un efecto comparativamente insignificante en el valor de la fraccion soluble.
Si la polibase y el poliacido del complejo de tipo escalera Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 se intercambian de un modo tal que el poliacido (Eudragit L-100-55) sirve como pollmero formador de pellcula y la polibase (Eudragit E- 100) es el reticulador de tipo escalera, se obtienen materiales adhesivos en los que el tratamiento con NaOH tiene un efecto mayor en la adhesion y la absorcion.
Ejemplo 5
Mejora de la adhesion de mezclas de PVP-PEG-Eudragit L-100-55 por medio de la ionizacion parcial del reticulador de tipo escalera
Los complejos de interpollmero de enlace de hidrogeno que combinan los tipos escalera y carcasa de reticulacion no covalente, que se muestran de forma esquematica en la Figura 3, comparten las propiedades de los adhesivos y bioadhesivos sensibles a la presion (vease el documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos con numero de serie 10/936,887 de Feldstein et al. para "Method of Preparing Polymeric Adhesive Compositions Utilizing the Mechanism of Interaction Between The Polymer Components", presentado el 8 de septiembre de 2004). El efecto de la ionizacion parcial de Eudragit L-100-55 en las propiedades adhesivas de PVP/PEG/Eudragit L-100-55 se muestra mediante el presente ejemplo.
Preparacion de pellculas. Se disolvieron 30 g de PEG400 en 280 g de una mezcla de agua/etanol (1:1). Se disolvio la cantidad requerida de hidroxido sodico (como se indica en la Tabla Ej-5 ). Con agitacion vigorosa, se anadieron 12 g de Eudragit L-100-55 en polvo seguido de la adicion de 58 g de PVP (K90) en polvo. La mezcla se agito durante 2 horas para obtener una solucion homogenea. La solucion se almaceno durante 5 horas para permitir que se disiparan las burbujas de aire. Las pellculas de pollmero se prepararon por fusion en solucion sobre un soporte de PET con secado posterior a temperatura ambiente durante 3 dlas. Se obtuvieron pellculas de 0,20 ± 0,04 mm de espesor. Se midio el contenido de agua de las pellculas gravimetricamente mediante la perdida de peso a 120 °C. Se obtuvieron pellculas con un grado de hidratacion del 12 ± 0,5 % en peso.
Tabla Ejemplo 5
PVP, gramos PEG 400, gramos Eudragit L100-55, gramos NaOH, gramos Eudragit L100-55 ionizacion, %
Ej 5-1
58 30 12 0 0
Ej 5-2
58 30 12 0,129 5
Ej 5-3
58 30 12 0,258 10
Ej 5-4
58 30 12 0,516 20
Como resulta evidente partir de las curvas de esfuerzo-deformacion de la Figura 17, la ionizacion parcial del reticulador de tipo escalera de las mezclas con complejos de tipo carcasa de PVP-PEG mejora la adhesion sustancialmente pero no cambia el mecanismo de deformacion adhesiva del proceso de desunion. El ultimo permanece siendo adhesivo (ningun resto de material adhesivo en la superficie de la sonda despues de la desunion). La mejora de adherencia y adhesion tiende a un maximo en un 10 % de ionizacion del reticulador de tipo escalera. Tal mecanismo de mejora de adherencia tambien se ha establecido por primera vez.
Ejemplo 6
Otras composiciones adhesivas basadas en complejos de interpollmero de tipo escalera plastificados
Eudragit E-100 es un ejemplo habitual y comparativamente bien estudiado pero no el unico representativo de una polibase adecuada para la formulacion de adhesivos basados en complejos de interpollmero de tipo escalera con poliacidos. Otras polibases apropiadas incluyen homopollmeros y copollmeros de vinil amina o quitosano entre los
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polielectrolitos, y PVP o PNIPAM entre los no polielectrolitos. A modo de ejemplo, la siguiente Tabla indica las propiedades adhesivas de las mezclas de PVP K-90 de alto peso molecular (polimero formador de pelicula) con Eudragit L-100-55 como reticulador de tipo escalera, plastificado con TEC. La composition invertida en la que el Eudragit L-100-55 sirve como el polimero formador de pelicula y la PVP como el reticulador de tipo escalera tambien se preparo y caracterizo. Estas composiciones difieren de las que se describen en los Ejemplos 1-3 en la carencia de reticulation de tipo carcasa y, en consecuencia, representan otros ejemplos de los adhesivos basados en complejos de interpolimero de tipo escalera que se muestran de forma esquematica en la Figura 4. Las composiciones se prepararon por un metodo de fusion-secado a parti r de soluciones de etanol.
Ej. n.°
FFP LLC Plastificante Wdes, J/m2 ^maxi MPa
6a
PVP K-90 60,2 Eudragit L 100-55, 9,8 Citrato de trietilo, 30 24 0,77
6b
PVP K-90 50,1 Eudragit L 100-55, 9,9 Citrato de trietilo, 40 55 0,97
6c
Eudragit L 100-55, 61,1 PVP K-90 10,9 Citrato de trietilo, 30 44 0,80
En la siguiente composicion, se selecciono Eudragit E-100 como polimero formador de pelicula (polibase) y Gantrez S-97 como el reticulador de tipo escalera (poliacido). El ultimo es un copolimero de acido maleico con metil vinil eter (1:1). Se uso TEC como plastificante. Con agitation vigorosa, el polvo del polimero Gantrez S-97 se anadio lentamente a una solution al 30 % en alcohol etilico de Eudragit E-100, que se habia mezclado previamente con TEC (plastificante), hasta que se obtuvo una dispersion homogenea. Se obtuvo una pelicula homogenea semitransparente usando un procedimiento sencillo de fusion y secado de la dispersion obtenida previamente a temperatura ambiente. Las peliculas preparadas contenian un 25 % en peso de TEC, mientras que la proportion de Eudragit E-100 - Gantrez S-97 vario. La Figura 18 compara las curvas de esfuerzo-deformacion de adherencia de sonda para el complejo de tipo escalera de Eudragit E-100 - Gantrez S-97 con la curva presentada por la composicion de Eudragit E- 100 - Eudragit L-100-55 plastificada con una cantidad equivalente de TEC.
Como se deduce a partir de las curvas que se demuestran en la Figura 18, el reemplazo del reticulador de tipo escalera Eudragit L-100-55 en el complejo con el polimero formador de pelicula Eudragit E-100 por el copolimero mucho mas hidrofilo Gantrez S-97 mejora considerablemente la adherencia.
Mientras que la capacidad de absorcion de agua (medida en terminos de la Relation de Hinchamiento, SR, que es la relation del peso de un gel en estado hinchado con respecto al peso en seco de la fraction de gel) para los adhesivos anfifilicos basados en complejos de tipo escalera plastificados de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 es comparativamente baja, variando de 3 a 6 dependiendo de la composicion, se ve afectada drasticamente por la naturaleza del reticulador de tipo escalera. Como han mostrado los datos de la Figura 19, el reemplazo del Eudragit L-100-55 comparativamente hidrofobo por el mucho mas hidrofilo Gantrez S-97 conduce a un aumento de la relacion de hinchamiento de 4,4 a 89,2. De este modo, las composiciones adhesivas moderadamente absorbentes basadas en complejos de tipo escalera se pueden modificar facilmente para obtener adhesivos superabsorbentes. Los adhesivos superabsorbentes, perfilados mediante la presente invention, representan una nueva clase de materiales farmaceuticos.
Otros reticuladores de tipo escalera adecuados para el polimero Eudragit L-100-55 son acidos alginicos y derivados de celulosa que contienen carboxilo tales como HPMCP. Su mezcla con Eudragit L-100-55 en soluciones se puede facilitar considerablemente por ionization parcial de los polimeros pertinentes.
Eudragit E-100 no es la unica polibase que se puede usar como FFP en las mezclas con la polibase Eudragit L-100- 55. Otros candidatos adecuados como FFP en los complejos de tipo escalera plastificados son Eudragit RS y Eudragit RL. Eudragit RS es un copolimero de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (0,1) con acrilato de etilo (1) y metacrilato de metilo (2), disponible en Rohm Pharma Polymers. Eudragit RL es un copolimero de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo con acrilato de etilo y metacrilato de metilo (0,2:1:2), tambien disponible en Rohm Pharma Polymers. Aunque ambos polimeros TL y RS contienen grupos ionicos, son insolubles en agua debido a la alta concentration de unidades de polimero hidrofobo. Los polimeros Eudragit RL y RS son capaces de formar enlaces ionicos con unidades de polimero que portan carga negativa (aniones carboxilato). El reticulador de tipo escalera apropiado para tales polimeros es Eudragit L-100-55 ionizado.
La siguiente Tabla muestra la composicion de la mezcla adhesiva preparada usando los polimeros Eudragit RL y RS:
Composicion
% en peso
Eudragit RL
49,1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Composicion
% en peso
Eudragit RS
16,4
TEC
28,0
Eudragit L100-55 completamente ionizado
6,5
Con agitacion vigorosa, se disolvio la cantidad apropiada de Eudragit RL en una solucion en etanol de Eudragit RS. Con agitacion, se anadio la cantidad requerida del plastificante citrato de tributilo (TBC) a la solucion en etanol de los dos pollmeros base Eudragit RL y Eudragit RS. A continuacion se disolvio Eudragit L-100-55 completamente ionizado en la mezcla de Eudragit RL/Eudragit RS/TBC. Se obtuvo una pellcula homogenea usando un procedimiento de fusion y secado de la solucion obtenida previamente. La composicion preparada presenta valores de fraccion Sol de un 4,3 % y una relacion de hinchamiento de 2,5. La pellcula homogenea es inicialmente no adherente pero se adhiere fuertemente a la superficie de los dientes proporcionando un buen contacto adhesivo que es estable durante 4 horas.
Otra polibase apropiada para formar complejos de tipo escalera con poliacidos es quitosano.
Ejemplo 7
Efecto de la naturaleza de los plastificantes en las propiedades adhesivas y la capacidad de absorcion de agua del complejo Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55
Las Figuras 20 y 21 ilustran la influencia de la hidrofilicidad de los plastificantes en las propiedades adhesivas y de absorcion de agua de las composiciones basadas en el complejo de interpollmero entre la polibase Eudragit E-100 y el poliacido Eudragit L-100-55. Como resulta evidente parti r de los perfiles de adherencia de sonda que se presentan en la Figura 20, los plastificantes mas hidrofilos (TEC y ATEC) demuestran mecanismos mas ductiles de deformacion bajo esfuerzo de desunion, desarrollando mayores valores de elongacion maxima en comparacion con los mas hidrofobos TBC y TBC, que se comportan como adhesivos solidos y se deforman sin fibrilacion. La adhesion, medida en terminos de trabajo de desunion, disminuye en la serie ATEC = TEC > ATBC > TBC.
De forma correspondiente, la relacion de hinchamiento de las mezclas Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 con los plastificantes TEC, ATEC, TBC, ATBC, disminuye con la disminucion de su hidrofilicidad en la serie TEC > ATEO > TBC > ATBC. Es digno de mencion observar que la naturaleza de los plastificantes afecta a la capacidad de absorcion de agua en menor medida que la adhesion.
Ejemplo 8
Hidrofilizacion de adhesivos anfifllicos basados en complejos de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55
Como se ha mostrado anteriormente, las mezclas adhesivas basadas en complejos de Eudragit E-100 - Eudragit L- 100-55 plastificados son miscibles en plastificantes hidrofobos y agentes adherentes tales como PIB (Oppanol B-15) (vease la Figura 10). Debido a que las unidades de monomero de los complejos de Eudragit E-100 - Eudragit L-100- 55 combinan entidades hidrofilas polares y lipofilas no polares, estos adhesivos pertenecen a la clase de los materiales anfifllicos y tambien son miscibles en pollmeros y cargas hidrofilos e incluso higroscopicos. La hidrofilizacion de adhesivos anfifllicos de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 representa una importante herramienta para mejorar su capacidad de absorcion de agua y modificar la adhesion.
Los datos que se presentan en la Tabla Ej. 8.1 y que se muestran en las Figuras 22 y 23 demuestran el efecto de la mezcla con PVP hidrofila y con sus mezclas adhesivas con PEG-400 en la adhesion y la capacidad de absorcion de agua del complejo de interpollmero de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55, plastificado con un 25 % en peso de TEC. Con agitacion vigorosa, se disolvio la cantidad necesaria de Eudragit L-100-55 en una solucion en etanol de Eudragit E-100. A continuacion se disolvio el plastificante (TEC) en la solucion en etanol de los dos pollmeros precursores. Con agitacion, se disolvio la cantidad apropiada de PVP de bajo peso molecular o mezcla de PVP de bajo peso molecular con PEG 400 en la solucion de etanol de la mezcla de E100/L100-55 con TEC. Estas pellculas se obtuvieron mediante un procedimiento de fusion y secado como se ha descrito anteriormente.
Tabla Ejemplo 8.1
Composiciones y propiedades de mezclas de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 con el plastificante TEC y los ______________________agentes de hidrofobizacion, PVP y PVP-PEG_________________________
Ej. n.°
FFP LLC Plastificante Aditivo Sol SR Wdes, Gmax,
J/m2 MPa
5
10
15
20
25
30
35
Ej. n.°
FFP LLC Plastificante Aditivo Sol SR Wdes, J/m2 ^maxi MPa
8a
Eudragit E-100, Eudragit Citrato de PVP K 30, 15 53,4 9,5 Ninguno Ninguno
58,0 L 100-55, trietilo
5,8 21,2
8b
Eudragit E-100, Eudragit Citrato de PVP K 30, 15 51,7 8,1 Ninguno Ninguno
54,1 L 100-55, trietilo,
5,4 25,5
8c
Eudragit E-100, Eudragit Citrato de PVP PEG 63,8 10,9 20 0,73
52,2 L 100-55, trietilo, K30 400
5,2 19,2 15 8,4
8d
Eudragit E-100, Eudragit Citrato de PVP PEG 60,5 7,1 59,7 0,98
48,7 L 100-55, trietilo, K30 400
4,9 23,0 15 8,4
Las pellculas de las mezclas de Eudragit E-100/Eudragit L100-55/TEC con PVP K-30 fueron semitransparentes, lo que indica su estructura heterogenea. Estas pellculas tuvieron mala o ninguna adherencia inicial a diferencia de las mezclas con el complejo de tipo carcasa de PVP-PEG (Figura 23). Estas ultimas pellculas fueron homogeneas y transparentes.
Como resulta evidente partir de los datos que se presentan en la Tabla Ej. 8.1 y en la Figura 22, la mezcla tanto con PVP como con las mezclas de PVP-PEG conduce a un aumento apreciable de la capacidad de absorcion de agua de los materiales adhesivos.
Los datos de las Tablas 8.2 - 8.5 ilustran otros enfoques hacia materiales adhesivos de capacidad de absorcion de agua controlada basados en complejos de interpollmero de tipo escalera.
Eudragit E100/TEC/Carbopol:
Preparacion de pellculas. Se disolvio la cantidad requerida de Eudragit E-100 en acetato de etilo (se disolvieron 3 partes de Eudragit E-100 en 7 partes de acetato de etilo). Se anadio la cantidad requerida de TEC (como se indica en la Tabla 8.2) con agitacion vigorosa para obtener una solucion homogenea (Solucion I). En un recipiente separado se suspendio la cantidad requerida de Carbopol 974 (como se indica en la Tabla 8.2) en acetato de etilo (se suspendieron 2 partes de Carbopol 974 en 5 partes de acetato de etilo) para obtener la Solucion II. Carbopol 974 es un acido poliacrllico reticulado qulmicamente. Se suministran diferentes calidades de los pollmeros Carbopol en Noveon, Inc. en forma de polvo finamente micronizado. Con agitacion vigorosa, se anadio la Solucion II a la Solucion I, y la mezcla se agito durante 20 min. Se prepararon pellculas de pollmero mediante fusion en solucion sobre un soporte de PET con secado posterior a temperatura ambiente durante 3 dlas. Se obtuvieron pellculas de 0,15 ± 0,04 mm de espesor.
Tabla Ejemplo 8.2
Ejemplo
Eudragit E100 TEC Carbopol 974 Relacion de hinchamiento
1
65 25 10 4,6
2
55 25 20 12,8
3
45 25 30 20,4
4
40 30 30 23,7
En los ejemplos 8.2 y 8.3, Carbopol sirve tanto como reticulador de tipo escalera como agente de hidrofilizacion. Eudragit RS/RL/TEC/Carbopol
Preparacion de pellculas. Se disolvieron las cantidades requeridas de Eudragit RS, Eudragit RL (como se indica en la Tabla 8.3) en acetato de etilo (se disolvieron 3 partes de la suma de Eudragit RS y Eudragit RL en 7 partes de acetato de etilo). Se anadio la cantidad requerida de TEC (como se indica en la Tabla 8.3) con agitacion vigorosa para obtener una solucion homogenea (Solucion I). En un recipiente separado se suspendio la cantidad requerida de Carbopol 974 (como se indica en la Tabla 8.3) en acetato de etilo (se suspendieron 2 partes de Carbopol 974 en 5 partes de acetato de etilo) para obtener la Solucion II. Con agitacion vigorosa, se anadio la Solucion II a la Solucion I, y la mezcla se agito durante 20 min. Se prepararon pellculas de pollmero mediante fusion en solucion sobre un
5
10
15
20
25
30
35
40
soporte de PET con secado posterior a temperatura ambiente durante 3 dlas. Se obtuvieron pellculas de 0,20 ± 0,04 mm de espesor.
Tabla Ejemplo 8.3
Ej.
Eudragit RS Eudragit RL TEC Carbopol 974 Relacion de hinchamiento
1
45 15 30 10 2,9
2
37,5 12,5 30 20 5,3
3
37,5 12,5 20 30 6,8
4
30 10 20 40 13,4
En el ejemplo 8.4, Kollidon CLM sirve como reticulador de tipo escalera y agente de hidrofilizacion.
Eudragit RS/RL/TEC/Kollidon CLM
Preparacion de peliculas. Se disolvieron las cantidades requeridas de Eudragit RS, Eudragit RL (como se indica en la Tabla 8.4) en acetato de etilo (se disolvieron 3 partes de la suma de Eudragit RS y Eudragit RL en 7 partes de acetato de etilo). Se anadio la cantidad requerida de TEC (como se indica en la Tabla 8.4) con agitacion vigorosa para obtener una solucion homogenea (Solucion I). En un recipiente separado se suspendio la cantidad requerida de Kollidon CLM (como se indica en la Tabla 8.4) en acetato de etilo (se suspendieron 2 partes de Kollidon CLM en 5 partes de acetato de etilo) para obtener la Solucion II. Kollidon CLM es una polivinilpirrolidona reticulada flsicamente suministrada por BASF en forma de polvo finamente micronizado. Con agitacion vigorosa, se anadio la Solucion II a la Solucion I, y la mezcla se agito durante 20 min. Se prepararon pellculas de pollmero mediante fusion en solucion sobre un soporte de PET con secado posterior a temperatura ambiente durante 3 dlas. Se obtuvieron pellculas de 0,20 ± 0,04 mm de espesor.
Tabla Ejemplo 8.4
Ejemplo
Eudragit RS Eudragit RL TEC Kollidon CLM Relacion de hinchamiento
1
45 15 30 10 2,3
2
41,25 13,75 30 15 3,1
3
45 15 20 20 4,0
4
37,5 12,5 20 30 4,8
En el ejemplo 8.5, Cab-O-Sil M5 sirve como agente de hidrofilizacion.
Eudragit RS/RL/TEC/Cab-O-Sil M
Preparacion de pellculas. Se disolvieron las cantidades requeridas de Eudragit RS, Eudragit RL (como se indica en la Tabla 8.5) en acetato de etilo (se disolvieron 3 partes de la suma de Eudragit RS y Eudragit RL en 7 partes de acetato de etilo). Se anadio la cantidad requerida de TEC (como se indica en la Tabla 8.5) con agitacion vigorosa para obtener una solucion homogenea (Solucion I). En un recipiente separado se suspendio la cantidad requerida de Cab-O-Sil M5 (como se indica en la Tabla 8.5) en acetato de etilo (se suspendieron 2 partes de Cab-O-Sil M5 en 5 partes de acetato de etilo) para obtener la Solucion II. Cab-O-Sil M5 es un dioxido de silicona sintetico suministrado por Cabot Corporation en forma de polvo finamente micronizado. Con agitacion vigorosa, se anadio la Solucion II a la Solucion I, y la mezcla se agito durante 20 min. Se prepararon pellculas de pollmero mediante fusion en solucion sobre un soporte de PET con secado posterior a temperatura ambiente durante 3 dlas. Se obtuvieron pellculas de 0,20 ± 0,04 mm de espesor.
Tabla Ejemplo 8.5
Ejemplo
Eudragit RS Eudragit RL TEC Cab-O-Sil M5 Relacion de hinchamiento
1
49,5 16,5 30 4 2,2
2
46,5 15,5 30 8 2,8
3
43,5 14,5 30 12 3,8
El valor de la Relacion de Hinchamiento que presenta la mezcla precursora de Eudragit RL/RS - TEC es
5
10
15
20
25
30
35
aproximadamente 2,0. Como han mostrado los datos de las Tablas Ej. 8.3 - 8.5, la hidrofilizacion de las mezclas con absorbentes de agua reticulados tales como Carbopol 974, Kollidon CLM y Cab-O-Sil M5 de a como resultado solo un aumento comparativamente insignificante en la relacion de hinchamiento. Esto se debe con mayor probabilidad a la muy baja permeabilidad de agua de la pellcula hidrofoba basada en los pollmeros Eudragit RL/RS. Sin embargo, los materiales que se describen en los Ejemplos 8.3 - 8.5 pueden ser utiles como vehlculos de solucion de peroxido de hidrogeno en tiras blanqueadoras dentales. Para este fin, la carga hidrofila (Carbopol 974, Kollidon CLM o Cab-O- Sil M5) se deberla impregnar con la solucion de peroxido de hidrogeno antes de la incorporacion a la pellcula de Eudragit RL/RS. Esta pellcula proporciona buena adherencia y adhesion frente a la superficie dental hidratada.
Ejemplo 9
Propiedades de rendimiento de composiciones adhesivas basadas en complejos de interpollmero en comparacion con las propiedades de adhesivos sensibles a la presion convencionales y bioadhesivos
Las propiedades de los hidrogeles de mezcla triple de la invencion (PVP-PEG- Eudragit L 100-55), se compararon
con las de las mezclas binarias de PVP-PEG, que se describen en el documento de Patente de Estados Unidos n.°
1 ®
6.576.712, y con las de adhesivos sensibles a la presion convencionales ("PSA"; DURO-TAK 34-4230, National Starch y Chemicals) y bioadhesivos clasicos (los pollmeros de acido poliacrllico reticulados covalentemente Carbopol® 974P y Noveon® AA1, ambos de B.F. Goodrich, Co.).
Adhesivos basados en complejos de interpollmero comparados con PSA hidrofobos y bioadhesivos
Atributo
PSA Bioadhesivos Soluble en agua Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712 Hidrofilo Ejemplos 1-8 Anfifllico Ejemplos 9-12
ADHESION A LA PIEL, N/m - en estado seco - en estado hidratado
300 600 Ninguna Ninguna 10-60 370-550 50-70 300-550 10-30 100-300 140-710
SOLUBILIDAD EN AGUA
Insoluble Insoluble, hinchable Soluble Insoluble, hinchable Insoluble, hinchable
Capacidad de absorcion de agua
Menos de un 1 % 98 % No limitada 96 % 17 - 85 %
Capacidad de formacion de pellcula
SI No SI SI SI
Modulo de elasticidad, Pa x 105
1,0-5,0 0,09-0,9 1,3-5,0 0,4-40 1,0-7,3
Elongacion maxima
22 Mas de 30 22 2,7 1,71
Resistencia a la traccion final, MPa
16 0,01 12 30,4 5
Logaritmo de la deformacion elastica, MPa
4,1 2,6 3,7-4,9 5,0 No disponible
Los PSA, mostrados a modo de ejemplo anteriormente mediante el adhesivo DURO-TAK® 34-4230 basado en un copollmero en bloque de SIS, representan una clase especial de pollmeros viscoelasticos. Son capaces de formar una fuerte union adhesiva con diversos sustratos despues de la aplicacion de una ligera presion externa durante un corto perlodo de tiempo (1-2 segundos). Es digno de mencionar que los PSA habituales para uso humano se basan principalmente en elastomeros hidrofobos con bajas temperaturas de transicion vltrea, que varlan de -120 a -30 °C, que se aumentan habitualmente mediante la adicion de resinas adherentes. La propiedad comun de los PSA es la perdida de adhesion a medida que se humedece la superficie de un sustrato. Por esta razon, los PSA convencionales no se pueden usar para aplicacion a tejidos biologicos altamente hidratados y blandos tales como la mucosa oral. Para este fin, se usan habitualmente bioadhesivos hidrofilos, que son generalmente no adherentes en estado seco, pero que se adhieren a sustratos humedos. Sin embargo, la fuerza adhesiva de tales bioadhesivos es mucho menor que la de los PSA.
Como se observa a partir de estos datos, los adhesivos de diversos equilibrios hidrofilo-hidrofobo que se perfilan en la presente invencion y se obtiene mediante reticulacion no covalente de pollmeros hidrofilos formadores de pellcula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
comparten las propiedades tanto de los adhesivos sensibles a la presion como de los bioadhesivos. De hecho, aunque su fuerza adhesiva es la habitual de los PSA, presentan un aumento de adhesion frente a un sustrato humedecido al igual que los bioadhesivos. La variacion de la composicion del hidrogel y del grado de ionizacion de los pollmeros ionogenicos puede proporcionar facilmente el control adicional de las propiedades adhesivas, de absorcion de agua y mecanicas de los productos basados en hidrogeles reticulados no covalentemente.
La Figura 24 compara la adhesion a la piel en un antebrazo humano seco y humedecido in vivo para un PSA acrllico convencional y tres calidades de adhesivos basados en complejos de interpollmero. De acuerdo con estos datos, las propiedades adhesivas de las composiciones de pollmero que se describen en la presente solicitud y en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712 comparten las propiedades de los PSA y de los bioadhesivos al combinar la elevada adhesion que caracteriza a los PSA convencionales con la capacidad de adherirse a piel y tejidos biologicos humedecidos habitual de los bioadhesivos.
Las curvas de esfuerzo-deformacion obtenidas en el curso del Ensayo de Adherencia de Sonda son mucho mas informativas de los mecanismos de desunion adhesiva que las trazas de fuerza de pelado presentadas en la Figura 21. En la Figura 25, los comportamientos adhesivos de adhesivos de PVP-PEG solubles en agua (descritos en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.576.712 de Feldstein et al.), los hidrogeles adhesivos de PVP-PEG- Eudragit L-100-55 (Ejemplos 1-4) y los adhesivos anfifllicos de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 plastificados con TEC y llenos con el agente adherente Colofonia (Ejemplo 10) se han comparado con las propiedades de dos calidades diferentes de PSA convencionales: DURO-TAK® 34-4230 PSA basado en SIS y PSA acrllico (3M).
Expresandose en terminos de esfuerzo maximo bajo desunion, la adherencia de los adhesivos basados en complejos de interpollmero es comparable con la habitual de los PSA convencionales. Sin embargo, un rasgo distintivo de las mezclas adhesivas que se describen en la presente solicitud es los menores valores de elongacion maxima que resultan de la reticulacion no covalente de las cadenas del pollmero formador de pellcula. Debido a que la reticulacion de tipo carcasa es significativamente mas debil que la reticulacion de tipo escalera, no es de extranar que el adhesivo de PVP-PEG soluble en agua demuestre un mayor estiramiento en la separation de la sonda que los adhesivos que implican el tipo escalera de reticulacion. A este respecto, es pertinente indicar que las principales herramientas para aumentar la fluidez y la elongacion maxima de los adhesivos proporcionados por la reticulacion de tipo escalera es la dilution de la densidad de la red debido a la mezcla con plastificantes, en el curso del hinchamiento en agua y tambien la disminucion de la concentration del reticulador de tipo escalera.
Ejemplo 10
Preparation de pellculas adhesivas por mezcla directa de componentes polimericos seguido de extrusion
El comportamiento de los adhesivos hidrofilos y anfifllicos que se describen en la presente invention es habitual de pollmeros reticulados covalentemente. Sin embargo, a diferencia de los sistemas reticulados covalentemente, los adhesivos basados en complejos de interpollmero se pueden preparar facilmente usando un proceso de mezcla mas sencillo y, ademas, proporcionan propiedades formadoras de pellcula que no se pueden conseguir usando pollmeros reticulados.
Aunque las formulaciones presentadas anteriormente se prepararon por fusion de las soluciones seguido de secado, las pellculas adhesivas de la presente invencion tambien se pueden producir por mezcla directa de los componentes en estado seco seguido de extrusion. La mezcla se proporciono usando una mezcladora Thermo Haake, mientras que la extrusion se llevo a cabo con una extrusora de husillo individual Skania. A continuation se presentan los procedimientos de mezcla y extrusion de las formulaciones principales descritas en la presente invencion.
I. Preparacion de las composiciones indicadas en el Ejemplo 1
Se preparo la siguiente mezcla:
Eudragit E 100 68,2 % en peso
Eudragit L 100-55 6,8 %
TEC 25,0 %
Los procedimientos de mezcla y extrusion se indican en las Tablas 10.1 y 10.2:
Tabla Ejemplo 10.1
Tiempo, min.
Tmezcla, °C N, rpm Torsion N.m Operation
0-2
100 30 0-25 Carga de Eudragit E- 100
Tiempo, min.
Tmezcla, °C N, rpm Torsion N.m Operacion
11
110 30 3 Comienzo de la carga de la premezcla "G"*con una velocidad de ~1 ml/min
26
10-5 30 0-0,8 Disminucion de temperatura
38
91 30 0,7-0,8 Finalizacion de la carga de la premezcla "G"
47
74 30 3,0 Cierre de la camara de la mezcladora
62
66 60 3,0-4,5 Aumento de la velocidad de agitacion
68
61 30 3-4 Elevacion de la temperatura a 120 °C
80
120 0 - Parada
*) La premezcla "G" es Eudragit L-100-55 plastificado con TEC.
Tabla Ejemplo 10.2
Tzonas
T rodillo N, rpm Velocidad de extrusion, mm/c Etapa de reduccion Presion, Bar
90/90/95
100 18 7,3 14 31-35
Los siguientes ejemplos ilustran la aplicabilidad de los adhesivos de complejo de interpolimero a una diversidad de 5 productos farmaceuticos.
Ejemplo 11
Vendaje de heridas
10
Las siguientes muestras ilustran la forma en la que se pueden usar las composiciones de hidrogel de la presente invencion para vendajes de herida con antimicrobiano que contiene plata. Los vendajes de herida se prepararon a partir de los siguientes ingredientes usando un proceso de extrusion en estado fundido o fusion/secado:
Muestra
Composicion, % en peso
Polimero formador de pelicula
Reticulador de tipo escalera Reticulador de tipo carcasa Sal de plata (1 %)
11a
Eudragit E-100, 67,2 Eudragit L 100-55, 6,7 Citrato de trietilo, 25,0 Sulfato de plata
11b
Eudragit L 100-5, 49,5 PVP, 9,9 PEG-400, 39,6 Sulfato de plata
11c
Eudragit E-100, 66,9 Eudragit S-100, 6,7 Citrato de trietilo, 24,9 Sulfato de plata
11d
Eudragit E-100, 67,2 Eudragit L 100-55, 6,7 Citrato de trietilo, 25,0 Sulfato de plata
15
Todas las muestras de hidrogel fueron insolubles en agua y exudato, pero fueron hinchables, absorbiendo de ese modo una gran cantidad de exudato. La Muestra 11b fue inicialmente adherente y mantuvo una buena adhesion frente a heridas secas y con un exudato moderado, pero se pudo retirar de la piel sin dolor por lavado con una gran cantidad de agua. Las Muestras 11a y 11c poseyeron una ligera adherencia inicial pero se volvieron no adherentes 20 en estado hinchado. Por lo tanto, la Muestra 11b es util para el tratamiento de ulceras de presion, diabeticas, arteriales y venosas, mientras que las Muestras 6a y 6c son mas adecuadas para cubrir heridas y quemaduras grandes, humedas e infectadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se uso un metodo potenciometrico con electrodo selectivo de ion Ag para estudiar la liberacion de plata de los vendajes antimicrobianos. Se usaron soluciones acuosas de nitrato de plata en el intervalo de concentration 2,5 x 10-6 - 10-3 M para calibrar el electrodo selectivo de ion Ag. Se cortaron muestras circulares (con un diametro de 1 pulgada (2,54 cm), area = 5 cm2) y se laminaron en placas de vidrio por medio de una cinta Scotch de doble cara. La placa de vidrio con el lado de liberacion de Ag hacia arriba se puso en un vaso de precipitados. Se vertieron 50 ml de agua destilada en el vaso de precipitados. El sistema obtenido se cubrio con una placa de Petri y se coloco en un horno con termostato a 25 ± 0,2 °C. Despues de los puntos temporales especificados, la solution de receptor del vaso de precipitados sobre la muestra se agito y se midio la concentracion de plata con el electrodo selectivo de ion Ag. Despues de la medicion, la solucion de receptor se retiro y se reemplazo con 50 ml de agua destilada. Se calculo la liberacion acumulada de Ag y se expreso en gig por cm2 del vendaje antimicrobiano.
La Figura 26 demuestra la forma en la que se vio afectada la cinetica de liberacion de sulfato de plata, como agente activo, de las matrices in vivo por el cambio en la composition de la matriz. Las tres composiciones de hidrogel proporcionaron diferentes perfiles de liberacion de farmaco: la Muestra 11a suministro la mayor cantidad de sulfato de plata; la Muestra 11b proporciono una liberacion rapida del agente activo durante el perlodo inicial, seguido de una rapida disminucion de la velocidad de liberacion en estado estacionario; y la Muestra 11c proporciono una cinetica de liberacion de orden cero. Dado que las diversas sales de plata se caracterizan por diversos valores del producto de solubilidad, se deberla esperar que diferentes sales de plata, al incorporarse a la misma matriz de hidrogel, puedan demostrar diferentes cineticas de liberacion.
La Figura 27 ilustra el efecto de las sales de plata en el perfil de liberacion del ion Ag de la formulation indicada en el Ejemplo 11d. En este caso, la matriz basada en el complejo de tipo escalera de Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 se cargo con fosfato de plata en lugar de sulfato de plata. Dado que la solubilidad del fosfato de plata en la matriz es aproximadamente tres ordenes de magnitud menor que la del sulfato de plata, la matriz adhesiva cargada con fosfato de plata proporciona una cinetica de liberacion prolongada del agente antimicrobiano.
Ejemplo 12
Matrices de disolucion lenta con agentes terapeuticos
Las siguientes composiciones se prepararon por disolucion en etanol de los componentes enumerados en la Tabla que se presenta a continuation, fusion de la solucion, y secado a una temperatura de 50 °C.
Las muestras usan un pollmero de acrilato (Eudragit E-100) como el pollmero formador de pellcula. La Muestra 12a usa dos reticuladores de tipo escalera, un pollmero de acrilato (Eudragit L-100-55) y una poli(N-vinil lactama) (PVP 90), mientras que la Muestra 12b solo incluye un reticulador de tipo escalera, Eudragit L-100-55. De forma analoga, la Muestra 12a usa dos reticuladores de tipo carcasa, un citrato de alquilo (citrato de trietilo) y un polialquilenglicol (PEG 400), mientras que la Muestra 12b solo incluye un reticulador de tipo carcasa, citrato de trietilo.
Componente
Muestra 17a (% en peso) Muestra 17b (% en peso)
Eudragit E-100
58,29 % 60,30 %
Citrato de trietilo
26,10 % 27,00 %
Eudragit L-100-55
2,61 % 2,70 %
PVP90
2,00 % 0
PEG 400
1 % 0
Base de lidocalna
10 % 10 %
Total
100 % 100 %
Ejemplo 13
Vendas de formation de pellcula llquidos
Las Muestras 13a-13d representan composiciones llquidas adecuadas para aplicacion a la piel en forma de vendas llquidas. La Muestra 13a es una formulacion llquida para blanqueamiento dental que contiene el pollmero formador de pellcula insoluble (Eudragit RS) y el plastificante citrato de tributilo (TBC) para este pollmero. Eudragit RS es un copollmero de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (0,1) con acrilato de etilo (1) y metacrilato de metilo (2), disponible en Rohm Pharma Polymers. Las Muestras 13b-13d no contienen ningun reticulador de tipo escalera para el pollmero hidrofilo, Eudragit L 100-55. En realidad, el reticulador de tipo escalera hace insoluble la pellcula de pollmero. Sin embargo, para las composiciones que contienen Eudragit RS como pollmero formador de pellcula, el reticulador de tipo escalera de PVP no fue un componente necesario, debido a que la mezcla no es soluble.
La Muestra 13e es una formulacion llquida formadora de pellcula adecuada para el tratamiento de ulceras bucales y ulceras aftosas. Contiene Eudragit E-100 como pollmero formador de pellcula soluble en lugar de PVP. De forma correspondiente, se omite PEG-400 de la formulacion, debido a que TBC es un buen plastificante tanto para Eudragit RS como para E-100.
5
Las vendas llquidos y las composiciones para ulceras bucales para aplicaciones para la piel (Muestras 10a-10e) tambien pueden contener agentes activos tales como anestesicos locales. Tales anestesicos locales incluyen clorhidrato de dibucalna; dibucalna; clorhidrato de lidocalna; lidocalna; benzocalna; clorhidrato de ester de 2- (dietilamino)etilo del acido p-butilaminobenzoico; clorhidrato de procalna; clorhidrato de tetracalna; clorhidrato de 10 cloroprocalna; clorhidrato de oxiprocalna; mepivacalna; clorhidrato de cocalna; y clorhidrato de piperocalna.
Las Muestras 13c y 13e tambien contienen un agente ablandador de la piel tal como monooleato de glicerol (Peceol, Gattefosse, Francia).
Muestra
Composicion, % en peso
Pollmero formador de pellcula insoluble (A)
Plastificante para(A) Pollmero formador de pellcula soluble (B) Reticulador de tipo escalera para (B) Reticulador de tipo carcasa para (B) Aditivos Disolvente
13a(Venda llquida)
Eudragit RS, 29,00 TBC, 2,50 PVP K-90, 3,00 Eudragit L-100-55, 2,20 PEG, 3,00 Citrato sodico, 2,50 Etanol, 38,20
13b(Venda llquida)
Eudragit RS, 35,11 TBC, 11,70 PVP K-90, 0,36 - PEG, 0,18 - Etanol, 52,65
13c(Venda llquida)
Eudragit RS, 20,06 TBC, 6,69 PVP K-90, 0,21 PEG, 3,00; 1,2- propilenglicol, 28,57 GMO, 14,29 Etanol, 30,09
13d(Venda llquida)
Eudragit RS, 7,95 TBC, 4,55 PVP K-17,1,14 - PEG, 1,14 - Etanol, 35,00
13e (Ulcera bucal)
Eudragit RS, 33,00, TBC, 11,00 Eudragit E-100, 11,00 - - GMO, 10,00 Etanol, 44,00
15

Claims (30)

  1. 5
    10
    15
    20
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    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para preparar una composicion adhesiva absorbente de agua, insoluble en agua, que comprende combinar, en condiciones eficaces para formar una mezcla homogenea:
    a) un pollmero hidrofilo formador de pellcula que comprende al menos un segmento lineal que contiene una pluralidad de grupos polares recurrentes;
    b) un pollmero multifuncional complementario que contiene una pluralidad de grupos funcionales recurrentes a lo largo de la cadena principal de pollmero, siendo capaces dichos grupos funcionales recurrentes de unirse no covalentemente a los grupos polares recurrentes de un modo tal que se forme un complejo de interpollmero de tipo escalera entre el al menos un segmento lineal y el pollmero multifuncional complementario; y
    c) un plastificante capaz de plastificar el pollmero formador de pellcula,
    en la que la fraccion en peso del pollmero formador de pellcula en la mezcla es mayor que la fraccion en peso del pollmero multifuncional complementario o el plastificante;
    caracterizado por que:
    i) el pollmero hidrofilo formador de pellcula se selecciona entre poli(acrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(N,N-dialquilacrilamidas), poli(metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(N-vinil lactamas), copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; y
    ii) el pollmero multifuncional complementario se selecciona entre poli(acido acrllico), poli(acido metacrllico), poli(acido maleico), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), derivados de celulosa, copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores;
    o
    i) el pollmero hidrofilo formador de pellcula se selecciona entre poli(acido acrllico), poli(acido metacrllico), poli(acido maleico), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), derivados de celulosa, copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; y
    ii) el pollmero multifuncional complementario se selecciona entre poli(acrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(N,N-dialquilacrilamidas), poli(metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(N-vinil lactamas), copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que
    i) el pollmero hidrofilo formador de pellcula se selecciona entre poli(acrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(N,N-dialquilacrilamidas), poli(metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(N-vinil lactamas), copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; y
    ii) el pollmero multifuncional complementario se selecciona entre poli(acido acrllico), poli(acido metacrllico), poli(acido maleico), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), derivados de celulosa, copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la fraccion en peso del pollmero formador de pellcula en la mezcla es mayor que la fraccion en peso del pollmero multifuncional complementario, y
    en el que el pollmero formador de pellcula es una poli(N-vinil lactama) y el pollmero multifuncional complementario es un pollmero o copollmero de acrilato que porta grupos funcionales carboxilo donadores de protones.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 3, en el que la composicion que se forma es basicamente no adherente antes del contacto con agua, pero se vuelve adherente despues del contacto con una superficie humeda.
  5. 5. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la fraccion en peso del pollmero formador de pellcula en la mezcla es mayor que la fraccion en peso del pollmero multifuncional complementario, y
    en el que el pollmero hidrofilo formador de pellcula representa de un 20 % en peso a un 95 % en peso de la mezcla y el pollmero multifuncional complementario representa de un 0,5 % en peso a un 40 % en peso de la mezcla.
  6. 6. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el pollmero formador de pellcula tiene un exceso de grupos polares con respecto a los grupos funcionales correspondientes en el pollmero multifuncional complementario, en el que los grupos polares y los grupos funcionales son ionogenicos, y
    en el que el metodo comprende ademas opcionalmente anadir un agente ionizante en una cantidad eficaz para ionizar de cero a un 30 % de los grupos ionogenicos en el pollmero formador de pellcula.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, en el que el agente ionizante es un acido o base seleccionado entre acido clorhldrico, acido bromhldrico, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato de amonio, acido acetico, acido maleico, trietilamina o etanolamina.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el pollmero formador de pellcula es poli(N-vinil-2-pirrolidona) y el plastificante es polietilenglicol.
    5
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    50
    55
    60
    65
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el polietilenglicol tiene un peso molecular de 300 a 600.
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el pollmero multifuncional complementario se selecciona entre acidos poliacrllicos, acidos polimetacrllicos, y copollmeros de los mismos.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 10, en el que el pollmero multifuncional complementario es un copollmero de acido metacrllico.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 11, en el que el pollmero multifuncional complementario es una forma secada por pulverization de un copollmero de acido metacrllico y metacrilato de metilo que se puede reconstituir con agua, que tiene un peso molecular de aproximadamente 135.000 Da, con una relation de grupos carboxllico libres con respecto a grupos ester de aproximadamente 1:1 (Eudragit L-100-55).
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas combinar (d) un agente farmacologicamente o cosmeceuticamente activo.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas mezclar y extruir la mezcla homogenea.
  15. 15. El metodo de la reivindicacion 14, en el que la mezcla se extruye sobre un sustrato o miembro de soporte adecuado.
  16. 16. Composition adhesiva absorbente de agua, insoluble en agua, que comprende una mezcla de:
    a) un pollmero hidrofilo formador de pellcula que comprende al menos un segmento lineal que contiene una pluralidad de grupos polares recurrentes;
    b) un pollmero multifuncional complementario que contiene una pluralidad de grupos funcionales recurrentes a lo largo de la cadena principal de pollmero, siendo capaces dichos grupos funcionales recurrentes de unirse no covalentemente a los grupos polares recurrentes de un modo tal que se forme un complejo de interpollmero de tipo escalera entre el al menos un segmento lineal y el pollmero multifuncional complementario; y
    c) un plastificante capaz de plastificar el pollmero formador de pellcula,
    en la que la fraction en peso del pollmero formador de pellcula en la mezcla es mayor que la fraction en peso del pollmero multifuncional complementario o el plastificante; caracterizado por que:
    i) el pollmero hidrofilo formador de pellcula se selecciona entre poli(acrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(N,N-dialquilacrilamidas), poli(metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(N-vinil lactamas), copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; y
    ii) el pollmero multifuncional complementario se selecciona entre poli(acido acrllico), poli(acido metacrllico), poli(acido maleico), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), derivados de celulosa, copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores;
    o
    i) el pollmero hidrofilo formador de pellcula se selecciona entre poli(acido acrllico), poli(acido metacrllico), poli(acido maleico), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), derivados de celulosa, copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; y
    ii) el pollmero multifuncional complementario se selecciona entre poli(acrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(N,N-dialquilacrilamidas), poli(metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(N-vinil lactamas), copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores.
  17. 17. La composicion de la reivindicacion 16, en la que
    i) el pollmero hidrofilo formador de pellcula se selecciona entre poli(acrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(metacrilatos de dialquilaminoalquilo), poli(N,N-dialquilacrilamidas), poli(metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(N-vinil lactamas), copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores; y
    ii) el pollmero multifuncional complementario se selecciona entre poli(acido acrllico), poli(acido metacrllico), poli(acido maleico), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), derivados de celulosa, copollmeros de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores.
  18. 18. La composicion de la reivindicacion 16, en la que la fraccion en peso del pollmero formador de pellcula en la mezcla es mayor que la fraccion en peso del pollmero multifuncional complementario, y
    en la que el pollmero formador de pellcula es una poli(N-vinil lactama) y el pollmero multifuncional complementario es un pollmero o copollmero de acrilato que porta grupos funcionales carboxilo donadores de protones.
  19. 19. La composicion de la reivindicacion 18, en la que la composicion es basicamente no adherente antes del contacto con agua, pero se vuelve adherente despues del contacto con una superficie humeda.
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  20. 20. La composicion de la reivindicacion 16, en la que la fraccion en peso del pollmero formador de pellcula en la mezcla es mayor que la fraccion en peso del pollmero multifuncional complementario, y
    en la que el pollmero hidrofilo formador de pellcula representa de un 20 % en peso a un 95 % en peso de la composicion y el pollmero multifuncional complementario representa de un 0,5 % en peso a un 40 % en peso de la composicion.
  21. 21. La composicion de la reivindicacion 16, en la que el pollmero formador de pellcula tiene un exceso de grupos polares con respecto a los grupos funcionales correspondientes en el pollmero multifuncional complementario, en la que los grupos polares y los grupos funcionales son ionogenicos, y
    en la que el metodo comprende ademas opcionalmente anadir un agente ionizante en una cantidad eficaz para ionizar de cero a un 30 % de los grupos ionogenicos en el pollmero formador de pellcula.
  22. 22. La composicion de la reivindicacion 21, en la que el agente ionizante es un acido o base seleccionado entre acido clorhldrico, acido bromhldrico, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato de amonio, acido acetico, acido maleico, trietilamina o etanolamina.
  23. 23. La composicion de la reivindicacion 16, en la que el pollmero formador de pellcula es poli(N-vinil-2-pirrolidona) y el plastificante es polietilenglicol.
  24. 24. La composicion de la reivindicacion 23, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular de 300 a 600.
  25. 25. La composicion de la reivindicacion 23, en la que el pollmero multifuncional complementario se selecciona entre acidos poliacrllicos, acidos polimetacrllicos, y copollmeros de los mismos.
  26. 26. La composicion de la reivindicacion 25, en la que el pollmero multifuncional complementario es un copollmero de acido metacrllico.
  27. 27. La composicion de la reivindicacion 26, en la que el pollmero multifuncional complementario es Eudragit L-100- 55.
  28. 28. La composicion de la reivindicacion 16, en la que la mezcla comprende ademas (d) un agente farmacologicamente o cosmeceuticamente activo.
  29. 29. La composicion de la reivindicacion 16, en la que la composicion es extruible en estado fundido.
  30. 30. La composicion de la reivindicacion 29, en la que la composicion se extruye sobre un sustrato o miembro de soporte adecuado.
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