ES2606511T3 - Composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar una enfermedad por VIH en seres humanos - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica oral que comprende una mezcla de partículas de virus de VIH inactivadas y una bacteria no patógena seleccionada de entre el grupo que consiste en bacterias de ácido láctico no patógenas y BCG.

Description

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células T CD4+ que presentan antígeno VIH:
En particular, esta respuesta puede ser determinada por una prueba in vitro que mide el nivel de inhibición de replicación viral por células T CD8+ (indicando una respuesta de células T CD8+ "significativa") como se muestra en los ejemplos adjuntos. Estas células T CD8+ también se denominan células T CD8+ "reguladoras". Todavía en particular, esta respuesta no es citotóxica dado que, por ejemplo no induce producción significativa de gamma-interferón. Todavía en particular, esta respuesta está restringida a MHClb/E. Todavía en particular, TCRαβ parece estar involucrado en la replicación viral que suprime la respuesta de célula T CD8+. Todavía en particular, esta respuesta suprime la activación de células T CD4+ que presentan antígeno VIH en comparación con la misma población celular agotada de células T CD8+. Preferentemente, la respuesta suprime la activación temprana de células T CD4+ que presentan antígeno VIH, en donde la activación "temprana" se mide por el marcador Ki67+ (Scholzen and Gerdes. J. Cell Physiol. 182, 311-322 (marzo 2000)).
Por la expresión "no inducen" como se utiliza anteriormente en 1), 2) y 3), se entiende un resultado por debajo del nivel umbral para un ensayo de detección cuantitativa apropiado, en donde el "nivel umbral" es un valor determinado en el ensayo sobre la base del/de los control(es) negativos: bajo este valor, el resultado es un resultado negativo. Este valor puede variar de un ensayo a otro y de un procedimiento de detección a otro.
Ventajosamente, el vehículo tolerogénico divulgado en la presente memoria es seleccionado de entre vivas:
-bacterias no patógenas, en especial probióticas y bacterias comensales;
-bacterias patógenas atenuadas; y
-bacterias patógenas inactivadas (opcionalmente, también atenuadas previamente).
El vehículo tolerogénico puede ser recombinante o no.
"Bacterias no patógenas" para utilizarse como vehículos tolerogénicos en el contexto de la presente invención, en general no inducen ninguna patología en humanos. Esta es la razón por la cual se reconocen generalmente como seguras (GRAS). Por supuesto, estas bacterias deben ser administrables a humanos.
Las bacterias no patógenas preferidas que deben utilizarse como vehículos tolerogénicos son bacterias comensales. Estas bacterias son bien conocidas por un experto en la materia. Los ejemplos no limitativos incluyen Bacillus sp. (e.g., B. coagulans), Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Streptococcus thermophilus, y similares.
Una "bacteria comensal" para su utilización como vehículo tolerogénico en el contexto de la presente invención ventajosamente es una bacteria o bifidobacteria de ácido láctico que se selecciona más particularmente en el listado anterior, incluyendo también sus combinaciones. Una bacteria comensal preferida es Lactobacillus sp., y más preferentemente Lactobacillus plantarum. Los ejemplos de los que informa a continuación muestran por primera vez que Lactobacillus plantarum es un vehículo tolerogénico, que lleva a inmunotolerancia viral cuando se administra junto con un antígeno como se definió anteriormente.
Ventajosamente, una combinación de bacterias no patógenas, tales como dos o más bacterias comensales pueden emplearse como el vehículo tolerogénico.
El término "bacteria patógena" se refiere a bacterias que inducen patologías en humanos. Estas bacterias son bien conocidas por el experto en la materia e incluyen entre inter alia especies Listeria (por ejemplo, Listeria monocytogenes), especies Corynebacterium, especies Mycobacterium, especies Rhococcus, especies Eubacteria, especies Bortadella y especies Nocardia. Preferentemente, una bacteria patogénica se selecciona entre las especies Mycobacterium, y más preferentemente es Mycobacterium bovis.
Las "bacterias patógenas atenuadas" son bacterias patógenas que son menos virulentas en comparación con su equivalente natural debido a una o varias mutaciones de uno o más tratamientos de atenuación (por ejemplo, tratamiento químico y/o pasos sucesivos en medios específicos). Estas bacterias patógenas atenuadas son bien conocidas por un experto en la materia. Los ejemplos no limitativos de bacterias patógenas atenuadas incluyen Salmonella typhimurium y Mycobacteria atenuadas preferentemente por Mycobacteria atenuada. Como un ejemplo de Mycobacteria atenuada, se puede citar a "Bacille de Calmette Guerin", también conocido como "BCG", y en forma más especial entre otros, las seis cepas de BCG ampliamente empleadas – la cepa de evolución temprana BCG japonesa, las dos cepas tardías en evolución en grupo DU2 III (BCG Danish y Glaxo), y las tres cepas que evolucionan de manera tardía en el grupo DU2 IV (BCG Connaught, Pasteur, y Tice). Como otro ejemplo de
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intradérmica o intraepitelial tolerogénica (por ejemplo 1 a 10 años).
Las nuevas vacunaciones tolerogénicas después de la primera vacunación tolerogénica por la vía de las mucosas o intradérmica o intraepitelial pueden seleccionarse de vacunaciones tolerogénicas por la vía de las mucosas, intradérmicas o intraepiteliales. De manera notable, si las nuevas vacunaciones tolerogénicas son inyecciones intraepiteliales o intradérmicas, entonces una respuesta específica sistémica humoral y/o citotóxica (que produce gamma interferón) puede ser detectable pero no presenta una función en la prevención o el tratamiento de la enfermedad.
De acuerdo con la presente invención, una cantidad eficaz de la composición farmacéutica se administra a un humano que lo requiere. La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para lograr el efecto biológico deseado, que en la presente memoria es un efecto curativo o protector (en otras palabras, un efecto inmunoprotector) a través de inducción de una inmunotolerancia, preferentemente una inmunotolerancia "Ts". Se entiende que la dosis efectiva dependerá de la edad, sexo, salud y peso del sujeto que se va a tratar, el tipo de tratamiento concurrente, si existe, la frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto esperado. Los intervalos de dosis efectivas que se proporciona a continuación no se pretende que limiten la invención y representan intervalos de dosis preferidos. Sin embargo, la dosis preferida puede adaptarse al sujeto, como se entiende y determina por un experto en la materia, sin indebida experimentación. Ver, e.g., Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, Mass. (1985).
Por ejemplo, con respecto a VIH, una dosis típica para un adulto humano será de aproximadamente 106 -1012 VIH partículas de virus (es decir, VLP, partículas de virus recombinantes o no recombinantes) por dosis, con 108 1010 preferido. Por supuesto, cualquier dosis que sea empleada, deberá ser una cantidad segura y efectiva como se determina por procedimientos conocidos, como también se describe en la presente memoria.
Además, el experto en la materia también puede determinar a partir de su conocimiento general la cantidad eficaz de vehículo tolerogénico que se va a administrar, a un humano, a fin de lograr el efecto biológico deseado.
Como un ejemplo, dicha cantidad eficaz para un derivado atenuado de bacterias patógenas (por ejemplo, BCG) comprende en el intervalo de 104 a 1012, preferentemente 105 a 1010 CFU (unidades formadoras de colonias), y más preferentemente 106 a 108 CFU por dosis. Como otro ejemplo, la cantidad eficaz para un derivado atenuado de bacterias patógenas o bacterias patógenas inactivadas (e.g., BCG) comprende en el intervalo de 0.001 mg a 1 g, preferentemente 0.01 a 100 mg, y más preferentemente 0.1 a 10 mg por dosis.
Como otro ejemplo, dicha cantidad eficaz para bacterias no patógenas (por ejemplo, Lactobacillus sp.) está comprendida en el intervalo de aproximadamente 106-1014 CFU, y más preferentemente aproximadamente 1010 1012 CFU por dosis.
Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para evitar una enfermedad por VIH futura en un humano, o para tratar a un humano que sin embargo sufre una enfermedad por VIH.
Para propósitos terapéuticos, el antígeno de VIH como se definió anteriormente, puede ser autólogo, es decir puede ser derivado del virus VIH que infecta al humano que se va a tratar. En este caso, por ejemplo el virus VIH puede ser aislado del humano, entonces puede ser cultivado e inactivado (preferentemente al menos inactivado dos veces), para ser finalmente asociado con un vehículo tolerogénico para obtener una composición farmacéutica como se describió anteriormente.
Todavía por ejemplo, la composición farmacéutica que comprende un antígeno autólogo o no autólogo que contiene
o es derivado de VIH Gag y/o Pol puede administrarse al humano durante un tratamiento antiviral convencional que primero hubiera llevado a una carga viral no detectable. El tratamiento antiviral convencional puede entonces detenerse después de una o más vacunas tolerogénicas utilizando la composición farmacéutica, siempre que se logre una supresión de replicación viral ex vivo apropiada de células CD4 infectadas en forma aguda no autólogas por células CD8 específicas de virus autólogas, siempre que se proporcione una supresión apropiada de activación de células T CD4 por células T CD8.
En particular, para propósitos terapéuticos, la composición farmacéutica puede administrarse una vez solo durante la vida del humano que se debe tratar. Alternativamente, puede administrarse dos o más veces durante la vida del humano que se va a tratar, el mismo día o en días diferentes separados durante un periodo en el intervalo por ejemplo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 1 año o más. Más particularmente, puede administrarse todos los días o periódicamente, durante periodos en el intervalo por ejemplo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 1 año o más. De ser necesario, la composición farmacéutica puede administrarse durante toda la vida del humano que se debe tratar.
La presente divulgación además proporciona un procedimiento in vitro para determinar si un humano está protegido contra un virus VIH, que comprende:
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C-I-V-Protección contra la prueba de provocación SIVmac239 intrarrectal después de administración oral de la composición farmacéutica:
Cuatro animales (Composiciones_22, _23, _24 y _25) son administrados intragástricamente con un mililitro de una composición que comprende virus inactivado con AT2 y BCG vivo.
Simultáneamente, a otros cuatro animales (controles 21-24) se les suministró intragástricamente un mililitro de BCG vivo solo.
La misma administración proporcionada inicialmente a cada animal se repitió tres veces en los días 15, 30 y 60 después de la primera etapa de administración.
Los resultados muestran que después de la prueba de provocación viral intrarrectal (realizada el día 90), los 4 animales que recibieron BCG vivos solos (controles 21-24) mostraron una infección primaria típica con una carga viral en plasma pico (106-107 copias/ml) entre los días 10-14 posteriores a la prueba de provocación mientras que los 4 animales (Composiciones_22-25) que recibieron la composición de VIS inactivado con AT-2 más BCG vivo mostró de manera sorprendente una carga viral en plasma indetectable (<10 copias/ml; entre los días 10-14) (figura 6).
C-I-VI-Correlación inmunitaria y protección contra prueba de provocación de SIVmac239 después de la administración de la composición realizada a partir de virus inactivado con AT2 más BCG vivos:
No se detectaron anticuerpos sistémicos dirigidos contra VIS en la sangre de los animales tratados. Sin embargo, alguna respuesta humoral sistémica específica se ha detectado cuando se ha empleado una administración de composición de refuerzo intradérmica. Consecuentemente, la protección observada contra infección VIS para los animales tratados, no resulta de una respuesta humoral sistémica.
Además, no fueron detectables linfocitos T citotóxicos que producen gamma interferón específico de VIS convencionales por ELIspot (datos no representados). Para el propósito de evaluar si existe una respuesta celular no convencional específica de VIS, se tomaron muestras de sangre de cada animal tratado o de control, y células CD4+ y CD8+ se purificaron de cada muestra de acuerdo con procedimientos convencionales. Las células CD4+ previamente obtenidas se cultivaron y después infectaron con SIVmac239 de acuerdo con los procedimientos convencionales. Las células CD4+ infectadas con VIS después se cultivaron en la presencia o en la ausencia de las células CD8+ autólogas previamente obtenidas por 5 días. La concentración de VIS en sobrenadante se ensayó mediante PCR real cuantitativo.
La figura 7 muestra las veces de supresión de replicación viral en CD4+ infectados con VIS que se obtienen la presencia o en la ausencia de células CD8+ autólogas que se obtienen en el curso de los experimentos presentados en la figura 2. Los CD8 probados se obtuvieron de animales que recibieron, por ruta intravaginal, la composición de virus inactivado con AT2 más BCG (Composiciones_7-13) o de animales de control (controles 6-10).
Los resultados muestran que las células T CD8 de animales protegidos contra infección de virus (composición_7, composición_8, composición_10 y composición _11) proporcionan un nivel de supresión viral en células CD4 infectadas con VIS superior a 20 veces, mientras que las células T CD8 de animales no protegidos contra infección de virus (composición_9, composición_12 y composición_13) proporcionan un nivel de supresión viral inferior o igual a 10 veces (figura 7). Aún más, una supresión viral mayor a 20 veces también se ha observado en los 4 animales protegidos contra pruebas de provocación virales intravenosas presentadas en la figura 1 (datos no representados).
La figura 8 muestra los niveles de supresión viral en CD4+ infectadas con VIS que se obtiene en la presencia o en la ausencia de células CD8+ autólogas que se obtienen en el curso de los experimentos presentados en la figura 6. Las CD8 probadas se obtuvieron de 4 animales que recibieron la composición (composiciones_22-25) por administración oral de virus inactivados con AT2 más BCG o de 4 animales de control (controles 21-24).
La figura 9 muestra los niveles de activación de célula T (ΚI-67+) en la población de células CD4 infectada con VIS (P27+) que se obtiene en la presencia o en la ausencia de células CD8+ autólogas que se obtienen en el curso de los experimentos presentados en la figura 6. Las CD8 probadas se obtuvieron de los 4 animales que recibieron la composición (composiciones_22-25) por administración oral de virus inactivado con AT2 más BCG o de los 4 animales de control (controles 21-24). Una supresión específica de VIS de activación de células T CD4+ por células T CD8+ autólogas se observa en los 4 animales que recibieron la composición.
Los resultados confirman que la prevención de infección VIS sistémica o mucosa que se obtiene por administración intravaginal u oral de inactivación AT2 más BCG induce un estado de inmunotolerancia caracterizado por respuesta a células T CD8+ no citotóxicas asociadas con una anergia de células CD4 infectadas con VIS. A partir de estos resultados, BCG puede de esta manera identificarse como un adyuvante tolerogénico.
Tomados en conjunto, estos hallazgos han demostrado que un estado estable de inmunotolerancia de antígenos VIS es por primera vez logrado por administración intravaginal u oral (o intragástrica) de una composición realizada a
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Tabla 1
Valor de antígenos de CD
Células T CD8+ sin agotar Células T CD8+ agotadas P
CD7
1387 ± 301 964 ± 326 0.313
CD11a
941 ± 377 0.568
CD16
529 + 152 533 ± 99 0.772
CD25
691 ± 258 0.490
CD27
704 ± 242 761 ± 122 0.867
CD28
1021 ± 177 0.407
CD39
970 ± 361 1256 ± 354 0.710
CD62L
1013 ± 302 0.832
CD95
813 ± 238 775 ± 239 0.954
CD101
980 ± 197 0.613
CD122
997 ± 411 784 ± 265 0.412
CD127
715 ± 339 0.545
CD129
872 ± 325 855 ± 252 0.813
CD137
868 ± 306 0.852
CD150
889 ± 223 924 ± 231 0.959
CD183
633 ± 198 0.354
CD184
1452 ± 253 1265 ± 447 0.841
CD195
1083 ± 295 0.374
CD196
789 ± 245 652 ± 280 0.882
CD197
878 ± 247 0.789
CD215
1221 ± 213 1214 ± 445 0.621
CD218
739 ± 371 0.477
CD223
623 ± 293 1208 ± 248 0.197
CD226
1234 ± 192 0.237
CD247
914 ± 288 940 ± 279 0.991
CD272
1056 ± 231 0.846
CD277
1247 ± 216 957 ± 282 0.523
CD279
1197 ± 151 0.616
CD305
798 ± 245 1157 ± 241 0.233
CD357
820 ± 127 0.807
* En cada lote experimental, actividad antiviral (supresión de plegamiento, media geométrica ± SE) de células T
5 CD8+ tomada de 8 animales inmunizados con iSIV/LP agotados (o no) con 2 anticuerpos de antígeno anti-CD se realiza.
C-II-III Protección de animales de pruebas de provocación intrarrectales por inmunotolerancia oral.
10 Tres meses después de administración de iSIV/LP o preparaciones de control, los 8 animales inmunizados con iSIV/LP y los 7 animales de control fueron sometidos a prueba de provocación intrarrectalmente con una sola dosis alta (100.000 TCID50) de SIVmac239. Ocho de los 8 animales tratados con iSIV/LP fueron protegidos por prueba de provocación intrarrectal de SIVmac239 patógenos mientras que los 4 animales tratados con iSIV y los 4 tratados con LP infectaron por la misma prueba de provocación intrarrectal (figura 12a y b, parte izquierda de las figuras).
15 C-II-IV Protección de animales de prueba de provocación intravenosa por inmunotolerancia oral
Dos meses después de esta primera prueba de provocación, 4 de los 8 monos recibieron una segunda prueba de provocación por la ruta intravenosa (200 TCID50). Todos ellos mostraron un ligero pico de replicación (≤ 200 copias 20 de VIS ADN/millón de copias de PBMC y 200 copias de VIS ARN/ml de plasma) el día 10 posterior a la prueba; sin embargo el día 30, PBMC VIS ADN ha disminuido a ≤ 10 copias/millón de células y VIS ARN plasma fue indetectable (≤ 10 copias/ml), indicando la carencia de replicación activa in vivo del virus (figura 12a y b, parte derecha de las figuras). En contraste, 2 animales sin tratamiento previo que recibieron la misma prueba de provocación intravenosa de SIVmac239 (200 TCID50) se infectaron exitosamente. Los 4 monos restantes fueron
25 sometidos a prueba de provocación de nuevo intrarrectalmente (100.000 TCID50) y todos ellos permanecieron totalmente protegidos (figura 12a y b, parte derecha de las figuras).
C-II-V Confirmación in vivo del papel de células T CD8+
30 Cinco meses después de esta segunda prueba de provocación, para confirmar in vivo el papel de células T CD8+, 3 inyecciones intravenosas de un anticuerpo anti-CD8 monoclonal quimérico ratón-humano (cMT-807, Centocor) se suministraron durante un periodo de una semana (días 300, 304 y 307 postinmunización) a los 8 monos ya
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