ES2592287T3 - Formas de 5-azacitidina - Google Patents

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ES2592287T3
ES2592287T3 ES04721074.5T ES04721074T ES2592287T3 ES 2592287 T3 ES2592287 T3 ES 2592287T3 ES 04721074 T ES04721074 T ES 04721074T ES 2592287 T3 ES2592287 T3 ES 2592287T3
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Dumitru Ionescu
Peter Blumbergs
Lee Alani Selvey
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Celgene International SARL
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la 5-azacitidina para usar en un método de tratamiento de síndromes mielodisplásicos, en donde la forma cristalina de la 5-azacitidina se caracteriza por los picos observados usando difracción de rayos X de polvo (radiación Kα de Cu) que tienen lo siguientes ángulos 2θ: Ángulo 2θ (°) 12,182 13,024 14,399 16,470 18,627 19,049 20,182 21,329 23,033 23,872 26,863 27,135 29,277 29,591 30,369 32,072 y en donde el método comprende la administración oral de la composición farmacéutica.

Description

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imagen4
imagen5
Tabla 3: 5-azacitidina, forma III -los ángulos 2θ más destacados, distancias d e intensidades relativas (radiación Kα de Cu).
El análisis térmico y la espectroscopía de RMN de protón (1H) indican que la forma III es una forma pseudopolimorfa de la 5-azacitidina, específicamente un monohidrato. Véanse los ejemplos 6-7.
5 Forma IV
La forma IV es una forma cristalina de la 5-azacitidina. La forma IV se recuperó por recristalización lenta en un sistema de codisolventes de DMSO/tolueno (véase el ejemplo 2) o por recristalización rápida en el sistema de codisolventes de DMSO/cloroformo (véase el ejemplo 3). El patrón de XRPD de polvo de la forma IV se muestra en la figura 4 junto con algunos de los valores de 2θ. La tabla 4 proporciona los ángulos 2θ más destacados, distancias
10 d e intensidades relativas para este material cristalino. El patrón de XRPD de polvo de la forma IV es claramente diferente del de cualquier otra forma.
Ángulo 2θ (°)
distancia d (Å) Intensidad relativa
5,704
15,408 24,9
11,571
7,642 97,8
12,563
7,040 22,2
14,070
6,289 100,0
15,943
5,555 67,4
16,993
5,213 51,0
18,066
4,906 20,1
20,377
4,355 44,7
20,729
4,281 49,0
21,484
4,132 36,30
21,803
4,073 11,2
22,452
3,957 66,7
22,709
3,913 64,0
23,646
3,760 17,3
24,068
3,695 19,4
25,346
3,526 12,0
25,346
3,511 12,5
26,900
3,312 11,0
27,991
3,185 11,4
28,527
3,126 25,7
28,723
3,106 34,1
30,124
2,964 14,7
30,673
2,912 53,6
31,059
2,877 15,7
35,059
2,557 18,1
38,195
2,354 15,0
38,403
2,342 12,6
Tabla 4: 5-azacitidina, forma IV -los ángulos 2θ más destacados, distancias d e intensidades relativas (radiación Kα de Cu).
15 El análisis térmico de la forma IV se presenta en el ejemplo 6.
Forma V
La forma V es una forma cristalina de la 5-azacitidina. La forma V se recuperó por recristalización rápida de la 5azacitidina en el sistema de codisolventes de DMSO/tolueno (véase el ejemplo 3). El patrón de XRPD de polvo de la forma V se muestra en la figura 5 junto con algunos de los valores de 2θ. La tabla 5 proporciona los ángulos 2θ más
20 destacados, distancias d e intensidades relativas para este material cristalino. El patrón de XRPD de polvo de la forma V es claramente diferente del de cualquier otra forma.
Ángulo 2θ (°)
distancia d (Å) Intensidad relativa
11,018
8,024 40,0
12,351
7,160 29,6
13,176
6,714 28,3
13,747
6,436 42,9
14,548
6,084 18,3
15,542
5,697 14,2
16,556
5,350 47,8
17,978
4,930 18,1
18,549
4,780 83,9
19,202
4,618 25,0
19,819
4,476 12,1
20,329
4,365 28,6
21,518
4,126 100,0
21,970
4,042 65,6
22,521
3,948 11,5
23,179
3,834 66,5
24,018
3,702 13,0
24,569
3,620 40,7
27,224
3,273 50,2
28,469
3,133 24,2
29,041
3,072 24,8
29,429
3,033 15,0
30,924
2,889 15,6
31,133
2,870 22,6
37,938
2,370 10,7
Tabla 5: 5-azacitidina, forma V -los ángulos 2θ más destacados, distancias d e intensidades relativas (radiación Kα de Cu).
El análisis térmico indica que la forma V es un solvato. Véase el ejemplo 6.
5 Forma VI
El medicamento usado en la investigación del NCI mencionada antes se preparó típicamente por liofilización de una disolución de 5-azacitidina y manitol (1:1 p/p). El medicamento resultante comprendía 100 mg de 5-azacitidina y 100 mg de manitol como una torta liofilizada en un vial y se administró por inyección subcutánea como una suspensión acuosa ("suspensión"). El análisis de XRPD de las muestras retenidas del medicamento usado en la investigación
10 del NCI, puso de manifiesto la existencia de otro polimorfo, la forma VI. Las muestras de medicamento retenidas comprendían la forma VI sola, o una fase mixta de forma I/VI. La tabla 6 proporciona los ángulos 2θ más destacados, distancias d e intensidades relativas para la forma VI.
Ángulo 2θ (°)
distancia d (Å) Intensidad relativa
12,533
7,057 10,1
12,963
6,824 10,2
13,801
6,411 100,0
18,929
4,6843 10,0
20,920
4,243 34,2
21,108
4,205 49,4
21,527
4,125 47,0
22,623
3,922 10,7
22,970
3,869 13,8
24,054
3,697 77,8
26,668
3,340 23,0
27,210
3,275 33,7
28,519
3,127 12,9
29,548
3,021 27,2
30,458
2,932 50,3
33,810
2,649 11,6
35,079
2,556 12,6
37,528
2,411 24,7
Tabla 6: 5-azacitidina, forma VI -los ángulos 2θ más destacados, distancias d e intensidades relativas (radiación Kα de Cu).
El análisis térmico y la espectroscopía de RMN de protón (1H) de la forma VI se presentan en los ejemplos 6-7.
Forma VII.
5 La forma VII es una forma cristalina de la 5-azacitidina. La forma VII se produjo por recristalización rápida en un sistema de codisolventes de DMSO/metanol (véase el ejemplo 3). La forma VII se aislaba siempre por este método de recristalización como una fase mixta con la forma I. El patrón de XRPD de polvo de la fase mixta de formas forma I y VII se muestra en la figura 7 junto con algunos de los valores de 2θ y los picos característicos de la forma VII indicados con asteriscos. La tabla 7 proporciona los ángulos 2θ más destacados, distancias d e intensidades 10 relativas para esta fase mixta. La forma VII presenta picos característicos a 2θ de 5,8, 11,5, 12,8, 22,4 y 26,6° además de los picos presentados en el patrón de XRPD de polvo de la forma I. El patrón de XRPD de de la fase mixta de las formas I y VII es claramente diferente del de cualquier otra forma.
Ángulo 2θ (°)
distancia d (Å) Intensidad relativa
5,779
15,281 14,7
11,537
7,664 8,3
12,208
7,244 28,0
12,759
6,932 21,7
13,048
6,780 34,4
14,418
6,138 22,5
16,489
5,372 21,6
18,649
4,754 13,5
19,101
4,643 34,7
20,200
4,392 34,4
20,769
4,273 10,5
21,355
4,157 11,7
22,365
3,972 29,9
23,049
3,856 100,0
23,884
3,723 23,1
26,628
3,345 13,3
27,145
3,282 52,9
29,296
3,046 26,2
29,582
3,017 11,3
32,078
2,788 12,9
Tabla 7: 5-azacitidina, fase mixta de las formas I y VII -los ángulos 2θ más destacados, distancias d e intensidades 15 relativas (radiación Kα de Cu).
El análisis térmico de la forma VII se presenta en el ejemplo 6.
Forma VIII
La forma VIII es una forma cristalina de la 5-azacitidina. La forma VIII se recuperó por recristalización de la forma I de la 5-azacitidina en un sistema de un solo disolvente N-metil-2-pirrolidona (NMP) (véase el ejemplo 4). El patrón 20 de XRPD de polvo de la forma VIII se muestra en la figura 8 junto con algunos de los valores de 2θ. La tabla 8 proporciona los ángulos 2θ más destacados, distancias d e intensidades relativas para este material. El patrón de XRPD para la forma VIII es claramente diferente del de cualquier otra forma.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ángulo 2θ (°)
distancia d (Å) Intensidad relativa
6,599
13,384 2,9
10,660
8,292 2,2
12,600
7,020 23,4
13,358
6,623 2,6
15,849
5,587 2,0
17,275
5,129 4,2
20,243
4,383 5,8
20,851
4,257 7,8
21,770
4,079 74,4
22,649
3,923 32,1
25,554
3,483 100,0
25,740
3,458 7,8
29,293
3,046 3,8
32,148
2,782 8,8
35,074
2,556 7,4
38,306
2,348 2,5
Tabla 8: 5-azacitidina, forma VIII -los ángulos 2θ más destacados, distancias d e intensidades relativas (radiación Kα de Cu).
5-Azacitidina amorfa
La 5-azacitidina amorfa se puede recuperar de disoluciones saturadas en equilibrio de 5-azacitidina en propilenglicol, polietilenglicol y DMSO. Véase el ejemplo 8.
Formulaciones farmacéuticas
Para la administración más eficaz del principio activo de la presente invención, se prefiere preparar una formulación farmacéutica (también conocida como "medicamento") preferiblemente en forma de dosis unitaria, que comprende una o más de las formas de 5-azacitidina de la presente invención y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Dicha formulación farmacéutica puede incluir, sin estar limitada por las enseñanzas expuestas en la presente memoria, una forma sólida de la presente invención que se mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, se diluye mediante un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, comprimido, comprimido bucal, pastilla, papel, u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, soporte o medio para el o los polimorfos de 5-azacitidina. Por lo tanto, las formulaciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas (tales como, por ejemplo, cápsulas de gelatina blandas y duras), supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a almidones, goma arábiga, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como, por ejemplo, talco, estearato magnésico y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; o agentes de sabor. También se pueden usar polioles, tampones y cargas inertes. Los ejemplos de polioles incluyen, pero no se limitan a: manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, maltosa, glucosa, lactosa, dextrosa y similares. Los tampones adecuados abarcan, pero no se limitan a fosfato, citrato, tartrato, succinato y similares. Otras cargas inertes que se pueden usar abarcan las que son conocidas en la técnica y son útiles en la fabricación de diferentes formas farmacéuticas. Si se desea, las composiciones farmacéuticas sólidas pueden incluir otros componentes tales como agentes de carga y/o agentes de granulación, y similares. Las composiciones de la invención se puede formular para así proporcionar liberación rápida, sostenida, controlada o retardada del principio activo después de administrar al paciente usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones de la invención, la forma de 5-azacitidina se puede hacer en forma de unidades de dosificación para la administración oral. La forma de 5-azacitidina se puede mezclar con un vehículo sólido, pulverulento tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa
o gelatina, así como con un agente antifricción tal como por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio y ceras de polietilenglicol. Después la mezcla se comprime en comprimidos o se carga en cápsulas. Si se desean comprimidos, cápsulas o Pulvules recubiertos, dichos comprimidos, cápsulas o Pulvules se pueden recubrir con una disolución concentrada de azúcar, que puede contener goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, o con una laca disuelta en disolvente orgánico volátil o mezcla de disolventes. A este recubrimiento se le pueden añadir diferentes colorantes con el fin de distinguir entre comprimidos con diferentes compuestos activos o con diferentes cantidades del presente compuesto activo.
5
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15
20
25
30
35
40
Se puede preparar cápsulas de gelatina blanda en las que las cápsulas contienen una mezcla de la forma de 5azacitidina y aceite vegetal o materiales no acuosos, miscibles con agua tales como, por ejemplo, polietilenglicol y similares. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos o polvo del polimorfo de 5-azacitidina en combinación con un vehículo sólido, pulverulento, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Los comprimidos para uso oral se preparan típicamente de la siguiente forma, aunque se pueden usar otras técnicas. Las sustancias sólidas se trituran suavemente o tamizan a un tamaño de partículas deseado, y se homogeneiza y suspende un agente aglutinante en un disolvente adecuado. Se mezclan la forma de 5-azacitidina y agentes auxiliares con la disolución de agente aglutinante. La mezcla resultante se humedece para formar una suspensión uniforme. El humedecimiento típicamente hace que las partículas se agreguen ligeramente, y la masa resultante se comprime con cuidado a través de un tamiz de acero inoxidable que tiene un tamaño deseado. Las capas de la mezcla después se secan en unidades de secado controladas durante un periodo de tiempo predeterminado para lograr un tamaño de partículas y consistencia deseados. Los gránulos de la mezcla secos se tamizan con cuidado para eliminar cualquier polvo. A esta mezcla se añaden agentes disgregantes, antifricción y antiadherentes. Finalmente, la mezcla se comprime en comprimidos usando una máquina con los punzones y matrices adecuadas para obtener el tamaño de comprimido deseado.
En el caso de que las formulaciones anteriores sean para usar para la administración parenteral, dicha formulación típicamente comprende soluciones para inyección acuosas y no acuosas, estériles, que comprenden una o más formas de 5-azacitidina, para las cuales las preparaciones son preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y soluto; que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto. Las suspensiones acuosas y no acuosos pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden estar presentes en envases de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.
Las preparaciones líquidas para administración oral se preparan en forma de soluciones, jarabes o suspensiones, conteniendo las dos últimas formas, por ejemplo, polimorfo de 5-azacitidina, azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Si se desea, dichas preparaciones líquidas contienen agentes colorantes, agentes de sabor y sacarina. También se pueden usar agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa.
Como tales, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada unidad de dosificación de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg, más habitualmente aproximadamente 100 mg de la forma o formas de 5-azacitidina. En forma líquida, la unidad de dosificación contiene de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg, más habitualmente aproximadamente 100 mg de la forma o formas de 5-azacitidina. La expresión "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos/pacientes humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del polimorfo de 5-azacitidina calculada para producir el efecto terapéutico deseado, preferiblemente asociado con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos, y no deben considerarse como limitantes del alcance de las reivindicaciones de ninguna forma.
Ejemplos
Ejemplo 1: Procedimiento de la técnica anterior para la síntesis del principio activo 5-azacitidina
Usando 5-azacitosina (1) y 1,2,3,5-tetra-O-ß-acetil-ribofuranosa (2) (RTA) disponibles en el comercio, se puede sintetizar la 5-azacitidina (3) de acuerdo con la siguiente ruta.
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imagen6
El producto de síntesis bruto se disuelve en DMSO (previamente calentado a aproximadamente 90ºC) y después se añade metanol a la disolución de DMSO. La mezcla de codisolventes se equilibra a aproximadamente -20ºC para permitir la formación de cristales de 5-azacitidina. El producto se recoge por filtración con vacío y se deja secar al aire.
Ejemplo 2: Recristalización lenta en DMSO/tolueno
Se usó dimetilsulfóxido (DMSO) como el disolvente principal para solubilizar la forma I de 5-azacitidina y se usó tolueno como el codisolvente como sigue. Se disolvieron aproximadamente 250 mg de 5-azacitidina con aproximadamente 5 ml de DMSO, previamente calentado a aproximadamente 90ºC, en vasos de precipitados de 100 ml separados. Los sólidos se dejaron disolver hasta una disolución transparente. Se añadieron a la disolución 45 ml de tolueno, previamente calentado a aproximadamente 50ºC, y la disolución resultante se mezcló. La disolución se cubrió y se dejó equilibrar en condiciones ambiente. El producto se recogió por filtración con vacío en forma de cristales blancos usando un embudo Büchner. El producto recogido se dejó secar al aire.
Ejemplo 3: Recristalización rápida en DMSO/metanol, DMSO/tolueno y DMSO/cloroformo
Se disolvieron aproximadamente 250 mg de 5-azacitidina con aproximadamente 5 ml de DMSO como el disolvente principal, previamente calentado a aproximadamente 90ºC, en vasos de precipitados de 100 ml separados. Los sólidos se dejaron disolver hasta una disolución transparente. Se añadieron aproximadamente 45 ml del codisolvente seleccionado (metanol, tolueno o cloroformo), previamente calentado a aproximadamente 50ºC, a la disolución y la disolución resultante se mezcló. La disolución se cubrió y se puso en un congelador para equilibrar a aproximadamente -20ºC para permitir la formación de cristales. Se retiraron las disoluciones del congelador después de la formación de cristales.
El producto de las disoluciones de metanol y tolueno se recogió por filtración con vacío usando un embudo Büchner. El producto cristalino blanco resultante se dejó secar al aire.
El producto en cloroformo era demasiado fino para ser recogido por filtración con vacío. La mayor parte del disolvente se decantó con cuidado de la disolución de cloroformo y el disolvente de la suspensión resultante se dejó evaporar a temperatura ambiente hasta sequedad. La disolución de cloroformo se evaporó hasta un producto blanco. Obsérvese que la recristalización rápida usando el sistema de codisolvente de DMSO/metanol se ha usado típicamente para preparar el principio activo 5-azacitidina en la técnica anterior (véase la última etapa del procedimiento proporcionado en el ejemplo 1).
Ejemplo 4: Recristalización rápida en el sistema del disolvente único N-metil-2-pirrolidona (NMP)
Se disolvieron aproximadamente 500 mg de 5-azacitidina con aproximadamente 5 ml de NMP, previamente calentada a aproximadamente 90ºC, en vasos de precipitados de 50 ml separados. Los sólidos se dejaron disolver hasta una disolución transparente. La disolución se cubrió y se puso en un congelador para equilibrar a aproximadamente -20ºC para permitir la formación de cristales. Se retiraron las disoluciones del congelador después de la formación de cristales, se equilibraron a temperatura ambiente. El producto se recogió por filtración con vacío usando un embudo Büchner. El producto recogido se dejó secar al aire.
Ejemplo 5: Difracción de rayos X de polvo de 5-azacitidina
Se obtuvieron patrones de difracción de rayos X de polvo de cada muestra en un difractómetro Scintag XDS 2000 o un Scintag X2 θ/θ que trabaja con radiación de cobre a 45 kV y 40 mA usando un detector de silicio enfriado Kevex
imagen7
imagen8
polietilenglicol y DMSO dieron materiales amorfos. Los resultados se resumen en la tabla 9.
Disolvente
Asignación del patrón de XRPD
Disolución salina
Forma III
Dextrosa al 5%
Forma III
Acetona
Forma I
Propilenglicol
Amorfo
Polietilenglicol
Amorfo
Metiletilcetona
Forma I
Tween 80 al 5%
Forma III
DMSO
Amorfo
Octanol saturado con agua
Forma III
Alcohol etílico
Forma I
EtOH/agua DI 50/50
Forma III
Agua DI
Forma III
Tabla 9: Resultados del análisis de difracción de rayos X de polvo para muestras de solubilidad: asignación de forma (radiación K de Cu)
5 También se estudió la conversión de otras formas de 5-azacitidina. Específicamente, se pesaron una fase mixta de forma I/II, forma VI (el medicamento liofilizado usado en los ensayos de fármaco del NCI de la técnica anterior), una fase mixta de forma I/VI y una fase mixta de forma I/VII en vasos de precipitados de vidrio pequeños individuales, y se añadió agua mediante pipeta a cada vaso de precipitados. El tamaño de la muestra y el volumen de agua estaban ajustados para mantener una relación aproximada de 25 mg/ml. La suspensión resultante se dejó equilibrar
10 durante 15 minutos. Después de equilibrado, la muestra se filtró y el material sólidos se secó y se analizó usando XRPD. En cada caso, se observó la forma III de 5-azacitidina. Los resultados indican que todas las formas de la 5azacitidia se convierten en la forma III durante la transición al estado disuelto en agua. Por lo tanto, cuando se administraba una suspensión de 5-azacitidina ("suspensión") a pacientes en la investigación del NCI mencionada antes, los pacientes recibían tanto 5-azacitidina en disolución como forma III de 5-azacitidina.
15

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  1. imagen1
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