ES2587129T3 - Método para la preparación de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona - Google Patents

Método para la preparación de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona Download PDF

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Abstract

Un método para sintetizar 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona a partir de 2-carboxibenzaldehído, que comprende las etapas de: (a) sintetizar (3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)fosfonato de dietilo a partir de 2-carboxibenzaldehído; (b) sintetizar 2-fluoro-5-[(E/Z)-(3-oxo-2-benzofuran-1(3H)-ilideno)metil]benzonitrilo a partir de (3-oxo-1,3-dihidro-2- benzofuran-1-il)fosfonato de dietilo; (c) sintetizar 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]benzonitrilo a partir de 2-fluoro-5-[(E/Z)-(3-oxo-2- benzofuran-1(3H)-ilideno)metil]benzonitrilo por reacción con hidrazina hidrato; (d) sintetizar ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico a partir de 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4- dihidroftalazin-1-il)metil]benzonitrilo por reacción con hidróxido sódico; (e) hacer reaccionar ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico con 1- (ciclopropilcarbonil)piperazina o una sal de ácido mineral de la misma en presencia de un agente de acoplamiento amida.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona
La presente invencion se refiere a un metodo mejorado de sintesis de un derivado de ftalazinona particular y un intermedio en la sintesis.
La enzima de mamifero PARP (una proteina multidominio de 113 kDa) se ha implicado en la serialization de dano del ADN a traves de su capacidad de reconocer y unirse rapidamente a roturas mono- o bicatanerias del ADN (D'Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)).
Varias observaciones han conducido a la conclusion de que PARP participa en diversas funciones relacionadas con el ADN incluyendo la amplification genica, la division celular, la diferenciacion, la apoptosis, la reparation de escision de bases del ADN y tambien efectos sobre la longitud de los telomeros y la estabilidad de los cromosomas (d'Adda di Fagagna, et al, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
Estudios sobre el mecanismo por el cual PARP modula la reparacion del ADN y otros procesos han identificado su importancia en la formation de cadenas de poli(ADP-ribosa) dentro del nucleo celular (Althaus, F.R. y Richter, C., ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987)). La PARP activada unida a ADN utiliza NAD para sintetizar poli(ADP-ribosa) sobre diversas proteinas diana nucleares, incluyendo topoisomerasa, histonas y la propia PARP (Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998)).
La poli(ADP-ribosil)acion tambien se ha asociado a transformation maligna. Por ejemplo, la actividad PARP es mas alta en los nucleos aislados de fibroblastos transformados por SV40, mientras que las celulas leucemicas y las celulas de cancer de colon muestran mayor actividad enzimatica que los leucocitos normales equivalentes y la mucosa del colon (Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio, et al., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 149, 933-938 (1975); y Hirai, et al., Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983)).
Se han usado varios inhibidores de bajo peso molecular de PARP para dilucidar el papel funcional de la poli(ADP- ribosil)acion en la reparacion del ADN. En celulas tratadas con agentes alquilantes, la inhibition de PARP conduce a un notable aumento en la rotura de hebras de ADN y la elimination celular (Durkacz, et al., Nature, 283, 593-596 (1980); Berger, N.A., Radiation Research, 101, 4-14 (1985)).
Posteriormente, dichos inhibidores han demostrado potenciar los efectos de la respuesta a radiation suprimiendo la reparacion de danos potencialmente letales (Ben-Hur, et al., British Journal of Cancer, 49 (Supl. VI), 34-42 (1984); Schlicker, et al., Int. J. Radiat. Bioi., 75, 91-100 (1999)). Se ha informado de que los inhibidores de PaRp son eficaces en celulas tumorales hipoxicas de radiosensibilizacion (documentos US 5.032.617; US 5.215.738 y US 5.041.653).
Ademas, animales PARP knockout (PARP -/-) muestran inestabilidad genomica en respuesta a agentes alquilantes e irradiation y (Wang, et al., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997)).
Tambien se ha demostrado un papel para PARP en ciertas enfermedades vasculares, choque septico, lesion isquemica y neurotoxicidad (Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997)). El dano por radicales de oxigeno al ADN que conduce a roturas de las hebras en el ADN, que posteriormente se reconocen por PARP, es un factor contribuyente principal para dichas patologias como se muestra por estudios de inhibidores de PARP (Cosi, et al., J. Neurosci. Res., 39, 38-46 (1994); Said, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93, 4688-4692 (1996)). Mas recientemente, se ha demostrado que pArP desempena un papel en la patogenesis de choque hemorragico (Liaudet, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000)).
Tambien se ha demostrado que la infection retrovirica eficaz de celulas de mamifero se bloquea por la inhibicion de la actividad PARP. Se demostro que dicha inhibicion de infecciones por vectores retroviricos recombinantes sucede en diversos tipos celulares diferentes (Gaken, et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996)). Por tanto, se han desarrollado inhibidores de PARP para su uso en terapias antiviricas y en el tratamiento del cancer (documento WO 91/18591).
Ademas, se ha especulado que la inhibicion de PARP retarda la aparicion de caracteristicas de envejecimiento en fibroblastos humanos (Rattan y Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994)). Esto puede estar relacionado con el papel que PARP desempena en el control de la funcion de los telomeros (d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
El documento WO 2004/080976 describe varios derivados de ftalazinona, su actividad en la inhibicion de PARP y su uso consecuente en el tratamiento del cancer, sea como auxiliar a radioterapia o quimioterapia, o como agente
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independiente.
El documento WO 2005/053662 describe el uso de inhibidores de PARP, en particular, derivados de ftalazinona, como inhibidores de la reparation de escision de bases (BER). Se describe el uso de estos inhibidores en la fabrication de medicamentos para el tratamiento de canceres que son deficientes en la actividad de reparacion de roturas bicatenarias del ADN dependiente de recombination homologa (HR), en particular, para canceres que tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2.
La 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona (compuesto A) desvelada en el documento Wo 2004/080976:
imagen1
es de particular interes.
En el documento WO 2004/080976, el compuesto A se sintetizo como uno de una pluralidad de compuestos de la
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mediante la adicion de cloruro de ciclopropanocarbonilo:
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a una solution de (B) en diclorometano, seguido de base de Hunig (N,N-diisopropiletil amina). Esta reaction se realiza con agitation a temperatura ambiente durante 16 horas, y purificandose el compuesto resultante por HPLC preparativa.
El derivado de piperazina (B) se preparo desprotegiendo ester terc-butflico del acido 4-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro- ftalazin-1-ilmetil)-benzoil]-piperazina-1-carboxflico (compuesto C):
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mediante el uso de HCl 6 M y etanol durante 1 hora seguido de basificacion con amoniaco a pH 9, y extraction en diclorometano.
El derivado de piperazina Boc-protegido (C) se preparo a partir de acido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1- ilmetil)-benzoico (compuesto D):
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mediante la adicion de ester terc-butflico del acido piperazina-1-carboxflico:
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hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y N,N,-diisopropiletilamina en dimetilacetamida, seguido de agitacion durante 18 horas.
En el documento WO 2004/080976, se desvela la siguiente ruta para el compuesto D:
imagen7
Se anadio gota a gota fosfito de dimetilo a una solution de metoxido sodico en metanol a 0 °C. Despues, a la mezcla de reaction se le anadio en porciones 2-carboxibenzaldehfdo (H) en forma de una suspension en metanol, manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. La solucion de color amarillo palido resultante se calento a 20 °C durante 1 hora. A la reaccion se le anadio gota a gota acido metanosulfonico y la suspension de color blanco resultante se evaporo al vacfo. El residuo de color blanco se inactivo con agua y se extrajo en cloroformo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron al vacfo para producir ester dimetflico del acido (3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)fosfonico (G) en forma de un solido de color blanco (rendimiento: 95 %). Despues, este se uso sin purification adicional en la siguiente fase.
A una mezcla de ester dimetflico del acido (3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)fosfonico (G) en tetrahidrofurano y 2- fluoro-5-formilbenzonitrilo (F) en tetrahidrofurano se le anadio gota a gota trietilamina durante 25 min, manteniendo la temperatura por debajo de 15 °C. La mezcla de reaccion se calento lentamente a 20 °C durante 1 hora y se concentro al vacfo. El residuo de color blanco se suspendio en agua durante 30 minutos, se filtro, se lavo con agua, hexano y eter, y se seco para producir 2-fluoro-5-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidenometil)benzonitrilo (E) en forma de una mezcla 50:50 de los isomeros E y Z (rendimiento: 96 %).
A una suspension de 2-fluoro-5-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidenometil)benzonitrilo (E) en agua se le anadio una solucion acuosa de hidroxido sodico y la mezcla de reaccion se calento en una atmosfera de nitrogeno a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio parcialmente a 70 °C, se anadio hidrazina hidrato y se agito durante 18 horas a 70 °C. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se acidifico con HCl 2 M a pH 4 La mezcla se agito durante 10 minutos y se filtro. El solido resultante se lavo con agua, hexano, eter, acetato de etilo y se seco para producir el compuesto D en forma de un polvo de color rosa palido (rendimiento: 77 %).
Se desea tener un metodo mejorado de sfntesis que sea adecuado para la sfntesis del compuesto A a una escala de multiples gramos.
Un primer aspecto de la presente invention proporciona un metodo para sintetizar 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona (A) a partir de 2-carboxibenzaldehfdo (H), que comprende las etapas de:
(a) sintetizar (3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)fosfonato de dietilo (G') a partir de 2-carboxibenzaldehfdo;
(b) sintetizar 2-fluoro-5-[(E/Z)-(3-oxo-2-benzofuran-1(3H)-ilideno)metil]benzonitrilo (E) a partir de (3-oxo-1,3- dihidro-2-benzofuran-1-il)fosfonato de dietilo (G');
(c) sintetizar 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]benzonitrilo (ED) a partir de 2-fluoro-5-[(E/Z)-(3-oxo-2- benzofuran-1(3H)-ilideno)metil]benzonitrilo (E) por reaccion con hidrazina hidrato;
(d) sintetizar acido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico (D) a partir de 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4- dihidroftalazin-1-il)metil]benzonitrilo (ED) por reaccion con hidroxido sodico;
(e) hacer reaccionar acido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico (D) con 1- (ciclopropilcarbonil)piperazina (A) o una sal de acido mineral de la misma en presencia de un agente de acoplamiento amida.
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La etapa (e) puede realizarse en presencia de una base, por ejemplo, una amina (por ejemplo, una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina).
La sal de acido mineral en la etapa (e) puede ser, por ejemplo, la sal clorhidrato.
La adicion de 1-(ciclopropilcarbonil)piperazina, o una sal de acido mineral de la misma, al compuesto D en la etapa (e) puede realizarse en cualquier disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo. El agente de acoplamiento amida es preferiblemente hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU). Se anade preferiblemente a la solution de 1-(ciclopropilcarbonil)piperazina, o su sal de acido mineral, diisopropiletilamina y el compuesto D durante un periodo de tiempo, por ejemplo 30 minutos. la temperatura de la solucion resultante puede mantenerse a 25 °C o menor (o 20 °C o menor, por ejemplo, a 18 °C). Despues de su adicion, la solucion resultante puede dejarse en reposo durante un periodo de tiempo. Un regimen de temperatura preferido es mantener la solucion a temperatura ambiente durante 2 horas.
El compuesto resultante A puede eliminarse de la solucion mediante enfriamiento por debajo de 10 °C (o por debajo de 5 °C, por ejemplo, 3 °C) durante un periodo de tiempo (por ejemplo, 1 hora) seguido de filtration. El compuesto resultante A puede lavarse, por ejemplo, con acetonitrilo frfo.
En el primer aspecto de la invention, se prefiere que el compuesto G' no se aisle en la sfntesis. Este metodo evita el uso de la sal sodica de fosfito de dimetilo que es inestable (Pelchowicz, y col., J. Chem. Soc, 4348-4350 (1961)) en una solucion alcoholica. Se prefiere que la etapa (a) tenga lugar en 2-metiltetrahidrofurano, en el que la sal sodica de fosfito de dietilo es estable. Esta sal puede formarse in situ anadiendo fosfito de dietilo a una solucion enfriada de t- amilato sodico en 2-metiltetrahidrofurano. La reaction con la sal sodica de fosfito de dietilo puede seguirse de reaccion con acido metanosulfonico.
La etapa (b) puede realizarse en 2-metiltetrahidrofurano, con la adicion de trietilamina.
La etapa (c) puede conseguirse usando entre 1,1 y 1,3 equivalentes de hidrazina hidrato en tetrahidrofurano seguido de neutralization del exceso de hidrazina hidrato usando acido acetico.
Un segundo aspecto de la presente invencion proporciona el compuesto ED (2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1- il)metil]benzonitrilo):
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Ejemplos
Ejemplo 1: Sfntesis del Compuesto A usando l-(ciclopropilcarbonil) piperazina
Metodos
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RMN
Los espectros de 1H RMN se registraron usando un espectrometro Bruker DPX 400 a 400 MHz. Los desplazamientos qufmicos se indicaron en partes por millon (ppm) en la escala 5 con respecto al estandar interno de tetrametilsilano. A menos que se indique otra cosa, todas las muestras se disolvieron en DMSO-d6.
Espectros de masas
Los espectros de masas se registraron en un espectrometro de masas con trampa de iones Agilent XCT usando espectrometrfa de masas en tandem (MS/MS) para la confirmation estructural. El instrumento se manipulo en un
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modo de electronebulizacion ionica positiva.
(a) 4-[3-(4-Ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona (compuesto A)
Se suspendio acido 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]benzoico (D) (15,23 g, 51,07 mmol) con agitation en una atmosfera de nitrogeno en acetonitrilo (96 ml). Se anadio diisopropiletilamina (19,6 ml, 112,3 mmol) seguido de 1-ciclopropilcarbonilpiperazina (I) (9,45 g, 61,28 mmol) y acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reaction se enfrio a 18 °C. Se anadio hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-tetrametiluronio (25,18 g, 66,39 mmol) durante 30 minutos y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio a 3°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora, antes de filtrarse. La torta de filtro se lavo con acetonitrilo frfo (3 °C) (20 ml) antes de secarse al vacfo hasta 40 °C para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (20,21 g).
Espectro de masas: MH+ 435
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,70 (m, 4H), 1,88 (s a, 1 H), 3,20 (s a, 2H), 3,56 (m, 6H), 4,31 (s, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,77 (dt, 1H), 7,83 (dt, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (dd, 1 H), 12,53 (s, 1 H).
Ejemplo 2: Sintesis alternativa del Compuesto A usando sal HCl de l-(ciclopropilcarbonil) piperazina
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(a) Sal HCl de 1-(ciclopropilcarbonil)piperazina (I')
Se trato en porciones acido acetico (700 ml) con piperazina (50,00 g, 0,581 mol) durante 15 minutos con agitacion en una atmosfera de nitrogeno La mezcla de reaccion se calento a 40 °C y se mantuvo a esta temperatura hasta que se obtuvo una solution completa. Se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo 59,2 ml, 0,638 mol) durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se destilo a presion reducida hasta que se recogieron ~430 ml de destilados. Se cargo tolueno (550 ml) en la mezcla de reaccion y la destilacion a presion reducida continuo hasta que se recogieron 400 ml mas de destilados. Se anadio una carga adicional de tolueno (550 ml) y la destilacion a presion reducida continuo hasta que se recogieron 350 ml de destilados. La suspension resultante se diluyo con tolueno (200 ml) y se agito durante una noche. Se anadio mas cantidad de tolueno (500 ml) para movilizar la suspension. La suspension se filtro, se lavo con tolueno (100 ml) y se seco al vacfo a 40 °C para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (86,78 g).
Espectro de masas: MH+ 155
1H RMN (400 MHz, D2O) 5: 0,92 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,08 (m, 2H).
(b) Compuesto A
Se suspendio acido 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]benzoico (D) (0,95 g, 3,19 mmol) con agitacion en una atmosfera de nitrogeno en acetonitrilo (4 ml). Se anadio hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio (HBTU) (1,45 g, 3,83 mmol) seguido de sal HCl de 1-ciclopropilcarbonilpiperazina (I') (0,73 g, 3,83 mmol). Se anadio diisopropiletilamina (1,39 ml, 7,98 mmol) durante 3 minutos y la mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio a 5 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora, antes de filtrarse. La torta de filtro se lavo con acetonitrilo frfo (3 °C) (2 ml) antes de secarse al vacfo hasta 40 °C para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,93 g).
Ejemplo 3: Sintesis del Compuesto D
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imagen11
(a) 2-Fluoro-5-[(E/Z)-(3-oxo-2-benzofuran-1(3H)-ilideno)metil]benzonitrilo (E)
Se enfriaron T-amilato sodico (99,00 g, 0,854 mol) y 2-metiltetrahidrofurano (960 ml) a 2 °C en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio gota a gota fosfito de dietilo (110 ml, 0,855 mol) manteniendo la temperatura a <5 °C. Se anadio 2-metiltetrahidrofurano (40 ml) como un lavado en lfnea. La reaction se agito a 2 °C durante 1 hora 40 minutos. Se anadio una solution de 2-carboxibenzaldehido (H) (80 g, 0,533 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (200 ml), manteniendo la temperatura a <7 °C a lo largo de toda la adicion. Se anadio un lavado en lfnea de 2- metiltetrahidrofurano (40 ml). La mezcla de reaccion se calento a 20 °C y se mantuvo a 20 °C durante 20 minutos. Se anadio acido metanosulfonico (66 ml, 1,01 mol) durante 1 hora y 10 minutos seguido de 2-metiltetrahidrofurano (40 ml). La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante una noche. Se anadio acido metanosulfonico (7 ml, 0,101 mol) seguido de 2-metiltetrahidrofurano (7 ml) y la reaccion se agito a 20 °C durante 4 horas mas. Se anadio (400 ml) a temperatura ambiente y la mezcla bifasica resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La capa acuosa inferior se retiro y a la capa organica se le anadio una solucion de bicarbonato potasico (53,50 g, 0,534 mol) en agua (400 ml). La mezcla bifasica se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos y despues la solucion acuosa inferior se retiro. La fraction organica se retuvo (solucion de (3-oxo-1,3-dihidro-2- benzofuran-1-il)fosfonato de dietilo). A la fraccion organica se le anadio 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (64 g, 0,429 mol) y la mezcla se agito a 20 °C. Se anadio gota a gota trietilamina (66 ml, 0,473 mol) seguido de 2-metiltetrahidrofurano (7 ml). La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante una noche, despues se enfrio a 5 °C, se filtro, se lavo con alcohol metilado industrial (480 ml) y despues se seco al vacio hasta 40 °C para dar el compuesto del tftulo (91,2 g).
Espectro de masas: MH+ 266
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 6,89 (s, 1 H, isomero principal), 6,94 (s, 1 H, isomero secundario), 7,40 (dd, 1 H, isomero secundario), 7,58 (t, 1 H, ambos isomeros), 7,70 (t, 1 H, ambos isomeros), 7,89 (t, 1 H, ambos isomeros), 7,95 (d, 1 H, ambos isomeros), 8,05 (d, 1 H, ambos isomeros), 8,15 (m, 2H, isomero principal).
(b) 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]benzonitrilo (ED)
Se agitaron 2-fluoro-5-[(E/Z)-(3-oxo-2-benzofuran-1(3H)-ilideno)metil]benzonitrilo (E) (20 g, 75,40 mmol) y
tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 30 minutos. Se anadio hidrazina monohidrato (4,40 ml, 90,53 mmol) seguido de un lavado en lfnea de tetrahidrofurano (4 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora 45 minutos. Se anadio acido acetico (1,10 ml, 19,20 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 60 °C. La mezcla de reaccion se mantuvo a 60 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a 50 °C y se anadio gota a gota agua (200 ml). La temperatura se mantuvo a 45 °C a lo largo de toda la adicion. La mezcla de reaccion se enfrio a 20 °C, se filtro, se lavo con una mezcla de agua (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml), y despues se seco al vacio hasta 40 °C para dar el compuesto del tftulo (18,7 g).
Espectro de masas: MH+ 280
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 4,38 (s, 2H), 7,46 (t, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,85 (dt, 1 H), 7,92 (m, 2H), 7,99 (d, 1 H),
8.27 (dd, 1 H), 12,57 (s, 1 H).
(c) Acido 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]benzoico (D)
Se agitaron 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]benzonitrilo (ED) (9,60 g, 34,37 mmol) y agua (40 ml) a 20 °C. Se anadio hidroxido sodico 2 M (36 ml, 72,00 mmol), la mezcla de reaccion se calento a 90 °C y se mantuvo a esta temperatura durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. La almohadilla filtrante se lavo con agua (10 ml) y el filtrado combinado se anadio a HCl 2 M (56 ml, 112,00 mmol) a 60 °C durante 40 minutos. La suspension resultante se enfrio a 50 °C, se filtro, se lavo con agua (57 ml) y se seco al vacio hasta 60 °C para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (9,72 g).
Espectro de masas: MH+ 299
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 4,36 (s, 2H), 7,24 (dd, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,84 (dt, 2H), 7,90 (dt, 1H), 7,98 (d, 1H),
8.27 (dd, 1H), 12,59 (s, 1H), 13,22 (s a, 1H).

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para sintetizar 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona a partir de 2-carboxibenzaldehido, que comprende las etapas de:
    (a) sintetizar (3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)fosfonato de dietilo a partir de 2-carboxibenzaldehido;
    (b) sintetizar 2-fluoro-5-[(E/Z)-(3-oxo-2-benzofuran-1(3H)-ilideno)metil]benzonitrilo a partir de (3-oxo-1,3-dihidro-2- benzofuran-1-il)fosfonato de dietilo;
    (c) sintetizar 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]benzonitrilo a partir de 2-fluoro-5-[(E/Z)-(3-oxo-2- benzofuran-1(3H)-ilideno)metil]benzonitrilo por reaction con hidrazina hidrato;
    (d) sintetizar acido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico a partir de 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4- dihidroftalazin-1-il)metil]benzonitrilo por reaccion con hidroxido sodico;
    (e) hacer reaccionar acido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico con 1- (ciclopropilcarbonil)piperazina o una sal de acido mineral de la misma en presencia de un agente de acoplamiento amida.
  2. 2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que (3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)fosfonato de dietilo no es aisla en la smtesis.
  3. 3. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la etapa (a) tiene lugar en 2- metiltetrahidrofurano.
  4. 4. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que en la etapa (a), 2-carboxibenzaldehido se hace reaccionar con la sal sodica de fosfito de dietilo, que se forma in situ anadiendo fosfito de dietilo a una solution enfriada de t-amilato sodico en 2-metiltetrahidrofurano.
  5. 5. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde en la etapa (a), la reaccion con la sal sodica de fosfito de dietilo es seguida de la reaccion con acido metanosulfonico.
  6. 6. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa (b) se realiza en 2- metiltetrahidrofurano, con la adicion de trietilamina.
  7. 7. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde en la etapa (c), se usan entre 1,1 y 1,3 equivalentes de hidrazina hidrato en tetrahidrofurano, seguido de neutralization del exceso de hidrazina hidrato usando acido acetico.
  8. 8. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa (e) se realiza en presencia de una base.
  9. 9. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que la base es diisopropiletilamina.
  10. 10. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en la etapa (e), la sal de acido mineral es la sal clorhidrato.
  11. 11. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde en la etapa (e), el agente de acoplamiento amida es hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
  12. 12. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la etapa (e) se realiza en acetonitrilo.
  13. 13. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde en la etapa (e), el agente de acoplamiento amida es hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, que se anade a la solucion de 1- (ciclopropilcarbonil)piperazina, o su sal de acido mineral, diisopropiletilamina y acido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro- ftalazin-1-ilmetil)-benzoico, y la temperatura de la solucion resultante se mantiene a 25 °C o menos.
  14. 14. 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]benzonitrilo (ED):
    imagen1
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Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
EP2041110A1 (en) * 2006-06-15 2009-04-01 Kudos Pharmaceuticals Limited 2 -oxyheteroarylamide derivatives as parp inhibitors
CN101484421A (zh) * 2006-06-15 2009-07-15 库多斯药物有限公司 作为parp抑制剂的2-氧基苯甲酰胺衍生物
WO2007144652A2 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Kudos Pharmaceuticals Limited Parp inhibitors
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
MX2009007051A (es) * 2006-12-28 2009-07-10 Abbott Lab Inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
TW200900396A (en) * 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
KR101598231B1 (ko) * 2007-10-17 2016-02-26 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온
HUE030800T2 (en) 2008-10-07 2017-05-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical Form No. 514
UY32790A (es) * 2009-07-15 2011-02-28 Astrazeneca Ab Compuesto de ftalazinona
EP2598491B1 (en) 2010-07-27 2015-09-02 Cadila Healthcare Limited Substituted 4-(4-fluoro-3-(piperazine-1- carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2h)-one derivatives as poly (adp-ribose) polymerase- 1 inhibitors
CN102485721B (zh) * 2010-12-03 2015-12-09 曹亚 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
CN104427984A (zh) 2012-01-20 2015-03-18 D·布朗 包括二脱水半乳糖醇和类似物的经取代的己糖醇类于治疗包括多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的肿瘤疾病和癌症干细胞的用途
GEP201706691B (en) 2012-12-31 2017-06-26 Cadila Healthcare Ltd Substituted phthalazin-1 (2h)-one derivatives as selecti- ve inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
CN105777651A (zh) * 2015-01-13 2016-07-20 江苏豪森药业集团有限公司 聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂的晶型及其制备方法和医药用途
CN105985294B (zh) * 2015-02-11 2020-12-25 四川科伦药物研究院有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
CN106146492A (zh) * 2015-04-17 2016-11-23 上海汇伦生命科技有限公司 杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN105753789B (zh) * 2015-04-17 2018-09-25 苏州晶云药物科技有限公司 奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法
WO2016187620A2 (en) 2015-05-21 2016-11-24 The Regents Of The University Of California Anti-cancer compounds
CN105439961A (zh) * 2015-06-12 2016-03-30 苏州晶云药物科技有限公司 奥拉帕尼的晶型i及其制备方法
CN105175370A (zh) * 2015-07-27 2015-12-23 安徽万邦医药科技有限公司 一种2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CN105254572A (zh) * 2015-11-09 2016-01-20 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用
CN106699672B (zh) * 2015-11-16 2019-10-29 上海博邦医药科技有限公司 一种奥拉帕尼无定型物及其制备方法
ITUB20159206A1 (it) * 2015-12-22 2017-06-22 Olon Spa Forme cristalline e amorfe di olaparib
US20170204067A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline forms of olaparib and manufacturing processes therefor
CZ201682A3 (cs) 2016-02-15 2017-08-23 Zentiva, K.S. Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití
CN105503739B (zh) * 2016-02-24 2018-09-11 合肥启旸生物科技有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017153958A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Lupin Limited Novel polymorphic forms and amorphous form of olaparib
CN107304186B (zh) * 2016-04-25 2021-08-27 杭州容立医药科技有限公司 一种奥拉帕尼的精制方法
CN107304187B (zh) * 2016-04-25 2021-07-09 杭州容立医药科技有限公司 一种奥拉帕尼的重结晶方法
WO2017191562A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of olaparib and polymorphs thereof
IL263917B (en) 2016-06-24 2022-07-01 Univ California Pthalazine derivatives as parp1, parp2 and/or tubulin suppressors for use in cancer therapy
EP3263529B1 (en) 2016-06-27 2019-11-06 Xylem Europe GmbH Quartz sleeve support for an uv-lamp
CZ2016391A3 (cs) 2016-06-29 2018-01-10 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace olaparibu
WO2018038680A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Scinopharm Taiwan, Ltd. Processes for preparing olaparib
WO2018122168A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors
CN107098862A (zh) * 2017-06-05 2017-08-29 山东裕欣药业有限公司 一种奥拉帕尼二水合物及其制备方法
CN107325055A (zh) * 2017-08-14 2017-11-07 山东裕欣药业有限公司 一种奥拉帕尼化合物的合成方法
CA3073613A1 (en) * 2017-08-24 2019-02-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of parp-1 inhibitor and preparation method therefor
CN108101852A (zh) * 2017-12-27 2018-06-01 山东裕欣药业有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
US10519136B2 (en) 2017-12-29 2019-12-31 Accutar Biotechnology Dual inhibitors of PARP1 and CDK
CN111989137A (zh) 2018-01-05 2020-11-24 赛博克萨1公司 用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法
CA3031777A1 (en) 2018-01-31 2019-07-31 Apotex Inc. Crystalline form of olaparib
CN110204530B (zh) * 2018-02-28 2020-05-08 新发药业有限公司 一种瓦他拉尼的制备方法
CN108558773A (zh) * 2018-05-17 2018-09-21 苏州莱克施德药业有限公司 一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法
CN109535082A (zh) * 2018-12-24 2019-03-29 合肥创新医药技术有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
US10703728B1 (en) 2019-06-18 2020-07-07 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline form of olaparib and a process for preparing the same
CN114341162A (zh) 2019-07-10 2022-04-12 赛博克萨2公司 作为治疗剂的细胞毒素的肽缀合物
BR112022000297A2 (pt) 2019-07-10 2022-03-15 Cybrexa 3 Inc Conjugados de peptídeos de agentes de alvo de microtúbulos como terapêuticos
WO2021044437A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Cipla Limited Olaparib co-crystals and process of preparation thereof
CN110563703B (zh) * 2019-09-18 2021-04-09 浙江省医学科学院 基于crbn配体诱导parp-1降解的化合物及制备方法和应用
CA3161892A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Jie Fan Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
CN111116514B (zh) * 2020-01-10 2024-03-19 广州科锐特生物科技有限公司 一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法
WO2021220120A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Rhizen Pharmaceuticals Ag Novel compounds useful as poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
CN111995582B (zh) * 2020-07-09 2021-12-03 天津理工大学 一种奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法
CN111689905B (zh) * 2020-07-22 2021-12-03 天津理工大学 一种奥拉帕尼与马来酸的共晶及其制备方法
WO2022058785A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Nuformix Technologies Limited Olaparib oxalic acid cocrystals and their pharmaceutical use
CN114249695A (zh) * 2020-09-21 2022-03-29 齐鲁制药有限公司 一种奥拉帕利的新晶型、制备方法及用途
WO2022090938A1 (en) 2020-10-31 2022-05-05 Rhizen Pharmaceuticals Ag Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors
CN114539161B (zh) * 2020-11-11 2024-03-29 成都硕德药业有限公司 一种奥拉帕尼-尿素共晶及其制备方法
CN112500379B (zh) * 2020-12-23 2024-01-23 南京方生和医药科技有限公司 一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法
CN112661733A (zh) * 2020-12-23 2021-04-16 南京方生和医药科技有限公司 奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法
AU2022206297A1 (en) 2021-01-08 2023-08-03 Cybrexa 2, Inc. Process for preparing a conjugate linking moiety
WO2022155172A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Cybrexa 3, Inc. Peptide conjugates of therapeutics
WO2022215034A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Rhizen Pharmaceuticals Ag Inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase
CN113636979B (zh) * 2021-08-12 2023-06-13 天津理工大学 一种奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α及其制备方法与应用
KR102645122B1 (ko) 2021-08-25 2024-03-07 주식회사 보령 올라파립의 제조방법
CN115448886A (zh) * 2022-10-11 2022-12-09 福建福瑞明德药业有限公司 一种奥拉帕利的制备方法

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813384A (en) 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
US4665181A (en) 1984-05-17 1987-05-12 Pennwalt Corporation Anti-inflammatory phthalazinones
US5041653A (en) 1985-05-03 1991-08-20 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5032617A (en) 1985-05-03 1991-07-16 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5215738A (en) 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
EP0222191B1 (de) 1985-11-11 1991-01-30 ASTA Pharma AG 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate
DE68920798T2 (de) 1988-08-19 1995-05-18 Warner Lambert Co Substituierte Dihydroisochinolinone und verwandte Verbindungen als Verstärker der letalen Effekte von Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika; ausgewählte Verbindungen, Analoga und Verfahren.
ES2075082T3 (es) 1989-03-28 1995-10-01 Nisshin Flour Milling Co Derivados de isoquinolina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
GB9011833D0 (en) 1990-05-25 1990-07-18 Collins Mary K L Inhibition of viral infection
US6004979A (en) 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP0502575A1 (en) 1991-03-06 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Substituted 1-(2H)-isoquinolinones
CZ199593A3 (en) 1992-10-02 1994-04-13 Asta Medica Ag Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr)
JPH08502973A (ja) 1992-11-02 1996-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロテンシンアンタゴニストとしての置換フタラジノン
EP0634404A1 (en) 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
US5587384A (en) 1994-02-04 1996-12-24 The Johns Hopkins University Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity
US5648355A (en) 1994-02-09 1997-07-15 Kos Pharmaceutical, Inc. Method of treatment of endogenous, painful gastrointestinal conditions of non-inflammatory, non-ulcerative origin
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
ES2154712T5 (es) 1994-08-12 2009-12-14 The University Of Utah Research Foundation Metodo para diagnosticar la predisposicion al cancer de mama y de ovarios.
JP2002503943A (ja) 1994-08-12 2002-02-05 ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド １７ｑ−連鎖乳癌および卵巣癌感受性遺伝子におけるイン・ビボ突然変異および多形性
US5589483A (en) 1994-12-21 1996-12-31 Geron Corporation Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence
US5834466A (en) 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
MX9707561A (es) * 1995-04-07 1997-12-31 Schering Corp Compuestos de carbonil piperazinilo y piperidinilo.
IL120264A0 (en) 1996-02-29 1997-06-10 Pfizer Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000504023A (ja) * 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
US5874452A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0952842A2 (en) * 1996-04-18 1999-11-03 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5880128A (en) 1996-05-08 1999-03-09 Schering Corporation Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds
WO1997045412A1 (en) * 1996-05-30 1997-12-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5854264A (en) 1996-07-24 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5888529A (en) 1997-03-28 1999-03-30 The Regents Of The University Of California Ileus treatment method
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
WO1999008680A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 The Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
WO1999025340A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Eli Lilly And Company Treatment for alzheimer's disease
EP1066039A4 (en) 1998-03-02 2003-02-26 Cocensys Inc SUBSTITUTED QUINAZOLINE AND THEIR ANALOGS AND USES
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6943168B2 (en) 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US6310059B1 (en) 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6387897B1 (en) 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US7186726B2 (en) * 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
AU3076700A (en) 1999-01-26 2000-08-18 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 2h-phthalazin-1-one derivatives and drugs comprising these derivatives as the active ingredient
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
US6465467B1 (en) * 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
JP2003506446A (ja) 1999-08-11 2003-02-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー パクリタキセルｃ−４メチルカーボネート類縁体の製造法
US6465448B1 (en) 1999-08-13 2002-10-15 Case Western Reserve University Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity
ECSP003637A (es) 1999-08-31 2002-03-25 Agouron Pharma Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas
WO2001021615A1 (en) 1999-09-17 2001-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
KR20010087401A (ko) 1999-09-28 2001-09-15 스타르크, 카르크 아제피노인돌 유도체, 그의 제법 및 용도
US6552016B1 (en) 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
DE19963607B4 (de) 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
WO2001057038A1 (de) 2000-02-01 2001-08-09 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
JPWO2001079184A1 (ja) 2000-04-18 2004-03-18 住友製薬株式会社 置換ピペラジン類
US7122679B2 (en) 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
DE10022925A1 (de) 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
AU2001264595A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
US7498304B2 (en) * 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US20030022819A1 (en) 2000-06-16 2003-01-30 Ling Leona E. Angiogenesis-modulating compositions and uses
GB2384776C (en) 2000-10-30 2006-02-03 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2002044157A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
WO2002068407A1 (fr) 2001-02-28 2002-09-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose benzimidazole
DE60218458T2 (de) 2001-05-08 2007-11-15 Kudos Pharmaceuticals Ltd. Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
JPWO2002094790A1 (ja) 2001-05-23 2004-09-09 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
US20030073692A1 (en) * 2001-08-07 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR0307780A (pt) 2002-02-19 2004-12-28 Ono Pharmaceutical Co Compostos derivados de piridazina fundida e medicamentos contendo os compostos como o ingrediente ativo
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
US7196085B2 (en) 2002-04-30 2007-03-27 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) * 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
CA2517629C (en) * 2003-03-12 2011-07-12 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
CN102107008B (zh) 2003-12-01 2013-04-03 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂
CA2559285A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
EP1760071A4 (en) * 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7517870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
DE102005011822A1 (de) * 2005-03-15 2006-09-21 Merck Patent Gmbh Phthalazinone
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
UY30639A1 (es) 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
MX2009007051A (es) 2006-12-28 2009-07-10 Abbott Lab Inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
TW200900396A (en) 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
KR101598231B1 (ko) 2007-10-17 2016-02-26 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온

Also Published As

Publication number Publication date
CN104649979B (zh) 2017-04-12
ME01987B (me) 2012-08-31
CA2664275A1 (en) 2008-04-24
CN101528714A (zh) 2009-09-09
BRPI0717125B8 (pt) 2023-01-10
SG10201408404XA (en) 2015-01-29
KR101494910B1 (ko) 2015-02-23
CO6210728A2 (es) 2010-10-20
ATE528296T1 (de) 2011-10-15
JP2010506894A (ja) 2010-03-04
BRPI0717125B1 (pt) 2022-02-08
JP5248513B2 (ja) 2013-07-31
MY147389A (en) 2012-11-30
JP5719471B2 (ja) 2015-05-20
NO341963B1 (no) 2018-03-05
MX2009004103A (es) 2009-05-05
NZ575627A (en) 2011-09-30
US20090270617A1 (en) 2009-10-29
CA2875147C (en) 2016-09-06
PT2064189E (pt) 2012-01-05
ES2372630T3 (es) 2012-01-24
JP2013136607A (ja) 2013-07-11
IL197420A0 (en) 2009-12-24
UY30639A1 (es) 2008-05-31
EP2064189A2 (en) 2009-06-03
AU2007311766A1 (en) 2008-04-24
EP2064189B1 (en) 2011-10-12
RS52112B (en) 2012-08-31
DK2064189T3 (da) 2012-01-02
TWI404716B (zh) 2013-08-11
IL216705A0 (en) 2012-01-31
PE20081175A1 (es) 2008-11-06
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