ES2565511T3 - Composiciones antisépticas, procedimientos y sistemas - Google Patents
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Abstract
Una composición antiséptica que comprende al menos una sal de ácido etilendiamin tetraacético (EDTA) en solución, en la que al menos una sal de EDTA comprende al menos un EDTA trisódico y tetrasódico a una concentración de al menos el 0,01 % (p/v) y menos del 15 % (p/v), en la que la composición antiséptica tiene un efecto antimicrobiano contra un amplio espectro de microbios, en la que la composición antiséptica tiene un pH de al menos 9,5, y en la que la composición antiséptica está empaquetada y en forma estéril no pirogénica.
Description
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Composiciones antisepticas, procedimientos y sistemas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones antisepticas, procedimientos y sistemas para el uso en varias aplicaciones medicas, asf como aplicaciones de desinfeccion en general, incluyendo aplicaciones de desinfecciones industriales y ambientales. Las composiciones de la presente invencion poseen propiedades antimicrobianas, antifungicas, antivirales y antiamebianas y tambien pueden servir como anticoagulantes. Las sales y composiciones espedficas de acido etilendiamin tetraacetico (EDTA) (CioHi2N2Na4Os) se emplean a concentraciones y niveles de pH espedficos. Las aplicaciones ejemplares incluyen inhibicion, reduccion o eliminacion de la presencia de organismos microbianos y/o fungicos en superficies, en soluciones, o en formas complejas, tales como en biopelfculas. Los procedimientos ejemplares incluyen proporcionar un revestimiento antiseptico en superficies de objetos para reducir la incidencia de infeccion, y poner en contacto los objetos y/o superficies por chorro de agua, remojo y/o enjuague con una solucion antiseptica para inhibir la proliferacion, reducir o eliminar las poblaciones microbianas.
Antecedentes de la invencion
Las infecciones son un problema significativo en muchos campos donde las condiciones sanitarias son importantes, tal como en el cuidado de la salud. Las infecciones problematicas pueden surgir de organismos bacterianos, fungicos, amebianos, protozoarios y/o virales. Los desaffos se encuentran tanto en la prevencion de infeccion como en la reduccion o eliminacion de la infeccion una vez que esta establecida. Los ambientes infectados pueden incluir superficies de objetos, fluidos y conductos de fluidos, y/o humanos o animales.
Las soluciones alcoholicas y toallitas con alcohol isopropflico son comunmente usados para desinfectar superficies y han mostrado tener actividad antibacteriana. El efecto antimicrobiano inhibidor mas efectivo se ve con soluciones de isopropanol al 70 %. Las soluciones alcoholicas a esta concentracion son bastante costosas y se evaporan rapidamente, lo cual sustancialmente disminuye su eficacia e incrementa su costo. Ademas, aunque las soluciones de isopropanol se pueden usar en superficies, incluyendo piel humana, y en una variedad de aplicaciones medicas, las soluciones alcoholicas de esta concentracion no se pueden administrar mas que topicamente a humanos para propositos medicos.
En el campo del cuidado de la salud, las infecciones de varios tipos y causas son comunes y frecuentemente resultan en estancias mas largas en hospitales, conduciendo a costos de hospital mayores. Aun peor, alrededor de 90 000 muertes de pacientes anualmente son atribuidas a infecciones nosocomiales - es decir, infecciones adquiridas en un hospital o en otros ambientes sanitarios. La vigilancia de infeccion nosocomial ha llegado a ser una parte integral de la practica de hospitales. Los estudios realizados hace mas de 20 anos por los Centros de Control y Prevencion de Enfermedades (CCE) documentan la eficacia de estas actividades de vigilancia en la reduccion de la ocurrencia de infeccion nosocomial. A pesar de la atencion dada a los problemas de infeccion nosocomial, sin embargo, las proporciones de infeccion no se han reducido drasticamente, y las infecciones nosocomiales siguen siendo un riesgo sustancial y un problema de salud sustancial.
Una fuente problematica de infecciones en los campos medicos y veterinarios se encuentra en los cateteres, y particularmente en cateteres permanentes. Los cateteres han llegado a ser esenciales en el manejo de pacientes de cuidado intensivo, aunque el interior de un cateter frecuentemente es la fuente principal de infeccion. Los cateteres se usan para suministrar fluidos, productos sangumeos, farmacos y nutrientes, asf como para hemodialisis, hemofiltracion, dialisis peritoneal, extraccion de muestras sangumeas, supervision de condiciones del paciente, etc. Los cateteres transcutaneos frecuentemente se infectan a traves de la penetracion de la piel del cateter. Se ha encontrado que el setenta por ciento (70 %) de todas las infecciones de corriente sangumea nosocomiales ocurren en pacientes con cateteres venosos centrales. Daouicher y col. New Engl. J. Med. 340:1-8 (1999).
En particular, durante algunos procedimientos, un cateter debe ser implantado, y permanecer implantado, en un paciente durante un penodo de tiempo relativamente largo, por ejemplo, mas de treinta dfas. Los cateteres de terapia intravenosa (IV) y cateteres urinarios tfpicamente permanecen implantados durante un penodo de tiempo sustancial. Como resultado del trauma a las areas de insercion, y del dolor a los pacientes, tales cateteres no pueden eliminarse e implantarse frecuentemente. Las bacterias que se desarrollan el cateter han implicado una fuente primaria de infecciones del tracto urinario. En las pacientes que reciben un cateter central perifericamente insertado durante el embarazo tambien se ha encontrado que estan en riesgo significativo de complicaciones infecciosas. Ogura y col. Am, J. Obstet. Gynecol. 188(5):1223-5 (2003). Ademas, la infeccion del cateter venoso central, que resulta en sepsis relacionada con cateter, se ha citado como la complicacion mas frecuente durante la nutricion parenteral domestica. Reimund y col. Clinical Nutrition, 21(1):33-38 (2002). Debido al riesgo de infecciones, la cateterizacion se puede limitar a incidencias cuando el procedimiento es absolutamente necesario. Esto compromete seriamente la salud del paciente.
Despues de los procedimientos de acceso medico mas preescritos que involucran un cateter, el cateter se lava a chorro con solucion salina y luego se llena con un lfquido, tal como solucion salina o una solucion de heparina, para impedir que la sangre se coagule dentro del cateter, inhibir que la sangre del paciente se estanque en el cateter, e
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impedir que los gases entren al cateter. El Kquido que se usa para lavar a chorro el cateter se conoce como un "lavado y enjuague", y el Kquido usado para llenar el cateter despues del lavado a chorro o durante penodos de no uso se conoce como una solucion de "enjuague".
Tradicionalmente, los cateteres se han enjuagado con solucion salina normal o soluciones de heparina, las cuales proporcionan actividad anticoagulante. La heparina y solucion salina son algunas veces usadas en combinacion. La solucion salina normal es generalmente usada para enjuagar cateteres intravenosos perifericos a corto plazo, pero no tiene actividad anticoagulante o antimicrobiana. Las soluciones de heparina generalmente son usadas para enjuagar cateteres vasculares. La heparina tiene actividad anticoagulante pero no funciona como un antimicrobiano y no previene o mejora las infecciones. Tambien existen claros indicios de que la heparina en soluciones de enjuague puede contribuir a trombocitopenia inducida por heparina, una complicacion de sangrado grave que ocurre en un subconjunto de pacientes que reciben inyecciones de heparina.
Se han propuesto soluciones de enjuague de cateter que comprendan taurolidina, acido citrico y citrato de sodio. Una publicacion reciente (Kidney International, Sept. 2002) describe el uso de una solucion alcoholica al 70 % como solucion de enjuague para un orificio de cateter subcutaneo. El uso de alcohol como una solucion de enjuague es cuestionable, puesto que no es un anticoagulante, y puesto que podnan existir riesgos asociados si esta solucion entra a la corriente sangumea. Los inventores tambien desconocen cualquier evidencia que indique que una solucion alcoholica al 70 % tenga alguna actividad de erradicacion de biopelmula.
Una recomendacion y opinion que surge del Centro de Enfermedades Infecciosas (CEI) es tratar las infecciones de cateter existentes sistematicamente ya sea con un antibiotico espedfico o de amplio intervalo. El uso de un antibiotico en una solucion de enjuague para prevenir la infeccion no es recomendado. El uso de antibioticos para tratar infecciones de cateter existentes tiene ciertos riesgos, incluyendo: (1) el riesgo de desarrollar cepas resistentes a antibioticos; (2) la incapacidad del antibiotico para matar bacterias sesiles, o biopelmula de capa profunda, , las cuales pueden requerir el uso de antibioticos a concentraciones toxicas; y (3) el alto costo de terapia de antibiotico prolongada. Estan disponibles cateteres revestidos con un material antiseptico o antibiotico. Sin embargo, estos cateteres revestidos solamente pueden proporcionar proteccion limitada por un penodo de tiempo relativamente corto.
En general, los organismos flotantes libres pueden ser vulnerables a antibioticos. Sin embargo, las bacterias y hongos pueden llegar a ser impermeables a antibioticos agregandose en superficies y produciendo una sustancia protectora viscosa, frecuentemente referida como sustancia polimerica extracelular (SPE) para formar una biopelicula. Cuando los microbios proliferan, pueden ocurrir mas de cincuenta regulaciones geneticas arriba o abajo, resultando en la formacion de una biopelicula microbiana mas resistente a los antibioticos. Dos tercios de las infecciones bacterianas que los medicos encuentran se han atribuido a biopelmulas. Netting, Science News, 160:28 (2001).
La formacion de biopelicula es un proceso geneticamente controlado en el ciclo de vida de bacterias que produce numerosos cambios en la fisiologfa celular del organismo, frecuentemente incluyendo resistencia antibiotica incrementada (de hasta 100 a 1000 veces), cuando se compara con el crecimiento bajo condiciones planctonicas (flotacion libre). Cuando los organismos crecen, los problemas con el amontonamiento y disminucion de la nutricion activan el esparcimiento de los organismos para buscar nuevas ubicaciones y recursos. Los organismos recientemente esparcidos rapidamente se revierten de nuevo a su fase de flotacion libre original y una vez de nuevo son vulnerables a antibioticos. Sin embargo, el organismo flotante libre puede entrar a la corriente sangumea del paciente, creando infecciones en la corriente sangumea las cuales producen signos clmicos, por ejemplo, fiebre, y smtomas relacionados con infeccion mas serios. Las balsas sesiles de biopelicula pueden desprenderse y unirse a superficies de tejido, tales como valvulas cardiacas, originando proliferacion de biopelicula y serios problemas, tal como endocarditis.
En instalaciones industriales, la formacion de biopelmulas es muy comun y generalmente se conoce como bioincrustacion. Por ejemplo, el crecimiento de biopelicula en estructuras mecanicas, tales como dispositivos de filtracion, es una causa primaria de contaminacion biologica de sistemas de distribucion de agua potable. La formacion de biopelicula en instalaciones industriales puede conducir a degradacion de material, contaminacion de producto, bloqueo mecanico e impedancia de transferencia de calor en sistemas de procesamiento. La formacion de biopelicula y la contaminacion resultante tambien es un problema comun en las instalaciones de preparacion y procesamiento de alimentos.
Para asuntos complicados adicionales, las pruebas de sensibilidad convencionales miden solamente la sensibilidad antibiotica de los organismos flotantes libres, mas que los organismos en un estado de biopelicula. Como resultado, se administra una dosis de antibioticos al paciente, tal como a traves de un cateter, en cantidades que raramente tienen el efecto deseado en los organismos en fase biopelicula que pueden residir en el cateter. Los organismos de biopelicula pueden continuar esparciendo mas organismos planctonicos o pueden quedar latentes y proliferar mas tarde como una infeccion recurrente aparente.
Para erradicar los organismos de biopelicula a traves del uso de antibioticos, un laboratorio debe determinar la concentracion de antibiotico requerida para matar la fase de biopelicula genetica espedfica del organismo. Se requiere equipo altamente especializado para proporcionar la minima concentracion para erradicacion de biopelicula. Ademas, los protocolos de diagnostico actuales exigen mucho tiempo, y los resultados frecuentemente no estan disponibles en
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muchos dfas, por ejemplo, cinco d^as. Este penodo de tiempo claramente no permite el tratamiento rapido de infecciones. Este retraso, y la preocupacion de infeccion bien justificada, puede resultar en el uso excesivo de antibioticos de amplio espectro y procedimientos de reemplazo y eliminacion de cateter innecesarios continuos y. El uso excesivo de antibioticos de amplio espectro puede resultar en el desarrollo de cepas bacterianas resistentes a antibioticos las cuales no se pueden tratar efectivamente. El reemplazo y eliminacion de cateter innecesario es doloroso, costoso y puede resultar en trauma y dano al tejido en el sitio de insercion del cateter.
La resistencia a antibiotico de biopelfculas, acoplada con complicaciones de uso de antibiotico tal como el riesgo del desarrollo de cepas resistentes a antibioticos, ha hecho al tratamiento con antibiotico una opcion poco atractiva. Como resultado, el uso de antibiotico se limita a infecciones sintomaticas y los antibioticos profilacticos no se emplean tipicamente para prevenir la contaminacion. Debido a que la biopelfcula puede actuar como una barrera de resistencia fenotfpica selectiva a la mayona de los antibioticos, el cateter frecuentemente se debe eliminar para erradicar una infeccion relacionada con el cateter. La eliminacion y reemplazo del cateter exige mucho tiempo, estresa al paciente y complica el procedimiento medico. Por lo tanto, existe una necesidad de procedimientos convenientes y efectivos para matar organismos, y especialmente aquellos que viven dentro de cateteres, sin la necesidad de eliminar el cateter del cuerpo.
Ademas de las infecciones bacterianas y fungicas, las infecciones amebianas pueden ser muy graves y dolorosas, asf como potencialmente mortales. Se ha descubierto que diversas especies de Acanthamoeba, por ejemplo, infectan humanos. Acanthamoeba se encuentran en el mundo en la tierra y el polvo, y en fuentes de agua dulce asf como en agua salobre y agua de mar. Frecuentemente se encuentran en unidades de calefaccion, ventilacion y aire acondicionado, en humidificadores, unidades de dialisis, y en parafernalia de lentes de contacto. Las infecciones por Acanthamoeba, ademas de infecciones microbianas y fungicas, tambien pueden ser comunes en relacion con otros dispositivos medicos y dentales, incluyendo cepillos de dientes, dentaduras y otras aplicaciones dentales, y similares. Las infecciones por Acanthamoeba frecuentemente resultan del almacenamiento, manejo y desinfeccion incorrectos de lentes de contacto y otros dispositivos medicos que entran en contacto con el cuerpo humano, donde pueden entrar en la piel a traves de un corte, herida, las fosas nasales, los ojos, y similares.
Existen numerosos tipos diferentes de microbios que presentan infecciones problematicas, incluyendo variedades de bacterias y hongos. Sin embargo, los presentes procedimientos de eliminacion de infecciones generalmente emplean soluciones que son efectivas contra un numero limitado de diferentes microbios. Root y col. (Antimicrobial Agenta and Chemotherapy, 32:1627-1633 (1988)) describe el uso in vitro de EDTA disodico contra un particular aislado de patogeno Staphylococcus epidermidia asociado a cateter.
El EDTA tradicionalmente ha sido util como quelante metalico y se ha usado, en combinacion con otros compuestos activos, para una variedad de propositos. El EDTA frecuentemente se usa, en concentraciones bajas, como un anticoagulante in vitro para prueba y recogida de muestras de sangre y como un sinergista antioxidante, y tambien se agrega a soluciones, por ejemplo, como quelante, estabilizador o conservador para preparaciones farmaceuticas. El EDTA puede existir en una variedad de formas, algunas de las cuales son formas de sal de sodio, tales como sales de disodio, trisodio y tetrasodio, y otras de las cuales son quelatos de metal tal como hierro, cobre, magnesio, etc. Ciertas formas de EDTA se han utilizado, en conjunto con otras sustancias como adyuvante, en composiciones para tratar cateteres infectados. Cuando se usa en una instalacion clmica, o en una composicion empleada con humanos o animales, las soluciones generalmente se ajustan a un intervalo de pH fisiologico, o neutro.
Una combinacion de un alcohol con un aditivo, tal como una forma de sal sin sodio de EDTA, se describe en la publicacion de PCT WO 02/05188. La publicacion de PCT WO 00/72906 A1 describe una mezcla liofilizada de un agente antimicrobiano, por ejemplo, un antibiotico, y un segundo agente, que puede ser una forma de sal sin sodio de EDTA, como un agente quelante para lavado a chorro de cateter. En la patente estadounidense n.° 5.688.516, se describen composiciones que tienen un anticoagulante, un agente quelante, tal como EDTA, y un agente antimicrobiano, tal como minociclina, para revestir dispositivos medicos e inhibir la infeccion de cateter. En ejemplos descritos particulares, una forma disodica de EDTA se hace llegar a un pH fisiologico de 7,4 y se usa en la composicion. La publicacion de PCT WO 99/09997 describe el tratamiento de infeccion fungica con una combinacion de un agente antifungico y un quelante, tal como EDTA.
Otras areas en las cuales las infecciones presentan un problema incluyen dispositivos medicos y materiales usados en relacion con los ojos, tales como lentes de contacto, bucles esclerales, materiales de sutura, lentes intraoculares, y similares. En particular, ha existido enfasis en el desarrollo de procedimientos para desinfectar protesis oculares, por ejemplo, lentes de contacto. Las biopelfculas bacterianas pueden participar en infecciones oculares y permitir que las bacterias persistan en superficies abioticas que entran en contacto con, o se implantan en, los ojos. Las biopelfculas tambien pueden formarse en las superficies bioticas del ojo, Zegans y col., DNA Cell Biol., 21:415-20 (2002). Una forma severa de queratitis tambien se puede iniciar por una amiba protozoaria la cual puede contaminar fluidos desinfectantes de lentes. Una formulacion oftalmica de EDTA tetrasodico y sales alcali, tamponada hasta un pH de 6-8, para la desinfeccion de lentes de contacto se describe en la patente estadounidense n.° 5.300.296. La patente estadounidense n.° 5.998.488 describe una composicion oftalmica de EDTA y otras sustancias, tal como ciclodextrina y acido borico.
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En el campo dental, los artmulos a ser colocados en una boca, tales como herramientas dentales, y dispositivos dentales y ortodonticos tales como retenedores, puentes, dentaduras, y similares, tienen que estar mantenidos en condicion esteril, particularmente durante el almacenamiento y previamente a la colocacion en la boca. De otra forma, la infeccion se puede transmitir a la corriente sangumea y agravarse. La patente estadounidense n.° 6.077.501 describe el uso de EDTA en una composicion limpiadora de dentadura con otros componentes activos.
El suministro de agua tambien es propenso a infecciones microbianas y otros tipos de infecciones. Los dispositivos de almacenamiento de agua, asf como conductos de suministro y extraccion de agua, se infectan frecuentemente. Las superficies internas de la tubena que transporta fluido en consultorios medicos y dentales presentan un ambiente que es adecuado para el crecimiento e infeccion microbiana, y la adherencia de microbios y formacion de capas de biopelicula altamente protectoras frecuentemente es problematico en dispositivos de almacenamiento y suministro de fluido.
Existe una necesidad de procedimientos y composiciones mejorados para prevenir y destruir las infecciones en una variedad de ambientes. Tales soluciones antisepticas debenan tener un amplio intervalo de propiedades antimicrobianas. En particular, las soluciones debenan ser capaces de penetrar las biopelmulas para erradicar los organismos en las biopelmulas. Los procedimientos y soluciones debenan ser suficientemente seguros para ser usados como una medida preventiva asf como en el tratamiento de infecciones existentes.
Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona soluciones antisepticas que comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en, una o mas sal(es) de EDTA a un pH que es mayor que el pH fisiologico y a una concentracion prescrita. Los inventores han descubierto que ciertas composiciones de EDTA poseen actividades antisepticas potentes y funcionan como agentes antimicrobianos de amplio espectro, asf como funcionan como agentes fungicidas contra muchas cepas de levadura patogenica. Las composiciones de EDTA de la presente invencion tambien son altamente efectivas en la aniquilacion de organismos de biopelicula patogenicos y en la reduccion y eliminacion de biopelmulas existentes, asf como en la prevencion de formacion de biopelicula. Las combinaciones y composiciones de EDTA de la invencion adicionalmente exhiben actividad tanto antiprotozoaria como antiamebiana. Basado en los informes publicados, se espera adicionalmente que las composiciones de EDTA de la presente invencion exhiban actividad antiviral.
Las formulaciones de EDTA de la presente invencion son seguras para la administracion humana, y son biocompatibles y no corrosivas. Tambien pueden tener propiedades anticoagulantes y por consiguiente son utiles para la prevencion y/o tratamiento de una variedad de infecciones relacionadas con el cateter. Las soluciones antisepticas de la presente invencion tienen numerosas aplicaciones, incluyendo soluciones de enjuague y lavado y enjuague para varios tipos de cateteres, uso como agentes antisepticos o soluciones para desinfectar un intervalo de dispositivos, instrumentos y otros objetos medicos, dentales y veterinarios, superficies, y similares. Ademas, tienen aplicaciones de desinfeccion en instalaciones industriales, y en manejo y preparacion de alimentos.
Las composiciones antisepticas de la invencion se pueden emplear profilacticamente para prevenir la infeccion, o para reducir y/o eliminar infecciones existentes o establecidas. Se proporcionan procedimientos para prevenir o tratar la infeccion de un objeto o superficie con un microorganismo indeseable, tales procedimientos comprenden poner en contacto la superficie u objeto con una composicion de la presente invencion. Las composiciones de la invencion por consiguiente se pueden emplear para inhibir el crecimiento y proliferacion de poblaciones microbianas y/o patogenos fungicos, incluyendo la inhibicion de la formacion y proliferacion de biopelmulas; inhibir el crecimiento y proliferacion de poblaciones protozoarias; inhibir el crecimiento y proliferacion de poblaciones amebianas; y prevenir la infeccion amebiana, particularmente infecciones por Acanthamoeba.
La presente invencion tambien proporciona procedimientos para erradicar sustancialmente las poblaciones microbianas, incluyendo tanto poblaciones microbianas planctonicas como poblaciones microbianas en forma de biopelmulas, conjuntamente con procedimiento para erradicar sustancialmente una poblacion de Acanthamoeba. Tales procedimientos comprenden poner en contacto un objeto o superficie infectada, o un objeto o superficie sospechosa de estar infectada, con una composicion de la presente invencion. Dependiendo de la composicion antiseptica usada en los diversos procedimientos, se pueden requerir diversos periodos de tiempo de contacto para inhibir la formacion y proliferacion de varias poblaciones, y/o para erradicar sustancialmente varias poblaciones. Los penodos de tiempo de contacto adecuados para varias composiciones se proporcionan en los ejemplos y tambien se pueden determinar por experimentacion rutinaria.
En una modalidad, las composiciones antisepticas de la presente invencion tienen al menos cuatro, y preferiblemente al menos cinco, de las siguientes propiedades: propiedades anticoagulantes; actividad inhibidora y/o bactericida contra un amplio espectro de bacterias en una forma planctonica; actividad inhibidora y/o fungicida contra un espectro de patogenos fungicos; actividad inhibidora y/o bactericida contra un amplio espectro de bacterias en una forma sesil, o biopelicula; actividad inhibidora contra infecciones por protozoarios; actividad inhibidora contra infecciones por Acanthamoeba; seguras y biocompatibles, al menos en volumenes modestos, en contacto con un paciente; seguras y biocompatibles, al menos en volumenes modestos, en la corriente sangumea de un paciente; y seguras y compatibles con objetos y superficies industriales.
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Las sales solubles de EDTA se usan en las composiciones de la presente invencion. Las sales de sodio de EDTA estan comunmente disponibles y generalmente se usan, incluyendo sales de disodio, trisodio y tetrasodio, aunque otras sales de EDTA, incluyendo amonio, diamonio, potasio, dipotasio, disodio cuprico, disodio magnesio, sodio ferrico, y combinaciones de las mismas, se pueden usar, siempre que tengan las propiedades antibacterianas, fungicidas, antiprotozoarias y/o antiamebianas deseadas, y que sean suficientemente solubles en el disolvente deseado. Las diversas combinaciones de sales de EDTA se pueden usar y pueden ser preferidas para aplicaciones particulares. De manera importante, en la mayona de las modalidades, las composiciones y procedimientos de la presente invencion no emplean agentes antibioticos tradicionales y por consiguiente no contribuyen al desarrollo de organismos resistentes a antibioticos.
Las composiciones antisepticas de la invencion comprenden, consisten en, o consisten esencialmente en una o mas sal(es) de EDTA en solucion a un pH mayor que el pH fisiologico. Preferiblemente, tales composiciones tienen un pH de al menos 9,5. Preferiblemente, las composiciones de la invencion tienen un pH en el intervalo entre 9,5 y 11,5, o entre 10,5 y 11,5. La sal de EDTA generalmente esta presente a una cantidad de al menos el 0,01 % p/v. En modalidades preferidas, las composiciones de la invencion comprenden al menos una sal de EDTA en una cantidad del 0, 2% al 10 % p/v, mas preferiblemente del 0, 2% al 6,0 % p/v y muy preferiblemente del 0,2 % al 4,0 % p/v.
En modalidades espedficas, las composiciones de la invencion comprenden, o consisten esencialmente en, un disolvente y al menos una sal de EDTA a una concentracion de entre el 0,01 % y el 10 % p/v, en donde la solucion tiene un pH de al menos 9,5 y posee actividad bactericida contra un amplio espectro de bacterias. Preferiblemente, la al menos una sal de EDTA es EDTA trisodico o tetrasodico. El disolvente generalmente se selecciona del grupo que consiste en: agua, solucion salina, alcoholes y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el disolvente es una combinacion de agua y etanol.
Las composiciones antisepticas de la invencion se pueden emplear como soluciones de enjuague y lavado y enjuague para varios tipos de cateteres de acceso permanentes, incluyendo cateteres vasculares usados para el suministro de fluidos, productos sangumeos, farmacos y nutricion, extraccion de fluidos o sangre, dialisis, supervision de condiciones del paciente, y similares. Las soluciones antisepticas de la presente invencion tambien se pueden usar como soluciones de enjuague y lavado y enjuague para cateteres urinarios, tubos nasales, tubos para garganta, y similares. Los parametros de solucion generales descritos posteriormente son adecuados para estos propositos. En una modalidad, una solucion antiseptica que comprende, consiste en o consiste esencialmente en una o mas sal(es) de EDTA sodico a un pH mayor que el pH fisiologico se emplea para mantener la permeabilidad de dispositivos de acceso intravascular permanentes. Los procedimientos de desinfeccion de cateteres y otros tubos medicos, tales como tubos nasales, tubos para garganta y similares, tambien se proporcionan e involucran poner en contacto el cateter u otro tubo medico con una composicion desinfectante de la presente invencion.
En otra modalidad, las composiciones antisepticas de la presente invencion que comprenden, consisten en o consisten esencialmente en una o mas sal(es) de sodio de EDTA a un pH mayor que el pH fisiologico se proporcionan como soluciones desinfectantes para dispositivos medicos tales como dentaduras y otros dispositivos dentales, ortodonticos y/o periodontales, para lentes de contacto y otros dispositivos opticos, para instrumentos medicos y veterinarios, dispositivos y similares, y como soluciones desinfectantes para desinfectar superficies y objetos. Tambien se proporcionan procedimientos de desinfeccion de tales dispositivos, los procedimientos comprenden poner en contacto un dispositivo con una composicion antiseptica de la presente invencion. En general, las composiciones antisepticas de la presente invencion se pueden usar como soluciones de remojo para dispositivos dentales, ortodonticos y periodontales, incluyendo cepillos de dientes, y tambien se pueden usar como soluciones de remojo para lentes de contacto y otros dispositivos opticos, asf como instrumentos medicos y veterinarios, dispositivos y similares. Para estas aplicaciones, las composiciones antisepticas de la presente invencion generalmente se formulan como soluciones, o se proporcionan en una forma seca la cual, con la adicion de un disolvente adecuado, forma una solucion.
En todavfa otra modalidad, las composiciones antisepticas de la presente invencion se formulan para el uso en soluciones, geles, cremas y otras preparaciones designadas para el uso topico como agentes antisepticos, toallitas, tratamientos antibacterianos y similares. Las composiciones antisepticas de la presente invencion tambien se pueden usar como agentes antibacterianos en relacion con vendas, apositos, agentes de cicatrizacion de heridas y dispositivos, y similares. En modalidades relacionadas, las cubiertas para el uso en cicatrizacion de heridas, tales como vendas y apositos, se proporcionan en donde la cubierta se impregna con una o mas de las composiciones de la presente invencion.
Las composiciones antisepticas de la presente invencion tambien se pueden emplear en instalaciones industriales tales como sistemas de almacenamiento y distribucion de agua, purificacion de agua, dispositivos de humidificacion y deshumidificacion, y en instalaciones de preparacion, manejo y envasado de alimentos, para inhibir, reducir o eliminar sustancialmente poblaciones microbianas tanto en formas flotantes libres como sesiles, asf como numerosas poblaciones fungicas, amebianas y protozoarias. Las superficies y equipo industriales se pueden poner en contacto con, lavar a chorro con, o remojar en, composiciones antisepticas de la presente invencion. Las formulaciones de composicion antiseptica de liberacion temporal tambien se pueden proporcionar para proporcionar el tratamiento con el tiempo, particularmente en ubicaciones que son dificiles de acceder frecuentemente.
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Breve descripcion de las figuras
Las figuras 1A-1D muestran la concentracion inhibidora mmima (CIM) y concentraciones bactericidas mmimas (CBM) para varios organismos bacterianos gram-positivos y gram-negativos contra soluciones de sal de EDTA que consisten esencialmente en: EDTA dipotasico; EDTA diamonico; EDTA disodico; EDTA trisodico; y EDTA tetrasodico, usando el procedimiento de dilucion en agar. Los organismos bacterianos se aislaron de infecciones relacionadas con cateter en pacientes humanos. Las tecnicas experimentales se describen en el Ejemplo 1.
La figura 2 muestra las concentraciones CIM y CBM para varios organismos fungicos contra diferentes formulaciones de EDTA, usando el procedimiento de dilucion en agar. Las tecnicas experimentales se describen en el Ejemplo 1. Los organismos fungicos se recogieron de muestras de paciente humano.
Las figuras 3A y 3B muestran datos de CIM y CBM para organismos bacterianos gram-positivos y gram-negativos contra soluciones de sal de EDTA que consisten esencialmente en: EDTA disodico cuprico; EDTA disodico de magnesio; y EDTA sodico ferrico. Los organismos bacterianos se aislaron de infecciones relacionadas con cateter en pacientes humanos. Las tecnicas experimentales se describen en el Ejemplo 1.
Las figuras 4A-4C muestran datos de CIM y CBM para varios organismos bacterianos gram-positivos y gram-negativos contra soluciones de sal de EDTA en combinacion que consisten esencialmente en: EDTA disodico y tetrasodico cuprico; EDTA disodico y dipotasico cuprico; y EDTA disodico y diamonico cuprico. Los organismos bacterianos se aislaron de infecciones relacionadas con cateter en pacientes humanos. Las tecnicas experimentales se describen en el Ejemplo 1.
Las figuras 5A-5C muestran datos de CIM y CBM para varios organismos bacterianos gram-positivos y gram-negativos contra soluciones de sal de EDTA en combinacion que consisten esencialmente en: EDTA tetrasodico y diamonico; EDTA tetrasodico y dipotasico; y EDTA diamonico y dipotasico. Los organismos bacterianos se aislaron de infecciones relacionadas con cateter en pacientes humanos. Las tecnicas experimentales se describen en el Ejemplo 1.
La figura 6 muestra los valores de concentracion de erradicacion de biopelicula minima (CEBM) para varios organismos, expresados en mg/ml de EDTA tetrasodico (p/v) usando la metodologfa descrita en el Ejemplo 2.
La figura 7 muestra los resultados experimentales del tratamiento de cateteres de hemodialisis renal infectados con una composicion antiseptica que consiste esencialmente en EDTA tetrasodico a una concentracion de 40 mg/ml (p/v).
La figura 8 muestra los resultados experimentales del tratamiento de cateteres de hemodialisis renal infectados, asf como un cateter arterial y uno venoso, con una composicion antiseptica que consiste esencialmente en EDTA tetrasodico a una concentracion de 20-100 mg/ml (p/v).
Descripcion detallada de la invencion
El EDTA se usa a bajas concentraciones en muchas composiciones, en combinacion con otros componentes activos, como agente estabilizador o conservador. Las composiciones antisepticas de la presente invencion generalmente comprenden concentraciones mayores de EDTA y preferiblemente comprenden al menos el 0,01 % de sal(es) de EDTA en peso por volumen de solucion (p/v), y pueden comprender hasta el 15 % (p/v) de sal(es) de EDTA. Para muchas aplicaciones, las composiciones antisepticas de la invencion preferiblemente comprenden al menos el 0,1 % (p/v) de sal(es) de EDTA y menos del 10 % (p/v) de sal(es) de EDTA, mas preferiblemente entre el 0,1 % (p/v) de sal(es) de EDTA y el 8,0 % (p/v) de sal(es) de EDTA, y muy preferiblemente entre el 0,1 % y el 6,0 % de sal(es) de EDTA. Las composiciones ejemplares, descritas posteriormente, comprenden el 3,6-4,4 % (p/v) de sal(es) de EDTA en solucion acuosa, o el 0,01-0,2 % (p/v) de sal(es) de EDTA en una mezcla de agua y etanol.
La concentracion de sal(es) de EDTA deseada para varias aplicaciones puede depender de la sal de EDTA, o combinacion de sales, empleada, el tipo de infeccion a ser tratada y, hasta cierto punto, del disolvente usado para las composiciones antisepticas. Por ejemplo, cuando se usan disolventes acuosos que comprenden etanol, la concentracion de sal(es) de EDTA requerida para proporcionar el nivel deseado de actividad se puede reducir comparado con la concentracion de sal(es) de EDTA usada en composiciones que tienen agua como disolvente. Las composiciones antisepticas que comprenden una o mas sal(es) de EDTA han demostrado eficacia inhibidora y/o bactericida a intervalos de concentracion del 0,01 % al 30 % o mas, como se muestra en los datos ejemplares proporcionados posteriormente. Las concentraciones "efectivas" de sal(es) de EDTA deseadas en las composiciones antisepticas de la presente invencion para propositos inhibidores, bactericidas, fungicidas, de erradicacion de biopelicula y otros, se pueden determinar por experimentacion rutinaria, como se describe en los ejemplos proporcionados posteriormente.
La Farmacopea Britanica (FB) espedfica que una solucion al 5 % de EDTA disodico tiene un pH de 4,0 a 5,5. La FB tambien espedfica un intervalo de pH de 7,0 a 8,0 para soluciones de EDTA trisodico. Los valores de pH para otras sales de EDTA en solucion acuosa se proporcionan en el Ejemplo 10, posteriormente. A pH fisiologico, las sales de sodio de EDTA existen como una combinacion de EDTA disodico y trisodico, siendo predominante la sal trisodica de EDTA. En los Estados Unidos, el EDTA "disodico" farmaceutico preparado para inyeccion generalmente se ha titulado con hidroxido de sodio a un pH de 6,5 a 7,5. A este pH, la solucion de EDTa actualmente comprende principalmente EDTA trisodico, con una proporcion menor de la sal de disodio. Otras composiciones que comprenden sales de sodio de EDTA que se usan en aplicaciones medicas o del cuidado de la salud generalmente se ajustan a un pH que es sustancialmente fisiologico.
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En ciertas modalidades, las composiciones antisepticas de la presente invencion comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en, una sal de EDTA sodico (o una combinacion de sales de EDTA sodico) en solucion a un pH mayor que fisiologico, preferiblemente a un pH mayor que 9,5, o a un pH mayor que 10. En otras modalidades, las composiciones antisepticas de la presente invencion comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en, una sal de EDTA sodico (o una combinacion de sales de EDTA sodico) en solucion a un pH en el intervalo 9,5 y 11,5, o a un pH entre 10,5 y 11,5. Cuando se usa en el presente documento, el termino "sal de EDTA" puede referirse a una sal unica, tal como sal de disodio, trisodio o tetrasodio, u otra forma de sal de EDTA, o puede referirse a una combinacion de tales sales. La composicion de sal(es) de EDTA depende tanto de las sales de EDTA usadas para formular la composicion, como del pH de la composicion. Para composiciones antisepticas de la presente invencion que comprenden sal(es) de EDTA sodico a los intervalos de pH deseados (especificados anteriormente), las sales de EDTA sodico estan predominantemente presentes tanto en formas de sal de trisodio como tetrasodio.
En una modalidad, las composiciones antisepticas de la presente invencion comprenden, o consisten esencialmente en, una combinacion de al menos las sales de trisodio y tetrasodio de EDTA. En otra modalidad, las composiciones antisepticas de la presente invencion comprenden, o consisten esencialmente en, una combinacion de al menos las sales de trisodio y tetrasodio de EDTA, en las cuales al menos el 10 % del EDTA en la composicion esta presente en la forma de sal de tetrasodio. En todavfa otras modalidades, las composiciones antisepticas de la presente invencion comprenden, o consisten esencialmente en, una combinacion de al menos sales de trisodio y tetrasodio de EDTA, en las cuales al menos el 50 % o al menos el 60 % del EDTA en la composicion esta presente en la forma de sal de trisodio. En otra modalidad, las composiciones antisepticas de la presente invencion comprenden, o consisten esencialmente en, una combinacion de EDTA disodico, trisodico y tetrasodico, en las cuales menos del 10 % del EDTA en la composicion esta presente en la forma de sal de disodio.
Las composiciones antisepticas que comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en sal(es) de EDTA diferentes de, o ademas de, sales de EDTA sodico tienen diferentes intervalos de pH "efectivos". Los intervalos de pH "efectivos" para sal(es) de EDTA deseadas en composiciones antisepticas de la presente invencion para el uso en propositos inhibidores, bactericidas, fungicidas, de erradicacion de biopelicula y otros, se pueden determinar por experimentacion rutinaria.
En algunas modalidades, las composiciones antisepticas de la presente invencion consisten en la(s) sal(es) de EDTA, como se describio anteriormente, y las soluciones antisepticas consisten en sales de EDTA disueltas en un disolvente, generalmente un disolvente acuoso tal como agua o solucion salina. En otras modalidades, las composiciones antisepticas de la presente invencion consisten esencialmente en la(s) sal(es) de EDTA, como se describio anteriormente, generalmente en un disolvente acuoso tal como agua o solucion salina. Las composiciones antisepticas de la presente invencion que consisten esencialmente en una sal de EDTA, o una combinacion de sales de EDTA, estan sustancialmente libres de otras sustancias activas que tienen actividad antimicrobiana y/o antifungica sustancial. La actividad antimicrobiana y/o antifungica sustancial, en este contexto, significa la actividad antimicrobiana y/o antifungica, es decir, al menos el 50 % de la actividad antimicrobiana y/o antifungica de una composicion de sal(es) de EDTA sodico en solucion acuosa a una concentracion del 4,0 % (p/v) a un pH de 10,5.
En algunas modalidades, las composiciones antisepticas de la presente invencion comprenden sal(es) de EDTA que tienen concentracion(es) espedficas, a intervalos de pH espedficos, y pueden contener materiales, incluyendo componentes activos, ademas de las sales de EDTA descritas anteriormente. Pueden incorporarse otros componentes antimicrobianos o biocidas en las composiciones antisepticas de la presente invencion, aunque el uso de antibioticos y agentes biocidas tradicionales generalmente se desaconseja como consecuencia de las nefastas consecuencias del desarrollo de organismos resistentes a antibioticos y biocidas. En algunas modalidades, las composiciones antisepticas de la presente invencion que comprenden sal(es) de EDTA a concentracion(es) espedficas e intervalos de pH, estan sustancialmente libres de otras sustancias activas que tienen actividad antimicrobiana y/o antifungica sustancial.
Otros componentes activos o inactivos tambien pueden incorporarse en las composiciones antisepticas de la presente invencion, siempre que no afecten de manera nociva la actividad y/o estabilidad de la(s) sal(es) de EDTA. Se pueden incorporar agentes proteolfticos en las composiciones antisepticas para algunas aplicaciones. Las composiciones antisepticas formuladas para la aplicacion topica pueden incluir varias cremas, emolientes y composiciones para el cuidado de la piel tal como aloe vera, y similares, por ejemplo. Las composiciones antisepticas de la presente invencion proporcionadas en una formulacion de solucion tambien pueden comprender otros componentes activos e inactivos, siempre que no interfieran negativamente con la actividad y/o estabilidad de la(s) sal(es) de EDTA.
Las composiciones de la presente invencion se pueden usar en una solucion o una forma seca. En solucion, la(s) sal(es) de EDTA preferiblemente se disuelven en un disolvente, el cual puede comprender una solucion acuosa, tal como agua o solucion salina, u otra solucion biocompatible en la cual son solubles la(s) sal(es) de EDTA. Tambien se pueden usar otros disolventes, incluyendo soluciones alcoholicas. En una modalidad, las composiciones de sal de EDTA de la presente invencion se formulan en una mezcla de agua y etanol. Tales soluciones son altamente eficaces y se pueden preparar produciendo una solucion madre de sal(es) de EDTA concentrada en agua y luego introduciendo la concentracion deseada de etanol. Son adecuadas concentraciones de sal de EDTA de aproximadamente el 0,01 % al 10%, p/v, y concentraciones de etanol de entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 10%, v/v, proporcionan composiciones antisepticas efectivas. En algunas modalidades, las concentraciones de sal de EDTA de
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aproximadamente 2 mg/ml (0,2 % p/v) en agua con una concentracion de etanol de aproximadamente el 1 % (v/v) son altamente efectivas contra un amplio espectro de cepas bacterianas. Cuando se usan sales de EDTA sodico, los intervalos de pH de estas composiciones antisepticas son como se describieron anteriormente. Tambien se pueden emplear disolventes no acuosos biocompatibles, siempre que la(s) sal(es) de EDTA se puedan solubilizar y permanezcan en solucion durante el almacenamiento y uso.
Las soluciones de EDTA de la presente invencion preferiblemente se proporcionan en una forma esteril y no pirogenica, y se pueden envasar en cualquier forma conveniente. En algunas modalidades, las composiciones de EDTA antisepticas de la presente invencion se pueden proporcionar en relacion con o como parte de un dispositivo medico, tal como en una jeringa precargada u otro dispositivo medico. Las composiciones se pueden preparar bajo condiciones esteriles y asepticas, o se pueden esterilizar despues de la preparacion y/o envasado usando alguna de una variedad de tecnicas de esterilizacion adecuadas. Se pueden proporcionar viales, jeringas o recipientes de uso unico o multiple de soluciones de EDTA. Los sistemas de la presente invencion incluyen tales viales, jeringas o recipientes que contienen soluciones de EDTA de la presente invencion.
Las composiciones de la presente invencion tambien se pueden proporcionar en una forma sustancialmente "seca", tal como un revestimiento sustancialmente seco una superficie de tubena o un conducto, o un dispositivo medico o industrial tal como un cateter o conducto, o un recipiente, o similares. Tales formas sustancialmente secas de las composiciones de EDTA de la invencion se pueden proporcionar en forma de polvo o liofilizada que se puede reconstituir para formar una solucion con la adicion de un disolvente. Las formas sustancialmente secas de las composiciones de EDTA se pueden proporcionar alternativamente como un revestimiento, o se pueden incorporar en un gel u otro tipo de portador, o encapsuladas, o envasadas de otra forma, y proporcionarse en una superficie como un revestimiento o en un recipiente. Tales formas sustancialmente secas de las composiciones de EDTA de la invencion se formulan de modo que, en presencia de una solucion, la composicion sustancialmente seca forma una solucion de EDTA que tiene la composicion y propiedades descritas anteriormente. En ciertas modalidades, se pueden emplear diferentes tecnicas de encapsulacion o almacenamiento de modo que la liberacion por tiempo efectiva del EDTA se realiza en exposicion prolongada a las soluciones. En esta modalidad, las soluciones de EDTA sustancialmente secas pueden proporcionar actividad antiseptica durante un periodo de tiempo prolongado y/o en exposiciones multiples a soluciones.
Las composiciones que comprenden EDTA tienen un perfil de seguridad bien establecido en conexion con el uso medico y administracion a humanos. Las dosis hasta 3000 mg de EDTA disodico se infusionan durante 3 horas, diariamente, para el tratamiento de hipercalcemia en humanos y son bien toleradas. Las sales de EDTA tambien estan presentes, en combinacion con otros componentes, en muchas soluciones usadas en aplicaciones de salud humana y medica, y se han establecido como seguras para el uso humano, tanto in vitro como in vivo. Las sales de EDTA estan facilmente disponibles a un costo razonable, y son estables con el tiempo en solucion.
La formulacion y produccion de composiciones antisepticas de la presente invencion es generalmente sencilla. En una modalidad, las composiciones antisepticas deseadas de la presente invencion se formulan disolviendo al menos una sal de EDTA en un disolvente acuoso, tal como agua purificada, a la concentracion deseada y ajustando el pH de la solucion de sal de EDTA al pH deseado. En modalidades alternativas, las composiciones antisepticas deseadas de la presente invencion se formulan disolviendo al menos una sal de EDTA en un disolvente en el cual la sal de EDTA, o combinacion de sales, es soluble para proporcionar una solucion de sal de EDTA concentrada y solubilizada. Los componentes o disolventes adicionales pueden anadirse despues. Alternativamente, la composicion de sal de EDTA solubilizada se puede formular en una forma diferente de una solucion, tal como una preparacion topica. La solucion antiseptica se puede esterilizar despues usando medios convencionales, tal como autoclave, irradiacion por UV, filtracion, ultrafiltracion y/u otros medios. El intervalo de osmolaridad preferido para soluciones de EDTA es de 240-500 mOsM/kg, mas preferiblemente de 300-420 mOsm/kg. Las soluciones preferiblemente se formulan usando materiales USP.
Las composiciones antisepticas que comprenden, consisten en, o consisten esencialmente en, sal(es) de tri- o tetrasodio, o una mezcla de las mismas, son preferidas para muchas aplicaciones y se pueden preparar usando sales de sodio de EDTA diferentes de sales de tri- y tetrasodio, tal como EDTA disodico el cual esta facilmente disponible. Las soluciones de EDTA disodico tienen un pH inferior en solucion que el intervalo de pH deseado de las composiciones de la presente invencion. Sin embargo, en el ajuste de pH al intervalo deseado usando un material de ajuste de pH, tal como hidroxido de sodio, acetato de sodio u otros agentes de ajuste de pH bien conocidos, las soluciones de EDTA preparadas usando sales de disodio se convierten en las composiciones de EDTA de sal de di-, tri- y/o tetrasodio en combinacion preferidas de la presente invencion. Por consiguiente, diferentes formas y combinaciones de sales de EDTA se pueden usar en la preparacion de las composiciones de EDTA de la presente invencion, siempre que el pH de la composicion se ajuste al intervalo de pH deseado antes de su uso. En una modalidad, las composiciones antisepticas que consisten en una mezcla principalmente de EDTA tri-y tetrasodico se proporcionan disolviendo EDTA disodico en una solucion acuosa en una cantidad del 3 %-5 % en una base peso/volumen, y anadiendo hidroxido de sodio en una cantidad suficiente para proporcionar el pH deseado de entre 8,5 y 12,0.
Las composiciones antisepticas de la presente invencion que comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en, al menos una sal de EDTA como se describe anteriormente tambien son utiles para muchas otras aplicaciones. Las
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soluciones de EDTA se pueden usar como soluciones antisepticas para remojar, enjuagar, o poner en contacto superficies y objetos medicos, dentales y veterinarios. Las soluciones de EDTA de la presente invencion se pueden usar, por ejemplo, para almacenar y/o desinfectar lentes de contacto y otros dispositivos opticos; para almacenar y/o desinfectar dispositivos dentales tales como dentaduras, puentes, retenedores, cepillos de dientes, y similares; y para almacenar y/o desinfectar dispositivos e instrumentos medicos, dentales y veterinarios. En estas aplicaciones, los dispositivos o superficies se pueden poner en contacto con, o remojar en, soluciones de EDTA de la presente invencion durante un tiempo suficiente para eliminar sustancialmente infecciones microbianas y/o fungicidas. Las composiciones de EDTA de la presente invencion se pueden usar adicionalmente para desinfectar agua y otras lmeas de suministro de fluido. La desinfeccion de lmeas de suministro de fluido se puede realizar lavando a chorro intermitentemente las lmeas con composiciones de EDTA de la presente invencion. De manera similar, las composiciones de EDTA de la presente invencion se pueden usar para erradicar biopelmulas, y poblaciones microbianas (incluyendo algunos virus y protozoos) y fungicas en dispositivos de almacenamiento y suministro de agua.
Se han realizado numerosos procedimientos y pruebas experimentales usando composiciones que contienen EDTA de la presente invencion para establecer sus propiedades y su eficacia como composiciones antisepticas. Se describen con detalle a continuacion diversos procedimientos experimentales. Estos procedimientos y los resultados experimentales se proporcionan solamente para propositos ilustrativos y no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la presente invencion.
Ejemplo 1
Datos de concentracion inhibidora minima (CIM) y concentracion bactericida minima (CBM) para organismos contra diferentes formulaciones de EDTA, usando el procedimiento de dilucion en agar
Las concentraciones inhibidoras mmimas (CIM) y concentraciones bactericidas mmimas (CBM) para varios organismos de levadura y bacterianos gram-positivos y gram-negativos se establecieron para diversas formulaciones diferentes de EDTA usando el procedimiento de dilucion en agar descrito posteriormente. Tambien se probaron las CIM y CBM para varios organismos en combinaciones de sal(es) de EDTA.
Los organismos bacterianos gram-positivos y gram-negativos se aislaron de pacientes humanos con infecciones relacionadas con cateter para asegurar que las cepas bacterianas eran activamente patogenicas y eran del tipo comun en infecciones bacterianas humanas relacionadas con cateter. Los organismos de levadura se recogieron de pacientes con infecciones septicemicas graves. Los organismos se catalogaron y mantuvieron en el laboratorio de Peter Kite de la Universidad de Leeds.
Se prepararon varias soluciones de sal de EDTA y soluciones de sal de EDTA en combinacion disolviendo sales de EDTA grado reactivo relevantes en agua destilada a la concentracion (p/v) de sal de EDTA deseada. Se prepararon soluciones de sal de EDTA madres concentradas para cada sal de EDTA o combinacion de sal de EdTa y se emplearon para determinar la CIM y CBM para varios organismos. Se prepararon soluciones de EDTA tetra- y trisodico usando las sales de tetra- y trisodio de EDTA antes que usando EDTA disodico y ajustando el pH de la solucion para lograr los intervalos de pH deseados. Se esterilizaron las soluciones de sal de EDTA antes de su uso y se almacenaron a 4 °C.
Protocolo del procedimiento de dilucion en agar Produccion del agar
• Colocar 2 litros de agar nutriente en un bano de vapor y dejar por aproximadamente 1 hora (hasta fusion).
• Dejar enfriar el agar a 50 °C.
• Recoger 20 botellas de vidrio esteriles (125 ml) y distribuir 100 ml del agar nutriente en cada una. A esto, anadir 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 y 100 mg/ml de EDTA tetrasodico (u otra sal de EDTA o combinacion de sal de EDTA que se esta probando), usando una solucion madre a 200 mg/ml.
• Verter 200 ml de agar en una placa de Petri esteril y dejar sedimentar. Verter 3 placas mas. Etiquetar las placas con la concentracion de EDTA que contienen. Hacer esto para cada concentracion.
• Estas placas pueden almacenarse, hasta que se necesiten, en un refrigerador a 4 °C.
Inoculacion de las placas
• Hacer crecer durante la noche cultivos de 23 organismos gram-positivos y 19 organismos gram-negativos en caldo nutriente.
Diluir cada cultivo a 106 cfu/ml, usando solucion salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en ingles). Usar un inoculador de placa automatico para inocular cada placa con 21 organismos.
Incubar las placas durante la noche a 37 °C.
Al siguiente dfa marcar + o - para crecimiento.
Usar papel filtro esteril para transferir el crecimiento de las placas iniciales a placas de agar Cled nuevas para determinar las CBM.
• Incubar las placas duplicadas durante la noche a 37 °C.
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• Al dfa siguiente, marcar + o - para crecimiento. Las CIM y CBM se describieron como la concentracion mas baja en la cual no hubo crecimiento.
Los resultados se muestran en las figuras 1A-5C. Las figuras 1A-1D muestran datos de CIM y CBM (presentados como mg/ml de solucion de EDTA, p/v) para muchos organismos gram-positivos y gram-negativos contra soluciones de sal de EDTA que consisten esencialmente en: EDTA dipotasico; EDTA diamonico; EDTA disodico; EDTA trisodico y EDTA tetrasodico.
La figura 2 muestra datos de CIM y CBM (presentados como mg/ml de solucion de EDTA, p/v) para levaduras contra soluciones de sal de EDTA que consisten esencialmente en: EDTA tetrasodico; EDTA dipotasico; y EDTA diamonico.
Las figuras 3A y 3B muestran datos de CIM y CBM (presentados como mg/ml de solucion de EDTA, p/v) para organismos gram-positivos y gram-negativos contra soluciones de sal de EDTA que consisten esencialmente en: EDTA disodico cuprico; EDTA disodico de magnesio y EDTA sodico ferrico.
Las figuras 4A-4C muestran datos de CIM y CBM (presentados como mg/ml de solucion de EDTA, p/v) para organismos gram-positivos y gram-negativos contra soluciones de sal de EDTA en combinacion que consisten esencialmente en: EDTA disodico cuprico y tetrasodico; EDTA disodico cuprico y dipotasico; y EDTA disodico cuprico y diamonico.
Las figuras 5A-5C muestran datos de CIM y CBM (presentados como mg/ml de solucion de EDTA, p/v) para organismos gram-positivos y gram-negativos contra soluciones de sal de EDTA en combinacion que consisten esencialmente en: EDTA tetrasodico y diamonico; EDTA tetrasodico y dipotasico; y EDTA diamonico y dipotasico.
Diversas sales de EDTA y combinaciones de sal de EDTA fueron efectivas en la inhibicion y/o eliminacion de un amplio espectro de cepas bacterianas a concentraciones razonables. El uso y prueba medica previa han establecido buenos perfiles de biocompatibilidad para el uso de sales de EDTA sodico en humanos y animales, mientras que la biocompatibilidad de otras sales de EDTA todavfa no se ha establecido. Las sales de EDTA tetra-y trisodico parecen ser mas eficaces contra un amplio espectro de bacterias patogenicas. Ademas, se han, o podnan facilmente ser, establecidas para ser biocompatibles para uso humano y veterinario, y son economicas y estables. La sal de EDTA tetrasodico adicionalmente es activa como un anticoagulante y es altamente soluble en solventes acuosos. Basado en estos factores y los experimentos resumidos anteriormente, las sales de EDTA tetra- y trisodico fueron elegidas como los candidatos mas prometedores para composiciones antisepticas de la presente invencion.
Ejemplo 2
Datos de concentracion de erradicacion de biopelicula minima (CEBM) para organismos contra EDTA tetrasodico, usando el procedimiento de dispositivo de Calgary modificado
La formacion de biopelicula es un factor importante en la contaminacion bacteriana. Una composicion antiseptica efectiva preferiblemente tiene la capacidad de reducir la proliferacion de biopelicula, o prevenir o inhibir la formacion de biopelfculas. Por lo tanto, se probo nuestra solucion antiseptica de EDTA tetrasodico candidata para determinar si podna prevenir o inhibir la formacion de biopelfculas. La concentracion de erradicacion de biopelicula minima (CEBM) para varios organismos contra EDTA tetrasodico se establecio usando un procedimiento de dispositivo de Calgary modificado. El procedimiento de Calgary se describe en Olsen y col., Canadian Journal of Veterinary Research, 66:86-92 (2002) y en la Patente estadounidense 6.599.714. El procedimiento y resultados se describen posteriormente.
Las soluciones de sal de EDTA tetrasodico se prepararon disolviendo la sal de EDTA tetrasodico grado reactivo en agua destilada a la concentracion (p/v) de sal de EDTA deseada. Las soluciones de sal de EDTA tetrasodico madres concentradas se prepararon para determinar la CEBM para varios organismos en una forma sesil, o biopelicula. Las soluciones de EDTA tetrasodico se esterilizaron antes de su uso y se almacenaron a 4 °C.
Procedimiento
Formacion de biopelicula:
• Usar 100 ml de caldo Muller Hinton del organismo requerido durante la noche.
• Pipetear 200 pl en todas las cavidades en una bandeja de microtitulacion de 96 cavidades. Colocar una tapa con 96 pasadores. Incubar en un agitador orbital durante 24 horas a 37 °C a una velocidad de 200 rpm.
Prueba de susceptibilidad:
• Usar biopelicula formada anteriormente.
• Colocar tapa (con pasadores) en una nueva bandeja de microtitulacion de 96 cavidades que contiene 250 pl de concentraciones requeridas de agente de prueba. Incubar durante 1 a 24 horas a 37 °C (no en agitador).
• A intervalos de tiempo de 1, 3, 6 y 24 horas, eliminar 4 pasadores por cada concentracion de la tapa insertando un destornillador y desprendiendo el pasador de la cavidad.
• Colocar 3 pasadores para cada concentracion en un lavado de 5 ml de PBS e invertir una vez.
• Colocar los tres pasadores en 3 ml de PBS y someter a ultrasonidos durante 15 minutos. Depositar 2 |jl sobre placas 3X CLED y esparcir usando una espatula de plastico esteril. Incubar a 37 °C durante la noche. Leer los recuentos de colonia al siguiente dfa.
• Colocar el pasador suelto restante (para cada concentracion) en 600 jl de solucion salina formal al 4 % para SEM.
5 Los valores de CEBM para varios organismos, expresados en mg/ml de EDTA tetrasodico (p/v) determinados usando este procedimiento se muestran en la figura 6. Los resultados demuestran que 40 mg/ml de EDTA tetrasodico (4 % p/v) fue una concentracion de erradicacion de biopelicula efectiva para todas las poblaciones microbianas probadas.
Los datos ejemplares generados por los experimentos de CEBM para varios microorganismos se proporcionan a continuacion. El EDTA tetrasodico se utilizo para todos los experimentos, los cuales fueron realizados por triplicado.
10 Tabla 1: Organismo: 250 E. coli
- Conc. de EDTA mg/ml
- Recuento de Recuento de Recuento de Recuento de
- colonias/ml despues
- colonias/ml despues
- colonias/ml despues
- colonias/ml despues
- de 1 hora
- de 3 horas de 6 horas de 24 horas
- 0
- 40152 53285 64234 6133
- 48175 62044 56934 4960
- 43796 61314 76642 5120
- 5
- 0 520 80 0
- 0 540 80 0
- 0 620 133 730
- 10
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 15
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 20
- o 0 0 0
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
Para 250 E. Coli, la CEBM = 10 mg/ml de EDTA tetra-sodico.
Tabla 2: Organismo: J26 Pseudomonas aeruginosa
- Conc. de EDTA mg/ml
- Recuento de colonias/ml despues de 1 hora Recuento de colonias/ml despues de 3 horas Recuento de colonias/ml despues de 6 horas Recuento de colonias/ml despues de 24 horas
- 0
- 86861 4400 92701 66667
- 89781 3060 79562 35036
- 94891 3080 83212 41606
- 5
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 10
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 15
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- Conc. de EDTA mg/ml
- Recuento de colonias/ml despues de 1 hora Recuento de colonias/ml despues de 3 horas Recuento de colonias/ml despues de 6 horas Recuento de colonias/ml despues de 24 horas
- 20
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
- 0 0 0 0
Para J26 Pseudomonas aeruginosa, la CEBM = < 5 mg/ml de EDTA tetrasodico
Tabla 3: Organismo: 292 Enterobacter cloacae
- Conc. de EDTA mg/ml
- Recuento de colonias/ml despues de 1 hora Recuento de colonias/ml despues de 3 horas Recuento de colonias/ml despues de 6 horas Recuento de colonias/ml despues de 24 horas
- 0
- 1,00E+Q6 103704 94444 91241
- 1,00E+06 118519 131481 116667
- 1,00E+06 107407 100000 131431
- 5
- 69343 35036 36496 0
- 67153 15974 32197 0
- 67153 19697 39416 0
- 10
- 38686 12035 80 0
- 42336 17803 219 0
- 40909 18561 0 0
- 15
- 8000 8133 379 0
- 8533 8133 219 0
- 7467 8267 133 0
- 20
- 13786 2840 0 0
- 12473 2820 0 0
- 14661 2600 0 0
5
Para 292 Enterabacter cloacae, la CEBM = < 5 mg/ml de EDTA tetrasodico.
Tabla 4: Organismo: H. Enterococcus sp.
- Conc. de EDTA mg/ml
- Recuento de Recuento de Recuento de Recuento de
- colonias/ml despues
- colonias/ml despues
- colonias/ml despues
- colonias/ml despues
- de 1 hora
- de 3 horas de 6 horas de 24 horas
- 0
- 5600 3520 4000 6133
- 8133 3980 3440 4720
- 6800 3920 3760 4640
- 5
- 1380 780 80 0
- 1160 580 100 0
- 1140 500 120 0
- 10
- 40 0 0 0
- 100 0 0 0
- 20 0 0 0
- 15
- 40 0 20 0
- 0 0 0 0
- 80 0 20 0
- Conc. de EDTA mg/ml
- Recuento de colonias/ml despues de 1 hora Recuento de colonias/ml despues de 3 horas Recuento de colonias/ml despues de 6 horas Recuento de colonias/ml despues de 24 horas
- 20
- 1480 730 160 0
- 1560 37 9 160 0
- 2000 320 140 0
Para H, Enterococcus sp., la CEBM = < 5 mg/ml de EDTA tetrasodico.
Tabla 5: Organismo: J22 Enterobacter cloacae
- Conc. de EDTA mg/ml
- Recuento de colonias/ml despues de 1 hora Recuento de colonias/ml despues de 3 horas Recuento de colonias/ml despues de 6 horas Recuento de colonias/ml despues de 24 horas
- 0
- 124074 107407 105556 101852
- 116667 91241 105556 120370
- 112963 98540 92701 100000
- 5
- 6400 267 2040 0
- 5200 133 2160 0
- 8933 379 1820 0
- 10
- 3540 1920 267 80
- 3040 2900 160 1532
- 3760 2340 219 800
- 15
- 2620 1560 740 0
- 2100 1740 720 0
- 2720 1580 920 0
- 20
- 2040 80 960 0
- 2360 1460 840 0
- 1620 133 560 0
5
Para J22 Enterobacter cloacae, la CEBM = 15 mg/ml de EDTA tetrasodico.
Tabla 6: Organismo: R81 Proteus vulgaris
- Conc. de EDTA mg/ml
- Recuento de colonias/ml despues de 1 hora Recuento de colonias/ml despues de 3 horas Recuento de colonias/ml despues de 6 horas Recuento de colonias/ml despues de 24 horas
- 0
- 62044 81752 112963 59259
- 55474 73723 103704 68519
- 54015 78832 107407 59124
- 5
- 3160 160 3460 0
- . 4000 400 3120 0
- 4000 160 3140 0
- 10
- 1520 730 400 0
- 1920 533 1460 0
- 1900 4 38 160 0
- 15
- 2960 379 1100 0
- 2580 80 780 0
- 2560 400 1220 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- Conc. de EDTA mg/ml
- Recuento de colonias/ml despues de 1 hora Recuento de colonias/ml despues de 3 horas Recuento de colonias/ml despues de 6 horas Recuento de colonias/ml despues de 24 horas
- 20
- 4560 400 1520 0
- 4480 320 1280 0
- 2820 240 720 0
Para R81 Proteus vulgaris, la CEBM = < 5 mg/ml de EDTA tetrasodico Ejemplo 3
Procedimiento de tratamiento de enjuague de cateter in vitro en cateteres positivos de paciente
Se desarrollo un procedimiento de tratamiento de enjuague de cateter usando la solucion de EDTA tetrasodico candidata 40 mg/ml (4 % p/v) y se utilizo para cateteres de hemodialisis de paciente de muestra que probaron ser positivos para varias infecciones microbianas. Los cateteres que fueron determinados por tener infecciones microbianas se sometieron a tratamiento de enjuague de cateter usando EDTA tetrasodico, y los recuentos de colonia se tomaron en varios puntos de tiempo. En un primer experimento, todos los cateteres se trataron con una solucion de EDTA tetrasodico al 4 % p/v mientras que en un segundo equipo, los cateteres se trataron con soluciones de EDTA tetrasodico a varias concentraciones. Las soluciones de EDTA tetrasodico se prepararon y almacenaron como se describio anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. El procedimiento y resultados se describen a continuacion.
Procedimiento:
• Los cateteres de hemodialisis renal eliminados por sospecha de infeccion se seleccionaron, lavando a chorro con 1 ml de solucion salina tamponada con fosfato esteril debajo de cada lumen. El cultivo cuantitativo se realizo usando alfcuotas de 1 y 10 p esparcidas sobre placas de agar sangre y se incubo.
• Los cateteres se almacenaron inicialmente a 4 °C hasta despues de la seleccion y el lumen externo se esterilizo con una toallita con alcohol.
• Antes de la prueba de tratamiento de enjuague, los cateteres positivos seleccionados se enjuagaron con caldo nutriente usando una jeringa de 5 ml y se incubaron durante la noche a 37 °C para asegurar la viabilidad de biopelicula y para asegurar la colonizacion total de todas las superficies endoluminales con el organismo de infeccion.
• Despues de la incubacion durante la noche, cada lumen de cateter se lavo a chorro con 5 ml de solucion salina esteril y se cortaron dos piezas de 1 cm del extremo distal, cada una se coloco en 1 ml de cloruro de calcio esteril 1M, (para neutralizacion del agente) una para microscopfa electronica de barrido (SEM, por sus siglas en ingles) y la otra para cultivo, en recipientes universales esteriles.
• Para el procedimiento de cultivo, el universal se coloco en un bano de sonicacion durante 15 min a temperatura ambiente y luego se sometio a vortice durante 20 segundos.
• El cultivo cuantitativo se realizo usando alfcuotas de 1 pl y 10 pl colocadas en placa en placas de agar sangre y esparcidas por medio de varillas en forma de L de plastico esteriles, se incubaron a 37 °C durante la noche, y las colonias se contaron al siguiente dfa.
• El cateter se lavo a chorro y enjuago con la concentracion apropiada de fluido de enjuague de EDTA tetrasodico y se incubo a 37 °C durante 18 horas.
• A las 3, 6 y 18 horas de incubacion se cortaron dos piezas de 1 cm del extremo del cateter y se neutralizaron en 1 ml de solucion de cloruro de calcio esteril 1M.
• El procedimiento de recuento cuantitativo se siguio, a cada intervalo de tiempo, como se describio previamente y se retuvo una pieza para SEM.
Diecisiete (17) cateteres de hemodialisis renal infectados se trataron con una composicion antiseptica que consiste en EDTA tetrasodico a una concentracion de 40 mg/ml (4 % p/v). Los resultados se muestran en la figura 7. Diez cateteres de hemodialisis renal infectados adicionales, asf como un cateter arterial y uno venoso, se trataron con una composicion antiseptica que consiste en EDTA tetrasodico a concentraciones de 20-100 mg/ml (2-10% p/v). Los resultados se muestran en la figura 8.
Los resultados demuestran que 40 mg/ml (4 % p/v) de EDTA tetrasodico son eficaces en la aniquilacion, o reduccion drastica, de la poblacion de la mayona de los organismos despues de un tratamiento de 24 horas. Esta concentracion de EDTA tetrasodico es segura para el uso en relacion con humanos y otros animales y se considera que es eficaz y, por consiguiente, es una concentracion deseada para composiciones antisepticas y procedimientos de la presente invencion.
5
10
15
20
25
30
35
El efecto de EDTA tetrasodico en Acanthamoeba y el efecto de Klebsiella tratada con EDTA tetrasodico en Acanthamoeba
Diversas especies de Acanthamoeba son capaces de infectar humanos. Las infecciones por Acanthamoeba frecuentemente resultan como una consecuencia del almacenamiento no apropiado de lentes de contacto y otros dispositivos medicos que entran en contacto con el cuerpo humano. Las Acanthamoeba se alimentan de poblaciones bacterianas y son resistentes a muchos tratamientos. El efecto de EDTA tetrasodico, preparado como se describio anteriormente, en poblaciones de Acanthamoeba se probo como sigue. Las composiciones de EDTA tetrasodico tambien se prepararon usando solucion salina de Page y solucion salina fisiologica como disolventes. El efecto de Klebsiella tratada con EDTA tetrasodico en Acanthamoeba tambien se probo experimentalmente usando el siguiente procedimiento.
El efecto de EDTA tetrasodico en Acanthamoeba Procedimiento:
• Incubar una placa de agar sangre nueva con Klebsiella edwardsii a 37 °C 18 horas antes de la prueba.
• Usar una solucion madre de EDTA tetrasodico (100 mg/ml), hacer una concentracion de 22 y 44 mg/ml en solucion salina de Page.
• Colocar 9 ml de cada concentracion en un tubo de ensayo de vidrio esteril. Colocar 9 ml de solucion salina de Page esteril en otro tubo de ensayo de vidrio esteril para actuar como un control.
• Hacer una suspension de Klebsiella edwardsii en 6 ml de solucion salina de Page esteril. Ajustar a estandar 5 de McFarland.
• Anadir 1 ml de la suspension a cada dilucion en serie y el control. Debido al factor de dilucion de la suspension de Klebsiella, cada concentracion ahora estara a 20 y 40 mg/ml. El control aun no contiene EDTA tetrasodico. Repetir todas las concentraciones en solucion salina fisiologica.
• Someter a vortice para mezclar. Cada tubo ahora debena contener una suspension de Klebsiella a 0,5 McFarland.
• Raspar la superficie de toda la placa de Acanthamoeba y suspender en 1,5 ml de solucion salina de Page. Someter a vortice.
• Anadir 200 pl de la suspension de Acanthamoeba a cada dilucion en serie y el control.
• Colocar los tubos de prueba en un incubador a 30 °C durante 24 horas.
• Despues de la incubacion, centrifugar cada universal durante 10 minutos a 3000 rpm.
• Verter el sobrenadante y resuspender el sedimento.
• Colocar 10 pl por duplicado de cada dilucion y el control sobre una placa de agar no nutriente con un tamiz de Klebsiella. Cortar una ranura por debajo del centro de cada placa para impedir la migracion y colocar 10 pl de la dilucion que se prueba en cada lado.
• Marcar cada sitio de inoculacion con un rotulador negro.
• Incubar las placas durante 72 horas a 30 °C.
• Verificar el crecimiento de Acanthamoeba por visualizacion directa de las placas usando un microscopio de luz ocular de aumento X10, empezando en cada sitio de inoculacion.
Tabla 7: Crecimiento despues de 24 horas de incubacion con EDTA tetrasodico
- Concentracion de EDTA mg/ml en (solucion)
- Crecimiento de Acanthamoeba
- 0 (solucion salina de Page)
- + + +
- 0 (solucion salina de Page)
- + + +
- 20 (solucion salina de Page)
- + +
- 20 (solucion salina de Page)
- + +
- 40 (solucion salina de Page)
- -
- 40 (solucion salina de Page)
- -
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 20 (solucion salina fisiologica)
- + +
- 20 (solucion salina fisiologica)
- + +
- 40 (solucion salina fisiologica)
- -
- 40 (solucion salina fisiologica)
- + +
Tabla 8: Crecimiento despues de 24 horas de incubacion con EDTA tetrasodico (repeticion)
- Concentracion de EDTA (mq/ml)
- Crecimiento de Acanthamoeba
- 0 (solucion salina de Page)
- + + +
- 0 (solucion salina de Page)
- + + +
- 20 (solucion salina de Page)
- + +
- 20 (solucion salina de Page)
- ++ (trofozoitos presentes)
- 40 (solucion salina de Page)
- -
- 40 (solucion salina de Page)
- . -
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 20 (solucion salina fisiologica)
- -
- 20 (solucion salina fisiologica)
- -
- 40 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 40 (solucion salina fisiologica)
- ++ (trofozoitos presentes)
Tabla 9: Crecimiento despues de 48 horas de incubacion con EDTA tetrasodico
- Concentracion de EDTA (mg/ml)
- Crecimiento de Acanthamoeba
- 0 (solucion salina de Page)
- +++(trofozoitos presentes)
- 0 (solucion salina de Page)
- +++(trofozoitos presentes)
- 20 (solucion salina de Page)
- -
- 20 (solucion salina de Page)
- ~
- 40 (solucion salina de Page)
- -
- 40 (solucion salina de Page)
- -
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 20 (solucion salina fisiologica)
- -
- 20 (solucion salina fisiologica)
- -
- 40 (solucion salina fisiologica)
- -
- 40 (solucion salina fisiologica)
- -
5 Los resultados demuestran que 20-40 mg/ml (2-4 % p/v) de EDTA tetrasodico en solucion salina de Page y fisiologica es efectivo para reducir, o eliminar sustancialmente, poblaciones de Acanthamoeba despues de 48 horas de exposicion. Las composiciones de EDTA tetrasodico preparadas usando agua como disolvente tambien fueron efectivas (datos no mostrados). Estos resultados indican que las composiciones antisepticas de la presente invencion son adecuadas para la aplicacion como soluciones de remojo para varios instrumentos y dispositivos medicos, 10 incluyendo lentes de contacto, y dispositivos dentales, ortodonticos y/o periodonticos. Las composiciones antisepticas de la presente invencion tambien son efectivas para eliminar sustancialmente poblaciones de Acanthamoeba en otras aplicaciones, incluyendo en sistemas de distribucion y almacenamiento de agua dulce y de mar, en unidades de calefaccion, ventilacion y aire acondicionado, humidificadores, unidades de dialisis, y similares.
Las Acanthamoeba se alimentan de poblaciones bacterianas. Por lo tanto, se probo si una poblacion bacteriana que se 15 trato con composiciones de EDTA antisepticas de la presente invencion podna tener algun efecto sobre Acanthamoeba que se alimentan de la poblacion bacteriana tratada.
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50
El efecto de Klebsiella tratada con EDTA tetrasodico en Acanthamoeba Procedimiento:
Incubar una placa de agar de sangre fresca con Klebsiella edwardsii a 37 °C 18 horas antes de la prueba.
Usar una solucion madre de EDTA tetrasodico (100 mg/ml), hacer una concentracion de 22 y 44 mg/ml en solucion salina de Page.
Colocar 9 ml de cada concentracion en un tubo de ensayo de vidrio esteril. Colocar 9 ml de solucion salina de Page esteril en otro tubo de ensayo de vidrio esteril para actuar como un control.
Hacer una suspension de Klebsiella edwardsii en 6 ml de solucion salina de Page esteril. Ajustar a estandar 5 de McFarland.
Anadir 1 ml de la suspension a cada dilucion en serie y el control. Debido al factor de dilucion de la suspension de Klebsiella, cada concentracion ahora estara a 20 y 40 mg/ml. El control aun no contiene EDTA tetrasodico. Repetir todas las concentraciones en solucion salina fisiologica.
Someter a vortice para mezclar. Cada tubo ahora debena contener una suspension de Klebsiella a 0,5 McFarland. Incubar los tubos a 37 °C durante la noche.
Al siguiente dfa, centrifugar los tubos a 300 rpm durante 10 minutos. Verter el sobrenadante; anadir 10 ml de solucion salina o solucion salina de Page nueva, resuspender y volver a centrifugar. Verter el sobrenadante y resuspender en 1 ml ya sea de solucion salina o solucion salina de Page.
Raspar la superficie de toda la placa de Acanthamoeba y suspender en 1,5 ml de solucion salina de Page. Someter a vortice.
Anadir 200 pl de la suspension de Acanthamoeba a 3 tubos que contienen 9 ml de solucion salina y 3 tubos que contienen 3 ml de solucion salina de Page. Etiquetar cada tubo como si fueran las concentraciones de EDTA usadas en la incubacion con la Klebsiella.
Anadir 1 ml de Klebsiella resuspendida al tubo apropiado que contiene Acanthamoeba.
Colocar los tubos de prueba en un incubador a 30 °C durante 24 horas.
Establecer otro conjunto de tubos para incubar Klebsiella con el EDTA a 37 °C, durante la noche como antes. Despues de la incubacion, centrifugar cada tubo que contiene la Acanthamoeba durante 10 minutos a 3000 rpm. Verter el sobrenadante y resuspender el sedimento.
Colocar 10 pl por duplicado de cada dilucion y el control sobre una placa de agar no nutriente con un tamiz de Klebsiella (no incubada con EDTA). Cortar una ranura por debajo del centro de cada placa para impedir la migracion y colocar 10 pl de la dilucion que se prueba en cada lado.
Marcar cada sitio de inoculacion con un rotulador negro.
Incubar las placas a 30 °C.
Verificar el crecimiento de Acanthamoeba por visualizacion directa de las placas usando un microscopio de luz ocular de aumento X10, empezando en cada sitio de inoculacion.
Colocar el resto de la suspension de Acanthamoeba en un conjunto nuevo de tubos que contienen ya sea solucion salina nueva o solucion salina de Page nueva.
Lavar y resuspender la Klebsiella, que se ha incubado durante la noche con EDTA, como antes y anadir a cada tubo apropiado que contiene la Acanthamoeba.
Incubar los tubos a 30 °C durante la noche.
Despues de la incubacion, centrifugar cada universal durante 10 minutos a 3000 rpm.
Verter el sobrenadante y resuspender el sedimento.
Colocar 10 pl por duplicado de cada dilucion y el control sobre una placa de agar no nutriente con un tamiz de Klebsiella (no incubada con EDTA). Cortar una ranura por debajo del centro de cada placa para impedir la migracion y colocar 10 pl de la dilucion que se prueba en cada lado.
Marcar cada sitio de inoculacion con un rotulador negro.
Incubar las placas a 30 °C.
Verificar el crecimiento de Acanthamoeba por visualizacion directa de las placas usando un microscopio de luz ocular de aumento X10, empezando en cada sitio de inoculacion.
Tabla 10: Crecimiento de Acanthamoeba despues de 24 horas de incubacion con Klebsiella (previamente
incubada con EDTA)
- Concentracion de EDTA (mg/ml)
- Crecimiento de Acanthamoeba
- 0 (solucion salina de Page)
- + + +
- 0 (solucion salina de Page)
- --
- 20 (solucion salina de Page)
- + +
- 20 (solucion salina de Page)
- + +
- 40 (solucion salina de Page)
- + +
5
10
15
20
25
- Concentracion de EDTA (mg/ml)
- Crecimiento de Acanthamoeba
- 40 (solucion salina de Page)
- -
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 20 (solucion salina fisiologica)
- + +
- 20 (solucion salina fisiologica)
- + +
- 40 (solucion salina fisiologica)
- -
- 40 (solucion salina fisiologica)
- -
Tabla 11: Crecimiento de Acanthamoeba despues de 48 horas de incubacion con Klebsiella (previamente
incubada con EDTA)
- Concentracion de EDTA (mg/ml)
- Crecimiento de Acanthamoeba
- 0 (solucion salina de Page)
- + + +
- 0 (solucion salina de Page)
- + + +
- 20 (solucion salina de Page)
- +
- 20 (solucion salina de Page)
- -
- 40 (solucion salina de Page)
- -
- 40 (solucion salina de Page)
- -
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 0 (solucion salina fisiologica)
- + + +
- 20 (solucion salina fisiologica)
- -
- 20 (solucion salina fisiologica)
- -
- 40 (solucion salina fisiologica)
- -
- 40 (solucion salina fisiologica)
- -
Estos resultados demuestran que el crecimiento de Acanthamoeba se puede detener y las poblaciones de Acanthamoeba se pueden eliminar sustancialmente tratando las poblaciones bacterianas en las cuales se alimentan con composiciones de EDTA antisepticas de la presente invencion. Las composiciones de EDTA antisepticas que tienen una concentracion de EDTA tetrasodico de 20-40 mg/ml (2-4 % p/v) fueron efectivas. Esto corrobora la utilidad de las composiciones antisepticas de la presente invencion para aplicaciones tales como soluciones de remojo para varios dispositivos e instrumentos medicos, incluyendo lentes de contacto y dispositivos dentales/ortodonticos/periodonticos, asf como para otras aplicaciones tales como sistemas de almacenamiento y distribucion de agua dulce y agua de mar, en unidades de calefaccion, ventilacion y aire acondicionado, humidificadores, unidades de dialisis, y similares.
Ejemplo 5
Se llevaron a cabo experimentos para determinar si las composiciones de EDTA tetrasodico previenen la union de, y adherencia a, tubenas de silicona de microorganismos. Si se puede prevenir la union y adherencia a tubenas de silicona de microorganismos, se puede reducir la formacion de biopelfculas. El protocolo experimental usado y los resultados obtenidos se proporcionan a continuacion.
Procedimiento:
• Llenar secciones de 1 cm de tubenas de silicona con cera fundida para sellar cada endolumen, endurecer a 4 °C.
• Colocar 4 secciones en 30 ml de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) como control. Colocar 8 secciones en 30 ml de EDTA tetrasodico al 4 %.
• Despues de 30 minutos, colocar las 4 secciones de la PBS y 4 de las secciones del EDTA tetrasodico al 4 % en recipientes limpios en un bloque caliente, y dejar secar.
• Transferir las 4 secciones restantes a 30 ml de PBS esteril para enjuagar, luego dejar secar con aire como antes.
• Una vez secas, colocar todas las 12 secciones en 105 cfu/ml de organismos mezclados (durante la noche cultivos
de Klebsiella pemunoniae y CNS dejar crecer en caldo nutriente a 37 °C), incubar a 37 °C.
• Despues de 30 minutos, eliminar 2 secciones de cada tipo y enjuagar en 2 X 30 ml de PBS esteril. Secar con aire como antes. Usar recipientes de lavados y secado separados para impedir cada tipo de contaminacion.
• Colocar cada seccion en 1 ml de PBS en un tubo centnfugo, someter a sonicacion en un bano de agua de
5 sonicacion durante 15 minutos.
• Depositar cada tubo, por duplicado, en el inoculador de placa automatico, 50 jl en una dilucion log.
• Depositar duplicados de cada tubo diluido 1/10.
• Incubar las placas a 37 °C durante la noche. Leer el recuento de colonias en un lector de placa automatico ProtoCOL. Repetir despues de 6 horas.
10 Los resultados para las secciones de cateter de control y tratadas con EDTA se muestran a continuacion.
Tabla 12
- Tipo de
- Tiempo de Numero de Conteo de Conteo de
- seccion de
- incubacion seccion de colonia en NEAT colonia en
- cateter
- cateter (cfu/ml) 1/10 (cfu/ml)
- Control
- 30 min 1 240 0
- 220 0
- Control
- 30 min 2 280 1
- 140 0
- Control
- 6 horas 1 1480 0
- 1120 0
- Control
- 6 horas 2 5200 7800
- 5467 5800
- Secada con
- 30 min 1 240 1333
- aire y EDTA
- 400 800
- Secada con
- 30 min 2 267 0
- aire y EDTA
- 720 0
- Secada con
- 6 horas 1 1280 16800
- aire y EDTA
- 1120 8800
- Secada con
- 6 horas 2 2240 21333
- aire y EDTA
- 2340 16000
- Enjuagada con
- 30 min 1 267 0
- EDTA
- 379 0
- Enjuagada con
- 30 min 2 1040 0
- EDTA
- 0 0
- Enjuagada con
- 6 horas 1 1980 9600
- EDTA
- 1740 12800
- Enjuagada con
- 6 horas 2 3600 19000
- EDTA
- 3660 8600
Los resultados para la solucion EDTA pura resultaron ser mas reproducibles, y estos, por lo tanto, se analizaron adicionalmente. Cuando las secciones se colocaron en 1 ml de solucion, los recuentos por ml fueron iguales a 15 recuentos por seccion.
Tabla 13
- Tipo de seccion de cateter
- Recuentos de colonias promedios despues de 30 minutos (cfu/seccion) Recuentos de colonias promedios despues de 6 horas (cfu/seccion)
- Control
- 880 3317
- Secada con aire y EDTA
- 407 1745
- Enjuagada con EDTA
- 421 2745
- Tipo de seccion de cateter
- % de reduccion promedio en cfu/seccion del control despues de 30 minutos % de reduccion promedio en cfu/seccion del control despues de 6 horas
- Secada con aire y EDTA
- 53,8 % 47,4 %
- Enjuagada con EDTA
- 52,2 % 17,3 %
Repetido durante 24 horas con Klebsiella + CNS:
Tabla 15
- Tipo de seccion de cateter
- Recuentos de colonias promedios despues de 30 minutos (cfu/seccion) Recuentos de colonias promedios despues de 6 horas (cfu/seccion) Recuentos de colonias promedios despues de 24 horas (cfu/seccion)
- Control
- 377 9205 105806
- Secada con aire y EDTA
- 273 3720 70370
- Enjuagada con EDTA
- 474 9499 77051
5
Tabla 16
- Tipo de seccion de cateter
- % de reduccion promedio en cfu/seccion del control despues de 30 minutos % de reduccion promedio en cfu/seccion del control despues de 6 horas % de reduccion promedio en cfu/seccion del control despues de 24 horas
- Secada con aire y EDTA
- 27,4 % 59.6 % 33,5 %
- Enjuagada con EDTA
- +25,7 % +31,9 % 27,2 %
- + Indica incremento en promedio cfu/seccion del control
Resultados para Pseudomonas aeruginosa:
Tabla 17
- Tipo de seccion de cateter
- Recuentos de colonias promedios despues de 30 minutos (cfu/seccion) Recuento de colonias promedios despues de 6 horas (cfu/seccion) Recuento de colonias promedios despues de 24 horas (cfu/seccion)
- Control
- 6400 341994 1290000
- Secada con aire y EDTA
- 4108 30000 474494
- Enjuagada con EDTA
- 5200 153758 1150000
5
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20
25
30
- Tipo de seccion de cateter
- % de reduccion promedio en cfu/seccion del control despues de 30 minutos % de reduccion promedio en cfu/seccion del control despues de 6 horas % de reduccion promedio en cfu/seccion del. control despues de 24 horas
- Secada con aire y EDTA
- 35,8 91,.2 63,2
- Enjuagada con EDTA
- 18,8 55,0 10,9
Estos resultados demuestran al menos una reduccion a corto plazo en poblaciones bacterianas tanto en secciones de cateter secadas por aire como enjuagadas.
Ejemplo 6
Valores de CBM alterados cuando EDTA tetrasodico se combina con etanol
Las soluciones que tienen un intervalo de concentraciones de EDTA tetrasodico (0, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4 y 8 mg/ml, p/v) se formularon con agua y etanol (para lograr las concentraciones de etanol finales de 0, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20 y 40 % en agua) para probar la eficacia de soluciones de EDTA solo, soluciones de alcohol solo, y soluciones de EDTA/alcohol. Las soluciones madre concentradas de EDTA tetrasodico se prepararon en agua destilada y se anadio etanol a las soluciones madre acuosas concentradas para proporcionar la concentracion de etanol apropiada.
Procedimiento:
• Cultivar un organismo en caldo nutriente durante la noche a 37 °C.
• Se usan soluciones madre de alcohol y EDTA tetrasodico para rellenar una configuracion de rejilla en placas de 96 cavidades (una por cultivo), usando soluciones de EDTA que tienen 0, 0,1, 0,5, 1,2, 3, 4 y 8 mg/ml de concentracion de tetrasodio, p/v, en disolventes de alcohol isopropflico que contienen 0, 0,1,0,5, 1,5, 10, 20 y 40% de alcohol, v/v, en agua.
• Cada cavidad contiene 150 pl de cada diluyente y 50 pl de organismo a 1x108 cfu/ml.
• En periodos de 5 minutos, 6 horas y 24 horas, cada cavidad se cultiva colocando una tapa de 96 pasadores sobre la placa (y en cada cavidad), luego se transfiere la tapa a una placa de 96 cavidades, que contiene 300 pl de caldo nutriente nuevo en cada cavidad. Incubar durante la noche a 37 °C. Incubar cada placa de inoculo a 37 °C durante el periodo de incubacion.
• Registrar la turbiedad de cada cavidad despues de 24 horas.
Los resultados para varios organismos se muestran a continuacion.
Tabla 19
- Organismo
- CBM de EDTA tetrasodico (mg/ml) CBM de alcohol (%} CBM de EDTA tetrasodico (mg/ml) + alcohol (%)
- E. coli
- 3 10 0,5 y 0,5
- Proteus sp.
- 3 10 2 y 1
- CNS(I)
- 8 10 2 y 1
- Klebsiella sp.
- 8 10 1 y 1
- Staphylococcus aureus
- 0,1 0,1 0,1 y 0,1
- Pseudomonas sp.
- 2 10 2 y 1
- CNS(II)
- 8 10 0,5 y 0,5
Las soluciones de EDTA tetrasodico en agua fueron mas efectivas en la aniquilacion de microorganismos probados que en las soluciones de etanol (solo). La combinacion EDTA tetrasodico en soluciones de alcohol aniquilaron los microorganismos probados a concentraciones mas bajas. La solucion de 2 mg/ml (0,2 p/v) de EDTA tetrasodico en 1 % de alcohol proporciona excelentes resultados y tiene un efecto bactericida sobre todos los organismos probados. Esta solucion antiseptica es efectiva a concentraciones inferiores de EDTA tetrasodico y etanol que ya sea soluciones de EDTA tetrasodico en agua sola o etanol solo. Ademas, es economica, segura y comoda de hacer y usar. Las
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40
composiciones antisepticas de la presente invencion para aplicacion topica comprenden as^ sales de EDTA en un disolvente acuoso mezclado y etanol.
Ejemplo 7
Solubilidad de EDTA tetrasodico en etanol y efecto sobre el pH
Se probo la solubilidad de EDTA tetrasodico en etanol, y se midio el pH de varias soluciones de tetrasodio en disolventes de alcohol.
Procedimiento;
• Se peso EDTA tetra-sodico por duplicados a traves del intervalo 10-100 mg en tubos Eppendorf de 1,5 ml. Se anadio 1 ml del 74 % de etanol a cada tubo y se sometio a vortice durante 30 segundos.
• Al conjunto duplicado de EDTA tetrasodico pesado se anadieron 0,5 ml de agua destilada esteril y se mezclo por vortice, seguido por 0,5 ml del 74 % de etanol.
• Cada uno de los tubos de EDTA tetrasodico se probo por pH donde se observo solubilidad.
Los resultados experimentales demostraron que el EDTA tetrasodico fue completamente insoluble en una solucion del 74 % de etanol. Ademas, los resultados demostraron que, cuando se disolvio tetrasodio en agua destilada en concentraciones en el intervalo de 10 -100 mg/ml, p/v, el EDTA tetrasodico permanecio en solucion durante la adicion de etanol. Una tecnica preferida implica asf solubilizar sal(es) de EDTA en una primera solucion acuosa, y luego anadir etanol u otro disolvente en el cual las sal(es) de EDTA son menos solubles o insolubles. Preparadas de esta forma, se espera que las soluciones de sal de EDTA sean estables con el tiempo. Los valores de pH medidos para varias soluciones fueron como sigue:
- 74 % etanol, solo
- pH 7,8
- Agua
- pH 7,1
- + 10 mg de EDTA tetrasodico
- pH 9,0
- + 20 mg de EDTA tetrasodico
- pH 10,8
- + 40 mg de EDTA tetrasodico
- pH 11
- + 80 mg de EDTA tetrasodico
- pH 11,15
- + 100 mg de EDTA tetrasodico
- pH 11,25
Ejemplo 8
Efecto de autoclave a 121 °C en soluciones de EDTA tetrasodico
Se probo el efecto de autoclave en soluciones de EDTA tetrasodico para determinar si el autoclave podna usarse para esterilizar soluciones de EDTA tetrasodico antes de su uso. El procedimiento usado y los resultados se describen a continuacion.
Procedimiento:
• Hacer duplicados de 0, 20, 80 y 100 mg/ml de EDTA tetrasodico en agua esteril y agar nutriente lfquido y esteril a 50 °C.
• Dejar un conjunto a temperatura ambiente (no caliente) y someter a autoclave un conjunto (caliente).
• Al siguiente dia, colocar todas las botellas de agar en una caldera de vapor para fundir durante 40 minutos
Medicion de zonas de difusion:
• Con un taladracorchos, perforar dos orificios en 16 placas de agar de sangre fresca.
• Hacer una suspension de 0,5 McFarland de CNS y esparcir usando un hisopo esteril sobre las placas para crear un tamiz.
• Pipetear 150 pl de cada una de las soluciones de tetrasodio en duplicados perforando orificios e incubar a 37 °C durante la noche.
• Al dfa siguiente, medir las zonas de difusion y registrar los resultados.
Los resultados, medidos en tamanos de zona (mm), se presentan a continuacion. Los tamanos de zona de los controles se graficaron contra la concentracion, para permitir la determinacion de concentraciones de EDTA reales en las muestras de prueba, las cuales tambien se presentan a continuacion. Estos resultados demuestran que el sometimiento a autoclave de composiciones de EDTA tetrasodico, tanto en agua esteril como en agar, no afecta materialmente la actividad antimicrobiana de las composiciones de EDTA tetrasodico.
5
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Tabla 20: Tamanos de zona en mm
- Concentracion de EDTA mg/ml
- EDTA en agua esteril (control) EDTA en agua esteril de autoclave EDTA en agar EDTA en agar de autoclave
- 0 0 0 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 20
- 13,2 11,6 13,5 12,7
- 13,2 11,6 13,5 12,7
- 80
- 16,1 15,2 17,2 15,3
- 16,1 15,2 17,2 15,3
- 100
- 17,1 17,0 17,1 16,4
- 17,1 17,0 17,1 16,4
Tabla 21: Concentracion real de EDTA
- Concentracion de EDTA inicial mg/ml
- EDTA en agua esteril (control) EDTA en agua esteril de autoclave EDTA en agar EDTA en agar de autoclave
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 20
- 20
- f 6 26 19
- 80
- 80
- 60 101 62
- 100
- 100
- 98 100 83
Ejemplo 9
Efecto de sometimiento a autoclave a 121 °C en formulaciones diferentes de EDTA
Se probo el efecto de sometimiento a autoclave en diferentes formulaciones de soluciones de EDTA para determinar si el sometimiento a autoclave podna usarse para esterilizar varias soluciones de EDTA antes de su uso. El procedimiento usado y los resultados se describen a continuacion.
Procedimiento:
Elaboracion del agar
• Colocar 50 ml de solucion de agar nutriente en botellas de vidrio esteriles de 7 X 100 ml.
• No anadir polvo de EDTA a la primera botella (etiquetada con 0)
• Anadir 2000 mg de polvo de EDTA a la segunda botella (etiquetada con 40 mg/ml auto)
• Anadir 4000 mg de polvo de EDTA a la tercera botella (etiquetada con 80 mg/mg auto)
• Anadir 5000 mg de polvo de EDTA a la cuarta botella (etiquetada con 100 mg/ml auto)
• No anadir EDTA a las botellas cinco, seis y siete (pero etiquetarlas con 40, 80 y 100 mg/ml SIN autoclave), dejar a temperatura ambiente,
• Hacer esto para cada formulacion de EDTA para probar, y someter a autoclave a todas las botellas, indicador auto, a 121 °C durante 20 minutos.
• Al siguiente dfa, colocar todas las botellas en un bano de vapor para fundir el agar para verter.
• Una vez fundido, dejar enfriar a 50 °C antes de anadir la cantidad apropiada de EDTA a las botellas etiquetadas SIN autoclave. Todas las botellas estan ahora listas para probarse.
Medicion de las zonas de difusion
• Usar un taladracorchos, perforar 2 orificios en 7 placas de agar de sangre fresca.
• Hacer una suspension de 0,5 McFarland de CNS y esparcir usando un hisopo esteril sobre las placas para crear un tamiz.
• Pipetear 150 pl de cada botella en 2 "orificios perforados" separados e incubar a 37 °C durante la noche.
• Hacer esto para cada formulacion de EDTA.
• Al siguiente dfa, medir las zonas de difusion y registrar resultados. Se usaron orificios duplicados y se realizaron 2 mediciones por zona.
Las soluciones de EDTA cuprico y ferrico no produjeron ninguna zona. El efecto de calor en estas soluciones, por lo tanto, no puede medirse usando este procedimiento. Los tamanos de zona medidos para soluciones de EDTA diamonico, EDTA dipotasico y EDTA de magnesio se proporcionan a continuacion. Los tamanos de zona de los controles (sin calor) se graficaron contra la concentracion para permitir la determinacion de concentraciones de EDTA 5 reales en las muestras de prueba (calientes), y los resultados se proporcionan a continuacion.
Tabla 21: Tamanos de zonas (mm)
- Concentracion de EDTA (mg/ml)
- EDTA diamonico no caliente EDTA diamonico caliente EDTA dipotasico no caliente EDTA dipotasico caliente EDTA de magnesio no caliente EDTA de magnesio caliente
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0 0 0 0 0 0
- 0 0 0 0 0 0
- 0 0 0 0 0 0
- 40
- 18,3 17,9 16,2 15,5 6,8 10,6
- 18,3 17,9 16,2 15,5 6,8 10,6
- 18,3 17,9 16,2 15,5 6,8 10,6
- 18,3 17,9 16,2 15,5 6,8 10,6
- 80
- 19,7 19,7 18,9 18,3 10,0 10,8
- 19,7 19,7 18,9 18,3 10,0 10,8
- 19,7 19,7 18,9 18,3 10,0 10,8
- 19,7 19,7 18,9 18,3 10,0 10,8
- 100
- 20,0 20,6 18,2 20,0 8,3 11,8
- 20,0 20,6 18,2 20,0 8,3 11,8
- 20,0 20,6 18,2 20,0 8,3 11,8
- 20,0 20,6 18,2 20,0 8,3 11,8
Tabla 22: Valores reales de EDTA de autoclave
- Concentracion de EDTA mg/ml
- EDTA di-amonico caliente EDTA dipotasico caliente EDTA de magnesio caliente
- 0
- 0
- 0
- 0
- 40
- 39 38 >140
- 80
- 80
- 71 >140
- 100
- 150 >140 >140
10 Los resultados demuestran que el sometimiento a autoclave no disminuyo la eficacia de la mayona de composiciones de sal de EDTA. El sometimiento a autoclave de composiciones antisepticas de la presente invencion se puede realizar, por lo tanto, tras la preparacion para proporcionar composiciones antisepticas esteriles.
Ejemplo 10
Valores de pH de sales de EDTA, cloruro de calcio y citrato de sodio
15 Se midieron los valores de pH de varias soluciones de sal de EDTA, cloruro de calcio y citrato de sodio, usando agua destilada como disolvente y a concentraciones espedficas. Los resultados se muestran a continuacion.
EDTA libre de acido al 10 % pH 4,7 EDTA diamonico al 10 % pH 4,38
EDTA de calcio y sodio al 10 % pH 6,68 EDTA di-potasico al 10 % pH 4,5
EDTA de cobre al 10 % pH 6,15
EDTA tetra-sodico al 10 % pH 11,6
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(continuacion)
EDTA tetra-sodico al 2 % pH 11
TS EDTA neutralizado de cloruro de calcio pH 7,3 Cloruro de calcio, 1 molar pH 3,8
Citrato de sodio al 50 %, 25 % pH 8,5
Ejemplo 11
Confirmacion de las propiedades anticoagulantes de soluciones de EDTA
Las propiedades anticoagulantes de soluciones de EDTA se verificaron usando el siguiente procedimiento. Procedimiento:
• 100 pl de alfcuotas de un intervalo de concentraciones (0,5-100 mg/ml) de soluciones de EDTA tetrasodico o disodico, ajustadas a un pH de 11,0-11,6, se colocaron en tubos tapados con plastico.
• 900 p de sangre fresca de voluntarios sanos se anadieron a cada alfcuota de solucion de EDTA y se mezclaron ligeramente por inversion de los tubos de sangre a intervalos regulares.
Los resultados revelaron que los tubos de control que contienen sangre sin solucion de EDTA tuvieron tiempos de coagulacion de 10-23 minutos. Todos los tubos que contienen soluciones de EDTA disodico tuvieron tiempos de coagulacion por encima de 5 dfas. Los tubos de EDTA tetrasodico que tienen una concentracion mayor que 1 mg/ml tuvieron tiempos de coagulacion por encima de 5 dfas. Los tubos de EDTA tetrasodico que tienen una concentracion de 0,5 mg/ml coagularon en 28 minutos. Por lo tanto, el EDTA tetrasodico es efectivo como anticoagulante a concentraciones por encima de 1 mg/ml (1 % p/v).
Ejemplo 12
Osmolaridad de suspensiones de sal de tetrasodio
Se probo la osmolaridad y lisis de globulos rojos de soluciones de EDTA tetrasodico en agua y solucion salina fisiologica que tiene varias concentraciones usando tecnicas de laboratorio estandar. La lisis de los globulos rojos se probo anadiendo 50 pl de sangre de EDTA en 2 ml de cada concentracion de cada solucion durante 2 horas. El intervalo de osmolaridad de plasma fue de 275-295 m/osmol.
Tabla 23
- Osmolaridad(m/osmol) Lisis de globulos rojos
- 2 % EDTA tetrasodico en agua dest.
- 142 + +
- 4 % EDTA tetrasodico en agua dest.
- 277 +
- 2 % EDTA tetrasodico en sol. salina fisiologica
- 219 + /-
- 4 % EDTA tetrasodico en sol. salina fisiologica
- 588 -
Ejemplo 13
Eficacia de tres sales de EDTA en la disolucion de cristales de orina artificial (COA)
Un problema con cateteres urinarios es que los cristales de orina tienden a acumularse en la superficie del cateter. El deposito de cristales de orina pueden promover la colonizacion microbiana y/o la formacion de biopelfculas, asf como tambien reducir el flujo a traves del cateter. Por lo tanto, podna ser deseable usar una composicion desinfectante en relacion con cateteres urinarios que reduzca la formacion de cristales de orina. Se probo la eficacia de tres soluciones de sal de EDTA en la disolucion de cristales de orina artificial usando el procedimiento descrito a continuacion.
Materiales:
• Orina artificial en recipiente universal de plastico de 25 ml con ureasa, incubada a 45 °C durante 7 dfas.
• Soluciones de EDTA diamonico, dipotasico y tetrasodico a 100 mg/ml.
Procedimiento:
• Centrifugar cristales de orina artificial a 4000 rpm durante 2 minutos.
• Decantar el sobrenadante y lavar los cristales en agua seguido de centrifugacion.
• Resuspender los cristales a 1 ml en agua y alfcuota de 200 pl en cuatro recipientes universales.
• Anadir 4 ml de solucion de 100 mg/ml de cada sal de EDTA y agua como control a cada recipiente universal a temperature ambiente.
• Despues de 1, 2 y 3 horas, observar visualmente la disolucion de cristales comparado con el control.
5 Los resultados se muestran a continuacion. Todas las soluciones de sal de EDTA reducen el deposito de cristales de orina comparado con una solucion acuosa. Por lo tanto, las soluciones de sal de EDTA son adecuadas para uso con cateteres urinarios.
Tabla 24
- Solucion
- Deposito de cristales
- Agua + COA
- + + + + +
- EDTA tetrasodico + COA
- + +
- EDTA diamonico + COA
- +
- EDTA dipotasico + COA
- +/-
Claims (19)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Una composicion antiseptica que comprende al menos una sal de acido etilendiamin tetraacetico (EDTA) en solucion, en la que al menos una sal de EDTA comprende al menos un EDTA trisodico y tetrasodico a una concentracion de al menos el 0,01 % (p/v) y menos del 15 % (p/v), en la que la composicion antiseptica tiene un efecto antimicrobiano contra un amplio espectro de microbios, en la que la composicion antiseptica tiene un pH de al menos 9,5, y en la que la composicion antiseptica esta empaquetada y en forma esteril no pirogenica.
- 2. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion tiene un pH entre 10,5 y 11,5.
- 3. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que al menos una sal de EDTA esta presente a unaconcentracion del 0,2 % p/v al 10,0 % p/v.
- 4. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que al menos una sal de EDTA esta presente a una concentracion del 0,2 % p/v al 6,0 % p/v.
- 5. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que al menos una sal de EDTA esta presente a una concentracion del 0,2 % p/v al 4,0 % p/v.
- 6. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la solucion se selecciona del grupo que consiste en agua, solucion salina, alcoholes y combinaciones de los mismos.
- 7. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que la solucion es una combinacion de agua y etanol.
- 8. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que la solucion comprende etanol en una cantidad del 0,1 %al 10 % p/v.
- 9. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion posee actividad bactericida contra bacterias en formas planctonicas y en formas sesiles.
- 10. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion adicionalmente posee al menos una propiedad seleccionada del grupo que consiste en:(a) actividad anticoagulante;(b) actividad fungicida contra patogenos fungicos;(c) actividad inhibidora contra infecciones por protozoos;(d) actividad inhibidora contra infecciones amebianas.
- 11. Formulacion de liberacion con el tiempo de la composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que proporciona actividad antiseptica durante un periodo de tiempo prolongado.
- 12. Composicion de enjuague por descarga que comprende al menos una sal de acido etilendiamin tetraacetico (EDTA) en solucion, en la que al menos una sal de EDTA comprende al menos un EDTA trisodico y tetrasodico a una concentracion de al menos el 0,01 % (p/v) y menor del 15 % (p/v), en la que la composicion de enjuague por descarga tiene un pH de al menos 9,5, en la que la composicion de enjuague por descarga esta empaquetada y en forma esteril no pirogenica, y en la que la composicion de enjuague por descarga es biocompatible para el uso en cateteres de acceso permanente, cateteres urinarios, tubos nasales y tubos de garganta.
- 13. Procedimiento no terapeutico para inhibir el crecimiento y proliferacion de una poblacion de al menos un microorganismo no deseable en una superficie o sobre o dentro de un objeto, que comprende poner en contacto la superficie u objeto con una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
- 14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que el microorganismo no deseable esta seleccionado del grupo que consiste en: poblaciones microbianas, patogenos fungicos, poblaciones protozoarias y poblaciones amebianas.
- 15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el microorganismo no deseable es Acanthamoeba.
- 16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que la superficie u objeto esta seleccionado del grupo que consiste en: cateteres, conductos y tubos medicos, instrumentos medicos y veterinarios, lentes de contacto, dispositivos dentales, ortodonticos y periodontales, instalaciones de almacenamiento, distribucion y tratamiento de agua; equipamiento industrial; y equipamiento de preparacion y procesamiento de alimentos.
- 17. Procedimiento no terapeutico para inhibir el crecimiento y proliferacion de una biopelicula, comprendiendo la puesta en contacto de la biopelicula con una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
- 18. Cubierta para su uso en cicatrizacion de heridas, en la que la cubierta esta impregnada con una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
- 19. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que ademas incorpora un agente proteolttico.
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