ES2563488T3 - Procedimiento para la producción de compuestos de 2-piridona fenoxi-substituidos - Google Patents

Procedimiento para la producción de compuestos de 2-piridona fenoxi-substituidos Download PDF

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Takashi Furukawa
Noritada Matsuo
Yoshitomo Tohyama
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Abstract

Un procedimiento para producir un compuesto de piridona de fórmula (2):**Fórmula** donde R es como se define más adelante; que consiste en la reacción de un compuesto amida de fórmula (1):**Fórmula** donde R representa un fenilo que está eventualmente substituido por al menos un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano y un radical heterocíclico de 5-6 miembros, con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en 3-alcoxipropenal de fórmula (3), 3,3- dialcoxipropanal de fórmula (4), 1,3,3-trialcoxi-1-propeno de fórmula (5), 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de fórmula (6) y malonaldehído:**Fórmula** donde R9 representa alquilo C1-C3; donde R9 representa alquilo C1-C3; en presencia de un ácido protónico.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la produccion de compuestos de 2-piridona fenoxi-substituidos Campo tecnico
La presente invencion se relaciona con un procedimiento para producir compuestos de 2-piridona fenoxi- substituidos, los cuales son utiles como intermediarios de productos medicamentosos y agncolas, especialmente compuestos herbicidas.
Tecnica anterior
Se sabe que se pueden producir compuestos de 2-piridona haciendo que la 3-oxobutanamida reaccione con diversos tipos de compuestos cetona. Concretamente, se obtiene 4,6-dimetil-2-piridona por reaccion de 3- oxobutanamida con acetona en presencia de acido polifosforico; se obtiene 3-acetil-4,6-dimetil-2-piridona por reaccion de 3'-oxobutanamida con pentan-2,4-diona en presencia de cloruro de hidrogeno o de acido polifosforico; y se obtiene 5-etoxicarbonil-4,6-dimetil-2-piridona por reaccion de 3-oxobutanamida con acetoacetato de etilo en presencia de acido polifosforico (Chem. Pharm. Bull. 28(7) 2244-2247 (1980), J. Chem. Soc. (C), 1967, 1836-1839).
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Divulgacion de la invencion
Los presentes inventores han estudiado intensivamente un procedimiento para producir un compuesto de 2-piridona substituido en la posicion 3 con un fenoxi eventualmente substituido, el cual es util para intermediarios de productos medicamentosos y agncolas, especialmente compuestos herbicidas. Como resultado, los presentes inventores han visto que se puede obtener un compuesto 3-fenoxi-2-piridona substituido solamente en la posicion 3 por reaccion de un compuesto 2-fenoxi-3-oxobutanamida, en el que el fenoxi puede estar substituido, con cierto derivado de malonaldehfdo o malonaldehfdo, para completar asf la presente invencion.
La presente invencion proporciona un procedimiento (al que de aqu en adelante se hara referencia como el presente procedimiento) para producir un compuesto de piridona de formula (2) (al que de aqu en adelante se hara referencia como el presente compuesto de piridona):
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donde R es como se define mas adelante;
que consiste en la reaccion de un compuesto amida de formula (1) (al que de aqu en adelante se hara referencia como el presente compuesto amida):
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donde R representa un fenilo eventualmente substituido;
con al menos un compuesto (al que de aqm en adelante se hara referencia como el presente derivado de malonaldeMdo) seleccionado entre el grupo consistente en 3-alcoxipropenal de formula (3), 3,3-dialcoxipropanal de formula (4), 1,3,3-trialcoxM-propeno de formula (5), 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de formula (6) y malonaldehido:
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donde R9 representa alquilo C1-C3; en presencia de un acido protonico.
Ademas, la presente invencion tambien proporciona un procedimiento para producir un compuesto de piridona de formula (B):
imagen5
donde R1 y R2 son como se define mas adelante, utilizando un compuesto amida de formula (A):
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donde R1 representa un atomo de halogeno o nitro y R2 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno, como el presente compuesto amida.
El substituyente sobre el fenoxi eventualmente substituido del presente compuesto amida, que es un compuesto de partida del presente procedimiento, y el presente compuesto de piridona es seleccionado entre el grupo consistente en un atomo de halogeno (v.g., un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y similares); alquilo C1-C4, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares; alcoxi C1-C4, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares; nitro; ciano; y un radical heterodclico de 5-6 miembros (v.g., 1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxopirimidin-1-ilo, 1,6- dihidro-6-oxopiridazin-1-ilo y similares). El fenoxi eventualmente substituido incluye, por ejemplo, fenoxi y el fenoxi mostrado en el esquema:
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donde R1 y R2 son como se ha definido anteriormente.
El presente compuesto amida incluye, por ejemplo, el compuesto mostrado en el esquema:
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El presente derivado de malonaldeddo significa malonaldeddo o productos formales de condensation de malonaldeddo y alcohol, lo que es espedficamente al menos un derivado de malonaldeddo seleccionado entre el grupo consistente en 3-alcoxipropenal de formula (3), 3,3-dialcoxipropanal de formula (4), 1,3,3-trialcoxM-propeno de formula (5) y 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de formula (6). El 3-alcoxipropenal de formula (3) incluye, por ejemplo, 3- metoxipropenal y 3-etoxipropenal. El 3,3-dialcoxipropanal de formula (4) incluye, por ejemplo, 3,3-dimetoxipropanal y
3.3- dietoxipropanal. El 1,3,3-trialcoxi-1-propeno de formula (5) incluye, por ejemplo, 1,3,3-trimetoxi-1-propeno y
1.3.3- trietoxi-1-propeno. El 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de formula (6) incluye, por ejemplo, 1,1,3,3- tetrametoxipropano y 1,1,3,3-tetraetoxipropano.
En el presente procedimiento, el 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de formula (6) es el compuesto preferible como derivado de malonaldeddo, considerando el factor de la obtenibilidad y similares.
El acido protonico para uso en el presente procedimiento significa una substancia que tiene una fuerte tendencia a donar un proton, a saber, en la definition de acidos de Bransted y la teoria de bases basada en la donation y aceptacion de protones. Concretamente, el acido protonico incluye haluros de hidrogeno (v.g., cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno y similares), acido fosforico, acido polifosforico, acido sulfurico, acido trihaloacetico (v.g., acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico y similares), acido sulfonico (v.g., acido clorosulfonico, acido metanosulfonico, acido p-toluensulfonico, acido trifluorometanosulfonico y similares) y sus mezclas, preferiblemente acidos protonicos que tienen un pKa de 2,5 o inferior, el cual es la constante de disociacion de un acido en agua.
La reaction del presente procedimiento puede ser llevada a cabo en un solvente. El solvente utilizado incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromaticos, tales como tolueno, xileno y similares; hidrocarburos aromaticos halogenados, tales como clorobenceno, diclorobenceno, benzotrifluoruro y similares; hidrocarburos alifaticos halogenados, tales como cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares; alcoholes, tales como hexafluoroisopropanol y similares; y sus mezclas.
En la reaccion, normalmente se usan de 1 a 10 moles del presente derivado de malonaldeddo y una cantidad de catalftica a en exceso (v.g., de 0,1 a 1.000 moles, preferiblemente de 1 a 10 moles) del acido, en relation a 1 mol del presente compuesto amida.
La temperatura de reaccion se encuentra normalmente en el rango de 0 a 150°C, preferiblemente de 20 a 100°C, y el tiempo de reaccion se encuentra normalmente en el rango de 0,5 a 72 horas, aunque pueden ser cambiados segun la cantidad y la especie del acido protonico que se utilice.
La reaccion es llevada a cabo anadiendo el presente compuesto amida y el presente derivado de malonaldeddo al acido protonico o a un medio en el que se diluye el acido protonico con el solvente antes mencionado. En este caso, se puede usar la totalidad del acido protonico de una vez al inicio de la reaccion, o bien se usa una parte del acido protonico al inicio de la reaccion y se anade el resto del acido protonico segun el progreso de la reaccion. Se pueden anadir el presente compuesto amida y el presente malonaldeddo de una sola vez al acido protonico o a un medio en el que se diluye el acido protonico con el solvente antes mencionado, pero preferiblemente se anaden el presente compuesto amida y el presente malonaldeddo progresivamente segun el progreso de la reaccion.
Se puede monitorizar el progreso de la reaccion, por ejemplo, tomando una muestra de una parte de la mezcla de reaccion y sometiendola a cromatografia (v.g., cromatografia en capa fina, cromatografia Kquida de alto rendimiento y similares) para analizar la cantidad restante del compuesto amida de formula (1) en la mezcla de reaccion.
Se puede aislar el presente compuesto de piridona de la mezcla de reaccion tras completarse la reaccion mediante el siguiente procedimiento:
1) Dilution de la mezcla de reaccion tras completarse la reaccion con un solvente organico hidrofobico, lavado de la misma con una solution acuosa saturada de cloruro de sodio, una solution acuosa saturada de bicarbonato de sodio o similar, secado de la capa organica obtenida y concentration de esta para eliminar el solvente por completo.
2) Dilucion de la mezcla de reaccion tras completarse la reaccion con un solvente organico hidrofobico, lavado de la misma con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de
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sodio o similar, concentration parcial de esta a una temperatura de 80 a 120°C y enfriamiento, y filtration y secado del solido generado.
3) Concentracion parcial de la mezcla de reaction tras completarse la reaction, vertido de la misma en una mezcla de agua y un solvente organico hidrofilico en cualquier proportion, y filtracion y secado del solido generado.
4) Vertido de la mezcla de reaccion tras completarse la reaccion en agua, ajuste del pH de la capa acuosa a aproximadamente neutro, elimination del solvente organico por destilacion azeotropica y secado del solido generado.
El solvente organico hidrofobico para uso en el procedimiento posterior al tratamiento incluye, por ejemplo, esteres, tales como acetato de etilo y similares; hidrocarburos alifaticos halogenados, tales como cloroformo y similares; hidrocarburos aromaticos halogenados, tales como clorobenceno, diclorobenceno, benzotrifluoruro y similares; cetonas, tales como metilisobutilcetona y similares; y sus mezclas. El solvente organico hidrofilico incluye alcoholes, tales como metanol, etanol, alcohol isopropflico, alcohol t-bufilico y similares.
El presente compuesto de piridona aislado puede ser purificado por cromatografia, recristalizacion, lavado con un solvente pobre y similares.
El presente compuesto amida para uso en el presente procedimiento puede ser producido, por ejemplo, haciendo que el compuesto fenolico de formula (7) reaccione con el compuesto amida de formula (8) (v.g., 2-cloro-3- oxobutanamida):
O O oo
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donde X representa un atomo de halogeno y R es como se define mas adelante.
La reaccion es normalmente llevada a cabo en presencia de una base en un solvente. El solvente utilizado incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromaticos, tales como tolueno, xileno y similares, y amidas de acidos, tales como N,N- dimetilformamida y similares. La base utilizada incluye, por ejemplo, bases inorganicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, y aminas terciarias, tales como trietilamina, tributilamina y similares.
En la reaccion, normalmente se usan de 1 a 1,5 moles del compuesto amida de formula (8) y de 1 a 3 moles de la base, en relation a 1 mol del compuesto fenolico de formula (7).
La temperatura de reaccion es normalmente de 20 a 150°C, y el tiempo de reaccion es normalmente de 0,5 a 24 horas.
El presente compuesto amida puede ser aislado de la mezcla de reaccion tras completarse la reaccion, por ejemplo, diluyendo la mezcla de reaccion con solvente organico, lavandola con solution acuosa saturada de cloruro de sodio, solution acuosa saturada de bicarbonato de sodio o similares y secando y concentrando la capa organica obtenida. Se puede purificar el compuesto amida aislado por cromatografia, recristalizacion y similares.
El presente derivado de malonaldehido para uso en el presente procedimiento es un compuesto conocido por si mismo o puede ser producido segun el metodo descrito en un documento publico.
Como documento publico, se ponen como ejemplos los siguientes documentos.
Publication Japonesa de solicitud no examinada S52-97905, para el 3-alcoxipropenal de formula (3);
J. Chem. Soc., Chem. Commun., (20) 1421-1422 (1991), para el 3,3-dialcoxipropanal de formula (4);
Tetrahedron Lett., 29 (29) 3597-3598 (1988), para el 1,3,3-trialcoxi-1-propeno de formula (5);
J. Org. Chem. 53 (13) 2920-2925 (1988), para el 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de formula (6);
J. Org. Chem., 50 3585-3592 (1985), para el malonaldehido.
El presente compuesto de piridona producido mediante el presente procedimiento es util para intermediarios de productos medicamentosos y agncolas. Por ejemplo, el compuesto de piridina de formula (D) puede ser producido por reaccion del compuesto de formula (B) con el compuesto diazo de ester de acido acetico de formula (C) en presencia de sal de rodio (II), trifluoruro de boro, acido p-toluensulfonico o similares. El compuesto de piridina obtenido de formula (D) es util como principio activo de una composition herbicida (publicacion de solicitud de patente europea EP1122244 A1).
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donde R3 representa alcoxi C1-C6.
En caso de reaction en presencia de sal de rodio (II), la reaction es normalmente Nevada a cabo en un solvente, la temperatura de reaccion es de 60 a 120°C y el tiempo de reaccion es de instantaneo a 72 horas. El solvente utilizado incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como 1,2-dicloroetano y similares. Normalmente, la cantidad de compuesto diazoacetato de formula (C) es de 0,5 a 2 moles, y la cantidad de la sal de rodio (II) es de 0,01 a 0,05, en relation a 1 mol del compuesto de formula (B). Estas cantidades pueden ser alteradas segun las condiciones de reaccion. La sal de rodio (II) utilizada incluye, por ejemplo, dimero de trifluoroacetato de rodio (II).
Tras completarse la reaccion, se puede aislar el compuesto de piridina de formula (D) de la mezcla de reaccion sometiendo la mezcla de reaccion a un postratamiento, tal como filtracion de la mezcla de reaccion y concentration del filtrado, y dilution de la mezcla de reaccion con un solvente organico y separation de la solution acuosa de bicarbonato de sodio, secado y concentracion de la capa organica obtenida, y similares. Se puede purificar el compuesto de piridina aislado por cromatograffa y similares.
La presente invention sera ademas ilustrada mediante los siguientes ejemplos de production y similares; sin embargo, la presente invencion no se limita a estos ejemplos. Adicionalmente, "parte" significa una parte en peso en la siguiente descripcion.
Ejemplo de produccion 1
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 57 mg de 3-oxo-2-fenoxibutanamida y 49 mg de 1,1,3,3- tetrametoxipropano a 2 ml de una solucion al 25% de bromuro de hidrogeno en acido acetico y se agito a 50°C durante 2,5 horas y a 100°C durante 2 horas. Se anadieron a la mezcla de reaccion 80 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo la mezcla. Se lavo la capa organica una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sNice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 36 mg de 3-fenoxi- 2-piridona.
1H-RMN (395,75M Hz, CDCh) S (ppm): 6,18 (t, J=6,9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d ancho, J=7,8 Hz, 2H), 7,15 (t ancho, J=7,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=6,7, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (t ancho, J=7,5 Hz, 2H), 13,7 (s ancho, 1H).
Ejemplo de produccion 2
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 108 mg del compuesto amida de formula (F):
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y 53 mg de 1,1,3,3-tetrametoxipropano a 2 ml de una solucion acuosa al 85% de acido fosforico y se agito a 50°C durante 9 horas. Se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 80 ml de acetato de etilo y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo. Se lavo la capa organica una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sNice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 30 mg del compuesto de piridona de formula (G):
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1H-RMN (395,75M Hz, CDCI3) 8 (ppm): 3,52 (s, 3H), 6,21 (t, J=6,9 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,00 (dd, J=7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=6,5, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=9,1 Hz, 1H), 13,4 (s ancho, 1H).
Ejemplo de produccion 3
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 100 mg del compuesto amida de formula (F) y 49 mg de 1,1,3,3- tetrametoxipropano a 1,4 g de acido polifosforico y se agito a 100°C durante 3 horas. Se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 150 ml de acetato de etilo y 10 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo. Se lavo la capa organica una vez con 50 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 50 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 35 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 38 mg del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 4
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 101 mg del compuesto amida de formula (F) y 38 mg de 1,1,3,3- tetrametoxipropano a 2 ml de acido trifluoroacetico y se agito a 70°C durante 9 horas. En este peffodo, se anadieron 38 mg de 1,1,3,3-tetrametoxipropano cada 1,5 horas (la cantidad total de 1,1,3,3-tetrametoxipropano era de 228 mg). Se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 80 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo. Se lavo la capa organica una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 44 mg del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 5
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 102 mg del compuesto amida de formula (F) y 50 mg de 1,1,3,3- tetrametoxipropano a 2 ml de bromuro de hidrogeno al 12.5% en acido acetico y se agito a 50°C durante 2 horas y a 80°C durante 4 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 80 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo. Se lavo la capa organica una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 96 mg del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 6
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 103 mg del compuesto amida de formula (F) y 50 mg de 1,1,3,3- tetrametoxipropano a 1 ml de acido bromhfdrico al 48% y se agito a 80°C durante 4 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 80 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo. Se lavo la capa organica una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 31 mg del compuesto de piridona de formula (G).
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Ejemplo de produccion 7
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 104 mg del compuesto amida de formula (F) y 51 mg de 1,1,3,3- tetrametoxipropano a 2 ml de cloruro de hidrogeno de 1 mol/l en acido acetico y se agito a 80°C durante 1,5 horas y a 100°C durante 6 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 80 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo. Se lavo la capa organica una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 34 mg del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 8
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 109 mg del compuesto amida de formula (F) y 53 mg de 1,1,3,3- tetrametoxipropano a 0,89 g de acido tricloroacetico y se agito a 100°C durante 6 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 80 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo. Se lavo la capa organica una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 24 mg del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 9
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 119 mg del compuesto amida de formula (F) y 34 mg de 3- metoxipropenal a 2 ml de una solucion al 12.5% de bromuro de hidrogeno en acido acetico y se agito a 80°C durante 2 horas. Se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 80 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo. Se lavo la capa organica una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 100 mg del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 10
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadio una mezcla de 117 partes del compuesto amida de formula (F), 57 partes de 1,1,3,3-tetrametoxipropano y 211 partes de acido acetico a 628 partes de bromuro de hidrogeno al 30% en acido acetico que habfa sido previamente enfriado hasta una temperatura de 10 a 15°C y se agito a 50°C durante 8 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se concentro hasta un peso de 240 partes a presion reducida. Se anadio una mezcla del residuo y 69 partes de metanol gota a gota a una mezcla de 1.160 partes de agua helada y 316 partes de metanol a una temperatura de 0 a 3°C. Se ajusto el pH de la mezcla a 7,3 con una solucion acuosa al 40% de hidroxido de sodio y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se agito la mezcla durante medio dfa calentandola hasta la temperatura ambiente y se filtro despues. Se lavo la torta del filtro tres veces con 240 partes de agua y se seco a presion reducida. Se anadieron a la torta seca 343 partes de metanol, se agito durante 1 hora calentando en condiciones de reflujo, se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. Se lavo la torta del filtro con 114 partes de metanol y se seco a presion reducida, para obtener 96 partes del compuesto de piridona de formula (G) (contenido: 94%).
Ejemplo de produccion 11
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se agito una mezcla de 48 partes del compuesto de formula (F), 21 partes de
1,1,3,3- tetrametoxipropano, 36 partes de acido sulfurico y 1.037 partes de clorobenceno a 80°C durante 1 hora. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 2.250 partes de acetato de etilo y 2.500 partes de agua helada y se separo. Se lavo la capa organica dos veces con 1.200 partes de agua, una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 32 partes del compuesto de piridona de formula (G).
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Ejemplo de produccion 12
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se agito una mezcla de 96 partes del compuesto amida de formula (F), 42 partes de 1,1,3,3- tetrametoxipropano, 49 partes de acido sulfurico y 1.618 partes de tolueno a 60°C durante 3 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 2.250 partes de acetato de etilo y 2.500 partes de agua helada y se separo. Se lavo la capa organica dos veces con 1.200 partes de agua, una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 65 partes del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 13
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se agito una mezcla de 48 partes del compuesto amida de formula (F), 21 partes de 1,1,3,3-tetrametoxipropano, 33 partes de acido metanosulfonico y 1.037 partes de clorobenceno a 80°C durante 1 hora. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 2.250 partes de acetato de etilo y 2.500 partes de agua helada y se separo. Se lavo la capa organica dos veces con 1.200 partes de agua, una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 34 partes del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 14
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se agito una mezcla de 112 partes del compuesto amida de formula (F), 49 partes de 1,1,3,3-tetrametoxipropano, 78 partes de acido metanosulfonico y 1.894 partes de tolueno a 80°C durante 2 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 2.250 partes de acetato de etilo y 2.500 partes de agua helada y se separo. Se lavo la capa organica dos veces con 1.200 partes de agua, una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 85 partes del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 15
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se agito una mezcla de 96 partes del compuesto amida de formula (F), 42 partes de 1,1,3,3- tetrametoxipropano, 55 partes de acido clorosulfonico y 746 partes de cloroformo a 60°C durante 2,5 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 2.255 partes de acetato de etilo, 500 partes de agua helada y 1.200 partes de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separo. Se lavo la capa organica dos veces con 1.200 partes de agua, una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 73 partes del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 16
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se agito una mezcla de 96 partes del compuesto amida de formula (F), 42 partes de 1,1,3,3-tetrametoxipropano, 81 partes de acido clorosulfonico y 2.070 partes de clorobenceno a 80°C durante 2 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 2.250 partes de acetato de etilo y 2.500 partes de agua helada y se separo. Se lavo la capa organica dos veces con 1.200 partes de agua, una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 73 partes del compuesto de piridona de formula (G).
Ejemplo de produccion 17
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se agito una mezcla de 48 partes del compuesto amida de formula (F), 21 partes de 1,1,3,3-tetrametoxipropano, 41 partes de acido p-toluensulfonico monohidrato y 1.037 partes de clorobenceno a 80°C durante 2 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 2.250 partes de acetato de etilo y 2.500 partes de agua helada y se separo. Se lavo la capa organica dos veces con 1.200 partes de agua, una vez con 1.200 partes de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
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una vez con 1.200 partes de solution acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95), para obtener 32 partes del compuesto de piridona de formula (G).
A continuation, se ilustrara el procedimiento para la production del compuesto de partida utilizado en el anterior Ejemplo de produccion como Ejemplo de produccion de referencia.
Ejemplo de produccion de referencia 1
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 1,57 g de 2-cloro-3-oxobutilamida, 1,08 g de fenol y 1,7 ml de trietilamina a 20 ml de N,N-dimetilformamida y se agito a 80°C durante 6 horas y a 100°C durante 4 horas. Se dejo que la mezcla de reaction se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaction 100 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo. Se lavo la capa organica una vez con 20 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 ml de acido clorhidrico (1 mol/l) y una vez con 20 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de silice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/4), para obtener 0,44 g de 3-oxo-2-fenoxibutilamida.
3-Oxo-2-fenoxibutilamida
imagen13
P.f.: 107,1°C
Ejemplo de produccion de referencia 2
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 8,92 g de 2-cloro-3-oxobutanamida, 20,3 g del compuesto de formula (H):
imagen14
y 16,7 ml de trietilamina a 120 ml de N,N-dimetilformamida y se agito a 70°C durante 1 hora y a 100°C durante 4,5 horas. Se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion 200 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separo la mezcla. Se lavo la capa organica una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 30 ml de acido clorhidrico (1 mol/l) y una vez con 30 ml de solucion acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de silice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/4), para obtener 17,9 g del compuesto de formula (F). El compuesto de formula (F)
P.f.: 192,3°C
A continuacion, se ilustrara el procedimiento para la produccion del compuesto herbicida utilizando el compuesto de formula (G) obtenido en el anterior Ejemplo de produccion como compuesto de partida como Ejemplo de produccion de referencia.
Ejemplo de produccion de referencia 3
Se anadieron a 15 ml de dicloroetano 0,5 g del compuesto de formula (G) y 8 mg de dimero de trifluoroacetato de rodio (II), y se anadieron 0,15 g de diazoacetato de metilo gota a gota a 80°C a lo largo de 3 horas. Tras la adicion, se agito la mezcla a 80°C durante 1 hora y se concentro. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de silice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 a 0/1), para obtener 0,18 g del compuesto de partida no reaccionado de formula (G) y 0,34 g de 3-(2-cloro-4-fluoro-5-[3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1,2,3,6- tetrahidropirimidin-1-il]fenoxi)-2-(metoxicarbonilmetoxi)piridina:
imagen15
P.f.: 52,2°C
5 1H-RMN (300M Hz, CDCI3, TMS 8 (ppm)): 3,50 (3H, c, J=1,0 Hz), 3,70 (3H, s), 4,90 (1H, d, J=15,8 Hz), 4,97 (1H, d,
J=15,8 Hz), 6,29 (1H, s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J=1,9 Hz, 7,7 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,92 (1H, dd, J=1,9 Hz, 4,9 Hz).
Aplicabilidad industrial
10
El presente compuesto de piridona puede ser producido a partir del presente compuesto amida mediante el presente procedimiento.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para producir un compuesto de piridona de formula (2):
    imagen1
    H
    donde R es como se define mas adelante;
    que consiste en la reaccion de un compuesto amida de formula (1):
    O 0
    imagen2
    donde R representa un fenilo que esta eventualmente substituido por al menos un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en un atomo de halogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano y un radical heterodclico de 5-6 miembros,
    con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en 3-alcoxipropenal de formula (3), 3,3- dialcoxipropanal de formula (4), 1,3,3-trialcoxi-1-propeno de formula (5), 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de formula (6) y malonaldehido:
    imagen3
    donde R9 representa alquilo C1-C3;
    donde R9 representa alquilo C1-C3; en presencia de un acido protonico.
  2. 2. El procedimiento para producir un compuesto de piridona de formula (2) segun la reivindicacion 1, donde el al menos un compuesto es el 3-alcoxipropenal de formula (3) o el 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de formula (6).
  3. 3. El procedimiento para producir un compuesto de piridona de formula (2) segun la reivindicacion 1, donde el al menos un compuesto es el 3-metoxipropenal o el 1,1,3,3-tetrametoxipropano.
  4. 4. El procedimiento para producir un compuesto de piridona de formula (2) segun la reivindicacion 1, donde el acido protonico es un haluro de hidrogeno, acido fosforico, acido polifosforico, acido sulfurico, un acido trihaloacetico o un acido sulfonico.
  5. 5. El procedimiento para producir un compuesto de piridona de formula (2) segun la reivindicacion 1, donde R, en el compuesto amida de formula (1) y el compuesto de piridona de formula (2), es un radical de la formula siguiente:
    imagen4
    donde R1 representa un atomo de halogeno o nitro y R2 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno.
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