ID.1L. IN. LS. KU. KG. KR. KZ. I.C. I. . I R. l.S. I.T. LV. GR. I1U. ??. IT. I.l'. MC. NI.. PT. R ). SU. SI. SK. TR¡. LV. ??. MD. MG. MK. MK. M . MX. MZ. NI. NO. NZ. OAPI ¡fólí (BU B.I. CU. CÜ. CL CM. CÍA. GN. CiQ. GW. OM. PG. PH. Pl.. PT. RO. K.V. SC\ SD. Si:. SG. SK. SI.. MI.. MR. NU. SN. TD. TG). ??. TM.TN.TR. ?" . TZ. UA. UCi. US. l!Z.. VC. VN. Yt . ??.7.M. ZW. (84) ÍE¾S (É«£¡: ARIPO ¡t$I¡F (Gl 1. GM. KU. !.S. MW. MZ. SD. SL. SZ. TZ. lid. ZM. ZW). ??. BY. KG. KZ. MD. RL . TJ. ?'? ). 3 — O y Afttfr ( ??". BU. BG. OI. CY. CZ. DU. DK. U. ES. I I. l-'R. GB.
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PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE COMPUESTOS DE 2-PIRIDONA SUSTITUIDOS CON FENOXI
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un procedimiento para producir compuestos de 2-piridona sustituidos con fenoxi, que es útil para intermediarios de productos medicinales y agrícolas, especialmente un compuesto herbicida .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se sabe que los compuestos de 2-piridona se pueden producir al hacer reaccionar 3-oxobutanamida con un tipo variado de compuesto de cetona. Específicamente, la 4,6-dimetil-2-piridona se obtiene al hacer reaccionar 3-oxobutanamida con acetona en presencia de ácido polifosfórico; se obtiene 3-acetil- , 6-dimetil-2-piridona al hacer reaccionar 3-oxobutanamida con pentano-2 , 4-diona en presencia de cloruro de hidrógeno o ácido polifosfórico; y se obtiene 5-etoxicarbonil-4 , 6-dimetil-2-piridona al hacer reaccionar 3-oxobutanamida con acetoacetato de etilo en presencia de ácido polifosfórico (Chem. Pharm. Bull. 28(7)
2244-2247 (1989), J.Chem Soc (C) , 1967, 1836-1839). Ref. 160230
DESCRIPCION DE LA INVENCION
Los inventores de la presente invención han estudiado en forma intensiva un procedimiento para producir un compuesto de 2-piridona sustituido en la posición 3 con un fenoxi opcionalmente sustituido, que es útil para intermediarios de productos medicinales y agrícolas, especialmente compuestos herbicidas. Como resultado, los inventores de la presente invención han encontrado que el compuesto 3-fenoxi-2-piridona sustituido únicamente en la posición 3 se puede obtener a través del compuesto 2-fenoxi-3-oxobutanamida en el cual el fenoxi puede ser sustituido, reacciona con algún derivado de malonaldehído o malonaldehído para completar así la presente invención. La presente invención provee un procedimiento (de aquí en adelante referido como el presente procedimiento) para producir un compuesto de piridona de la fórmula (2) (de 3
aquí en adelante referido como .el presente compuesto de piridona) :
en donde R se define a continuación; que comprende hacer un compuesto de amida de la fórmula (1) (de aquí en adelante referido como presente compuesto de amida) :
en donde R representa un fenilo opcionalmente sustituido; reacciona con por lo menos un compuesto (de aquí en adelante referido como el presente derivado de malonaldehido) seleccionado del grupo que consiste de 3-alcoxipropenal de la fórmula (3), 3, 3-dialcoxipropanal de la fórmula (4), 1,3,3-trialcoxi-l-propeno de la fórmula (5), 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de la fórmula (6), y malonaldehido:
R9-0 R-0 O-R9 4
en donde R9 representa alquilo (v.gr., alquilo de C1-C3 tal como metoxi, etoxi y similares) ; en presencia de un ácido protónico. Además, la presente invención también provee un procedimiento para producir un compuesto de piridona de la fórmula (B) :
en donde R1 y R2 se definen a continuación; mediante el uso de un compuesto de amida de la fórmula (A) :
en donde R1 representa un átomo de halógeno o nitro, y R2 representa un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno; como el presente compuesto de amida. El sustituyente en el fenoxi opcionalmente sustituido del presente compuesto de amida, que es un compuesto de partida del presente procedimiento, y el presente compuesto de piridona incluye, por ejemplo, un átomo 5
de halógeno (v.gr., un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y similares); alquilo (v.gr., alquilo de C1-C4 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares) ; alcoxi (v.gr., alcoxi de C1-C4 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares); halogenoalquilo (v.gr., trifluorometilo, pentafluoroetilo) ; nitro; ciano; y un radical heterociclico de 5-6 miembros (v.gr., 1,2,3,6-tetrahidro-2, ß-dioxopirimidin-l-ilo, 1, 6-dihidro-6-oxopiridazin-l-ilo y similares) . El fenoxi opcionalmente sustituido incluye, por ejemplo, fenoxi y el fenoxi mostrado con el esquema de reacción:
en donde R1 y R2 se definieron anteriormente. El presente compuesto de amida incluye, por ejemplo, el compuesto mostrado con el esquema:
El presente derivado de malonaldehído significa malonaldehido, o producto de condensación del formal de malonaldehído y alcohol, que es específicamente por lo menos un derivado de malonaldehído seleccionado del grupo que 6
consiste de 3 -alcoxipropenal de la fórmula (3), 3,3-dialcoxipropanal de la fórmula (4), 1 , 3 , 3 -trialcoxi-l-propeno de la fórmula (5), 1 , 1 , 3 , 3 -tetraalcoxipropano de la fórmula (6) . 3-Alcoxipropenal de la fórmula (3) incluye, por ejemplo, 3-metoxipropenal y 3 -etoxipropenal . 3 , 3-Dialcoxipropanal de la fórmula (4) incluye, por ejemplo, 3 , 3 -dimetoxipropanal y 3 , 3-dietoxipropanal . 1 , 3 , 3-Trialcoxi-l-propeno de la fórmula
(5) incluye, por ejemplo, 1 , 3 , 3 -trimetoxi-l-propeno y 1,3,3-trietoxi-l-propeno . 1 , 1 , 3 , 3 -tetraalcoxipropano de la fórmula
(6) incluye, por ejemplo, 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametoxipropano y 1,1,3,3 -tetraetoxipropano . En el presente procedimiento, 1,1,3,3-tetraalcoxipropano de la fórmula (6) es un compuesto preferible como el derivado de malonaldehído, si se considera el factor de capacidad de obtenerse y similares. El ácido protónico que se ha de usar en el presente procedimiento significa una sustancia que tiene una fuerte tendencia a donar un protón, a saber en la definición de la teoría de ácidos y bases de Br0nsted basada en donar y aceptar protones. Específicamente, el ácido protónico incluye halogenuros de hidrógeno (v.gr. , cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y similares) , ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido trihalogenoacético (v.gr. , ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares), ácido sulfónico (v.gr., ácido clorosulfónico, 7
ácido metansulfónico, ácido .p-toluensulfónico, ácido trifluorometansulfónico y similares) y mezclas de los mismos, preferiblemente ácidos protónicos que tienen 2.5 o menos de pKa, que es una constante de disociación de ácido en agua. La reacción del presente procedimiento se puede llevar a cabo en un solvente. El solvente que se ha de usar incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; los hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno, diclorobenceno, benzotrifluoruro y similares; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloroformo, 1 , 2-dicloroetano y similares; alcoholes tales como hexafluoroisopropanol y similares; y mezclas de los mismos. En la reacción, generalmente se usan 1 a 10 moles del presente derivado de malonaldehído y una cantidad catalítica a excesiva (v.gr., 0.1 a 1000 moles, preferiblemente 1 a 10 moles) del ácido, en relación con 1 mol del presente compuesto de amida. La temperatura de reacción de la reacción generalmente está en el intervalo de 0 a 150°C, preferiblemente de 20 a 100°C, y el tiempo de reacción está generalmente en el intervalo de 0.5 a 72 horas, sin embargo son intercambiables por una cantidad y especie del ácido protónico que se ha de usar. La reacción se lleva a cabo con la adición del 8
presente compuesto de amida y . el presente derivado de malonaldehído en el ácido protónico o un medio diluido del ácido protónico con el solvente antes mencionado. En este caso, se deja que todo el ácido protónico se use de una vez al empezar la reacción; y una parte del ácido protónico se usa al empezar la reacción y el resto del ácido protónico se añade a medida que progresa la reacción. El presente compuesto de amida y el presente malonaldehído se pueden añadir todos de una vez en el ácido protónico o un medio diluido del ácido protónico con el solvente antes mencionado; pero preferiblemente, el presente compuesto de amida y el presente malonaldehído se deben añadir progresivamente a medida que progresa la reacción. El progreso de la reacción se puede monitorear, por ejemplo, al muestrear una parte de la mezcla de reacción y someterla a cromatografía (v.gr. , cromatografía de capa delgada, cromatografía de líquidos de alto rendimiento y similares) para analizar una cantidad restante del compuesto de amida de la fórmula (1) en la mezcla de reacción. El presente compuesto de piridona se puede aislar de la mezcla de reacción después de completarse la reacción mediante el siguiente procedimiento: 1) diluir la mezcla de reacción después de completar la reacción con un solvente orgánico hidrofóbico; lavarla con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, 9
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio o similar; secar la capa orgánica obtenida; y concentrarla para remover completamente el solvente. 2) diluir la mezcla de reacción después de completar la reacción con un solvente orgánico hidrofobico; lavarla con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio o similar; concentrarla parcialmente a 80 a 120°C y enfriarla; y filtrar y secar el sólido generado. 3) Concentrar parcialmente la mezcla de reacción después de completar la reacción; vaciarla en una mezcla de agua y un solvente orgánico hidrofílico en cualquier proporción; y filtrar y secar el sólido generado. 4) aciar la mezcla de reacción después de completar la reacción en agua; ajustar el pH de la capa de agua a aproximadamente neutra; remover el solvente orgánico con destilación azeotrópica; y secar el sólido generado. El solvente orgánico hidrofobico que se ha de usar en el procedimiento de post-tratamiento incluye, por ejemplo, ésteres tales como acetato de etilo y similares; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloroformo y similares; hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno, diclorobenceno, benzotrifluoruro y similares; cetonas tales como metilisobutilcetona y similares; y mezclas de los mismos. El solvente orgánico hidrofílico incluye 10
alcoholes tales como metanol, etaxtol, alcohol isopropílico, alcohol t-butílico y similares. El presente compuesto de piridona aislado se puede purificar por cromatografía, recristalización, lavado con un solvente pobre y similares. El presente compuesto de amida que se ha de usar en el presente procedimiento puede ser producido, por ejemplo, al hacer el compuesto de fenol de la fórmula (7) reaccionar con el compuesto de amida de la fórmula (8) (v.gr., 2-cloro-3-oxobutanamida) :
en donde X representa un átomo de halógeno, y R es como se define más adelante. La reacción generalmente se lleva a cabo en presencia de base en un solvente. El solvente que se ha de usar incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; amidas ácidas tales como N, N-dimetilformamida y similares. La base que se ha de usar incluye, por ejemplo, bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; aminas terciarias tales como trietilamina, tributilamina y similares. En la reacción, 1 a 1.5 moles de compuesto de amida de la fórmula (8) y 1 a 3 moles de la base generalmente se 11
usan, en relación con 1 mol del . compuesto de fenol de la fórmula (7) . La temperatura de reacción de la reacción generalmente está en el intervalo de 20 a 150°C, y el tiempo de reacción está generalmente en un intervalo de 0.5 a 24 horas . El presente compuesto de amida se puede aislar de la mezcla de reacción después de completarse la reacción, por ejemplo, al diluir la mezcla de reacción con solvente orgánico, lavarla con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio o similar, secar y concentrar la capa orgánica obtenida. El compuesto de amida aislado se puede purificar por cromatografía, recristalización y similar. El presente derivado de malonaldehído que se ha de usar en el presente procedimiento es un compuesto conocido como tal , o se puede producir de conformidad con el método descrito en un documento público. Como el documento público, se mencionan a manera de ejemplo los siguientes documentos. Publicación Japonesa de solicitud no examinada S52-97905, para 3-alcoxipropenal de la fórmula (3); J. Chem. Soc, Chem. Commun., (20) 1421-1422 (1991), para 3 , 3 -dialcoxipropanal de la fórmula (4); Tetrahedron Lett . , 29 (29) 3597-3598 (1988), para 12
1, 3, 3-trialcoxi-l-propeno de la fórmula (5); J. Org. Chem. 53 (13) 2920-2925 (1988), para 1, 1, 3, 3-tetraalcoxipropano de la fórmula (6); J. Org. Chem., 50 3585-3592 (1985), para malonaldehído . El presente compuesto de piridona producido por el presente procedimiento es útil para intermediarios de productos medicinales y agrícolas. Por ejemplo, el compuesto de piridina de la fórmula (D) se puede producir al hacer el compuesto de la fórmula (B) reaccionar con el compuesto de éster de ácido diazoacético de la fórmula (C) en presencia de sal de rodio (II), trifluoruro de boro, ácido p-toluensulfónico o similar. El compuesto de piridina obtenido de la fórmula (D) es útil para un ingrediente activo de composición herbicida (publicación de solicitud de «patente europea EP1122244A1) .
en donde R3 representa alcoxi de C1-C6. En el caso de la reacción en presencia de sal de rodio (II) , la reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente, la temperatura de reacción está en un intervalo de 60 a 120°C, y el tiempo de reacción está en un intervalo de 13
inmediatamente a 72 horas. El solvente que se ha de usar incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como 1, 2-dicloroetano y similares. Generalmente, la cantidad de compuesto de diazoacetato de la fórmula (C) es de 0.5 a 2 moles, y la cantidad de sal de rodio (II) es de 0.01 a 0.05, en relación con 1 mol del compuesto de la fórmula (B) . Esta cantidad puede ser cambiable de acuerdo con las condiciones de reacción. La sal de rodio (II) que se ha de usar incluye, por ejemplo, dímero de trifluoroacetato de rodio (II) . Después de completarse la reacción, el compuesto de piridina de la fórmula (D) se puede aislar de la mezcla de reacción al someter la mezcla de reacción a post-tratamiento tal como filtrar la mezcla de reacción y concentrar el filtrado; y diluir la mezcla de reacción con un solvente orgánico y separado de la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, secar y concentrar la capa orgánica obtenida y similar. El compuesto de piridina aislado se puede purificar por cromatografía y similar. La presente invención se ilustrará además mediante los siguientes ejemplos de producción y similares; sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos. Además, "parte" significa una parte en peso en la siguiente descripción .
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EJEMPLO DE PRODUCCION 1
Bajo atmósfera de nitrógeno, 57 mg de 3-oxo-2-fenoxibutanamida y 49 mg de 1, 1, 3 , 3-tetrametoxipropano se añadieron a 2 mi de solución de bromuro de hidrógeno al 25% en ácido acético, y se agitaron a 50°C durante 2.5 horas y a 100 °C durante 2 horas. En la mezcla de reacción se añadieron 80 mi de acetato de etilo y 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente ; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 36 mg de 3-fenoxi-2-piridona. 1H RMN (395.75M Hz, CDCl3) : d (ppm) : 6.18 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J=7.5 , 1.7 Hz, 1H) , 7.08 (brd, J=7.8 Hz, 2H) , 7.15 (brt, J=7.5 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J=6.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.36 (brt, J=7.5 Hz, 2H) , 13.7 (brs, 1H) .
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EJEMPLO DE PRODUCCION 2
Bajo atmósfera de nitrógeno, 108 mg del compuesto de amida de la fórmula (F) :
Y 53 mg de 1, 1, 3, 3-tetrametoxipropano se añadieron a 2 mi de solución acuosa de ácido fosfórico al 85%, y se agitaron a 50 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 80 mi de acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio secuencialmente; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 30 mg del compuesto de piridona de la fórmula (G) : 16
1E RMN (395.75M Hz, CDCI3) : d (ppm) : 3.52 (s, 3H),
6.21 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.00 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=6.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.38 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 13.4 (brs, 1H) . EJEMPLO DE PRODUCCION 3 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 100 mg del compuesto de amida de la fórmula (F) y 49 mg de 1,1,3,3-tetrametoxipropano se añadieron a 1.4 g de ácido fosfórico y se agitaron a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 150 mi de acetato de etilo y 10 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 50 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 50 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una vez con 35 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente rmetanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 38 mg del compuesto de piridona de la fórmula (G) .
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EJEMPLO DE PRODUCCION 4 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 101 mg del compuesto de amida de la fórmula (F) y 38 mg de 1,1,3,3- tetrametoxipropano se añadieron a 2 mi de ácido fosfórico y se agitaron a 70°C durante 9 horas. En este período, 38 mg de 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametoxipropano se añadieron cada 1.5 hr (la cantidad total de 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametoxipropano fue de 228 mg) . La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 80 mi de acetato de etilo y 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyentermetanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 44 mg del compuesto de piridona de la fórmula (G) . EJEMPLO DE PRODUCCION 5 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 102 mg del compuesto de amida de la fórmula (F) y 50 mg de 1,1,3,3-tetrametoxipropano se añadieron a 2 mi de bromuro de hidrógeno al 12.5% en ácido acético, y se agitaron a 50°C durante 2 horas y a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de 18
reacción se enfrió a temperatura .ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 80 mi de acetato de etilo y 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente :metanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 96 mg del compuesto de piridona de la fórmula (G) . EJEMPLO DE PRODUCCION 6 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 103 mg del compuesto de amida de la fórmula (F) y 50 mg de 1,1,3,3-tetrametoxipropano se añadieron a 1 mi de ácido bromhídrico al 48%, y se agitaron a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 80 mi de acetato de etilo y 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de 19
sílice ( eluyente : met anol /acetato de etilo = 5/95) para obtener 31 mg del compuesto de piridona de la fórmula (G) . EJEMPLO DE PRODUCCION 7 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 104 mg del compuesto de amida de la fórmula (F) y 51 mg de 1 , 1 , 3 , 3 - tetrametoxipropano se añadieron a 2 mi de 1 mol/1 de cloruro de hidrógeno en ácido acético, y se agitaron a 80°C durante 1.5 horas y a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 80 mi de acetato de etilo y 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente rmetanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 34 mg del compuesto de piridona de la fórmula (G) . EJEMPLO DE PRODUCCION 8 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 109 mg del compuesto de amida de la fórmula (F) y 53 mg de 20
1 , 1 , 3 , 3 - tetrametoxipropano se . añadieron a 0.89 g de ácido tricloroacético , y se agitaron a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 80 mi de acetato de etilo y 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente :metanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 24 mg del compuesto de piridona de la fórmula (G) . EJEMPLO DE PRODUCCION 9 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 119 mg del compuesto de amida de la fórmula (F) y 34 mg de 3-metoxipropenal se añadieron a 2 mi de solución de bromuro de hidrógeno al 12.5% en ácido acético, y se agitaron a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 80 mi de acetato de etilo y 30 mi de solución acuosa saturada de 21
cloruro de sodio, y se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente : metanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 100 mg del compuesto de piridona de la fórmula (G) . EJEMPLO DE PRODUCCION 10 Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 117 partes de compuesto de amida de la fórmula (F) , 57 partes de 1 , 1 , 3 , 3 - 1etrametoxipropano y 211 partes de ácido acético se añadieron a 628 partes de bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético que previamente se enfrió a 10 a 15°C, y se agitó a 50°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al peso de 240 partes bajo presión reducida. La mezcla del residuo y 69 partes de metanol se añadieron gota a gota a la mezcla de 1160 partes de agua con hielo y 316 partes de metanol a una temperatura de 0 a 3°C. El pH de la mezcla se ajustó a 7.3 con una solución acuosa de 22
hidróxido de sodio al 40% y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla se agitó durante medio día siendo calentada a temperatura ambiente, y después se filtró. La torta de filtro se lavó tres veces con 240 partes de agua y se secó bajo presión reducida. A la torta seca se añadieron 343 partes de metanol, se agitó durante 1 hora calentando bajo condición de reflujo, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con 114 partes de metanol y se secó bajo presión reducida para obtener 96 partes del compuesto de piridona de la fórmula (G) (contenido: 94%) . EJEMPLO DE PRODUCCION 11 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 48 partes del compuesto de la fórmula (F), 21 partes de 1,1,3, 3 -tetrametoxipropano y 36 partes de ácido sulfúrico y 1037 partes de clorobenceno se agitaron a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 2250 partes de acetato de etilo y 2500 partes de agua con hielo y se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con 1200 partes de agua, una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en 23
secuencia; se secó sobre sulf.ato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a c omatografía en columna sobre gel de sílice
( eluyente : metanol /acetato de etilo = 5/95) para obtener 32 partes del compuesto de piridona de la fórmula (G) .
EJEMPLO DE PRODUCCION 12 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 96 partes del compuesto de amida de la fórmula (F) , 42 partes de 1,1,3,3 - tetrametoxipropano y 49 partes de ácido sulfúrico y 1618 partes de tolueno se agitaron a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 2250 partes de acetato de etilo y 2500 partes de agua con hielo y se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con 1200 partes de agua, una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice
( eluyente : metanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 65 partes del compuesto de piridona de la 24
fórmula (G) . EJEMPLO DE PRODUCCION 13 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 48 partes del compuesto de amida de la fórmula (F), 21 partes de 1 , 1 , 3 , 3 - tetrametoxipropano , 33 partes de ácido metansulfónico y 1037 partes de clorobenceno se agitaron a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 2250 partes de acetato de etilo y 2500 partes de agua con hielo y se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con 1200 partes de agua, una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de sodio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice ( eluyente : metanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 34 partes del compuesto de piridona de la fórmula (G) .
EJEMPLO DE PRODUCCION 14 Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 112 partes del compuesto de amida de la fórmula (F) , 49 partes de 1, 1, 3 , 3-tetrametoxipropano, 78 partes de ácido metansulfónico 25
y 1894 partes de tolueno se agitó. a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 2250 partes de acetato de etilo y 2500 partes de agua con hielo y se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con 1200 partes de agua, una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1200 partes de solución acuosa de cloruro de sodio saturado en secuencia; se secó sobre sulfato de sodio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente .-metanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 85 partes del compuesto de piridona de la fórmula (G) . EJEMPLO DE PRODUCCION 15 Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 96 partes del compuesto de amida de la fórmula (F) , 42 partes de 1 , 1 , 3 , 3-tetrametoxipropano, 55 partes de ácido clorosulfónico y 746 partes de cloroformo se agitó a 60 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 2255 partes de acetato de etilo, 500 partes de agua con hielo y 1200 partes de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con 1200 partes de agua, una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de cloruro de 26
sodio en secuencia; se secó .sobre sulfato de sodio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice ( eluyente : metanol/acetato de etilo = 5/95) para obtener 73 partes del compuesto de piridona de la fórmula (G) .
EJEMPLO DE PRODUCCION 16 Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 96 partes del compuesto de amida de la fórmula ( F) , 42 partes de 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametoxipropano, 81 partes de ácido clorosulfónico y 2070 partes de clorobenceno se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 2250 partes de acetato de etilo y 2500 partes de agua con hielo y se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con 1200 partes de agua, una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de sodio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice ( eluyente : met nol / acetato de etilo = 5/95) para obtener 73 partes el compuesto de piridona de la 27
fórmula (G) . EJEMPLO DE PRODUCCION 17 Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 48 partes del compuesto de amida de la fórmula (F) , 21 partes de 1 , 1 , 3 , 3 - tetrametoxipropano , 41 partes de ácido p - toluensul fóni co monohidratado y 1037 partes de clorobenceno se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 2250 partes de acetato de etilo y 2500 partes de agua con hielo y se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con 1200 partes de agua, una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 1200 partes de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de sodio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente : metanol /acetato de etilo 5/95) para obtener 32 partes del compuesto de piridona de la fórmula (G) . Enseguida, el procedimiento para producir el compuesto de partida usado en el ejemplo de producción anterior se ilustrará como ejemplo de producción de referencia 1.
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EJEMPLO DE PRODUCCION DE REFERENCIA 1 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 1.57 g de 2-cloro- 3-oxobutilamida, 1.08 g de fenol y 1.7 mi de trietilamina se añadieron a 20 mi de N, -dimetilformamida, se agitaron a 80°C durante 6 horas y a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 100 mi de acetato de etilo y 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 20 ral de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 20 mi de ácido clorhídrico (1 mol/1) y una vez con 20 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/4) para obtener 0.44 g de 3-oxo-2-fenoxibutilamida . 3-oxo-2-fenoxibutilamida
EJEMPLO DE PRODUCCION DE REFERENCIA 2 Bajo una atmósfera de nitrógeno, 8.92 g de 2-cloro - 3 -oxobut anamida , 20.3 g del compuesto de la 29
fórmula (H)
y 16.7 mi de trietilamina se añadieron a 120 mi de N, N-dimetilformamida, y se agitaron a 70°C durante 1 hora y a 100°C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. En la mezcla de reacción se añadieron 200 mi de acetato de etilo y 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, dos veces con 30 mi de ácido clorhídrico (1 mol/1) y una vez con 30 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio en secuencia; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/4) para obtener 17.9 g del compuesto de la fórmula (F) . El compuesto de la fórmula (F) p.f . : 192.3°C Enseguida, el procedimiento para producir el 30
compuesto herbicida mediante el uso del compuesto de la fórmula (G) obtenido en el ejemplo de producción anterior como compuesto de partida se ilustrará como un ejemplo de producción de referencia. EJEMPLO DE PRODUCCION DE REFERENCIA 3 A 15 mi de diclorometeno se añadieron 0.5 g del compuesto de la fórmula (G) y 8 mg de dimero de trifluoroacetato de rodio (II), y se añadieron gota a gota 0.15 g de diazoacetato de metilo a 80°C durante 3 horas. Después de la adición, la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 a 0/1) para obtener 0.18 g del compuesto de partida sin reaccionar de la fórmula (G) y 0.34 g de 3- (2-cloro-4-fluoro-5- [3-metil-2, 6-dioxo-4- (trifluorometil ) -1,2,3,6, tetrahidropirimidin-l-il] fenoxi) -2- (metoxicarbonilmetoxi) piridina :
p.f. 52.2°C XH RMN (300M Hz, CDCI3, TMS d (ppm) ) : 3.50 (3H, q, J=1.0 Hz), 3.70 (3H, s) 4.90 (1H, d,J=15.8 Hz) , 4.97 (1H, d,J=15.8 Hz), 6.29 (1H, s) 6.90-6.95 (2H, m) 7.32 (1H, dd, 31
J=1.9 Hz, 7.7 Hz) , 7.37 (1H, d,J=8.7 Hz) , 7.92 (1H, d,J=1.9 Hz) , 4.9 Hz) . Campo de Aplicación Industrial El presente compuesto de piridona se puede producir a partir del presente compuesto de amida mediante el presente procedimiento . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.