CN1662503A - 制备苯氧基取代的2－羟基吡啶化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

3－苯氧基－2－羟基吡啶化合物可以通过将式(1)的酰胺化合物与丙醛衍生物如3－烷氧基丙烯醛等在质子酸参与下反应制备，其中R为任选被取代的苯基。

Description

制备苯氧基取代的2-羟基吡啶化合物的方法
技术领域
本发明涉及生产苯氧基取代的2-羟基吡啶化合物的方法，该化合物用作医药和农业产品的中间体，特别是除草剂化合物的中间体。
背景技术
众所周知，2-羟基吡啶化合物可以通过使3-氧丁酰胺与各种酮化合物反应制备。具体地，4，6-二甲基-2-羟基吡啶通过在多磷酸参与下使3-氧丁酰胺与酮反应获得；3-乙酰基4，6-二甲基-2-羟基吡啶通过在氯化氢或多磷酸参与下使3-氧丁酰胺与戊-2，4-二酮反应获得；而5-乙氧羰基-4，6-二甲基-2-羟基吡啶通过在多磷酸参与下使3-氧丁酰胺与乙酰乙酸乙酯反应获得(Chem.Pharm.Bull.28(7)2244-2247(1989)；J.Chem.Soc.(C)，1967，1836-1839)。
Figure A0381413500041
发明内容
本发明认真研究了制备在3位被任选被取代的苯氧基取代的2-羟基吡啶化合物的方法，所述化合物可用于医药和农业产品，尤其是除草剂化合物的中间体。结果，本发明人发现只在3位被取代的3-苯氧基-2-羟基吡啶化合物可以通过2-苯氧基-3-氧丁酰胺化合物(其中苯氧基可以被取代)与某一丙醛衍生物或丙醛反应而得到，从而完成了本发明。
本发明提供制备式(2)(后面称为本发明羟基吡啶化合物)的羟基吡啶化合物的方法(后面，称为本发明方法)。
Figure A0381413500051
其中R定义如下；
该方法包括在质子酸参与下使式(1)酰胺化合物(下面，称为本发明酰胺化合物)
其中R代表任选被取代的苯基；
与选自由式(3)的3-烷氧丙烯醛、式(4)的3，3-二烷氧丙醛、式(5)的1，3，3-三烷氧-1-丙烯，式(6)的1，3，3，3-四烷氧丙烷和丙醛组成的组中的至少一种化合物(下面称为本发明丙醛衍生物)反应，
其中，R9表示烷基(例如C1-C3烷基，诸如甲氧基、乙氧基等)。
此外，本发明也提供生产式(B)的羟基吡啶化合物的方法，
其中R1和R2按如下定义，
该方法通过使用式(A)的酰胺化合物作为本发明酰胺化合物进行：
其中R1表示卤素原子或硝基，R2表示氢原子或卤素原子。
在本发明酰胺化合物(本发明方法的起始化合物)和本发明羟基吡啶化合物的任选被取代的苯氧基上的取代基包括，例如卤素原子(如氟原子、氯原子、溴原子等)；烷基(如C1～C4的烷基诸如甲基、乙基、丙基、异丙基等)；烷氧基(如C1～C4的烷氧基诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)；卤烷基(如三氟甲基、五氟乙基)；硝基；氰基；和5～6元杂环自由基(如1，2，3，6-四氢-2，6-二氧嘧啶-1-基，1，6-二氢-6-氧哒嗪-1-基等)。任选被取代的苯氧基包括，例如苯氧基和如下所示的苯氧基：
Figure A0381413500063
其中R1和R2按上述定义。
本发明酰胺化合物包括，例如下式所示的化合物：
本发明丙醛衍生物指丙醛，或丙醛和醇的通常缩合产物，特别是选自由式(3)的3-烷氧丙烯醛，式(4)的3，3-二烷氧基丙醛，式5的1，3，3-三烷氧基-1-丙烯，式(6)的1，1，3，3-四烷氧基丙烷组成的组中的至少一种丙醛衍生物。式(3)的3-烷氧丙烯醛包括，例如，3-甲氧基丙烯醛和3-乙氧基丙烯醛。式(4)的3，3-二烷氧基丙醛包括，例如，3，3-二甲氧基丙醛和3，3-二乙氧基丙醛。式5的1，3，3-三烷氧基-1-丙烯包括，例如1，3，3-三甲氧基-1-丙烯和1，3，3-三乙氧基-1-丙烯。式(6)的1，1，3，3-四烷氧基丙烷包括，例如，1，1，3，3-四甲氧基丙烷和1，1，3，3-四乙氧基丙烷。
在本发明方法中，式(6)的1，1，3，3-四烷氧基丙烷优选作为丙醛衍生物的化合物，这是考虑到可获得性因素等的缘故。
在本发明方法使用的质子酸指具有强供质子趋势的物质，即以质子的供给和接收为基础的布朗斯特(Bronsted)酸碱理论定义的物质。具体地，质子酸包括卤化氢(如氯化氢、溴化氢等)，磷酸，多磷酸，硫酸，三卤乙酸(如三氯乙酸、四氟乙酸等)，磺酸(如氯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、等)以及它们的混合物，优选具有2.5或更低的pKa(水中的酸离解常数)的质子酸。
本发明方法的反应可以在溶剂中进行。可使用的溶剂包括，例如，芳香烃诸如甲苯、二甲苯等；卤化芳香烃如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；卤化脂肪烃诸如氯仿、1，2-二氯乙烷、等；醇诸如六氟异丙醇等；及其混合物。
在反应中，通常相对于1摩尔的本发明酰胺化合物，使用1～10摩尔的本发明丙醛衍生物和从催化量到过量(例如0.1～1000摩尔，优选1～10摩尔)的酸。
该反应的反应温度通常为0～150℃，优选20～100℃，而反应时间通常为0.5～72小时。然而反应温度和反应时间都根据所使用的质子酸的量和种类而变化。
通过加入本发明酰胺化合物和本发明丙醛衍生物到质子酸或用上述溶剂稀释到中等浓度的质子酸中进行该反应。此时，可以在开始反应时立刻使用全部的质子酸，也可以在开始反应时只使用部分的质子酸并将剩余质子酸根据反应进程加入。本发明酰胺化合物和本发明丙醛可以一次全部加入到质子酸或用上述溶剂中等稀释的质子酸中。但优选本发明酰胺化合物和本发明丙醛根据反应进展而逐步加入。
反应进展可以监控，例如，取出部分反应混合物作为样品，用色谱(例如，薄层色谱，高效液相色谱，等)分析在反应混合物中的式(1)表示的酰胺化合物的剩余量。
本发明羟基吡啶化合物可以在反应完成后通过如下过程从反应混合物中分离出来：
1)与憎水有机溶剂反应完成后，稀释反应混合物；用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液等洗涤；干燥所得有机层；将其浓缩以完全去除溶剂。
2)在与憎水有机溶剂反应完毕后，稀释反应混合物；用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液等洗涤；在80～120℃将其部分浓缩并冷却；过滤，干燥所得固体。
3)在反应完毕后，部分浓缩反应混合物；倒入水与亲水溶剂任意比例的混合物中；过滤，并干燥所得固体。
4)在反应完毕后，将反应混合物倒入水中；调节水层的pH值接近中性；用共沸蒸馏去除有机溶剂；干燥所得固体。
在后处理过程使用的憎水有机溶剂包括，例如，酯如乙酸乙酯等；卤化脂肪烃如氯仿等；卤化芳香烃诸如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；酮诸如甲基异丁基酮等；及其混合物。亲水有机溶剂包括醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁基醇等。
分离出的本发明羟基吡啶化合物可以通过色谱、重结晶、不良溶剂洗涤等进行纯化。
在本发明方法中使用的本发明酰胺化合物可以，例如，通过式(7)的酚化合物与式(8)的酰胺化合物(如，2-氯-3-氧丁酰胺)反应获得：
Figure A0381413500091
其中X表示卤素原子，而R定义如下。
该反应通常在溶剂中在碱的参与下进行。使用的溶剂包括，例如，芳香烃如甲苯、二甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等。使用的碱包括，例如，无机碱如碳酸钠、碳酸钾等；三元胺如三乙基胺、三丁基胺等。
在该反应中，相对于1摩尔式(7)的酚化合物，通常使用1～1.5摩尔的式(8)的酰胺化合物和1～3摩尔的碱。
该反应的反应温度通常为20～150℃，反应时间通常为0.5～24小时。
本发明酰胺化合物可以在反应完毕后，从反应混合物中分离。例如，通过使用有机溶剂稀释反应混合物，用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液等洗涤，干燥并浓缩所得有机层进行分离。分离出的酰胺化合物可以通过色谱、重结晶等方法纯化。
在本发明方法中使用的本发明丙醛衍生物本身是公知的化合物，或可以根据公开文献描述的方法制备。
如下列文献为所述公开文献的例子：
日本公开的未审查专利申请S52-97905，式(3)的3-烷氧基丙烯醛；
J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(20)1421-1422(1991)，式(4)的3，3-二烷氧丙醛；
Tetrahedron Lett.，29(29)3597-3598(1988)，式(5)的1，3，3-三烷氧基-1-丙烯；
J.Org.Chem.53(13)2920-2925(1988)，式(6)的1，1，3，3-四烷氧基丙烷；
J.Org.Chem.50 3585-3592(1985)，丙醛。
由本发明方法产生的本发明羟基吡啶化合物可用于医药和农业产品的中间体。例如，式(D)的吡啶化合物可以通过使式(B)的化合物与式(C)的重氮基乙酸酯化合物在铑(II)盐、三氟化硼、对甲苯磺酸等的参与下反应获得。所得式(D)的吡啶化合物可用作除草剂组合物(欧洲专利申请公开EP1122244 A1)的活性成分。
Figure A0381413500101
其中R3表示C1-C6的烷氧基。
在铑(II)盐参与下的反应时，该反应通常在溶剂中进行，反应温度为60～120℃，反应时间为瞬间到72小时。使用的溶剂包括，例如，卤化烃如1，2-二氯乙烷等。通常式(C)重氮基乙酸酯化合物的用量为0.5～2摩尔，而铑(II)盐的用量为0.01～0.05，均相对于1摩尔的式(B)化合物。这些用量可根据反应条件而改变。使用的铑(II)盐包括，例如，三氟乙酸酯的二聚物的铑(II)盐。
反应完毕后，式(D)的吡啶化合物可以通过如下方法从反应混合物中分离出来：将反应混合物进行后处理诸如过滤反应混合物和浓缩滤出液；用有机溶剂稀释反应混合物并用碳酸氢钠水溶液分离，干燥和浓缩所得有机层；等。分离出的吡啶化合物可以通过色谱等纯化。
本发明将通过下面的制备实施例等进一步解释。然而，本发明并不受限于这些实施例。此外，“份”在下面描述中指重量份。
制备实施例1
在氮气气氛下，将57mg的3-氧-2-苯氧基丁酰胺和49mg的1，1，3，3-四甲氧基丙烷加入到2ml的25％的溴化氢的乙酸溶液中，在50℃搅拌2.5小时和在100℃搅拌2小时。在反应混合物中加入80ml的乙酸乙酯和30ml的饱和氯化钠水溶液，分离混合物。有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，接着用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到36mg的3-苯氧基-2-羟基吡啶。
1H-NMR(395.75M Hz，CDCl3)δ(ppm)：6.18(t，J＝6.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.08(brd，J＝7.8Hz，2H)，7.15(brt，J＝7.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝6.7，1.7Hz，1H)，7.36(brt，J＝7.5Hz，2H)，13.7(brs，1H)。
制备实施例2
在氮气气氛下，108mg的式(F)酰胺化合物：
和53mg的1，1，3，3-四甲氧基丙烷被加入到2ml的85％的磷酸水溶液中，在50℃搅拌9小时。反应混合物冷却到室温。向反应混合物中加入80ml的乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分离混合物。有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用20ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，接着用30ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到30mg的式(G)的羟基吡啶化合物：
Figure A0381413500112
1H-NMR(395.75M Hz，CDCl3)δ(ppm)：3.52(s，3H)，6.21(t，J＝6.9Hz，1H)，6.31(s，1H)，695(s，1H)，7.00(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝6.5，1.7Hz，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)，13.4(brs，1H)。
制备实施例3
在氮气气氛下，100mg的式(F)的酰胺化合物和49mg的1，1，3，3-四甲氧基丙烷被加入到1.4g的多磷酸中，在100℃搅拌3小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入150ml乙酸乙酯和10ml的饱和氯化钠水溶液并分离。有机层用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，接着用35ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到38mg式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例4
在氮气气氛下，101mg的式(F)的酰胺化合物和38mg的1，1，3，3-四甲氧基丙烷中加入2ml三氟乙酸，在70℃搅拌9小时。在此期间，每隔1.5小时加入38mg的1，1，3，3-四甲氧基丙烷(1，1，3，3-四甲氧基丙烷的总量为228mg)。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入80ml乙酸乙酯和30ml的饱和氯化钠水溶液，并分离。有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，接着用30ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到44mg式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例5
在氮气气氛下，102mg的式(F)的酰胺化合物和50mg的1，1，3，3-四甲氧基丙烷加入到2ml的12.5％的溴化氢的乙酸溶液中，在50℃搅拌2小时以及在80℃搅拌4小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入80ml乙酸乙酯和30ml的饱和氯化钠水溶液，并分离。有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，接着用30ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到96mg式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例6
在氮气气氛下，103mg的式(F)酰胺化合物和50mg的1，1，3，3-四甲氧基丙烷加入到1ml的48％的溴化氢，在80℃搅拌4小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入80ml乙酸乙酯和30ml的饱和氯化钠水溶液，并分离。有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，接着用30ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到31mg式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例7
在氮气气氛下，104mg的式(F)的酰胺化合物和51mg的1，1，3，3-四甲氧基丙烷被加入到2ml的1mol/l的氯化氢的乙酸溶液中，在80℃搅拌1.5小时以及在100℃搅拌6小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入80ml乙酸乙酯和30ml的饱和氯化钠水溶液，并分离。有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，接着用30ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到34mg式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例8
在氮气气氛下，109mg的式(F)的酰胺化合物和53mg的1，1，3，3-四甲氧基丙烷被加入到0.89g的三氯乙酸中，在100℃搅拌6小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入80ml乙酸乙酯和30ml的饱和氯化钠水溶液，并分离。有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，接着用30ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到24mg式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例9
在氮气气氛下，119mg的式(F)的酰胺化合物和34mg的3-甲氧基丙烯醛被加入到2ml的12.5％的溴化氢乙酸溶液中，在80℃搅拌2小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入80ml乙酸乙酯和30ml的饱和氯化钠水溶液，并分离。有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，接着用30ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到100mg式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例10
在氮气气氛下，117份的式(F)的酰胺化合物，51份的1，1，3，3-四甲氧基丙烷和211份的乙酸的混合物被加入到628份30％的溴化氢的乙酸溶液中(该溴化氢的乙酸溶液预先冷却到10～15℃)，并在50℃搅拌8小时。反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩到240重量份。残余物和69份甲醇的混合物逐滴加入到1160份冰水和316份0～3℃的甲醇的混合物中。混合物的pH值用40％的氢氧化钠水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液调节到7.3。混合物搅拌半天，使其从温热降至室温，然后过滤。滤饼用240份水洗涤三次，再减压干燥。向干滤饼中加入343份的甲醇，在回流条件下加热搅拌1小时，然后冷却到室温，过滤。滤饼再用114份的甲醇洗涤，减压干燥，得到96份式(G)的羟基吡啶化合物(含量：94％)。
制备实施例11
在氮气气氛下，48份的式(F)的酰胺化合物，21份的1，1，3，3-四甲氧基丙烷，36份硫酸和1037份的氯苯的混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入2250份乙酸乙酯和2500份冰水，并分离。有机层用1200份水洗涤两次，用1200份饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，接着用1200份饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸钠干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到32份式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例12
在氮气气氛下，96份的式(F)的酰胺化合物，42份的1，1，3，3-四甲氧基丙烷，49份硫酸和1618份的甲苯的混合物在60℃搅拌3小时。反应混合物冷却到室温。反应混合物中加入2250份乙酸乙酯和2500份冰水，并分离。有机层用1200份水洗涤两次，用1200份饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，接着用1200份饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸钠干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到65份式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例13
在氮气气氛下，48份的式(F)的酰胺化合物，21份的1，1，3，3-四甲氧基丙烷，33份甲磺酸和1037份的氯苯的混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物冷却到室温。反应混合物中加入2250份乙酸乙酯和2500份冰水，并分离。有机层用1200份水洗涤两次，用1200份饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，接着用1200份饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸钠干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到34份式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例14
在氮气气氛下，112份的式(F)的酰胺化合物，49份的1，1，3，3-四甲氧基丙烷，78份甲磺酸和1894份的甲苯的混合物在80℃搅拌2小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入2250份乙酸乙酯和2500份冰水，并分离。有机层用1200份水洗涤两次，用1200份饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，接着用1200份饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸钠干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到85份式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例15
在氮气气氛下，96份的式(F)的酰胺化合物，42份的1，1，3，3-四甲氧基丙烷，55份氯磺酸和746份的氯仿的混合物在60℃搅拌2.5小时。反应混合物冷却到室温。反应混合物加入2255份乙酸乙酯、500份冰水和1200份饱和碳酸氢钠水溶液，并分离。有机层用1200份水洗涤两次，用1200份饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用1200份饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸钠干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到73份式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例16
在氮气气氛下，96份的式(F)的酰胺化合物，42份的1，1，3，3-四甲氧基丙烷，81份氯磺酸和2070份的氯苯的混合物在80℃搅拌2小时。反应混合物冷却到室温。反应混合物中加入2250份乙酸乙酯和2500份冰水，并分离。有机层用1200份水洗涤两次，用1200份饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，接着用1200份饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸钠干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到73份式(G)的羟基吡啶化合物。
制备实施例17
在氮气气氛下，48份的式(F)的酰胺化合物，21份的1，1，3，3-四甲氧基丙烷，41份对甲苯磺酸单水化合物和1037份的氯苯的混合物在80℃搅拌2小时。反应混合物冷却到室温。反应混合物中加入2250份乙酸乙酯和2500份冰水，并分离。有机层用1200份水洗涤两次，用1200份饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，接着用1200份饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸钠干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95)，得到32份式(G)的羟基吡啶化合物。
下面，在上述制备实施例中使用的制备起始化合物的方法将作为参考制备实施例解释。
参考制备实施例1
在氮气气氛下，1.57g的2-氯-3-氧丁酰胺，1.08g的苯酚和1.7ml三乙胺被加入到20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，在80℃搅拌6小时以及在100℃搅拌4小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入100ml乙酸乙酯和30ml的饱和氯化钠水溶液，并分离。有机层用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用20ml盐酸(1mol/l)洗涤两次，接着用20ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到0.44g的3-氧-2-苯氧基丁酰胺。
3-氧-2-苯氧基丁酰胺
熔点：107.1℃
参考制备实施例2
在氮气气氛下，8.92g的2-氯-3-氧丁酰胺，20.3g的式(H)的化合物：
和16.7ml三乙胺加入到120ml的N，N-二甲基甲酰胺中，在70℃搅拌1小时以及在100℃搅拌4.5小时。反应混合物冷却到室温。在反应混合物中加入200ml乙酸乙酯和30ml的饱和氯化钠水溶液，并分离该混合物。有机层用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用30ml盐酸(1mol/l)洗涤两次，接着用30ml的饱和氯化钠水溶液洗涤一次；用无水硫酸镁干燥；浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到17.9g的式(F)的化合物。
式(F)的化合物
熔点：192.3℃
下面，通过上述的制备实施例所得的式(G)的化合物作为起始化合物制备除草剂化合物的方法将作为参考制备实施例加以解释。
参考制备实施例3
15ml二氯乙烷中加入0.5g的式(G)化合物和8mg三氟乙酸铑(II)的二聚体，并在80℃下经3小时逐滴滴入0.15g的重氮乙酸甲酯。滴入完毕后，混合物在80℃搅拌1小时，并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1～0/1)，得到0.18g的未反应的式(G)的起始化合物和0.34g的3-(2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2，6-二氧-4-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-1-基]苯氧基)-2-(甲氧基羰基甲氧基)吡啶：
Figure A0381413500181
熔点：52.2℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMSδ(ppm))：3.50(3H，q，J＝1.0Hz)，3.70(3H，s)，4.90(1H，d，J＝15.8Hz)，4.97(1H，d，J＝15.8Hz)，6.29(1H，s)，6.90-6.95(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝1.9Hz，7.7Hz)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7，92(1H，dd，J＝1.9Hz，4.9Hz)。
工业应用性
本发明羟基吡啶化合物可以通过本发明方法由本发明酰胺化合物制备。

Claims (5)

1.制备式(2)的羟基吡啶化合物的方法：
其中R定义如下；
该方法包括：
使式(1)的酰胺化合物：
其中R表示任选被取代的苯基；与选自由式(3)的3-烷氧基丙烯醛、式(4)的3，3-二烷氧基丙醛、式(5)的1，3，3-三烷氧基-1-丙烯、式(6)的1，1，3，3-四烷氧基丙烷和丙醛组成的组中的至少一种化合物：
Figure A038141350002C3
其中R9表示烷基(例如C1-C3的烷基如甲氧基、乙氧基等)在质子酸参与下反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种化合物为式(3)的3-烷氧基丙烯醛或式(6)的1，1，3，3-四烷氧基丙烷。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种化合物为3-甲氧基丙烯醛或1，1，3，3-四甲氧基丙烷。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述质子酸为卤化氢、磷酸、多磷酸、硫酸、三卤乙酸或磺酸。
5.如权利要求1所述的方法，其中在式(1)的酰胺化合物和式(2)的羟基吡啶化合物中的R为下式的自由基：
Figure A038141350003C1
其中R1表示卤素原子或硝基，而R2表示氢或卤素原子。
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