ES2540802T3 - Proteínas de unión específica y uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

Anticuerpo anti-receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) aislado, en el que dicho anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 164 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 166.

Description

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25-06-2015
puntos en negro. Las moléculas de agua escondidas en la formación del complejo se muestran como esferas de color rojo.
Las figuras 70A, 70B, 70C, y 70D muestran la influencia de la unión de cisteína 271-283 en la unión de mAb806 a EGFR. (A) Células transfectadas con wtEGFR, EGFR-C271A, EGFR-C283A o el mutante C271A/C283A se tiñeron con mAb528 (histograma rosa sólido), mAb806 (línea azul) o sólo el anticuerpo secundario (púrpura) y después se analizaron por FACS. La ganancia se creó utilizando un anticuerpo irrelevante emparejado por clase. (B) Las células BaF3 que expresan el EGFR-C271A o C271/283A EGFR fueron examinadas por su respuesta a EGF en un ensayo de MTT tal como se ha descrito. Se derivaron EC50S mediante el ajuste de Bolzman de los puntos de datos. Los datos representan la media y la desviación estándar de las mediciones por triplicado. (C) Las células BaF3 que expresan el tipo salvaje o el EGFR-C271A/C283A estaban desprovistas de IL-3 y suero, a continuación se expusieron a EGF o control del vehículo. Los lisados de células completas se separaron por SDS-PAGE y se inmunotransfirieron con anticuerpo anti-fosfotirosina (panel superior) o anticuerpo anti-EGFR (panel inferior). (D) Las células BaF3 que expresan el EGFR tipo salvaje (panel izquierdo) o C271A/C283A (panel derecho) se estimularon con concentraciones crecientes de EGF en presencia de no anticuerpo (símbolos abiertos), mAb 528 (círculos grises) o mAb806 (triángulos negros), ambos a 10 µg/ml. Los datos se expresan como media y desviación estándar de las mediciones por triplicado.
Las figuras 71A, 71B, y 71C muestran: (A) Imagen de cámara gamma de todo el cuerpo de la biodistribución de 111In ch806 en un paciente con carcinoma metastásico de células escamosas de las cuerdas vocales, que muestra una captación cuantitativa elevada en el tumor en el cuello a la derecha (flecha). También se observa una actividad de la acumulación de sangre, y menor catabolismo de 111In libre en el hígado. (B) Imagen de tomografía computarizada de fotón único (SPECT) del cuello de este paciente, que muestra la captación de 111In-ch806 en tumor viable (flecha), con una reducción de la captación central que indica necrosis. (C) TAC correspondiente del cuello que demuestra una gran masa tumoral en el cuello a la derecha (flecha) con necrosis central.
Las figuras 72A y 72B muestran un modelo estéreo de la estructura del EGFR1-621 sin uniones. La columna vertebral del receptor está trazado en azul y el ligando TGF-alfa en rojo. El epítopo de mAb806/175 se dibuja en turquesa y los enlaces disulfuro en amarillo. Los átomos del enlace disulfuro que une el epítopo de nuevo al receptor se muestran en formato de relleno de espacios. El modelo se construyó mediante la extracción del dominio CR2 de EGFR-ECD de la conformación ligada a la estructura de un monómero de EGFR sin uniones en presencia de su ligando.
La figura 73 muestra la reactividad de mAb806 con fragmentos del EGFR. Los lisados de células 293T transfectadas con vectores que expresan las proteínas de fusión del fragmento de EGFR soluble 1-501 o del fragmento GH/EGFR (GH-274-501, GH-282-501, 290-501 y GH-GH-298-501) se separaron por SDS-PAGE, se transfirieron a una membrana y se inmunotransfirieron con mAb806 (panel izquierdo) o el anticuerpo anti-myc 9B11 (panel derecho).
Las figuras 74A y 74B muestran la secuencia de ácido nucleico de cadena VH de mAb175 (SEQ ID NO: 128) y la secuencia o secuencias de aminoácidos (SEQ ID NO: 129), respectivamente.
Las figuras 75A y 75B muestran la secuencia de ácido nucleico de cadena VL de mAb175 (SEQ ID NO: 133) y la secuencia o secuencias de aminoácidos (SEQ ID NO: 134), respectivamente.
Las figuras 76A, 76B, y 76C muestran: (A) Concentración del producto volumétrico y (B) concentración de células viables de transfectantes hu806 GS-CHO (14D8, 15B2 y 40A10) y GS-NS0 (36) en cultivos de matraces de agitación a pequeña escala (100 ml). La concentración del producto se estimó mediante ELISA utilizando el anti-idiotipo 806 como anticuerpo de recubrimiento y el Lote clínico: J06024 de ch806 como patrón; (C) Crecimiento y producción volumétrica de células transfectantes GS-CHO 40A10 en un biorreactor de tanque agitado de 15 L. Densidad de células viables (♦ x 105 células/ml), viabilidad celular (■) y la producción (▲mg/L).
Las figuras 77A, 77B, 77C, 77D y 77E muestran la cromatografía por exclusión de tamaño (Biosep SEC-S3000), Análisis de construcciones de anticuerpo hu806 purificadas por proteína A producidas por cultivo a pequeña escala y ch806 y mAb 806 de control. Los cromatogramas en A214nm se presentan en los paneles superiores y en A280 nm en la panel inferior de cada figura.
La figura 78 muestra la cromatografía por exclusión de tamaño (Biosep SEC-S3000), Análisis de construcción 40A10 de anticuerpo hu806 después de la producción a gran escala y la purificación por proteína A. El cromatograma en A214nm se presenta indicando el 98,8% de pureza con un 1,2% de agregado presente.
La figura 79 muestra que se utilizaron geles prefabricados de 4-20% Tris/glicina de Novex, EE.UU. en condiciones de SDS-PAGE estándar para analizar las preparaciones de hu806 transfectantes purificadas (5 µg) GS CHO (14D8, 15B2 y 40A10) y GS-NS0 (36) hu806 bajo condiciones reducidas. Las proteínas se detectaron por tinción con Coomassie azul.
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No
+++ - -
Sí
No ++++ - -
Sí
No ++++ - ++++
Sí
No ++++ - +
Sí
No ++++ - +++
Sí
No ++++ - ++++
Sí
No ++++ - +-++++
Sí
Sí
++++ ++++ ++++
Sí
Sí
++++ ++++ ++++
Sí
Sí
++++ ++++ ++++
Sí
Sí
++++ ++++ ++++
Sí
Sí
++++ ++ ++
*tinción focal
Ejemplo 13
Inmunoreactividad de EGFR en tejido normal
5 [0329] Con el fin de determinar si el EGFR de2-7 se expresa en tejido normal, se llevó a cabo un estudio inmunohistoquímico con mAb806 y DH8.3 en un panel de 25 tejidos. No hubo una fuerte inmunorreactividad con cualquiera de mAb806 o DH8.3 en cualquier tejido probado, lo que sugiere que el EGFR de2-7 está ausente en tejidos normales (Tabla 3). Hubo algo de tinción variable presente en las amígdalas con mAb806 que se limitó a la
10 capa de células basales de la epidermis y las células escamosas de la mucosa del epitelio. En placenta, se observó una inmunotinción ocasional del epitelio trofoblasto. Curiosamente, dos tejidos que expresan altos niveles endógenos de wtEGFR, el hígado y la piel, no mostraron ninguna reactividad significativa de mAb806. No se observó reactividad con las muestras de hígado en absoluto, y se detectó una reactividad focal sólo débil e inconsistente ocasionalmente (en no más de 10% de todas las muestras estudiadas) en los queratinocitos basales
15 en muestras de piel y en el epitelio escamoso de la mucosa de las amígdalas, demostrando además que este anticuerpo no se une al wtEGFR expresado en la superficie de células en un grado significativo (Tabla 3). Todos los tejidos fueron positivos para el wtEGFR como lo demuestra la tinción universal observada con el anticuerpo 528 (Tabla 3).
20 Tabla 3
Reactividad de 582, DH8.3 y 806 en tejidos normales
Tejido
528 DH8.3 806
Esófago
pos - -
Estómago
pos - -
Duodeno
pos - -
Intestino delgado/Duodeno
Pos - -
Colon
Pos - -
Hígado
Pos - -
Glándulas salivares (parótida)
pos - -
Riñón
Pos - -
Vejiga urinaria
Pos - -
Próstata
Pos - -
Testículos
Pos - -
Útero (cx/endom)
Pos -* -
Trompa de Falopio
Pos - -
Ovario
Pos - -
Mama
Pos -* -
Placenta
Pos - -
Nervio periférico
Pos - -
Músculo esquelético
Pos - -
Glándula tiroides
Pos - -
Nódulo linfático
Pos - -
Bazo
Pos - -
Amígdalas
Pos - -reactivdad ocasional débil de la capa basal de epitelio escamoso
Corazón
Pos - -
Pulmón
Pos - -
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continuación y proporciona una explicación para la mayoría de los 13 casos que fueron negativos para la amplificación de EGFR y fueron reconocidos por 806.
[0334] Posteriormente, se realizó un análisis molecular de la mutación por deleción mediante RT-PCR en 41/46
5 casos (Tabla 5). De éstos, 34 casos cotiparon con DH8.3 específico para la mutación por deleción: 12 casos fueron positivos en RT-PCR e inmunohistoquímica y 22 casos fueron negativo/negativo. Tres casos (# 2, # 34 y # 40) fueron DH8.3 positivo/RT-PCR negativo para la mutación por deleción y tres casos (# 12, # 18 y # 39) fueron DH8.3 negativo/RT-PCR positivo. Como era de esperar en base de nuestro análisis de la especificidad anterior, se observó la inmunoreactividad de mAb806 en todos los tejidos DH8.3 positivos, salvo en un caso (# 35).
10 [0335] Caso # 3 también reveló una mutación (designada A2 en la Tabla 5), que incluía las secuencias de la mutación de2-7 pero esto no parecía ser la deleción de2-7 clásica con la pérdida de las 801 bases (datos no mostrados). Este caso fue negativo para la reactividad de DH8.3, pero mostró reactividad con 806, lo que indica que 806 puede reconocer una mutación de EGFR adicional y posiblemente única.
15 Tabla 5
Análisis inmunohistoquímico de 46 glioblastomas no seleccionados con mAb 528, 806 y DH8.3
#
528 806 DH8.3 EGFR Amp.* 5’MUT
1
++++ ++++ ++ A 5’MUT
2
++++ ++++ ++++ N WT
3
++++ ++++ (det.) Neg. N A2
4
++++ ++++ Neg. N WT
5
++++ ++++ ++++ N 5’MUT
6
++++ ++++ Neg. A WT
7
++++ ++++ ++++ N 5’MUT
8
++++ ++++ ++++ A 5’MUT
9
++++ ++++ Neg. A WT
10
++++ Neg- Neg. N WT
11
++ ++ ++ A 5’MUT
12
++++ ++ Neg. A 5’MUT
13
++++ ++++ Neg. N WT
14
++ Neg. Neg. Nd nd
15
++ ++ Neg. N WT
16
+ Neg. Neg. N nd
17
++++ Neg. Neg. N WT
18
++++ ++++ Neg. A 5’MUT
19
++++ ++++ Neg. N WT
20
++++ Neg. Neg. N WT
21
++++ ++++ Neg. N WT
22
+++ Neg. Neg. N WT
23
++++ ++++ ++ N 5’MUT
24
++++ ++++ Neg. A WT
25
++++ Neg. Neg. N WT
26
++++ ++++ +++ A 5’MUT
27
Neg. Neg. Neg. N WT
28
+++ Neg. Neg. N WT
29
Neg. Neg. Neg. N WT
30
++++ ++++ Neg. N WT
31
++++ par det Neg. Neg. N nd
32
++ +++ ++ N 5’MUT
33
+++ ++++ ++++ A 5’MUT
34
++++ +++ ++++ N WT
35
++++ Neg. ++++ A 5’MUT
36
+++ ++ +++ A 5’MUT
37
++++ + + A 5’MUT
38
++++ Neg. Neg. N WT
39
++ Neg. Neg. N 5’MUT
40
++++ ++++ + A WT
41
++ Neg. Neg. N WT
42
++++ ++++ Neg. A WT
43
++++ Neg. Neg. nd nd
44
++++ Neg. Neg. N WT
45
++++ Neg. Neg. N WT
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usando amina, el intercambio tiol-disulfuro o químicas de acoplamiento Pms-Ser. El último método inmoviliza el péptido exclusivamente a través de la cisteína N-terminal (Wade et al. (2006) Anal. Biochem., 348, 315-317).
[0531] mAb175 se unió al EGFR 287-302 en todas las orientaciones (Tabla 6). La afinidad de mAb175 para EGFR 287
5 302 varió de 35 nM para el acoplamiento Pms-serina a 154 nM para el acoplamiento de amina. En todos los casos, la afinidad de unión de mAb175 para EGFR287-302 fue menor que la obtenida para mAb806 (Tabla 6). También se determinó la afinidad de mAb175 a dos fragmentos extracelulares diferentes del EGFR. mAb175 se unió al fragmento 1-501 con una afinidad similar a la obtenida usando el péptido (16 nM frente a 35 nM) (Tabla 6). Como era de esperar, la afinidad de mAb175 frente al dominio extracelular de longitud completa 1-621, que puede formar
10 la conformación unida, fue mucho menor (188 nM). Aunque mAb806 y mAb 175 tienen afinidades similares para EGFR 287-302, mAb175 parece mostrar una mayor afinidad por el dominio extracelular del EGFR (Tabla 6). Claramente, el epítopo de mAb175 está contenido dentro del EGFR 287-302 y, como mAb806, la afinidad de unión al dominio extracelular del EGFR es dependiente de la conformación.
15 Tabla 6
Determinación BIAcore de afinidades de anticuerpo para la unión de mAb806 y mAb175 a epítopos de EGFR
Fragmento de EGFR
KD para mAb175 KD para mAb806 (nM)
287-302 (acoplamiento Pms-Ser)
35 16
287-302 (acoplamiento de tiol)
143 84
287-302 (acoplamiento de amina)
154 85
1-501 (incapaz de formar unión)
16 34
1-621 (puede formar unión)
188 389
[0532] El panel de mutantes del fragmento 273-621 de EGFR, expresado en la superficie de levadura (Chao et al
(2004) J. Mol Biol 342, 539-550; Johns et al (2004) J. Biol. Chem. 279, 30.375-30.384), se utilizó para caracterizar la 20 estructura fina del epítopo de mAb175. mAb175 y mAb806 mostraron un patrón casi idéntico de reactividad a los
mutantes (Tabla 7). La alteración del enlace disulfuro 287-302 sólo tuvo un efecto moderado sobre la reactividad del
epítopo como el anticuerpo unido a todos los mutantes en C287 y a algunos, pero no todos los mutantes en C302
(Tabla 7). Los aminoácidos esenciales para la unión de mAb175 incluyen E293, G298, V299, R300 y C302 (Tabla 7).
mAb175 pareció moderadamente más sensible a las mutaciones V299 y D297 pero mAb806 también mostró una 25 unión reducida a algunas mutaciones en estos sitios (Tabla 7). Una vez más, el epítopo de mAb175 parece ser
esencialmente el mismo que el epítopo reconocido por mAb806.
Tabla 7
Expresión de mutaciones 287-302 de epítopo de EGFR en levadura y las puntuaciones de unión para mAb806 y mAb175
Mutante de EGFR
Unión de mAb806 Unión de mAb175
C287A
+ +
C287G
+ +
C287R
+ +
C287S
+ +
C287W
+ +
C287Y
+ +
G288A
++ ++
A289K
++ ++
D290A
++ ++
S291A
++ ++
Y292A
++ ++
E293A
+ +
E293D
+ +
E293G
+ +
E293K
- -
M294A
++ ++
E295A
++ ++
E296A
++ ++
D297A
++ + en contacto
D297Y
+ +
G298A
+ +
G298D
- -
G298S
- -
V299A
++ + en contacto
V299D
- -
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total de wtEGFR expresado en la superficie de células Ba/F3 (la relación de unión mAb806/528 es 0.08) (tabla 8). En cambio, mAb806 reconoció prácticamente todo el mutante C271A/C283A-EGFR expresado en la superficie celular (una relación de unión de mAb806/528 de 1,01) (Figura 70A y la Tabla 8).
Tabla 8
Reactividad de mAb806 con células que expresan el EGFR de tipo salvaje o C271A/C283A
Relaciones de unión de anticuerpo
Línea celular
mAb 528/M2 mAb806/M2 mAb806/mAb 528
wtEGFR-FLAG
1,37 0,11 0,08
Wt-EGFR
- - 0,07
C271/283*
1,08 ± 0,10 1,09 ± 0,38 1,01 ± 0,13
*Promedio para cuatro clones independientes
[0543] La mutación de las dos cisteínas no comprometía la unión de EGF o la función del receptor. Las células BaF3 que expresan el mutante C271A/C283A EGFR proliferan en presencia de EGF (Figura 70B). Se observó de manera reproducible un desplazamiento a la izquierda de la curva dosis-respuesta para EGF en células que expresan las 10 mutaciones C271A/C283A, lo que sugiere una mayor afinidad por el ligando, o una potencial señalización mejorada para el receptor mutante. El análisis de transferencia de Western confirmó que el mutante C271A/C283A se expresa en niveles similares a la wtEGFR y se fosforila la tirosina en respuesta a la estimulación de EGF (Figura 70C). En concordancia con estudios anteriores en otras líneas celulares, mAb806 no tiene ningún efecto sobre la proliferación inducida por EGF in vitro de células Ba/F3 que expresan el wtEGFR, mientras que el ligando que bloquea mAb528
15 inhibe completamente la proliferación inducida por EGF de estas células (Figura 70D, panel izquierdo). En cambio, mAb806 anuló totalmente la proliferación inducida por EGF en las células BaF3 que expresan el mutante C271A/C283A (Figura 70D, panel derecho). Cuando se altera el bucle de cisteínas 271-283, no sólo mAb806 se une de manera más eficaz, sino que una vez unido, mAb806 impide la proliferación inducida por ligando.
20 Tabla 9
Recogida de datos
Recogida de datos y estadística de refinamiento
806 (nativo)
806 (péptido) 175 (nativo) 175 (péptido)
Dimensiones de celda del grupo espacial (Å)
P21212 P21 P212121 P212121
A
140,37 35,92 36,37 83,17
B
74,62 83,16 94,80 69,26
C
83,87 72,21 β = 92,43 108,90 71,47
Fuente
interna BNL X29 interna Interna
Longitud de onda (Å)
1,542 1,1 1,542 1,542
Intervalo de resolución (Å)
29,7-2,2 (2,27-2,20) 50-2,0 (2,07-2,0) 50-2,8 (2,87-2,8) 14,18-1,59 (1,65-1,59)
Rmezcla (%)
6,4 (26,7) 6,6 (28,2) 8,6 (30,0)
I/σl
12,2 (3,2) 22 (3,15) 10,2 (2,2)
Completación (%)
98,3 (91,3) 96,6 (79,2) 98,4 (90,5) 78,8 (11,8) 98,1 a 1,89 Å
Reflejos totales
156497 98374 205401
Reflejos únicos
44905 27692 9171 43879
Refinamiento
Intervalo de resolución (Å)
Reflejos
20-2,3 72,17-2,00 50-2,6 14,18-1,6
Rcrist
37397 26284 9171 41611
Rlibre
0,225 0,226 0,210 0,203
Átomos de proteína
6580 3294 3276 3390
Átomos de disolvente
208 199 46 247
Longitud de enlace r.m.s.d. (Å)
0,022 0,007 0,015 0,014
Longitud de enlace r.m.s.d. (o)
1,70 1,12 1,77 1,48
85
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pretratamiento de tejido SpotLight® (Zymed Laboratories Inc. South San Francisco, CA). Las secciones se cubrieron entonces con la sonda de ADN de EGFR SpotLight®, se desnaturalizaron a 95ºC durante 10 min y se incubaron durante la noche a 37ºC. Después de la hibridación, los portaobjetos se lavaron en 0,5 X SSC. La detección de la sonda se realizó utilizando el kit de detección de polímeros SpotLight® CISHTM . Las secciones que mostraban
5 grupos de señales o ≥ 5 señales individuales en > 25% de las células de cáncer se consideraron que tenían una amplificación del gen de EGFR que se correlacionaba con la reactividad M806.
2. Resultados
10 Pacientes
[0572] Ocho pacientes (1 mujer y 7 varones, con una edad promedio de 61 años (rango 44-75)) completaron el ensayo (tabla 16). Los sitios de tumor primario, el historial de terapia anterior, y los sitios de la enfermedad al inicio del estudio también se muestran en la Tabla 16. Los 8 pacientes tenían positividad de antígeno de 806 en tumores
15 almacenados (tabla 16).
[0573] Todos los pacientes cumplieron los criterios de inclusión y, a excepción de paciente 8 (que tenía un tumor cerebral primario), todos tenían enfermedad metastásica al inicio del estudio. Los sitios de la enfermedad clasificados como lesiones diana incluían: pulmón (5 pacientes), cerebro (1 paciente), ganglios linfáticos (1
20 paciente), supraglotis (1 paciente). Otros sitios de enfermedad metastásica (lesiones no diana) incluían una una masa suprarrenal, hueso y nódulos linfáticos (tabla 16). El estado funcional de Karnofsky mediana fue de 90 (rango 80 a 100).
Tabla 16 25
Características del paciente
Pt No.
Nivel de dosis (mg/m2) Edad (años) Sexo KPS (%) Sitio de tumor primario IHC de células positivas (%) Terapias previas Sitios de enfermedad a la entrada del estudio Respuesta del tumor a ch806
1
5 71 M 10 NSCLC 50-75 RT Pulmón, adrenal PD
8
5 44 M 90 Astrocitoma anaplásico >75* Cirugía, RT, CT Cerebro SD
2
10 49 F 80 SCC Ano <10 Quimio, RT LN, pulmón, hueso SD
3
10 75 M 90 NSCLC 50-75 Cirugía RT Pulmón SD
4
20 52 M 100 Colon <10† Cirugía, CT Pulmón, LN PD
5
20 65 M 80 Mesotelioma >75 RT, CT Pulmón SD
6
40 59 M 80 SCC cuerda vocal >75 Cirugía, RT, CT Tejido blando SD
7
40 71 M 80 SCC piel 50-75 Cirugía, CT Pulmón, LN PD
Abreviaturas: F = hembra; M = macho; NSCLC = carcinoma de pulmón no microcítico; SCC = carcinoma de células escamosas; RT = radioterapia; CT = quimioterapia; LN = nódulos linfáticos; PD = enfermedad progresiva; SD = enfermedad estable * positivo para la expresión de de 2-7EGFR † positivo para la amplificación del gen de EGFR
Eventos adversos y HACA
[0574] Los eventos adversos relacionados con ch806 se enumeran en las Tablas 17 y 18. No se observaron eventos
30 adversos relacionados con la infusión. No hubo DLT, y por lo tanto no se alcanzó MTD. Las principales toxicidades que, en opinión del investigador, fueron posiblemente atribuible a ch806 fueron: prurito transitorio, náusea leve, fatiga/letargo, y los posibles efectos sobre los niveles séricos de ALP y GGT. Se observó una elevación de CTC de grado 2 en el nivel de GGT en el Paciente 5, sin embargo, esto fue sobre un fondo de una línea de base de elevación de grado 1, y era de naturaleza transitoria. Se describieron tres eventos adversos graves (SAE), pero
35 ninguno se atribuyó a ch806. En general, ch806 fue seguro y bien tolerado en todas las dosis observándose toxicidades menores generalmente predecibles y manejables. No se realizó un escalado adicional de la dosis debido a la cantidad limitada de GMPc ch806 disponible para la prueba.
[0575] Se observó una respuesta inmune positiva a ch806 (con la concordancia de ambos métodos ELISA y 40 BIAcore) en sólo uno de los ocho pacientes (paciente 1).
90
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Clin Oncol 23, 2445-2449; Divgi et al J. Natl Cancer Inst 83 (2), 97-104; Baselga J (2001) Eur J. Cancer 37 Suppl 4, S16-22; Gibson et al (2006) Clin Cancer Colorrectal 6 (1), 29-31; Rowinsky et al (2004) J. Clin Oncol 22, 3003-3015; Tan et al (2006) Clin Cancer Res 12 (21), 6517-6522) que apoyan la especificidad de tumor y la falta de unión a tejido normal de ch806 en los seres humanos. Estas observaciones proporcionan una evidencia convincente del 5 potencial para ch806 (o formas humanizadas) para reconocer selectivamente EGFR en el tumor, evitar la toxicidad normal de otros anticuerpos de EGFR e inhibidores de quinasa (especialmente la piel) (Lacouture AE (2006), Nature Rev. Cancer 6, 803 -812; Adams G.P. y Weiner L.M. (2005) Nat. Biotechnol. 23 (9), 1147-1157) y, potencialmente, alcanzar un mayor efecto terapéutico. Además, la posibilidad de liberación de carga útil (debido a la rápida internalización de mAb 806 en las células tumorales), y el tratamiento de combinación con otros agentes biológicos,
10 tales como anticuerpos de EGFR e inhibidores de la tirosina quinasa, donde la toxicidad se combina, probable se minimiza, están fuertemente apoyados por los datos de esta prueba. Este estudio proporciona evidencia clara de la capacidad para reconocer un epítopo en EGFR que es específico para el tumor, y el desarrollo clínico de este enfoque único para la terapia del cáncer está en curso.
15 Ejemplo 26
Comparación de secuencias
[0590] Las CDR de cadena VH y cadena VL para cada uno de mAb806, mAb175, mAb124, mAb1133 y hu806 se 20 exponen y se comparan en este documento. Tabla 13
Comparaciones (Kabat)1 de isotipo y secuencia CDR de anticuerpo murino A. Cadena ligera variable
CDR1
CDR2 CDR3
806 (IgG2b)
HSSQDINSNIG (SEQ ID NO:18) HGTNLDD (SEQ ID NO:19) VQYAQFPWT (SEQ ID NO:20)
124 (IgG2a)
HSSQDINSNIG (SEQ ID NO:28) HGTNLDD (SEQ ID NO:29) VQYGQFPWT (SEQ ID NO:30)
175
HSSQDISSNIG (SEQ ID NO:135) HGTNLED (SEQ ID O:136) VQYGQFPWT (SEQ ID NO:137)
1133 (IgG2a)
HSSQDINSNIG (SEQ ID NO:38) HGTNLDD (SEQ ID NO:39) VQYGQFPWT (SEQ ID NO:40)
B. Cadena pesada variable
CDR1
CDR2 CDR3
306 (IgG2b)
SDFAWN (SEQ ID NO:15) YISYSGNTRYNPSLKS (SEQ ID NO:16) VTAGRGFPY (SEQ ID NO:17)
124 (IgG2a)
SDYAWN (SEQ ID NO:23) YISYSANTRYNPSLKS (SEQ ID NO:24) ATAGRGFPY (SEQ ID NO:25)
175 (IgG2a)
SDYAWN (SEQ ID NO:130) YISYSANTRYNPSLKS (SEQ ID NO:131) ATAGRGFPY (SEQ ID NO:132
1133 (IgG2a)
SDYAWN (SEQ ID NO:33) YISYSGNTRYNPSLRS (SEQ ID NO:34) ATAGRGFPY (SEQ ID NO:35
1diferencias con las secuencias de CDR de mAb806 están subrayadas
[0591] Las CDR proporcionadas anteriormente para los respectivos isotipos de anticuerpos se basan en un análisis
25 de Kabat. Como será evidente para los expertos en la técnica, las CDR pueden también definirse en base a otros análisis, por ejemplo una composición de las definiciones de Kabat y de Chothia. Por ejemplo, aplicando un análisis compuesto de Kabat y Chothia a los isotipos anteriores, las secuencias de las CDR de la cadena VL y las CDR de la cadena VH para los respectivos isotipos son como se exponen en la Tabla 14.
30 Tabla 14
Comparaciones de isotipo y secuencia CDR de anticuerpo murino (composición Kabat y Chothia)1 A. Cadena ligera variable
CDR1
CDR2 CDR3
806 (IgG2b)
HSSQDINSNIG (SEQ ID NO:18)2 HGTNLDD (SEQ ID NO:139)2 VQYAQFPWT (SEQ ID NO:20)2
124 (IgG2a)
HSSQDINSNIG (SEQ ID NO:28) HGTNLDD (SEQ ID NO:140) VQYGQFPWT (SEQ ID NO:30)
94 Tabla 15
175
HSSQDISSNIG (SEQ ID NO:135) HGTNLED (SEQ ID NO:141) VQYGQFPWT (SEQ ID NO:137)
1133 (IgG2a)
HSSQDINSNIG (SEQ ID NO:38) HGTNLDD (SEQ ID NO:142) VQYGQFPWT (SEQ ID NO:40)
B. Cadena pesada variable
CDR1
CDR2 CDR3
306 (IgG2b)
GYSITSDFAWN (SEQ ID NO:143)3 GYISYSGNTRYNPSLKS (SEQ ID NO:144)3 VTAGRGFPY (SEQ ID NO:17)
124 (IgG2a)
GYSITSDYAWN (SEQ ID NO:145) GYISYSANTRYNPSLKS (SEQ ID NO:146) ATAGRGFPY (SEQ ID NO:25)
175 (IgG2a)
GYSITSDYAWN (SEQ ID NO:147) GYISYSANTRYNPSLKS (SEQ ID NO:148) ATAGRGFPY (SEQ ID NO:132
1133 (IgG2a)
GYSITSDYAWN (SEQ ID NO:149) GYISYSGNTRYNPSLRS (SEQ ID NO:150) ATAGRGFPY (SEQ ID NO:35
1diferencias con las secuencias de CDR de mAb806 están subrayadas 2 véase la figura 17 de la solicitud de patente de Estados Únidos no. 10/145,598 (patente de Estados Unidos 7,589,180) 3 véase la figura 16 de la solicitud de patente de Estados Únidos no. 10/145,598 (patente de Estados Unidos 7,589,180)
Comparaciones (Kabat)1 de secuencia CDR de mAb806 y hu806 A. Cadena ligera variable
CDR1
CDR2 CDR3
mAb806
HSSQDINSNIG (SEQ ID NO:18) HGTNLDD (SEQ ID NO:19) VQYAQFPWT (SEQ ID NO:20)
hu806
HSSQDINSNIG (SEQ ID NO:49) HGTNLDD (SEQ ID NO:50) VQYAQFPWT (SEQ ID NO:51)
B. Cadena pesada variable
CDR1
CDR2 CDR3
mAb806
SDFAWN (SEQ ID NO:15) YISYSGNTRYNPSLKS (SEQ ID NO:16) VTAGRGFPY (SEQ ID NO:17)
hu806
SDFAWN (SEQ ID NO:44) YISYSGNTRYQPSLKS (SEQ ID NO:45) VTAGRGFPY (SEQ ID NO:46)
1diferencias con las secuencias de CDR de mAb806 están subrayadas
5 [0592] Como se muestra arriba, las secuencias de CDR de los isotipos mAb806, mAb175, mAb124 y mAb1133 son idénticas excepto por los cambios de aminoácidos altamente conservadores que se esperaría que dieran lugar a un plegamiento de proteínas homólogo para el reconocimiento de epítopos. Estos datos, acumulativamente con los datos de unión y otros datos proporcionadas en los Ejemplos anteriores, muestra que estos isotipos y el hu806 son
10 variantes de un miembro de la familia estrechamente relacionadas que muestran las mismas propiedades únicas discutidas anteriormente para mAb806 (por ejemplo, la unión a un epítopo en el EGFR que es accesible a la unión sólo en formas sobreexpresadas, mutadas o activadas de ligando del EGFR, lo que resulta en la especificidad única para el EGFR expresado en tumor, pero no wtEGFR en el tejido normal) y demuestran que los anticuerpos de secuencias de región variable distinta, particularmente de diferentes secuencias de CDR, tienen las mismas
15 características y capacidades de unión.
Referencias
[0593]
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  1. imagen1
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