JP2024527235A - 抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲート及びその使用 - Google Patents
抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲート及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024527235A JP2024527235A JP2023574356A JP2023574356A JP2024527235A JP 2024527235 A JP2024527235 A JP 2024527235A JP 2023574356 A JP2023574356 A JP 2023574356A JP 2023574356 A JP2023574356 A JP 2023574356A JP 2024527235 A JP2024527235 A JP 2024527235A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- egfrviii
- amino acid
- seq
- adc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 188
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 188
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 claims abstract description 148
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 132
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 117
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 101
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 101
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 101
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 56
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 103
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 58
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 47
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 23
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 23
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 22
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 15
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 12
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 claims description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 11
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 11
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 10
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 230000000981 bystander Effects 0.000 claims description 7
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical group SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 2
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical class FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 95
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 33
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 22
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 21
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 19
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 17
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 17
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- -1 phosphoryl groups Chemical group 0.000 description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 10
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 10
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 9
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 3
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKGATZAPXCCEJR-OWRSNIELSA-N [4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]phenyl]methyl (6s,6as)-3-[5-[[(6as)-2-methoxy-8-methyl-1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)N1C=2C=C(C(=CC=2C(=O)N2C=C(C)C[C@H]2[C@@H]1O)OC)OCCCCCOC1=CC2=C(C(N3C=C(C)C[C@H]3C=N2)=O)C=C1OC)C(C)C)C(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O HKGATZAPXCCEJR-OWRSNIELSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 2
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001123448 Homo sapiens Prolactin receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241001489174 Ogataea minuta Species 0.000 description 2
- 229920003356 PDX® Polymers 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 241000530350 Phaffomyces opuntiae Species 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102100029000 Prolactin receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229950008925 depatuxizumab mafodotin Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- VLKOUKVWTJDIPR-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=C(Cl)C=CC2=C1 VLKOUKVWTJDIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000151861 Barnettozyma salicaria Species 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 241000123346 Chrysosporium Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122558 EGFR antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241000567178 Fusarium venenatum Species 0.000 description 1
- DEZZLWQELQORIU-RELWKKBWSA-N GDC-0879 Chemical compound N=1N(CCO)C=C(C=2C=C3CCC(/C3=CC=2)=N\O)C=1C1=CC=NC=C1 DEZZLWQELQORIU-RELWKKBWSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000369 Glutamate Carboxypeptidase II Proteins 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000912622 Homo sapiens C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 1
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001063456 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 1
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031036 Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N O-(N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl)-L-threonine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N 0.000 description 1
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 1
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 1
- 241000489470 Ogataea trehalophila Species 0.000 description 1
- 241000826199 Ogataea wickerhamii Species 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N PLX-4720 Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=C1F YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000529953 Phaffomyces thermotolerans Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000195887 Physcomitrella patens Species 0.000 description 1
- 241000235062 Pichia membranifaciens Species 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710148465 Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000499912 Trichoderma reesei Species 0.000 description 1
- 241000255993 Trichoplusia ni Species 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000012349 Uroplakins Human genes 0.000 description 1
- 108010061861 Uroplakins Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 241000370136 Wickerhamomyces pijperi Species 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000014581 breast ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011198 co-culture assay Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950001752 enoticumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940062714 humalog mix Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000009343 monoculture Methods 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000004153 renaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002133 sample digestion Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
本開示は、テシリンにコンジュゲートされた、EGFRのクラスIIIバリアント(EGFRvIII)に結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、及びそれらを使用する方法を提供する。ある特定の実施形態によると、本明細書で有用な抗体又はその抗原結合断片は、高い親和性でヒトEGFRvIIIに結合する。本明細書で有用な抗体又はその抗原結合断片は、完全ヒト抗体であってもよい。本明細書に提供されるADCは、様々ながんの治療に有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2021年6月22日に出願された米国仮特許出願第63/213,478号、及び2021年9月10日に出願された米国仮特許出願第63/242,929号の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2021年6月22日に出願された米国仮特許出願第63/213,478号、及び2021年9月10日に出願された米国仮特許出願第63/242,929号の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
開示の分野
本開示は、ヒト上皮成長因子受容体(EGFR)の欠失変異体、具体的には、クラスIII欠失変異体EGFRvIIIに特異的に結合する、ヒト抗体、及びヒト抗体の抗原結合断片を含む、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)(抗体又はその抗原結合断片は、テシリンにコンジュゲートされている)、及びそれらのADCを使用する治療方法に関する。
本開示は、ヒト上皮成長因子受容体(EGFR)の欠失変異体、具体的には、クラスIII欠失変異体EGFRvIIIに特異的に結合する、ヒト抗体、及びヒト抗体の抗原結合断片を含む、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)(抗体又はその抗原結合断片は、テシリンにコンジュゲートされている)、及びそれらのADCを使用する治療方法に関する。
配列表
配列表の公的な写しは、ファイル名「10966WO01_Sequence_Listing_ST25.TXT」、作成日2022年6月21日、及びサイズ約49,152バイトのASCIIフォーマットの配列表として、EFS-Webを介して電子的に本明細書と同時に提出されている。このASCIIフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の公的な写しは、ファイル名「10966WO01_Sequence_Listing_ST25.TXT」、作成日2022年6月21日、及びサイズ約49,152バイトのASCIIフォーマットの配列表として、EFS-Webを介して電子的に本明細書と同時に提出されている。このASCIIフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
背景
上皮成長因子(EGF)受容体又はEGFRの過剰発現及び/又は遺伝子増幅は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、脳癌、及び様々な扁平上皮癌におけるものを含む複数のヒト腫瘍で報告されている(Wong,A.J.et al.,1987,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:6899-6903(非特許文献1)、Harris et al.,1992,Natl.Cancer Inst.Monogr.11:181-187(非特許文献2))。しかしながら、多くの正常組織もそれらの受容体を発現し、新生物標的とともに標的とされ得るため、抗新生物治療方法としてEGFRを標的とすることは、問題となっている。一方、EGFR遺伝子増幅を有する多くの膠芽腫は、遺伝子再構成を含有することが多いことが報告されている(Ekstrand,A.J.et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4309-4313(非特許文献3)、Wong A.J.et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:2965-2969(非特許文献4))。1つの研究では、44個中17個の膠芽腫がEGFRコード配列に1つ以上の変化を有することが見出され、これらの症例の全てが増幅されたEGFRを含有したが、遺伝子増幅を伴わない22個の症例のいずれも腫瘍特異的配列異常を示さなかった(Frederick,L.et al.,2000,Cancer Res 60:1383-1387(非特許文献5))。同じ研究はまた、個々の腫瘍において複数のタイプのEGFR変異が検出され得ることも示した。
上皮成長因子(EGF)受容体又はEGFRの過剰発現及び/又は遺伝子増幅は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、脳癌、及び様々な扁平上皮癌におけるものを含む複数のヒト腫瘍で報告されている(Wong,A.J.et al.,1987,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:6899-6903(非特許文献1)、Harris et al.,1992,Natl.Cancer Inst.Monogr.11:181-187(非特許文献2))。しかしながら、多くの正常組織もそれらの受容体を発現し、新生物標的とともに標的とされ得るため、抗新生物治療方法としてEGFRを標的とすることは、問題となっている。一方、EGFR遺伝子増幅を有する多くの膠芽腫は、遺伝子再構成を含有することが多いことが報告されている(Ekstrand,A.J.et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4309-4313(非特許文献3)、Wong A.J.et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:2965-2969(非特許文献4))。1つの研究では、44個中17個の膠芽腫がEGFRコード配列に1つ以上の変化を有することが見出され、これらの症例の全てが増幅されたEGFRを含有したが、遺伝子増幅を伴わない22個の症例のいずれも腫瘍特異的配列異常を示さなかった(Frederick,L.et al.,2000,Cancer Res 60:1383-1387(非特許文献5))。同じ研究はまた、個々の腫瘍において複数のタイプのEGFR変異が検出され得ることも示した。
EGFRのクラスIIIバリアント(EGFRvIII)は、膠芽腫において最も頻繁に見られるEGFRバリアントである(Bigner et al.,1990,Cancer Res 50:8017-8022(非特許文献6)、Humphrey et al.,1990,Proc Natl Acad Sci USA 87:4207-4211(非特許文献7)、Yamazaki et al.,1990,Jap J Cancer Res 81:773-779(非特許文献8)、Ekstrand et al.,1992,Proc Natl Acad Sci USA 89:4309-4313(非特許文献3)、Wikstrand et al.,1995,Cancer Res 55:3140-3148(非特許文献9)、及びFrederick et al.,2000,Cancer Res 60:1383-1387(非特許文献5))。EGFRvIIIは、EGFR遺伝子のエクソン2~7の欠失を特徴とし、コード領域の801個の塩基対のインフレーム欠失、すなわち、6~273個のアミノ酸残基の欠失(成熟EGFRの残基数に基づく)、並びに融合接合部における新しいグリシンの生成をもたらす(Humphrey et al.,1988,Cancer Res 48:2231-2238(非特許文献10)、Yamazaki et al.,1990、上記)。EGFRvIIIは、リガンド非依存性で、弱いが構成的に活性なキナーゼ活性、並びに強化された腫瘍原性を有することが示されている(Nishikawa et al.,1994,Proc Natl Acad Sci USA 91:7727-7731(非特許文献11)、及びBatra et al.,1995,Cell Growth and Differentiation 6:1251-1259(非特許文献12))。神経膠腫に加えて、EGFRvIIIは、乳管癌及び乳管内癌(Wikstrand et al.,1995,Cancer Res 55:3140-3148(非特許文献9))、非小細胞肺癌(Garcia de Palazzo et al.,1993,Cancer Res 53:3217-3220(非特許文献13))、卵巣癌(Moscatello et al.,1995,Cancer Res 55:5536-5539(非特許文献14))、前立腺がん(Olapade-Olaopa et al.,2000,British J Cancer 82:186-194(非特許文献15))、並びに頭頸部の扁平上皮癌(Tinhofer et al.,2011,Clin Cancer Res 17(15):5197-5204(非特許文献16))において検出されている。対照的に、これら及び他の研究は、正常組織がEGFRvIIIを発現しないと報告している(Garcia de Palazzo et al.,1993、上記、Wikstrand et al.,1995、上記、及びWikstrand et al.,1998,J Neuro Virol 4:148-158(非特許文献17))。EGFRvIIIの高度に腫瘍特異的な性質により、この分子を発現するがん及び腫瘍を治療するための特に有用な標的となる。
ヒトEGFRのアミノ酸配列が配列番号27に示され、EGFRvIIIのアミノ酸配列が配列番号28に示される。EGFRvIIIに対する抗体は、例えば、US5,212,290(特許文献1)、US7,736,644(特許文献2)、US7,589,180(特許文献3)、及びUS7,767,792(特許文献4)に記載されている。
本明細書に言及される全ての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
Wong,A.J.et al.,1987,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:6899-6903
Harris et al.,1992,Natl.Cancer Inst.Monogr.11:181-187
Ekstrand,A.J.et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4309-4313
Wong A.J.et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:2965-2969
Frederick,L.et al.,2000,Cancer Res 60:1383-1387
Bigner et al.,1990,Cancer Res 50:8017-8022
Humphrey et al.,1990,Proc Natl Acad Sci USA 87:4207-4211
Yamazaki et al.,1990,Jap J Cancer Res 81:773-779
Wikstrand et al.,1995,Cancer Res 55:3140-3148
Humphrey et al.,1988,Cancer Res 48:2231-2238
Nishikawa et al.,1994,Proc Natl Acad Sci USA 91:7727-7731
Batra et al.,1995,Cell Growth and Differentiation 6:1251-1259
Garcia de Palazzo et al.,1993,Cancer Res 53:3217-3220
Moscatello et al.,1995,Cancer Res 55:5536-5539
Olapade-Olaopa et al.,2000,British J Cancer 82:186-194
Tinhofer et al.,2011,Clin Cancer Res 17(15):5197-5204
Wikstrand et al.,1998,J Neuro Virol 4:148-158
開示の概要
本開示は、EGFRvIIIに結合する抗体及びその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を提供し、抗体及びその抗原結合断片は、テシリンにコンジュゲートされている。テシリンは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)ペイロード/ウォーヘッド、SG3199を含有する(Tiberghien et al.,2016,ACS Medicinal Chemistry Letters 7(11):983-987)。ADCは、特に、EGFRvIIIを発現する腫瘍細胞を標的とするのに有用である。
本開示は、EGFRvIIIに結合する抗体及びその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を提供し、抗体及びその抗原結合断片は、テシリンにコンジュゲートされている。テシリンは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)ペイロード/ウォーヘッド、SG3199を含有する(Tiberghien et al.,2016,ACS Medicinal Chemistry Letters 7(11):983-987)。ADCは、特に、EGFRvIIIを発現する腫瘍細胞を標的とするのに有用である。
本明細書に提供されるADCで有用な抗体は、完全長(例えば、IgG1抗体若しくはIgG4抗体)であり得るか、又は抗原結合部分(例えば、Fab、F(ab’)2、若しくはscFv断片)のみを含んでいてもよく、かつ例えば、残存するエフェクター機能を排除するために、機能性に影響を与えるように改変されていてもよい(Reddy et al.,2000,J.Immunol.164:1925-1933)。
本明細書で有用な例示的な抗EGFRvIII抗体が、表1に列挙される。表1は、例示的な抗EGFRvIII抗体の重鎖可変領域(HCVR)、軽鎖可変領域(LCVR)、重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、及びHCDR3)、並びに軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、及びLCDR3)のアミノ酸配列識別子を記載する。表2は、例示的な抗EGFRvIII抗体の完全な重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を記載する。表3は、例示的な抗EGFRvIII抗体のHCVR、LCVR、HCDR1、HCDR2 HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3の核酸配列識別子を記載する。
本開示は、配列番号2のアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含むHCVR内に、3つの相補性決定領域(それぞれ、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3)を含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号10のアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含むLCVR内に、3つの相補性決定領域(それぞれ、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3)を含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示は、配列番号2のアミノ酸、又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含むHCVRを含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号10のアミノ酸、又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含むLCVRを含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号2のアミノ酸配列を含むHCVR及び配列番号10のアミノ酸配列を含むLCVRを含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号4のアミノ酸、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含む重鎖CDR1(HCDR1)を含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号6のアミノ酸、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含む重鎖CDR2(HCDR2)を含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号8のアミノ酸、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含む重鎖CDR3(HCDR3)を含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号12のアミノ酸、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1)を含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号14のアミノ酸、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2)を含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号16のアミノ酸、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)を含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。
本開示はまた、配列番号2のHCVR及び配列番号10のLCVR内に含有される6つのCDRのセット(すなわち、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)を含む、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、ADCを提供する。ある特定の実施形態では、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3のアミノ酸配列のセットは、それぞれ、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号12、配列番号14、及び配列番号16である。
HCVRアミノ酸配列及びLCVRアミノ酸配列内のCDRを同定するための方法及び手法は、当技術分野で周知されており、本明細書に開示の特定のHCVRアミノ酸配列及び/又はLCVRアミノ酸配列内のCDRを同定するために使用することができる。CDRの境界を同定するために使用することができる例示的な規則としては、例えば、Kabat定義、Chothia定義、及びAbM定義が挙げられる。一般的な条件では、Kabat定義は配列変動性に基づき、Chothia定義は構造ループ領域の位置に基づき、AbM定義はKabatとChothia手法との間の折衷物である。例えば、Kabat,”Sequences of Proteins of Immunological Interest,”National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)、Al-Lazikani et al.,J.Mol.Biol.273:927-948(1997)、及びMartin et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:9268-9272(1989)を参照されたい。パブリックデータベースもまた、抗体内のCDR配列を同定するために利用可能である。
本開示は、改変グリコシル化パターンを有する抗EGFRvIII抗体を含む、ADCを含む。いくつかの実施形態では、例えば、抗体依存性細胞傷害(ADCC)機能を増大させるために、望ましくないグリコシル化部位を除去する改変、又はオリゴ糖鎖上に存在するフコース部分を欠損している抗体が有用であり得る(Shield et al.(2002)JBC 277:26733を参照)。他の適用では、補体依存性細胞傷害活性(CDC)を改変するために、ガラクトシル化の修飾を行うことができる。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、アグリコシル化されている。アグリコシル化抗体は、グリコシル化を防止するために好適な残基で点変異されている。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、コンジュゲーション効率を改善するために、例えば、N297(EUインデックス番号付けによる)でアグリコシル化された重鎖を含む。特定の実施形態では、N297は、グルタミン(Q)残基に変異されており、すなわち、抗体は、N297Q変異を含む。
別の態様では、本発明は、抗EGFRvIII-テシリンADCを含む複合体を提供し、ここで、抗体又はその抗原結合断片は、EGFRvIIIに結合されている。
別の態様では、本発明は、テシリン及びEGFRvIIIに特異的に結合する組換えヒト抗体又はその断片を含むADCと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。関連する態様では、本発明は、抗EGFRvIII抗体-テシリンADC及び第2の治療剤の組み合わせである組成物を特徴とする。一実施形態では、第2の治療剤は、抗EGFRvIII抗体-テシリンADCと有利に組み合わされる任意の薬剤である。本開示の抗EGFRvIII抗体-テシリンADCを含む例示的な併用療法及び共製剤は、本明細書の別の箇所で開示されている。
更に別の態様では、本発明は、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲート又はテシリンにコンジュゲートされた抗体の抗原結合部分を使用して、腫瘍細胞を殺傷するための、又は腫瘍細胞成長を阻害若しくは軽減するための治療方法を提供する。本開示の本態様による治療方法は、抗体-テシリンコンジュゲート又はテシリンにコンジュゲートされた抗体の抗原結合断片を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。治療される障害は、ADCをEGFRvIIIにターゲティングすることによって改善、回復、阻害、又は予防される任意の疾患又は状態である。
他の実施形態は、以下の発明を実施するための形態の検討から明らかになるものとなる。他の実施形態は、以下の発明を実施するための形態の検討から明らかになるものとなる。
詳細な説明
本開示を説明する前に、本発明が記載される特定の方法及び実験条件に限定されず、したがって、方法及び条件が異なり得ることが理解されるべきである。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
本開示を説明する前に、本発明が記載される特定の方法及び実験条件に限定されず、したがって、方法及び条件が異なり得ることが理解されるべきである。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書にて使用される場合、「約」という用語は、特定の言及される数値に関して使用される場合、値が言及された値から1%以下まで変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約100」という表現には、99及び101、並びにその間の全ての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4など)が含まれる。
本開示を説明及び定義するために、本明細書では、任意の定量的比較、値、測定、又は他の表現に起因し得る固有の不確実性の程度を表すために、「実質的に」、「概して」、「およそ」などの相対的な用語の使用が利用されることに留意されたい。これらの用語はまた、本明細書では、定量的表現が、問題の主題の基本的な機能の変化をもたらすことなく、記載された参照から変動し得る程度を表すために利用される。
いくつかの例では、所与のパラメータ、特性、又は状態に関する「実質的に」という用語は、所与のパラメータ、特性、又は状態が、許容可能な製作公差内など、小さな程度の分散を伴って満たされることを、当業者が理解するであろう程度まで意味し、かつそれを含み得る。一例として、実質的に満たされた特定のパラメータ、特性、又は状態に応じて、パラメータ、特性、又は状態は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%満たされ得るか、又は完全に満たされ得る。
本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料が、本開示の実施又は試験で使用され得るが、例示的な方法及び材料をこれから記載する。本明細書にて言及される全ての特許、特許出願、及び非特許出版物は、参照によりそれらの全体が本発明に組み込まれる。
定義
本明細書で使用される場合、「EGFRvIII」という用語は、特に指示されない限り、通常発現されるEGFRと共通するものとは対照的にEGFRvIIIに特異的な任意の特徴を示す、配列番号28に示されるアミノ酸配列を有するヒトEGFRクラスIIIバリアント又はその生物学的に活性な断片を指す。EGFRvIIIは、成熟EGFR(すなわち、シグナルペプチド(すなわち、残基1~24)を有しない配列番号27)のアミノ酸残基6~273を欠き、アミノ酸残基5と274との間の6位に新しいグリシン残基を含有する。
本明細書で使用される場合、「EGFRvIII」という用語は、特に指示されない限り、通常発現されるEGFRと共通するものとは対照的にEGFRvIIIに特異的な任意の特徴を示す、配列番号28に示されるアミノ酸配列を有するヒトEGFRクラスIIIバリアント又はその生物学的に活性な断片を指す。EGFRvIIIは、成熟EGFR(すなわち、シグナルペプチド(すなわち、残基1~24)を有しない配列番号27)のアミノ酸残基6~273を欠き、アミノ酸残基5と274との間の6位に新しいグリシン残基を含有する。
本明細書におけるタンパク質、ポリペプチド、及びタンパク質断片への全ての言及は、非ヒト種由来であると明示的に指定されていない限り、ヒトバージョンのそれぞれのタンパク質、ポリペプチド、又はタンパク質断片を指すことが意図されている。したがって、「EGFRvIII」という表現は、例えば、「マウスEGFRvIII」、「サルEGFRvIII」など、非ヒト種由来であると特定されていない限り、ヒトEGFRvIIIを意味する。
本明細書で使用される場合、「細胞表面発現EGFRvIII」という表現は、EGFRvIIIタンパク質の少なくとも一部分が、細胞膜の細胞外側に露出し、抗体の抗原結合部分にアクセス可能であるように、インビトロ又はインビボで細胞の表面上に発現される、1つ以上のEGFRvIIIタンパク質又はその細胞外ドメインを意味する。「細胞表面発現EGFRvIII」は、通常EGFRvIIIタンパク質を発現する細胞の表面上で発現されるEGFRvIIIタンパク質を含むか、又はそれからなり得る。あるいは、「細胞表面発現EGFRvIII」は、通常はその表面上にヒトEGFRvIIIを発現しないがその表面上にEGFRvIIIを発現するように人為的に操作されている細胞の表面上で発現されるEGFRvIIIタンパク質を含むか、又はそれからなり得る。
「抗体」という用語には、4つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互接続した2つの重(H)鎖及び2つの軽(L)鎖、並びにそれらの多量体(例えば、IgM)を含む、免疫グロブリン分子が包含される。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではHCVR又はVHと省略される)と重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は、CH1、CH2、及びCH3の3つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではLCVR又はVLと省略される)と軽鎖定常領域とを含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VH領域及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる比較的保存された領域が間に配された、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域へと更に細分することができる。各VH及びVLは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された3つのCDR及び4つのFRから構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本開示の異なる実施形態では、抗EGFRvIII抗体(又はその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよいか、又は自然に若しくは人為的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2つ以上のCDRの並列分析に基づいて定義され得る。
本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などという用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、又は遺伝子操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変領域及び任意選択的に定常ドメインをコードするDNAの操作及び発現を伴う、タンパク質消化又は組換え遺伝子工学技術などの、あらゆる好適な標準的方法を使用する、完全抗体分子に由来してもよい。そのようなDNAは既知であり、かつ/又は例えば、市販の供給源、DNAライブラリ(例えば、ファージ抗体ライブラリを含む)から容易に入手可能であるか、若しくは合成することができる。DNAを配列決定し、化学的に又は分子生物学技法を使用することによって操作して、例えば、1つ以上の可変ドメイン及び/若しくは定常ドメインを好適な構成に配置するか、又はコドンを導入する、システイン残基を作成する、アミノ酸を修飾、付加、若しくは欠失させるなどが可能である。
抗原結合断片の非限定例としては、(i)Fab断片、(ii)F(ab’)2断片、(iii)Fd断片、(iv)Fv断片、(v)一本鎖Fv(scFv)分子、(vi)dAb断片、及び(vii)抗体の超可変領域(例えば、CDR3ペプチドなどの単離された相補性決定領域(CDR))を模倣するアミノ酸残基、又は拘束FR3‐CDR3‐FR4ペプチドからなる最小認識単位が挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失した抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ(例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど)、小モジュラー免疫薬(SMIP)、及びサメ可変IgNARドメインなどの他の操作された分子もまた、本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という表現に包含される。
抗体の抗原結合断片は、典型的に、少なくとも1つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意の大きさ又はアミノ酸組成であってもよく、一般的には、1つ以上のフレームワーク配列に隣接するか、又はインフレームである、少なくとも1つのCDRを含むものとなる。VLドメインに会合するVHドメインを有する抗原結合断片において、VHドメイン及びVLドメインは、任意の適切な配置で互いに対して配置され得る。例えば、可変領域は二量体であり、VH-VH、VH-VL又はVL-VL二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体のVH又はVLドメインを含有してもよい。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合された少なくとも1つの可変ドメインを含有していてもよい。本開示の抗体の抗原結合断片内で見出され得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例示的な構成としては、(i)VH-CH1、(ii)VH-CH2、(iii)VH-CH3、(iv)VH-CH1-CH2、(v)VH-CH1-CH2-CH3、(vi)VH-CH2-CH3、(vii)VH-CL、(viii)VL-CH1、(ix)VL-CH2、(x)VL-CH3、(xi)VL-CH1-CH2、(xii)VL-CH1-CH2-CH3、(xiii)VL-CH2-CH3、及び(xiv)VL-CLが挙げられる。上で列挙されたいずれかの例示的な構成を含む、可変ドメイン及び定常ドメインのいずれかの構成において、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接的に連結されていてもよいし、完全若しくは部分ヒンジ又はリンカー領域により連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子における隣接する可変ドメイン及び/又は定常ドメイン間の可動性又は半可動性連鎖をもたらす、少なくとも2個(例えば、5、10、15、20、40、60個以上)のアミノ酸からなってもよい。更に、本開示の抗体の抗原結合断片は、互いとの、及び/又は1つ以上の単量体VH若しくはVLドメインとの(例えば、ジスルフィド結合による)非共有会合で、上に列挙される可変ドメイン構成及び定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体(又は他の多量体)を含み得る。
本明細書で有用な抗体は、補体依存性細胞傷害(CDC)又は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を介して機能し得る。「補体依存性細胞傷害」(CDC)は、補体の存在下での本開示の抗体による抗原発現細胞の溶解を指す。「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」(ADCC)は、Fc受容体(FcR)を発現する非特異的細胞傷害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、及びマクロファージ)が、標的細胞上の結合抗体を認識し、それによって標的細胞の溶解をもたらす、細胞媒介性反応を指す。CDC及びADCCは、当該技術分野で周知かつ利用可能であるアッセイを使用して測定され得る。(例えば、米国特許第5,500,362号及び同第5,821,337号、並びにClynes et al.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95:652-656を参照されたい)。抗体の定常領域は、抗体が補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいかどうかに基づいて選択され得る。
本開示のある特定の実施形態では、本明細書で使用される抗EGFRvIII抗体は、ヒト抗体である。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことを意図する。本開示のヒト抗体は、例えばCDRにおいて、特にCDR3において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、インビトロでの無作為若しくは部位特異的な突然変異誘発により、又はインビボでの体細胞変異により変異が導入される)。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳類種の生殖系列由来のCDR配列がヒトフレームワーク配列上に移植されている抗体を含むようには意図されていない。
本明細書で有用な抗体は、いくつかの実施形態では、組換えヒト抗体であってもよい。「遺伝子組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、遺伝子組換え手段によって、調製される、発現する、作成される、又は単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞(以下で詳述する)中に形質導入された組換え発現ベクターを用いて発現した抗体、組換え体から単離され抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリ(以下で詳述する)、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離された抗体(例えば、Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295を参照されたい)、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列から他のDNA配列へスプライスすることを含むあらゆるその他の手段によって調製される、発現する、作成される、若しくは単離される抗体などを含むように意図される。そのような遺伝子組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような遺伝子組換えヒト抗体はインビトロでの突然変異誘発(又は、ヒトIg配列にトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボでの体細胞の突然変異誘発)に供されるため、組換え抗体のVH領域及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH配列及びVL配列に由来し、関連する配列である一方で、インビボでのヒト抗体生殖系列レパートリー中には自然に存在し得ない。
ヒト抗体は、ヒンジ不均一性に関連する2つの形態で存在し得る。一形態では、免疫グロブリン分子は、およそ150~160kDaの安定した4つの鎖構築物を含み、二量体が、鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている。第2の形態では、二量体が、鎖間ジスルフィド結合を介して結合されず、約75~80kDaの分子は、共有結合した軽鎖及び重鎖から構成される(半抗体)。これらの形態は、親和性精製後であっても、分離が非常に困難であった。
様々なインタクトなIgGアイソタイプにおける第2の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異によるが、これに限定されない。ヒトIgG4ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第2の形態の出現を、ヒトIgG1ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで著しく低減し得る(Angal et al.(1993)Molecular Immunology 30:105)。本発明は、ヒンジ、CH2領域又はCH3領域において1つ以上の変異を有する抗体を包含し、それら変異は、例えば、産生において、所望の抗体型の収率を改善するために望ましいものであり得る。
本明細書で有用な抗体は、単離抗体であってもよい。本明細書で使用される場合、「単離抗体」とは、その天然環境の少なくとも1つの構成要素から特定され、及び分離され、及び/又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも1つの構成要素から、又は当該抗体が自然に存在するか、若しくは自然に産生される組織若しくは細胞から分離された、又は取り出された抗体は、本開示の目的で「単離抗体」である。単離抗体はまた、組換え細胞内の原位置の抗体を含む。単離抗体は、少なくとも1つの精製工程又は単離工程を受けた抗体である。ある特定の実施形態によると、単離抗体は、他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。
本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び/又はCDR領域における1つ以上のアミノ酸置換、挿入、及び/又は欠失を含んでもよい。そのような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認され得る。本開示は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結合断片を含むADCを含み、1つ以上のフレームワーク及び/又はCDR領域内の1つ以上のアミノ酸は、抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に変異している(そのような配列変化は、本明細書において集合的に「生殖系列変異」と称される)。当業者であれば、本明細書に開示される重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列から開始して、1つ以上の個々の生殖系列変異又はそれらの組み合わせを含む、多くの抗体及び抗原結合断片を容易に産生することができる。ある特定の実施形態では、VH及び/又はVLドメイン内のフレームワーク及び/又はCDR残基の全てが、抗体が由来する元の生殖系列配列に見られる残基に再び変異する。他の実施形態では、ある特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の8アミノ酸内、若しくはFR4の最後の8アミノ酸内に見出される変異残基のみ、又はCDR1、CDR2、若しくはCDR3内に見出される変異残基のみが、元の生殖系列配列に再び変異される。他の実施形態では、フレームワーク及び/又はCDR残基のうちの1つ以上は、異なる生殖系列配列(すなわち、抗体が元々由来する生殖系列配列とは異なる生殖系列配列)の対応する残基に変異する。更に、本明細書で有用な抗体は、フレームワーク及び/又はCDR領域内に2つ以上の生殖系列変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えば、ある特定の個々の残基が、特定の生殖系列配列の対応する残基に変異する一方で、元の生殖系列配列とは異なる、ある特定の他の残基が維持されるか、又は異なる生殖系列配列の対応する残基に変異する。いったん得られれば、1つ以上の生殖系列変異を含有する抗体及び抗原結合断片は、結合特異性の改善、結合アフィニティの増大、アンタゴニスト又はアゴニストの生物学的特性の改善又は強化(場合により得る)、免疫原性の低減などの1つ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な様式で得られた抗体及び抗原結合断片は、本開示に包含される。
本開示は、1つ以上の保存的置換を有する本明細書に開示するHCVR、LCVR、及び/又はCDRアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む、本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体も含む。例えば、本開示は、本明細書の表1に記載されるHCVR、LCVR、及び/又はCDRアミノ酸配列のいずれかに対して、例えば、10個以下、8個以下、6個以下、又は4個以下などの保存的アミノ酸置換を有するHCVR、LCVR、及び/又はCDRアミノ酸配列を有する抗EGFRvIII抗体を含む。
「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特定の抗原結合部位と相互作用する抗原性決定基を指す。単一の抗原は、2つ以上のエピトープを有してもよい。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる領域に結合してもよく、異なる生物学的効果を有してもよい。エピトープは、立体構造的又は直線状のいずれであってもよい。立体構造的エピトープは、直線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントから空間的に並置されたアミノ酸によって生成される。直鎖状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接するアミノ酸残基によって生成されるエピトープである。ある特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。
ポリペプチドに言及する場合、「実質的な同一性」又は「実質的に同一な」という用語は、2つのペプチド配列が、デフォルトのギャップ重みを使用してプログラムGAP又はBESTFITなどによって最適に整列された場合、少なくとも95%の配列同一性、更により好ましくは少なくとも98%又は99%の配列同一性を共有する。いくつかの態様では、同一ではない残基位置は、保存的アミノ酸置換だけ異なる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の化学的特性(例えば、電荷又は疎水性)を備えた側鎖(R基)を有する別のアミノ酸残基によって置換されたものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能性特性を実質的に変化させない。2つ以上のアミノ酸配列が保存的置換により互いに異なる場合、配列同一性のパーセント又は類似性の程度は、置換の保存的性質を補正するために上向きに調整されてもよい。この調整を行うための手段は、当業者に周知である。例えば、Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24:307-331(参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。類似の化学的特性を備えた側鎖を有するアミノ酸の基の例としては、(1)脂肪族側鎖:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン、(2)脂肪族-ヒドロキシル側鎖:セリン及びトレオニン、(3)アミド含有側鎖:アスパラギン及びグルタミン、(4)芳香族側鎖:フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン、(5)塩基性側鎖:リジン、アルギニン、及びヒスチジン、(6)酸性側鎖:アスパラギン酸及びグルタミン酸、並びに(7)含硫側鎖はシステイン及びメチオニンである、が挙げられる。好ましい保存的アミノ酸置換基は、バリン-ロイシン-イソロイシン、フェニルアラニン-チロシン、リジン-アルギニン、アラニン-バリン、グルタミン酸-アスパラギン酸及びアスパラギン-グルタミンである。あるいは、保存的置換とは、参照により本明細書に組み込まれるGonnet et al.(1992)Science 256:1443-1445に開示される、PAM250対数尤度マトリックスにおいて正の値を有する任意の変化である。「適度に保存的な」置換とは、PAM250対数尤度マトリックスにおいて負以外の値を有する何らかの変化である。
ポリペプチドに対する配列類似性は、配列同一性とも称され、典型的には配列解析ソフトウェアを使用して測定される。タンパク質解析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換を含む様々な置換、欠失及び他の改変へ割り当てられた類似性の尺度を使用して類似の配列と一致させる。例えば、GCGソフトウェアは、異なる種の生物由来の相同ポリペプチドのような密接に関連するポリペプチド間の、又は野生型タンパク質とその変異タンパク質の間の配列相同性又は配列同一性を判定するためのデフォルトパラメータとともに使用することができる、Gap及びBestfitなどのプログラムを含有する。例えば、GCG第6.1版を参照されたい。ポリペプチド配列は、GCGバージョン6.1におけるプログラムである、デフォルトパラメータ又は推奨パラメータを備えたFASTAを使用して比較することもできる。FASTA(例えば、FASTA2及びFASTA3)は、問い合わせ配列と検索配列との間の最良重複の領域の整列及び配列同一性パーセントを提供する(Pearson(2000)上述)。本開示の配列を、異なる生物由来の多数の配列を含有するデータベースと比較する場合の別の好ましいアルゴリズムは、既定パラメータを用いるコンピュータプログラムBLAST、特にBLASTP又はTBLASTNである。例えば、各々が参照により本明細書に組み込まれる、Altschul et al.(1990)J.Mol.Biol.215:403-410、及びAltschul et al.(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-402を参照されたい。
対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。
Fcバリアントを含む抗EGFRvIII抗体
本開示のある特定の実施形態によると、本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体は、例えば、中性pHと比較して酸性pHで、FcRn受容体への抗体結合を強化するか又は減少させる1つ以上の変異を含むFcドメインを含む。例えば、本開示は、FcドメインのCH2又はCH3領域に変異を含む抗EGFRvIII抗体を含むADCを含み、変異は、酸性環境において(例えば、pHが約5.5~約6.0の範囲であるエンドソームにおいて)FcRnに対するFcドメインの親和性を高める。そのような変異によって、動物に投与されたときの抗体の血清半減期が延長され得る。このようなFc改変の非限定的な例としては例えば、250位(例えば、E又はQ)、250位及び428位(例えば、L又はF)、252位(例えば、L/Y/F/W又はT)、254位(例えば、S又はT)、及び256位(例えば、S/R/Q/E/D、又はT)における改変、又は428位及び/若しくは433位(例えば、H/L/R/S/P/Q又はK)及び/若しくは434位(例えば、A、W、H、F、又はY[N434A、N434W、N434H、N434F、又はN434Y])における改変、あるいは250位及び/若しくは428位における改変、あるいは307位若しくは308位(例えば、308F、V308F)、及び434位における改変が含まれる。一実施形態では、改変は、428L(例えば、M428L)及び434S(例えば、N434S)の改変、428L、259I(例えば、V259I)、及び308F(例えば、V308F)の改変、433K(例えば、H433K)及び434(例えば、434Y)の改変、252、254、及び256(例えば、252Y、254T、及び256E)の改変、250Q及び428Lの改変(例えば、T250Q及びM428L)、並びに307及び/又は308の改変(例えば、308F及び/又は308P)を含む。更に別の実施形態では、改変は、265A(例えば、D265A)及び/又は297A(例えば、N297A)の改変を含む。
本開示のある特定の実施形態によると、本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体は、例えば、中性pHと比較して酸性pHで、FcRn受容体への抗体結合を強化するか又は減少させる1つ以上の変異を含むFcドメインを含む。例えば、本開示は、FcドメインのCH2又はCH3領域に変異を含む抗EGFRvIII抗体を含むADCを含み、変異は、酸性環境において(例えば、pHが約5.5~約6.0の範囲であるエンドソームにおいて)FcRnに対するFcドメインの親和性を高める。そのような変異によって、動物に投与されたときの抗体の血清半減期が延長され得る。このようなFc改変の非限定的な例としては例えば、250位(例えば、E又はQ)、250位及び428位(例えば、L又はF)、252位(例えば、L/Y/F/W又はT)、254位(例えば、S又はT)、及び256位(例えば、S/R/Q/E/D、又はT)における改変、又は428位及び/若しくは433位(例えば、H/L/R/S/P/Q又はK)及び/若しくは434位(例えば、A、W、H、F、又はY[N434A、N434W、N434H、N434F、又はN434Y])における改変、あるいは250位及び/若しくは428位における改変、あるいは307位若しくは308位(例えば、308F、V308F)、及び434位における改変が含まれる。一実施形態では、改変は、428L(例えば、M428L)及び434S(例えば、N434S)の改変、428L、259I(例えば、V259I)、及び308F(例えば、V308F)の改変、433K(例えば、H433K)及び434(例えば、434Y)の改変、252、254、及び256(例えば、252Y、254T、及び256E)の改変、250Q及び428Lの改変(例えば、T250Q及びM428L)、並びに307及び/又は308の改変(例えば、308F及び/又は308P)を含む。更に別の実施形態では、改変は、265A(例えば、D265A)及び/又は297A(例えば、N297A)の改変を含む。
例えば、本開示は、以下からなる群から選択される変異の1つ以上の対又は群を含むFcドメインを含む抗EGFRvIII抗体を含むADCを含む:250Q及び248L(例えば、T250Q及びM248L)、252Y、254T及び256E(例えば、M252Y、S254T及びT256E)、428L及び434S(例えば、M428L及びN434S)、257I及び311I(例えば、P257I及びQ311I)、257I及び434H(例えば、P257I及びN434H)、376V及び434H(例えば、D376V及びN434H)、307A、380A及び434A(例えば、T307A、E380A及びN434A)、並びに433K及び434F(例えば、H433K及びN434F)。前述のFcドメイン変異、及び本明細書に開示される抗体可変ドメイン内の他の変異のあらゆる可能な組み合わせが、本開示の範囲内にあることが想定される。
本開示はまた、キメラ重鎖定常(CH)領域を有する抗EGFRvIII抗体を含むADCを含み、キメラCH領域は、2つ以上の免疫グロブリンアイソタイプのCH領域に由来するセグメントを含む。例えば、本明細書で有用な抗体は、ヒトIgG1、ヒトIgG2、又はヒトIgG4分子に由来するCH3ドメインの一部又は全部と組み合わせて、ヒトIgG1、ヒトIgG2、又はヒトIgG4分子に由来するCH2ドメインの一部又は全部を含むキメラCH領域を含み得る。ある特定の実施形態によると、本明細書で有用な抗体は、キメラヒンジ領域を有するキメラCH領域を含む。例えば、キメラヒンジは、ヒトIgG1ヒンジ領域、ヒトIgG2ヒンジ領域又はヒトIgG4ヒンジ領域に由来する「下部ヒンジ」配列(EU番号付けによる位置228~236のアミノ酸残基)と組み合わされた、ヒトIgG1ヒンジ領域、ヒトIgG2ヒンジ領域又はヒトIgG4ヒンジ領域に由来する「上部ヒンジ」アミノ酸配列(EU番号付けによる位置216~227のアミノ酸残基)を含んでもよい。特定の実施形態によると、キメラヒンジ領域は、ヒトIgG1上部ヒンジ又はヒトIgG4上部ヒンジに由来するアミノ酸残基及びヒトIgG2下部ヒンジに由来するアミノ酸残基を含む。本明細書において説明されるキメラCH領域を含む抗体は、特定の実施形態では、抗体の治療特性又は薬物動態学的特性に負に影響を与えることなく改変Fcエフェクター機能を呈する。(例えば、2013年2月1日出願の米国仮出願第61/759,578号を参照されたく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
本発明の一実施形態では、Fcは、変異S108Pを有するIgG4である。
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)
テシリンにコンジュゲートされた抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)が、本明細書に提供される。
テシリンにコンジュゲートされた抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)が、本明細書に提供される。
テシリンは、SG3249とも称される。
以下の構造を有する化合物が本明細書に提供され、
式中、Abは、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含み、-S-は、当該抗体又はその抗原結合断片のシステイン残基でのスルフィド結合である。特定の実施形態では、Abは、配列番号2を含むHCVRアミノ酸配列内に3つの重鎖CDR、及び配列番号10のLCVRアミノ酸配列内に3つの軽鎖CDRを含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号4のHCDR1アミノ酸配列、配列番号6のHCDR2アミノ酸配列、配列番号8のHCDR3アミノ酸配列、配列番号12のLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号16のLCDR3アミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号2のアミノ酸配列に対して少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するHCVRアミノ酸配列、及び配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するLCVRアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号2のHCVRアミノ酸配列、及び/又は配列番号10のLCVRアミノ酸配列を含む。
式中、Abは、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含み、-S-は、当該抗体又はその抗原結合断片のシステイン残基でのスルフィド結合である。特定の実施形態では、Abは、配列番号2を含むHCVRアミノ酸配列内に3つの重鎖CDR、及び配列番号10のLCVRアミノ酸配列内に3つの軽鎖CDRを含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号4のHCDR1アミノ酸配列、配列番号6のHCDR2アミノ酸配列、配列番号8のHCDR3アミノ酸配列、配列番号12のLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号16のLCDR3アミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号2のアミノ酸配列に対して少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するHCVRアミノ酸配列、及び配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するLCVRアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号2のHCVRアミノ酸配列、及び/又は配列番号10のLCVRアミノ酸配列を含む。
以下の構造を有する化合物も本明細書に提供され、
式中、Abは、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含み、-S-は、当該抗体又はその抗原結合断片のシステイン残基でのスルフィド結合である。特定の実施形態では、Abは、完全抗体である。特定の実施形態では、Abは、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、配列番号18のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、配列番号20のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号22のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
式中、Abは、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含み、-S-は、当該抗体又はその抗原結合断片のシステイン残基でのスルフィド結合である。特定の実施形態では、Abは、完全抗体である。特定の実施形態では、Abは、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、配列番号18のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、配列番号20のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号22のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。特定の実施形態では、Abは、配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、DAR(薬物-抗体比)は、約1~約4である。いくつかの実施形態では、DARは、約2~約4である。いくつかの実施形態では、DARは、約2~約3である。いくつかの実施形態では、DARは、約3~約4である。いくつかの実施形態では、DARは、約2である。いくつかの実施形態では、DARは、約3である。いくつかの実施形態では、DARは、約4である。
テシリンの合成は、例えば、Tiberghien et al.(ACS Medicinal Chemistry Letters 2016,7(11):983-987)に記載される手順を使用して実施され得る。テシリンは、ピロロベンゾジアゼピンウォーヘッド/ペイロード成分SG3199を含み、これは、以下の構造を有する。
エピトープマッピング及びその関連技術
本明細書で有用な抗体が結合するエピトープは、EGFRvIIIタンパク質の3個以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上)のアミノ酸の単一の連続配列からなってもよい。あるいは、エピトープは、EGFRvIIIの複数の非連続的アミノ酸(又はアミノ酸配列)からなってもよい。いくつかの実施形態では、エピトープは、EGFRvIIIのリガンド結合ドメイン上又はその付近に位置する。他の実施形態では、エピトープは、EGFRvIIIのリガンド結合ドメインの外側に位置し、例えば、抗体がそのようなエピトープに結合したときにEGFRvIIIへのリガンド結合に干渉しない、EGFRvIII表面上の位置にある。
本明細書で有用な抗体が結合するエピトープは、EGFRvIIIタンパク質の3個以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上)のアミノ酸の単一の連続配列からなってもよい。あるいは、エピトープは、EGFRvIIIの複数の非連続的アミノ酸(又はアミノ酸配列)からなってもよい。いくつかの実施形態では、エピトープは、EGFRvIIIのリガンド結合ドメイン上又はその付近に位置する。他の実施形態では、エピトープは、EGFRvIIIのリガンド結合ドメインの外側に位置し、例えば、抗体がそのようなエピトープに結合したときにEGFRvIIIへのリガンド結合に干渉しない、EGFRvIII表面上の位置にある。
ある特定の実施形態によると、本明細書で有用な抗体及びその抗原結合断片は、EGFRvIIIに特異的に結合する(かつEGFRに結合しない)抗EGFRvIII抗体を含み、抗体は、EGFRvIII接合ペプチド(例えば、配列番号23)を認識する。そのような抗体は、本明細書では、「接合ペプチドバインダー」、「EGFRvIIIペプチド結合抗体」などと称され得る。他の実施形態によると、本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体は、EGFRvIIIに特異的に結合し(かつEGFRに結合せず)、抗体は、EGFRvIII接合ペプチドを認識しない(例えば、配列番号23の接合ペプチドを認識しない、かつ/又は配列番号24のペプチドを認識しない)。そのような抗体は、本明細書では、「立体構造的バインダー」、「EGFRvIII立体構造的エピトープバインダー」などと称され得る。
本明細書で有用な抗体及びその抗原結合断片は、hEGFRvIII ECD(L25-A380).mmH(配列番号29)内の1つ以上の残基に結合するか、又はそれらと相互作用する、例えば、配列番号25又は配列番号29のアミノ酸64~82 GPCRKVCNGIGIGEFKDSL(配列番号26)に対応する1つ以上の残基に結合するか、又はそれらと相互作用する抗EGFRvIII抗体を含む。
当業者にとって既知の様々な技法を使用して、抗体又はその抗原結合断片が、ポリペプチド又はタンパク質内の「1つ以上のアミノ酸と相互作用する」かどうかを決定することができる。例示的な技術としては、例えば、Antibodies、Harlow and Lane(Cold Spring Harbor Press、Cold Spring Harb.,NY)に記載されているような常套的な交差遮断アッセイ、アラニンスキャニング変異解析、ペプチドブロット解析(Reineke,2004,Methods Mol Biol 248:443-463)、及びペプチド切断解析などが挙げられる。更に、抗原のエピトープ切り出し、エピトープ抽出、及び化学修飾などの方法を用いることができる(Tomer,2000,Protein Science 9:487-496)。抗体と相互作用するポリペプチド内のアミノ酸の特定に使用できる別の方法は、質量分析法により検出される水素/重水素交換である。総称的な用語としては、水素/重水素交換は、対象タンパク質を重水素標識すること、次いで抗体をこの重水素標識タンパク質に結合させることを含む。次に、タンパク質/抗体複合体を水に移し、抗体によって保護された残基(重水素標識のまま残る)を除く全ての残基で、水素-重水素交換を生じさせる。抗体の解離後、標的タンパク質をプロテアーゼ切断及び質量分析解析にかけ、それと抗体が相互作用する特異的なアミノ酸に対応する重水素標識残基を明らかにする。例えば、Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2):252-259、Engen and Smith(2001)Anal.Chem.73:256A-265Aを参照されたい。
本開示は、本明細書に記載される特定の例示的な抗体(例えば、本明細書の表1に記載されるアミノ酸配列のいずれかを含む抗体)のいずれかと同じエピトープに結合する抗EGFRvIII抗体を含むADCを更に含む。同様に、本開示はまた、本明細書に記載される特定の例示的な抗体(例えば、本明細書の表1に記載されるアミノ酸配列のいずれかを含む抗体)のいずれかと、EGFRvIIIへの結合に関して競合する抗EGFRvIII抗体を含むADCも含む。
当技術分野で既知であり、本明細書で例証される定型的な方法を使用することによって、抗体が参照抗EGFRvIII抗体と同じエピトープに結合するか、又は参照抗EGFRvIII抗体と結合について競合するかどうかを容易に決定することができる。例えば、被験抗体が、本開示の参照抗EGFRvIII抗体と同じエピトープに結合するかを決定するために、参照抗体を、EGFRvIIIタンパク質に結合させる。次に、EGFRvIII分子に結合する被験抗体の能力が評価される。参照抗EGFRvIII抗体との飽和結合後に被験抗体がEGFRvIIIに結合することができた場合、当該被験抗体は、参照抗EGFRvIII抗体とは異なるエピトープに結合すると結論付けることができる。一方で、参照抗EGFRvIII抗体との飽和結合後に被験抗体がEGFRvIII分子に結合することができなかった場合、被験抗体は、本開示の参照抗EGFRvIII抗体により結合されるエピトープと同じエピトープに結合する可能性がある。次いで、追加の定型的な実験(例えば、ペプチド変異及び結合分析)を実施して、観察された被験抗体の結合の欠落が実際に、参照抗体と同じエピトープに結合することに起因するのか、又は立体遮断(又は別の現象)が、観察された結合の欠落の原因であるのかを確認することができる。この種の実験は、ELISA、RIA、Biacore、フローサイトメトリー、又は当分野で利用可能な任意の他の定量的又は定性的な抗体結合アッセイを使用して実施することができる。本開示の特定の実施形態によると、競合結合アッセイにおいて測定したとき、ある抗体の、例えば、1倍、5倍、10倍、20倍、又は100倍の余剰量が、他の抗体の結合を少なくとも50%、しかし好ましくは75%、90%、又は更には99%まで阻害する場合、2つの抗体は同じ(又は重複する)エピトープに結合する(例えば、Junghans et al.,Cancer Res.1990:50:1495-1502を参照されたい)。別の方法として、1個の抗体の結合を減少又は排除する抗原中の本質的に全てのアミノ酸突然変異が、他方の抗体の結合を減少又は排除する場合、2個の抗体は同一エピトープに結合するとみなされる。1個の抗体の結合を減少又は排除するアミノ酸突然変異のサブセットのみが、他方の抗体の結合を減少又は排除する場合、2個の抗体は「重複エピトープ」を有するとみなされる。
抗体が参照抗EGFRvIII抗体と結合について競合する(又は結合について交差競合する)かを決定するために、以下の2つの方向性で上述の結合方法が実施される:第1の方針では、参照抗体は、飽和条件下でEGFRvIII分子に結合され、その後、EGFRvIII分子への被験抗体の結合が評価される。第2の方針では、被験抗体が、飽和条件下でEGFRvIII分子に結合され、その後、EGFRvIII分子への参照抗体の結合が評価される。両方の方針で、第1の(飽和)抗体のみがEGFRvIII分子に結合することができた場合、被験抗体及び参照抗体は、EGFRvIIIへの結合について競合するものと結論付けられる。当業者によって理解されるように、参照抗体への結合について競合する抗体は、必ずしも参照抗体と同じエピトープに結合しないことがあるが、重複したエピトープ又は隣接するエピトープに結合することによって参照抗体の結合を立体的に遮断することがある。
抗EGFRvIII ADCの生物学的特徴
本発明は、EGFRvIIIに特異的に結合する抗EGFRvIII-テシリンADCを含む。いくつかの態様では、ADCは、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含み、(i)配列番号23の接合ペプチドにも、(ii)配列番号24のペプチドにも結合しない。いくつかの態様では、ADCは、37℃の表面プラズモン共鳴アッセイによって測定された場合、約500nMの、ヒトEGFRvIII単量体についての平衡解離定数(KD)を示す、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの態様では、ADCは、37℃の表面プラズモン共鳴アッセイによって測定された場合、約10nM以下の、ヒトEGFRvIII二量体についての平衡解離定数(KD)を示す、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの態様では、ADCは、表面プラズモン共鳴アッセイによって検出可能なレベルでEGFR二量体に結合しない、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含む。
本発明は、EGFRvIIIに特異的に結合する抗EGFRvIII-テシリンADCを含む。いくつかの態様では、ADCは、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含み、(i)配列番号23の接合ペプチドにも、(ii)配列番号24のペプチドにも結合しない。いくつかの態様では、ADCは、37℃の表面プラズモン共鳴アッセイによって測定された場合、約500nMの、ヒトEGFRvIII単量体についての平衡解離定数(KD)を示す、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの態様では、ADCは、37℃の表面プラズモン共鳴アッセイによって測定された場合、約10nM以下の、ヒトEGFRvIII二量体についての平衡解離定数(KD)を示す、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの態様では、ADCは、表面プラズモン共鳴アッセイによって検出可能なレベルでEGFR二量体に結合しない、抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片を含む。
いくつかの実施形態では、抗EGFRvIII-テシリンADCは、以下の特徴のうちの1つ以上を示す:(a)EGFRvIII発現細胞においてインビボでの生存率の低減を示す、(b)EGFRvIII発現細胞と共培養された非EGFRvIII発現細胞に対するインビボでのバイスタンダー細胞傷害性を示す、(c)EGFRvIIIを発現する頭蓋内多形性膠芽腫を有するマウスにおいて、生存の延長を示す、(d)治療関連体重減少の非存在下で、EGFRvIII発現腫瘍を有するマウスにおいて抗腫瘍効果を示す、(e)患者由来の多形性膠芽腫を有するマウスにおいて、腫瘍退縮を示す、(f)MMAFにコンジュゲートされた比較対照抗体と比較して、より低い投与量でより大きな殺腫瘍性を示す、及び/又は(g)腫瘍担持マウスにおいて、抗EGFRvIII-メイタンシノイドADCよりも大きな抗腫瘍効力を示す。
ヒト抗体の調製
本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片は、完全ヒト抗体であり得る。完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体の生成方法は、当技術分野に既知である。ヒトEGFRvIIIに特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本開示の状況で任意のそのような既知の方法を使用することができる。
本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片は、完全ヒト抗体であり得る。完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体の生成方法は、当技術分野に既知である。ヒトEGFRvIIIに特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本開示の状況で任意のそのような既知の方法を使用することができる。
例えばVELOCIMMUNE(商標)技術、又は完全ヒトモノクローナル抗体を生成するための任意の他の類似した既知の方法を使用して、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する、EGFRvIIIに対する高親和性キメラ抗体が最初に単離される。以下の実験セクションと同様に、抗体を、親和性、リガンド遮断活性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について特徴付け、選択する。必要であれば、マウス定常領域は、所望のヒト定常領域、例えば野生型又は改変型のIgG1又はIgG4に置き換えられて、完全ヒト抗EGFRvIII抗体を生成する。選択される定常領域が、特定の用途に応じて変わり得る一方で、高親和性の抗原結合性及び標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。ある特定の例において、完全ヒト抗EGFRvIII抗体は、抗原陽性B細胞から直接単離される。
本発明は、EGFRvIIIに特異的に結合する本発明の抗体又はその抗原結合断片を含むADCを作製するための方法を含み、方法は、ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で、培養培地中で、当該抗体又は断片のHCVRを含む免疫グロブリン及び当該抗体又は断片のLCVRを含む免疫グロブリンをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を培養することを含む。次いで、そのように産生された抗体又は断片の免疫グロブリンのうちの1つ以上は、例えば、免疫グロブリン鎖を(例えば、ジチオスレイトールの存在下で)還元し、当該テシリンを還元免疫グロブリン鎖とインキュベートすることによって、テシリンにコンジュゲートされ得る。そのような抗体又は断片が発現され得る宿主細胞は、真核又は原核宿主細胞、例えば、哺乳動物細胞である。かかる宿主細胞は、当該技術分野で周知であり、多くは、American Type Culture Collection(ATCC)から入手可能である。これらの宿主細胞としては、特に、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、NSO、SP2細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、サル腎臓細胞(COS)、ヒト肝細胞癌細胞(例えば、Hep G2)、A549細胞、3T3細胞、HEK-293細胞及び多数の他の細胞株が挙げられる。哺乳類宿主細胞には、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ及びハムスター細胞が挙げられる。使用され得る他の細胞株は、昆虫細胞株(例えば、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)又はトリコプラスシア・ニ(Trichoplusia ni))、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞及び真菌細胞である。真菌細胞としては、例えば、ピキア属(Pichia)、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、ピキア・フィンランディカ(Pichia finlandica)、ピキア・トレハロフィラ(Pichia trehalophila)、ピキア・コクラマエ(Pichia koclamae)、ピキア・メンブラナエファシエンス(Pichia membranaefaciens)、ピキア・ミヌタ(Pichia minuta)(オガタエア・ミヌタ(Ogataea minuta)、ピキア・リンドネリ(Pichia lindneri))、ピキア・オプンティアエ(Pichia opuntiae)、ピキア・サーモトレランス(Pichia thermotolerans)、ピキア・サリクタリア(Pichia salictaria)、ピキア・グエルクウム(Pichia guercuum)、ピキア・ピジュペリ(Pichia pijperi)、ピキア・スティプティス(Pichia stiptis)、ピキア・メタノリカ(Pichia methanolica)、ピキア属の種、サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、サッカロマイセス属の種、ハンゼヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)、クリベロマイセス属(Kluyveromyces)の種、クリベロマイセス・ラクティス(Kluyveromyces lactis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・オリザエ(Aspergillus oryzae)、トリコデルマ・リーゼイ(Trichoderma reesei)、クリソスポリウム・ルクノウエンス(Chrysosporium lucknowense)、フザリウム属(Fusarium)の種、フザリウム・グラミネウム(Fusarium gramineum)、フザリウム・ベネナトゥム(Fusarium venenatum)、フィスコミトレラ・パテンス(Physcomitrella patens)、及びニューロスポラ・クラッサ(Neurospora crassa)を含む、酵母並びに糸状真菌細胞が挙げられる。そのような方法によって産生されたADCは、本発明の一部を形成する。
生物学的同等物
本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体及び抗体断片は、記載される抗体のアミノ酸配列とは異なるがヒトEGFRvIIIに結合する能力を保持するアミノ酸配列を有する、タンパク質を包含する。このようなバリアント抗体及び抗体断片は、親配列と比較して1つ以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換を含むが、記載された抗体の生物学的活性と本質的に同等である生物学的活性を呈する。同様に、そのような抗体の抗EGFRvIII抗体をコードするDNA配列は、開示される配列と比較してヌクレオチドの1つ以上の付加、欠失、又は置換を含むが、本開示の抗EGFRvIII抗体又は抗体断片と本質的に生物学的に同等である抗EGFRvIII抗体又は抗体断片をコードする配列を包含する。そのようなバリアントアミノ酸配列及びDNA配列の例は、上記に検討される。
本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体及び抗体断片は、記載される抗体のアミノ酸配列とは異なるがヒトEGFRvIIIに結合する能力を保持するアミノ酸配列を有する、タンパク質を包含する。このようなバリアント抗体及び抗体断片は、親配列と比較して1つ以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換を含むが、記載された抗体の生物学的活性と本質的に同等である生物学的活性を呈する。同様に、そのような抗体の抗EGFRvIII抗体をコードするDNA配列は、開示される配列と比較してヌクレオチドの1つ以上の付加、欠失、又は置換を含むが、本開示の抗EGFRvIII抗体又は抗体断片と本質的に生物学的に同等である抗EGFRvIII抗体又は抗体断片をコードする配列を包含する。そのようなバリアントアミノ酸配列及びDNA配列の例は、上記に検討される。
2つの抗原結合タンパク質又は抗体が、薬学的同等物又は薬学的代替物であり、類似した実験条件下で、単回投与又は複数回投与のいずれかで同モル投与量で投与されたときに、その吸収の速度及び範囲が有意な差を示さない場合、それら2つの抗原結合タンパク質又は抗体は、生物学的に同等であるとみなされる。いくつかの抗体で、吸収の範囲は同等であるが、吸収の速度は同等ではなく、しかし吸収速度における当該差異が意図的であり、ラベリングに反映されており、例えば長期的使用での有効身体薬物濃度の達成に必須ではなく、試験された特定の医薬品にとって医学的に重要ではないとみなされるためにそれら抗体が生物学的に同等であるとみなされ得る場合、それら抗体は同等物、又は薬学的代替物とみなされる。
一実施形態では、2つの抗原結合タンパク質は、その安全性、純度、及び効力において臨床的に意義のある差異が無ければ、生物学的に同等である。
一実施形態では、参照生成物と生物学的製品との間で1回又は複数回の切り替えを行わない持続的療法と比較して、免疫原性の臨床的に有意な変化を含めた有害作用のリスクの上昇が予想されないか、又は有効性が減退することなく、患者がそのような切り替えを行うことができる場合に、2つの抗原結合タンパク質は生物学的に同等である。
一実施形態では、2つの抗原結合タンパク質は、これらが両方とも、1つ以上の使用条件について1つ以上の共通の機序によって、このような機序の既知の程度まで作用する場合に、生物学的に同等である。
生物学的に同等であることは、インビボ及びインビトロの方法により実証され得る。生物学的同等性の測定方法としては例えば、(a)時間の関数として血液、血漿、血清又は他の生体液中で抗体又はその代謝物の濃度が測定される、ヒト又は他の哺乳動物におけるインビボ検査、(b)ヒトのインビボ生体利用効率データと相関し、このデータを合理的に予測するインビトロ検査、(c)抗体(又はその標的)の適切な急性薬理学的作用が時間の関数として計測される、ヒト又は他の哺乳動物におけるインビボ検査、及び(d)抗体の安全性、有効性、又は生体利用効率若しくは生物学的同等性を立証する、適切に管理された臨床試験が挙げられる。
本発明で有用な抗EGFRvIII抗体の生物学的に同等なバリアントは、例えば、残基若しくは配列の様々な置換を行うこと、又は生物学的活性に必要とされない末端若しくは内部の残基若しくは配列を欠失させることによって構築されてもよい。例えば、生物学的活性にとって必須ではないシステイン残基は、再生の際の不必要又は不正確な分子内ジスルフィド架橋の形成を防止するために、欠失又は他のアミノ酸で置換することができる。他の状況では、生物学的に同等の抗体は、抗体のグリコシル化特徴を改変するアミノ酸変化、例えば、グリコシル化を排除又は除去する変異を含む、抗EGFRvIII抗体バリアントを含んでもよい。
種選択性及び種交差反応性
ある特定の実施形態によると、本開示は、ヒトEGFRvIIIに結合するが、他の種由来のEGFRvIIIには結合しない、本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体を提供する。本開示はまた、ヒトEGFRvIII及び1つ以上の非ヒト種に由来するEGFRvIIIに結合する、抗EGFRvIII抗体も提供する。例えば、本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体は、ヒトEGFRvIIIに結合してもよく、場合によっては、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、スナネズミ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ラクダ、カニクイザル、マーモセット、アカゲザル又はチンパンジーのEGFRvIIIのうちの1つ以上にも結合してもよいか、又は結合しなくてもよい。ある特定の例示的な実施形態によると、ヒトEGFRvIII及びカニクイザル(例えば、Macaca fascicularis)EGFRvIIIに特異的に結合する抗EGFRvIII抗体が提供される。本開示の他の抗EGFRvIII抗体は、ヒトEGFRvIIIには結合するが、カニクイザルEGFRvIIIには結合しないか、又は弱くしか結合しない。
ある特定の実施形態によると、本開示は、ヒトEGFRvIIIに結合するが、他の種由来のEGFRvIIIには結合しない、本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体を提供する。本開示はまた、ヒトEGFRvIII及び1つ以上の非ヒト種に由来するEGFRvIIIに結合する、抗EGFRvIII抗体も提供する。例えば、本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体は、ヒトEGFRvIIIに結合してもよく、場合によっては、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、スナネズミ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ラクダ、カニクイザル、マーモセット、アカゲザル又はチンパンジーのEGFRvIIIのうちの1つ以上にも結合してもよいか、又は結合しなくてもよい。ある特定の例示的な実施形態によると、ヒトEGFRvIII及びカニクイザル(例えば、Macaca fascicularis)EGFRvIIIに特異的に結合する抗EGFRvIII抗体が提供される。本開示の他の抗EGFRvIII抗体は、ヒトEGFRvIIIには結合するが、カニクイザルEGFRvIIIには結合しないか、又は弱くしか結合しない。
治療用製剤及び投与
本開示は、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲート、すなわち、抗EGFRvIII抗体-テシリンADCを含む医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、及び輸送、送達、忍容性などの改善をもたらす他の薬剤とともに製剤化される。数多くの適切な製剤が、全ての薬剤師に既知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAにおいて見出され得る。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質(カチオン性又はアニオン性)(例えば、LIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad,CA)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、乳剤カルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、並びにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powell et al.”Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311も参照されたい。
本開示は、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲート、すなわち、抗EGFRvIII抗体-テシリンADCを含む医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、及び輸送、送達、忍容性などの改善をもたらす他の薬剤とともに製剤化される。数多くの適切な製剤が、全ての薬剤師に既知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAにおいて見出され得る。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質(カチオン性又はアニオン性)(例えば、LIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad,CA)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、乳剤カルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、並びにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powell et al.”Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311も参照されたい。
患者に投与されるADCの用量は、患者の年齢及び大きさ、標的の疾患、状態、投与経路などに応じて変化し得る。好ましい用量は、典型的には体重又は体表面積に従い計算される。成人患者では、本開示の抗体を、約0.001~約20mg/kg体重、より好ましくは約0.002~約7、約0.003~約5、又は約0.005~約3mg/kg体重で、通常は単回投与で静脈内投与することが有益であり得る。例示的な投与量としては、1ug/kg、3.5ug/kg、7ug/kg、及び10ug/kgが挙げられる。状態の重症度に応じて、治療の頻度及び期間を調整できる。抗EGFRvIII抗体コンジュゲートを投与するための有効な投与量及びスケジュールは、経験的に決定され得るが、例えば、患者の進行は、定期的な評価によってモニタリングされ得、それに応じて用量が調整される。更に投与量の種間スケーリングは、当分野に周知の方法を使用して実施することができる(例えば、Mordenti et al.,1991,Pharmaceut.Res.8:1351)。
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体介在性エンドサイトーシスなど、様々な送達系が既知であり、本開示の医薬組成物を投与するために使用され得る(例えば、Wu et al.,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432を参照されたい)。導入方法としては限定されないが、皮内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路及び経口経路が挙げられる。組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば、注入若しくはボーラス注射によって、上皮若しくは粘膜皮膚内層(mucocutaneous lining)(例えば、口腔粘膜、直腸粘膜及び腸粘膜など)を介した吸収によって投与することができ、かつ他の生物活性剤と一緒に投与することができる。投与は全身性又は局所性であってもよい。したがって、抗EGFRvIII抗体-テシリンADCを対象の身体内に投与するための方法が本明細書に提供され、方法は、ADCを対象の身体内に注射することを含む。いくつかの態様では、ADCは、対象の体内に皮下注射される。いくつかの態様では、ADCは、対象の体内に静脈内注射される。いくつかの態様では、ADCは、対象の体内に筋肉内注射される。
本開示の医薬組成物は、容器内で提供され得る。本開示の医薬組成物は、注射用デバイスで提供され得る。医薬組成物は、標準的な針及びシリンジを用いて皮下送達されてもよく、又は静脈内送達されてもよい。更に皮下送達に関しては、ペン型送達デバイスが、本開示の医薬組成物の送達に容易に応用される。そのようなペン型送達デバイスは、再利用可能であるか、又は使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、概して、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内部の医薬組成物の全てが投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは、容易に廃棄することができ、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換され得る。次に、ペン型送達デバイスは再利用することができる。使い捨てペン型送達デバイスでは、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、医薬組成物がデバイス内部のリザーバ内に保持された事前に充填された状態で販売される。いったんリザーバの医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
多数の再利用可能なペン型及び自動注射装置送達デバイスは、本開示の医薬組成物の皮下送達において用途を見出す。例としては限定されないが、AUTOPEN(商標)(Owen Mumford,Inc.、Woodstock,UK)、DISETRONIC(商標)ペン(Disetronic Medical Systems、Bergdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN 70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis,IN)、NOVOPEN(商標)I、II、及びIII(Novo Nordisk、Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk、Copenhagen,Denmark)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes,NJ)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、及びOPTICLIK(商標)(Sanofi-Aventis、Frankfurt,Germany)が挙げられる。本開示の医薬組成物の皮下送達での用途を有するディスポーザブルペン送達デバイスの例としては、いくつか例を挙げると、SOLOSTAR(商標)ペン(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)、及びKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標)Autoinjector(Amgen、Thousand Oaks,CA)、PENLET(商標)(Haselmeier、Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)、及びHUMIRA(商標)Pen(Abbott Labs、Abbott Park IL)が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の状況では、医薬組成物は、制御放出系で送達され得る。一実施形態では、ポンプを使用してもよい(上記のLanger、Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201を参照されたい)。別の実施形態では、多量体性材料を使用することができる。Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Floridaを参照されたい。更に別の実施形態では、制御放出系を組成物の標的の近傍に配置することができる。したがって全身用量のほんの一部しか必要としない(例えば、Goodson,1984,Medical Applications of Controlled Release、上記、vol.2,pp.115-138を参照されたい)。他の制御放出系は、Langer,1990,Science 249:1527-1533によるレビューにおいて検討されている。
注射可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内、及び筋肉内注射、点滴などのための剤形を含み得る。これらの注射用調製物は、公知の方法によって調製されてもよい。例えば、注射可能な調製物は、例えば、注射に従来使用される無菌水性媒体又は油性媒体に、上述される抗体又はその塩を溶解、懸濁、又は乳化させることによって調製され得る。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースを含有する等張液、及び他の助剤などがあり、これらは、アルコール(例えば、エタノール)、ポリアルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤[例えば、ポリソルベート80、HCO-50(水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50mol)付加物)]などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが採用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用され得る。このようにして調製した注射液は、好ましくは、適切なアンプル中に充填される。
有利に、上述の経口又は非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量を適合させるのに適した単位用量で剤形に調製される。単位用量におけるこのような剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤(アンプル剤)、坐剤などが含まれる。含有される前述の抗体の量は、一般的に単位用量で剤形当たり約5~約500mgであり、特に注射の形態では、上記の抗体は約5~約100mgに含有されることが好ましく、及びその他の剤形に対しては約10~約250mgに含有されることが好ましい。
したがって、本発明は、本発明のADCを対象(例えば、対象は、がんに罹患している)に投与するための方法を含み、方法は、例えば、注射又は本明細書で考察される方法のいずれかによって、ADCを対象の体内に導入する工程を含む。
本発明はまた、容器(例えば、ガラス若しくはプラスチックバイアル、又は静脈内注入バッグなどのバッグ)、あるいは本発明のADCを含むそのようなデバイス、例えば、バレル、プランジャー、及び針を含むシリンジのいずれかも含む。
抗EGFRvIII抗体コンジュゲートの治療的使用
本開示は、その必要のある対象に、テシリンにコンジュゲートされた抗EGFRvIII抗体(例えば、本明細書の表1に記載されるHCVR/LCVR又はCDR配列のいずれかを含む抗EGFRvIII抗体又はADC)を含む抗体-薬物コンジュゲートを含む治療用組成物を投与することを含む方法を含む。治療用組成物は、テシリンにコンジュゲートされた抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片のいずれかと、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含むことができる。
本開示は、その必要のある対象に、テシリンにコンジュゲートされた抗EGFRvIII抗体(例えば、本明細書の表1に記載されるHCVR/LCVR又はCDR配列のいずれかを含む抗EGFRvIII抗体又はADC)を含む抗体-薬物コンジュゲートを含む治療用組成物を投与することを含む方法を含む。治療用組成物は、テシリンにコンジュゲートされた抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片のいずれかと、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含むことができる。
本開示のADCは、とりわけ、EGFRvIIIの発現若しくは活性、又は過剰発現に関連する、又はそれによって媒介される、あるいはEGFRvIIIとEGFRリガンドとの間の相互作用を遮断すること、又は別の方法でEGFRvIIIの活性及び/若しくはシグナル伝達を阻害すること、並びに/又は受容体内在化を促進すること、並びに/又は細胞表面受容体の数を減少させることによって治療可能な、任意の疾患若しくは障害の治療、予防、及び/又は改善に有用である。例えば、本開示のADCは、EGFRvIIIを発現する、及び/又はリガンド媒介性シグナル伝達に応答する腫瘍の治療に有用である。本開示のADCはまた、脳及び髄膜、中咽頭、肺及び気管支樹、消化管、男性及び女性生殖器、筋肉、骨、皮膚及び付属器官、結合組織、脾臓、免疫系、血液形成細胞及び骨髄、肝臓及び尿路、並びに眼などの特殊感覚器官において生じる原発性及び/又は転移性の腫瘍を治療するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本開示のADCは、以下のがんのうちの1つ以上を治療するために使用される:膠芽腫、腎細胞癌、膵癌、頭頸部がん、前立腺がん、悪性神経膠腫、骨肉腫、結腸直腸がん、胃がん(例えば、MET増幅を有する胃がん)、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、滑膜肉腫、甲状腺がん、乳がん(管若しくは管内)、又は黒色腫。
本明細書に記載される治療方法の背景において、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートは、単剤療法として(すなわち、唯一の治療剤として)、又は1つ以上の追加の治療剤(その例は、本明細書の別の箇所に記載されている)と組み合わせて投与されてもよい。
特定の実施形態によると、本開示は、患者においてがんを治療する、腫瘍成長を低減する、及び/又は腫瘍退縮を引き起こすための方法を提供する。本開示の本態様による方法は、第1の抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を単独で、又は第2の抗EGFRvIII抗体若しくはADCと組み合わせて、患者に投与することを含む。第1のADCは、典型的には、抗体又は抗体の抗原結合断片及びテシリンを含み、第1のADCの抗体又は抗原結合断片は、EGFRvIIIに特異的に結合するが、配列番号23の接合EGFRvIIIペプチドにも配列番号24のペプチドにも結合しない(すなわち、第1のADCは、立体構造的EGFRvIII結合抗体を含む)。第2の抗体又はADCが投与される実施形態では、第2の抗体又はADCは、典型的には、抗体又は抗体の抗原結合断片及び細胞毒素を含み、第2の抗体又は抗原結合断片は、EGFRvIIIに特異的に結合し、配列番号23の接合EGFRvIIIペプチド及び/又は配列番号24のペプチドにも結合する(すなわち、第2の抗体又はADCは、EGFRvIII接合ペプチド結合抗体を含む)。2つの別個の抗EGFRvIII ADCが本開示の本態様の文脈で使用される場合、両方のADCは、ある特定の実施形態では、同じ細胞傷害剤を含んでもよく、すなわち、両方が、テシリン、又は同じクラスの細胞傷害剤を含んでもよい。2つの別個の抗EGFRvIII ADCが使用される他の実施形態では、各ADCは、異なる細胞傷害剤及び/又は異なるクラスの細胞傷害剤を含んでもよい。ある特定の実施形態によると、第1のADCの抗体又は抗原結合断片(すなわち、立体構造的EGFRvIII結合抗体)は、配列番号4、6、8、12、14、及び16を含む重鎖及び軽鎖相補性決定領域、又は配列番号2を含む重鎖可変領域及び配列番号10を含む軽鎖可変領域を含む。
併用療法及び製剤
本開示は、本明細書に記載される抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートのいずれかを、1つ以上の追加の治療活性成分と組み合わせて含む組成物及び治療用製剤、並びにその必要のある対象にそのような組み合わせを投与することを含む治療方法を含む。
本開示は、本明細書に記載される抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートのいずれかを、1つ以上の追加の治療活性成分と組み合わせて含む組成物及び治療用製剤、並びにその必要のある対象にそのような組み合わせを投与することを含む治療方法を含む。
本明細書で有用な抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートは、以下からなる群から選択される1つ以上の追加の治療活性成分と共製剤化され、かつ/又は組み合わせて投与され得る:PRLRアンタゴニスト(例えば、抗PRLR抗体又はPRLRの小分子阻害剤)、EGFRアンタゴニスト(例えば、抗EGFR抗体[例えば、セツキシマブ若しくはパニツムマブ]、又はEGFRの小分子阻害剤[例えば、ゲフィチニブ若しくはエルロチニブ])、Her2/ErbB2、ErbB3又はErbB4などの別のEGFRファミリーメンバーのアンタゴニスト(例えば、抗ErbB2[例えば、トラスツズマブ又はT-DM1{KADCYLA(登録商標)}]、抗ErbB3若しくは抗ErbB4抗体、又はErbB2、ErbB3、若しくはErbB4活性の小分子阻害剤)、cMETアンタゴニスト(例えば、抗cMET抗体)、IGF1Rアンタゴニスト(例えば、抗IGF1R抗体)、B-raf阻害剤(例えば、ベムラフェニブ、ソラフェニブ、GDC-0879、PLX-4720)、PDGFR-α阻害剤(例えば、抗PDGFR-α抗体)、PDGFR-β阻害剤(例えば、抗PDGFR-β抗体又は小分子キナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブメシル酸塩又はスニチニブリンゴ酸塩)、PDGFリガンド阻害剤(例えば、抗PDGF-A、-B、-C、又は-D抗体、アプタマー、siRNAなど)、VEGFアンタゴニスト(例えば、アフリベルセプトなどのVEGF-Trap、例えば、US7,087,411を参照されたい(本明細書では、「VEGF阻害融合タンパク質」とも称される)、抗VEGF抗体(例えば、ベバシズマブ)、VEGF受容体の小分子キナーゼ阻害剤(例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、又はパゾパニブ))、DLL4アンタゴニスト(例えば、REGN421などのUS2009/0142354に開示されている抗DLL4抗体)、Ang2アンタゴニスト(例えば、H1H685PなどのUS2011/0027286に開示されている抗Ang2抗体)、FOLH1アンタゴニスト(例えば、抗FOLH1抗体)、STEAP1又はSTEAP2アンタゴニスト(例えば、抗STEAP1抗体又は抗STEAP2抗体)、TMPRSS2アンタゴニスト(例えば、抗TMPRSS2抗体)、MSLNアンタゴニスト(例えば、抗MSLN抗体)、CA9アンタゴニスト(例えば、抗CA9抗体)、ウロプラキンアンタゴニスト(例えば、抗ウロプラキン[例えば、抗UPK3A]抗体)、MUC16アンタゴニスト(例えば、抗MUC16抗体)、Tn抗原アンタゴニスト(例えば、抗Tn抗体)、CLEC12Aアンタゴニスト(例えば、抗CLEC12A抗体)、TNFRSF17アンタゴニスト(例えば、抗TNFRSF17抗体)、LGR5アンタゴニスト(例えば、抗LGR5抗体)、一価CD20アンタゴニスト(例えば、リツキシマブなどの一価抗CD20抗体)、PD-1抗体、PD-L1抗体、CD3抗体、CTLA-4抗体など。本開示の抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートと組み合わせて有益に投与され得る他の薬剤としては、例えば、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、及びサイトカイン阻害剤が挙げられ、例えば、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18などのサイトカイン、又はそれらのそれぞれの受容体に結合する低分子サイトカイン阻害剤及び抗体が挙げられる。
本開示は、本明細書に記載される抗EGFRvIII抗体のいずれかを1つ以上の化学療法剤と組み合わせて含む、組成物及び治療用製剤を含む。化学療法剤の例示としては、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド(Cytoxan(商標));スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)及びウレドーパ(uredopa);アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン及びメチラメラミン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤(anti-adrenal)、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液(folic acid replenisher)、例えば、フォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド(aldophosphamide glycoside);アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル(bestrabucil);ビスアントレン;エダトラキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エルホルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタキセル(Taxol(商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology、Princeton,N.J.)及びドセタキセル(Taxotere(商標)、Aventis Antony France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;及び上述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。この定義には、腫瘍に対するホルモンの作用を制御する、又は阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれ、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston)をはじめとする抗エストロゲン;例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン;並びに上述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。
本開示の抗EGFRvIII抗体コンジュゲートはまた、抗ウイルス剤、抗生物質、鎮痛剤、コルチコステロイド、ステロイド、酸素、抗酸化剤、COX阻害剤、心臓保護剤、金属キレート剤、IFN-ガンマ、及び/又はNSAIDと組み合わせて投与及び/又は共製剤化されてもよい。
追加の治療活性成分、例えば、上記に列記される薬剤又はそれらの誘導体のいずれかは、本開示の抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの投与の直前に、それと同時に、又はその直後に投与されてもよい(本開示の目的で、そのような投与レジメンは、追加の治療活性成分「と組み合わせた」抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの投与とみなされる)。本開示は、本開示の抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートが、本明細書の別の箇所に記載されている追加の治療活性成分のうちの1つ以上と共製剤化される医薬組成物を含む。
投与レジメン
本開示の特定の実施形態によると、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲート(又は抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲート及び本明細書に言及される追加の治療活性剤のいずれかの組み合わせを含む医薬組成物)の複数回用量が、規定の時間経過にわたって対象に投与されてもよい。本開示の本態様による方法は、複数回用量の本開示の抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートを対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与すること」とは、抗EGFRvIII抗体の各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、又は月)をあけた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本開示は、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの単回初回用量、続いて、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの1回以上の二次用量、及び任意選択的に続いて、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの1回以上の三次用量を患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲート(又は抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲート及び本明細書に言及される追加の治療活性剤のいずれかの組み合わせを含む医薬組成物)の複数回用量が、規定の時間経過にわたって対象に投与されてもよい。本開示の本態様による方法は、複数回用量の本開示の抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートを対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与すること」とは、抗EGFRvIII抗体の各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、又は月)をあけた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本開示は、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの単回初回用量、続いて、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの1回以上の二次用量、及び任意選択的に続いて、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの1回以上の三次用量を患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、本開示の抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの投与の時間的な順序を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量である(また「ベースライン用量」とも称される)、「二次用量」は初回用量の後に投与される用量であり、「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初回用量、二次用量、及び三次用量は全て、同じ量の抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートを含有し得るが、概して、投与頻度に関しては互いに異なり得る。しかしながら、ある特定の実施形態では、初回用量、二次用量、及び/又は三次用量に含有される抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの量は、治療経過の間に互いに異なる(例えば、適宜上方又は下方に調整される)。ある特定の実施形態では、2つ以上(例えば、2、3、4、又は5)の用量が、治療レジメンの開始時に「負荷用量」として投与され、その後に続く用量は、より少ない頻度ベースで投与される(例えば、「維持用量」)。
本開示の特定の例示的な実施形態では、各二次用量及び/又は三次用量は、直前の用量の1~26週間後(例えば、1週間後、1週間半後、2週間後、2週間半後、3週間後、3週間半後、4週間後、4週間半後、5週間後、5週間半後、6週間後、6週間半後、7週間後、7週間半後、8週間後、8週間半後、9週間後、9週間半後、10週間後、10週間半後、11週間後、11週間半後、12週間後、12週間半後、13週間後、13週間半後、14週間後、14週間半後、15週間後、15週間半後、16週間後、16週間半後、17週間後、17週間半後、18週間後、18週間半後、19週間後、19週間半後、20週間後、20週間半後、21週間後、21週間半後、22週間後、22週間半後、23週間後、23週間半後、24週間後、24週間半後、25週間後、25週間半後、26週間後、26週間半後、又はそれ以上)に投与される。本明細書で使用される場合、「直前の用量」という語句は、複数回の投与の順序において、介在する用量なくその順序のすぐ次の用量の投与の前に患者に投与される抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの用量を意味する。
本開示の本態様による方法は、抗EGFRvIII抗体-テシリンコンジュゲートの任意の数の二次用量及び/又は三次用量を患者に投与することを含み得る。例えば、ある特定の実施形態では、患者に単回の二次用量のみが投与される。他の実施形態では、2つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれ以上)の二次用量を患者に投与する。同様に、ある特定の実施形態では、患者に単回の三次用量のみが投与される。他の実施形態では、2つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれ以上)の三次用量を患者に投与する。投与レジメンは、特定の対象の生涯にわたって、又はそのような治療がもはや治療上必要とされなくなるか、又は有益でなくなるまで、無期限に行われてもよい。
複数の二次用量を含む実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各二次用量は、直前の用量の1~2週間後又は1~2か月後に患者に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各三次用量は、直前の用量の2~12週間後に患者に投与されてもよい。本開示のある特定の実施形態では、二次及び/又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの過程にわたって変化し得る。投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者のニーズに応じて、医師による治療過程の間に、調節され得る。
本開示は、2~6回の負荷用量が、第1の頻度で患者に投与され(例えば、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、1か月に1回、2か月に1回など)、その後、より少ない頻度ベースで患者に2回以上の維持用量が投与される投与レジメンを含む。例えば、本開示の本態様によると、負荷用量が月に1回の頻度で投与される場合、維持用量は、6週間に1回、2か月に1回、3か月に1回などで、患者に投与され得る。
以下の実施例は、本開示の方法及び組成物をどのように作製及び使用するかの完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図していない。使用した数字に対する正確さを確保するために努力がなされているが、いくつかの実験誤差及び偏差を考慮に入れるべきである。別途示さない限り、分子量は、平均分子量であり、温度は、摂氏であり、圧力は、大気圧又はその付近である。
実施例1.抗EGFRvIII抗体の生成
抗EGFRvIII抗体を、EGFRvIIIの細胞外ドメインを含む免疫原を用いて、VELOCIMMUNE(登録商標)マウス(すなわち、ヒト免疫グロブリン重鎖及びカッパ軽鎖の可変領域をコードするDNAを含む操作マウス)を免疫化することによって得た。
抗EGFRvIII抗体を、EGFRvIIIの細胞外ドメインを含む免疫原を用いて、VELOCIMMUNE(登録商標)マウス(すなわち、ヒト免疫グロブリン重鎖及びカッパ軽鎖の可変領域をコードするDNAを含む操作マウス)を免疫化することによって得た。
抗体の免疫応答を、EGFRvIII特異的免疫測定法によってモニタリングした。所望の免疫応答が得られたときに、脾細胞を採取し、マウス骨髄腫細胞と融合させて、それらの生存性を維持し、ハイブリドーマ細胞株を形成した。ハイブリドーマ細胞株をスクリーニング及び選択して、EGFRvIII特異的抗体を産生する細胞株を同定した。この技法を使用して、例示的なH1H1863N2抗EGFRvIIIキメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメイン及びマウス定常ドメインを有する)を得た。この抗体の可変ドメイン配列は、最初にUS9,475,875に開示されている。この抗体は、本明細書ではREGN1076と称される。REGN1076抗体重鎖のEUインデックス番号付けによって測定される残基297でのアスパラギン(N)が、グルタミン(Q)に変異した、抗体のアグリコシル化バージョン(すなわち、H1H1863N2-N297Q)は、本明細書ではREGN3124と称される。可変領域配列並びに完全重鎖及び軽鎖配列が、以下に提供される。
これとは別に、フコシル化が低減されたREGN1076[「REGN1076(Fuc-)」]を、米国特許出願第2010/0304436A1号(これは、参照によりその全体が具体的に組み込まれる)に「8088」として記載されたCHO宿主細胞株中で調製した。得られた(Fuc-)抗体の質量分析により、元の抗体と比較してコアフコースが除去されたことが確認された。
表1は、本明細書で有用な例示的な抗EGFRvIII抗体の重鎖及び軽鎖可変領域並びにCDRのアミノ酸配列識別子を記載し、一方で、表2は、完全長重鎖及び軽鎖アミノ酸配列の配列識別子を提供する。対応する核酸配列識別子は、表3に記載される。
当業者によって理解されるように、特定のFcアイソタイプを有する抗体は、異なるFcアイソタイプを有する抗体に変換することができる(例えば、マウスIgG1 Fcを有する抗体は、ヒトIgG4を有する抗体に変換することができる、など)が、いずれの場合でも、表1に示される数値識別子によって示される可変ドメイン(CDRを含む)は、同じままであり、結合特性は、Fcドメインの性質に関わらず同一又は実質的に類似していると予想される。
抗体は、EGFRvIII陽性腫瘍細胞中に急速に内部移行することが見出された。本実施例の方法に従って生成された例示的な抗EGFRvIII抗体のある特定の追加の生物学的特性が、以下に記載される実施例において詳細に記載される。
以下の実施例で使用される対照及び比較対照構築物
対照構築物を、比較目的で以下の実験に含んだ。本明細書でCOMPと称される比較対照抗体は、米国特許出願公開第2010/0056762号に開示される「hu806」抗体の、それぞれ配列番号42及び47に対応するアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変ドメインを有する、ヒト化抗EGFRvIII抗体(hIgG1)である。抗体は、ABT-414とも称される。「hu806」抗体は、増幅若しくは過剰発現されるEGFR(配列番号27)の残基311~326(配列番号24)、又はEGFRvIII(配列番号28)の残基44~59に結合することが知られている。COMP-MMAFは、非切断可能なリンカーを介してモノメチルアウリスタチンF(MMAF)にコンジュゲートされたABT-414抗体を指す。
対照構築物を、比較目的で以下の実験に含んだ。本明細書でCOMPと称される比較対照抗体は、米国特許出願公開第2010/0056762号に開示される「hu806」抗体の、それぞれ配列番号42及び47に対応するアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変ドメインを有する、ヒト化抗EGFRvIII抗体(hIgG1)である。抗体は、ABT-414とも称される。「hu806」抗体は、増幅若しくは過剰発現されるEGFR(配列番号27)の残基311~326(配列番号24)、又はEGFRvIII(配列番号28)の残基44~59に結合することが知られている。COMP-MMAFは、非切断可能なリンカーを介してモノメチルアウリスタチンF(MMAF)にコンジュゲートされたABT-414抗体を指す。
対照1932及び対照3892は、アイソタイプ対照抗体である。対照1932は、Fc改変を有さず、対照3892は、N297Q改変を有する。
実施例2.テシリン-抗体のコンジュゲーション及び特徴解析
50mMのHEPES又はPBS、150mMのNaCl、pH7.5中の抗体REGN1076及びREGN3124、並びにアイソタイプ対照抗体の対照1932(Fc改変なし)及び対照3892(N297Q改変を有する)の各々10mg/mLを、37℃で30分間、1mMのジチオスレイトールで処理した。ゲル濾過後(G-25、pH4.5の酢酸ナトリウム)、DMSO(10mg/mL)中のマレイミドリンカーペイロードテシリン(別名、SG3249、Tiberghein et al.,2016,ACS Medicinal Chemistry Letters 7(11):983-987に開示されるように合成)(1.2当量/SH基)を還元抗体に添加し、混合物を1M HEPES(pH7.4)でpH7.0に調整した。コンジュゲートを、サイズ排除クロマトグラフィーによって精製し、滅菌濾過した。タンパク質濃度をUVによって決定し、ペイロード対抗体比を質量分析によって決定した。サイズ排除HPLCにより、使用した全てのコンジュゲートが95%を超えて単量体であったことが確認され、LC-MSにより、0.5%未満の非コンジュゲートリンカーペイロードがあったことが確認された。ペイロード対抗体比が、表4に示される。
50mMのHEPES又はPBS、150mMのNaCl、pH7.5中の抗体REGN1076及びREGN3124、並びにアイソタイプ対照抗体の対照1932(Fc改変なし)及び対照3892(N297Q改変を有する)の各々10mg/mLを、37℃で30分間、1mMのジチオスレイトールで処理した。ゲル濾過後(G-25、pH4.5の酢酸ナトリウム)、DMSO(10mg/mL)中のマレイミドリンカーペイロードテシリン(別名、SG3249、Tiberghein et al.,2016,ACS Medicinal Chemistry Letters 7(11):983-987に開示されるように合成)(1.2当量/SH基)を還元抗体に添加し、混合物を1M HEPES(pH7.4)でpH7.0に調整した。コンジュゲートを、サイズ排除クロマトグラフィーによって精製し、滅菌濾過した。タンパク質濃度をUVによって決定し、ペイロード対抗体比を質量分析によって決定した。サイズ排除HPLCにより、使用した全てのコンジュゲートが95%を超えて単量体であったことが確認され、LC-MSにより、0.5%未満の非コンジュゲートリンカーペイロードがあったことが確認された。ペイロード対抗体比が、表4に示される。
抗体上のテシリンの担持量を判定するために、コンジュゲートを脱グリコシル化し、還元し、LC-MSによって分析した。
このアッセイについて、50μgのコンジュゲートをミリQ水で希釈し、1mg/mLの最終濃度とした。10μLのPNGase F溶液[PNGase F溶液は、150μLのPNGase Fストック(New England Biolabs、カタログ番号P0704L)及び850μLのミリQ水を添加し、よく混合することによって調製された]を希釈コンジュゲート溶液に添加し、次いで37℃で一晩インキュベートした。得られた物質が20mMの最終TCEP濃度を有するように、2.4μLの0.5M TCEPを試料に添加し、次いでこれを50℃で30分間インキュベートした。各試料の10μLをLC-MS(Waters Synat G2-Si)上に注入し、25分かけて0.1mL/分の勾配移動相(20~40%)で溶出した(移動相A:H2O中、0.1%v/v FA、移動相B:アセトニトリル中、0.1%v/v FA)。LC分離を、Waters Acquity BEH C18カラム(1.0×50mM、1.7μM)で実施した。
質量分析スペクトルをデコンボリューションした。識別された軽鎖及び重鎖のピークは、リンカー-ペイロード値=0及び1を有する軽鎖(L)、リンカー-ペイロード値=0、1、2、及び3を有する重鎖(H)を表す。各種の強度値から、ホモ二量体抗体コンジュゲートについて以下の方程式1を使用して、薬物対抗体比(DAR)を計算した。各コンジュゲートのDARが、表4に提供される。
方程式1:
方程式1:
実施例3.EGFRvIIIモノクローナル抗体のBiacore結合速度
抗EGFRvIII抗体のPDBコンジュゲートに対するEGFRvIII結合についての平衡解離定数(KD値)を、Biacore 2000又は3000装置でのリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーアッセイを使用して決定した。Biacoreセンサー表面を、モノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE Healthcare、#BR-1008-39)とのアミンカップリングによって誘導体化して、ヒト定常領域と共に発現された抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲート及び親非改変抗体を捕捉した。Biacore結合研究を、0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05%v/v Surfactant P20(HBS-EPランニング緩衝液)中で実施した。HBS-EPランニング緩衝液中で調製したC末端myc-myc-ヘキサヒスチジンタグと共に発現された異なる濃度(3倍希釈)のヒトEGFRvIII細胞外ドメイン(hEGFRvIII-MMH、配列番号29(600nM~22.2nMの範囲))を、抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲート又は抗体捕捉表面上に、50μL/分の流量で注入した。捕捉された抗体薬物コンジュゲート及びモノクローナル抗体の各々へのhEGFRvIII-MMHの会合を、4分間モニタリングした。その後、hEGFRvIII-MMH解離を、HBS-EPランニング緩衝液中で6~8分間モニタリングした。抗ヒトFc表面を、20mMのH3PO4の注入を使用して再生した。全ての結合速度実験を25℃で実施した。Scrubber 2.0c曲線フィッティングソフトウェアを使用して、リアルタイムセンサーグラムを1:1結合モデルにフィッティングすることによって、速度論的会合(ka)及び解離(kd)速度定数を決定した。全てのセンサーグラムを、対応する分析物センサーグラムから緩衝液注入センサーグラム信号を減算することによって二重参照し、それによって、捕捉表面からの抗体の解離によって引き起こされるアーチファクトを除去した。結合解離平衡定数(KD)及び解離半減期(t1/2)を、以下:
のように速度定数から計算した。
抗EGFRvIII抗体のPDBコンジュゲートに対するEGFRvIII結合についての平衡解離定数(KD値)を、Biacore 2000又は3000装置でのリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーアッセイを使用して決定した。Biacoreセンサー表面を、モノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE Healthcare、#BR-1008-39)とのアミンカップリングによって誘導体化して、ヒト定常領域と共に発現された抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲート及び親非改変抗体を捕捉した。Biacore結合研究を、0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05%v/v Surfactant P20(HBS-EPランニング緩衝液)中で実施した。HBS-EPランニング緩衝液中で調製したC末端myc-myc-ヘキサヒスチジンタグと共に発現された異なる濃度(3倍希釈)のヒトEGFRvIII細胞外ドメイン(hEGFRvIII-MMH、配列番号29(600nM~22.2nMの範囲))を、抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲート又は抗体捕捉表面上に、50μL/分の流量で注入した。捕捉された抗体薬物コンジュゲート及びモノクローナル抗体の各々へのhEGFRvIII-MMHの会合を、4分間モニタリングした。その後、hEGFRvIII-MMH解離を、HBS-EPランニング緩衝液中で6~8分間モニタリングした。抗ヒトFc表面を、20mMのH3PO4の注入を使用して再生した。全ての結合速度実験を25℃で実施した。Scrubber 2.0c曲線フィッティングソフトウェアを使用して、リアルタイムセンサーグラムを1:1結合モデルにフィッティングすることによって、速度論的会合(ka)及び解離(kd)速度定数を決定した。全てのセンサーグラムを、対応する分析物センサーグラムから緩衝液注入センサーグラム信号を減算することによって二重参照し、それによって、捕捉表面からの抗体の解離によって引き起こされるアーチファクトを除去した。結合解離平衡定数(KD)及び解離半減期(t1/2)を、以下:
のように速度定数から計算した。
25℃での抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲート及び抗体に対するhEGFRvIII-MMH結合の結合速度パラメータが、表5に示される。示されるように、親抗体及びそれらの対応する抗体薬物コンジュゲートは、試験した条件下で、hEGFRvIII-MMHと類似の結合KD値を示した。
実施例4.抗EGFRvIII抗体-テシリンADCの細胞殺傷活性
本発明の抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲートの相対的な細胞殺傷能力を決定するために、ヒトEGFRvIIIを発現する細胞株上で細胞殺傷アッセイを実施した。細胞株を開発するために、Plus Reagentを含むLipofectamine LTXを使用して、本明細書でU251MG/hEGFRvIIIと称される、ヒトEGFRvIII(hEGFRvIII;アミノ酸30~297の欠失及び接合グリシン残基の生成を含むアクセッション番号NP_005219.2のアミノ酸1~380、すなわち、配列番号25)を発現するU251細胞(Sigma、#9063001)を作製した。U251株を、完全成長培地(MEMアール塩+10%FBS+1%L-グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシン+1%非必須アミノ酸+ピルビン酸ナトリウム)中で維持した。
本発明の抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲートの相対的な細胞殺傷能力を決定するために、ヒトEGFRvIIIを発現する細胞株上で細胞殺傷アッセイを実施した。細胞株を開発するために、Plus Reagentを含むLipofectamine LTXを使用して、本明細書でU251MG/hEGFRvIIIと称される、ヒトEGFRvIII(hEGFRvIII;アミノ酸30~297の欠失及び接合グリシン残基の生成を含むアクセッション番号NP_005219.2のアミノ酸1~380、すなわち、配列番号25)を発現するU251細胞(Sigma、#9063001)を作製した。U251株を、完全成長培地(MEMアール塩+10%FBS+1%L-グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシン+1%非必須アミノ酸+ピルビン酸ナトリウム)中で維持した。
抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲートのインビトロ細胞傷害性を測定するために、抗体薬物コンジュゲートを用いた6日間の処理後の核数を評価した。U251MG細胞及びU251/hEGFRvIII細胞について、完全成長培地中で、96ウェルプレート(PerkinElmer、#6055308)に3000個の細胞/ウェルで細胞を播種し、5%CO2中37℃で一晩成長させた。細胞生存率曲線については、連続希釈された抗体薬物コンジュゲート及びペイロードを、(毒素濃度に基づいて)100nM~1.5pMの範囲の最終濃度で細胞に添加し、次いで、5%CO2中37℃で6日間インキュベートした。各希釈系列における最後のウェル(未処理ウェル)は、培地単独(ADC)又は培地+0.2%DMSO(ペイロード)のいずれかを含有するブランク対照としての役割を果たし、3倍連続希釈の継続としてプロットした。その後、細胞を、4%ホルムアルデヒド(ThermoFisher、#28908)で固定しながら、3ug/mLのHoechst 33342核染色(ThermoFisher、#H3570)で処理し、画像をOpera Phenix(PerkinELmer)で取得した。核数を、Harmony画像分析ソフトウェア(PerkinELmer)を介して決定し、細胞生存率を、未処理(100%生存)細胞に対する割合として表した。IC50値を、10点の用量応答曲線にわたる4パラメータロジスティック方程式を使用して決定した(GraphPad Prism)。最大殺傷%を、以下のように、各被験物質について決定した:100-最小生存率。各被験物質のIC50値及び最大殺傷%は、表6に示される。
表6に要約されるように、抗EGFRvIII抗体-薬物コンジュゲートのREGN3124-テシリン及びREGN1076-テシリン(REGN3124のグリコシル化バージョン)は、細胞生存率を低減し、IC50値は、U251MG/hEGFRvIII細胞において、REGN3124-テシリンについては33pM、及びREGN1076-テシリンについては84pMであった。REGN3124-テシリン及びREGN1076-テシリンは、親U251MG細胞を殺傷し、IC50値は、REGN3124-テシリンについては2.6nM、及びREGN1076-テシリンについては4.9nMであった。同様にコンジュゲートされたアイソタイプ対照抗体の対照3892-テシリンは、細胞生存率を低減し、IC50値は、U251MG/hEGFRvIII細胞において3.9nM、及びU251MG親細胞において1.8nMであった。テシリンの遊離ペイロード(SG3199)は、10pMのIC50値でU251MG/hEGFRvIII細胞を殺傷し、2pMのIC50値でU251MG親細胞を殺傷した。
比較対照MMAFペイロードにコンジュゲートされたREGN1076(REGN1076-MMAF)も、細胞傷害性について試験した。他の試験された抗EGFRvIII ADCと同様に、REGN1076-MMAFは、47pMのIC50値でU251MG/hEGFRvIII細胞を殺傷した。抗EGFRvIII ADC REGN1076-MMAFは、親U251MG細胞において52nMのIC50値で弱い細胞傷害性を示した。MMAFに対する非結合の同様にコンジュゲートされたアイソタイプ対照抗体(対照1932-MMAF)は、100nMを超えるIC50で、全ての試験された株において弱い細胞傷害性を示した。
ADCによるバイスタンダー殺傷は、細胞傷害性ペイロードが標的細胞から放出され、次いで周囲の抗原陰性(バイスタンダー)細胞によって取り込まれるときに起こり得る。REGN3124-テシリン及びREGN1076-テシリンによる潜在的なバイスタンダー殺傷を評価するために、U251MG/hEGFRvIII細胞をCellTrace(商標)Far red(Thermo Fisher、#C34564)で予め標識した。1500個の細胞/ウェルの遠赤色標識U251MG/hEGFRvIII細胞及び1500個の細胞/ウェルの非標識U251MG細胞の1:1の共培養物を、ADC又は遊離ペイロードM31のいずれかと、ある範囲の濃度(100nM~1.5pM)で6日間インキュベートした。その後、細胞を、4%ホルムアルデヒド(ThermoFisher、#28908)で固定しながら、3ug/mLのHoechst 33342核染色(ThermoFisher、#H3570)で処理した。画像をOpera Phenix Microscope(PerkinELmer)で取得した。全ての細胞を、Hoechst標識核によって同定し、細胞数を、Harmony画像分析ソフトウェア(PerkinELmer)を介して、遠赤色陽性U251MG/hEGFRvIII細胞(共培養中のU251)及び遠赤色陰性親U251MG細胞集団に分離した。細胞生存率を各細胞集団について別々に決定し、未処理(100%生存)細胞に対する割合として表した。IC50及び最大殺傷%値を、前述したように決定し、表6に要約した。
REGN3124-テシリン及びREGN1076-テシリンは、それぞれ43pM及び82pMのIC50値で、共培養物からのU251MG/hEGFRvIII細胞を殺傷し、殺傷は、U251MG/hEGFRvIII単培養物で観察されたものと類似していた。REGN3124-テシリン及びREGN1076-テシリンはまた、それぞれ28pM及び59pMのIC50値で、共培養物からのU251MG親細胞を殺傷し、これらのADCによるバイスタンダー殺傷活性を示唆している。非結合ADCの対照3892-テシリンは、それぞれ4.0nM及び2.4nMのIC50値で、U251MG/hEGFRvIII及びU251MG親細胞を殺傷した。
比較対照MMAFペイロードにコンジュゲートされたREGN1076(REGN1076-MMAF)も、バイスタンダー活性について試験した。REGN1076-MMAFは、15pMのIC50値で、共培養物からのU251MG/hEGFRvIII細胞に対する強力な細胞傷害性を示した。テシリンコンジュゲートとは対照的に、REGN1076-MMAFは、28nMのIC50値で、共培養物からのU251親細胞において弱い細胞傷害性であった。MMAFにコンジュゲートされた非結合ADC(対照1932-MMAF)は、共培養アッセイにおいて、100nM未満のIC50値で弱い細胞傷害性であった。
実施例5.ヒト上皮成長因子受容体バリアント(hEGFRvIII)上の抗EGFRvIII抗体の水素/重水素(H/D)交換ベースのエピトープマッピング
REGN3124と相互作用する上皮成長因子受容体バリアント3(hEGFRvIII ECD(L25-A380).mmH(配列番号29)、付録のアミノ酸配列)のアミノ酸残基を決定するために、水素-重水素交換質量分析(HDX-MS)を実施した。HDX-MS方法の概要説明は、例えば、Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2):252-259、及びEngen and Smith(2001)Anal.Chem.73:256A-265Aに記載されている。
REGN3124と相互作用する上皮成長因子受容体バリアント3(hEGFRvIII ECD(L25-A380).mmH(配列番号29)、付録のアミノ酸配列)のアミノ酸残基を決定するために、水素-重水素交換質量分析(HDX-MS)を実施した。HDX-MS方法の概要説明は、例えば、Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2):252-259、及びEngen and Smith(2001)Anal.Chem.73:256A-265Aに記載されている。
HDX-MS実験を、重水素標識及びクエンチングのための、Leaptec HDX PALシステム、試料消化及び添加のための、Waters Acquity M-Class(Auxiliary solvent manager)、解析勾配のための、Waters Acquity M-Class(μBinary solvent manager)、及びペプチド質量測定のための、Thermo Q Exactive HF質量分析器からなる、統合HDX/MSプラットフォームで実施した。
標識溶液を、pD7.0でD2O中のPBS緩衝液(10mMリン酸緩衝液、140mM NaCl、及び3mM KCl、25℃でpH7.4と同等)として調製した。重水素標識については、10μLのEGFRvIII(mycヒスチジンタグを有するEGFRvIII細胞外ドメイン(L25-A380)、配列番号29、66μM)、又は1:0.6のモル比でREGN3124と予混合されたEGFRvIII(Ag-Ab複合体)を、様々な時点(例えば、非重水素化対照は0秒、重水素標識は5分、20分、及び80分)に90μLのD2O標識溶液と20℃でインキュベートした。時点の各々について、実験を二連で実施した。100μLの予め冷却されたクエンチ緩衝液(0.5M TCEP-HCl、8M尿素、及び1%ギ酸)を100μLの試料に添加することによって、重水素化反応をクエンチした。混合試料を20℃で5分間インキュベートした。次いで、クエンチされた試料を、オンラインペプシン/プロテアーゼXIII消化用のWaters HDX Managerに注入した。消化ペプチドを、1.0mm×50mm C8カラム(NovaBioassays)上に捕捉し、10%~32%B(移動相A:水中0.5%ギ酸、移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)の13分の勾配分離によって分離した。分離されたペプチドを、LC-MS/MSモード又はLC-MSモードでQ Exactive HF質量分析によって解析した。
非重水素化EGFRvIII試料のLC-MS/MSデータを、EGFRvIII及びその無作為化配列を含むデータベースに対して、非特異的酵素消化についてのデフォルトパラメータを用いたByonic検索エンジン(タンパク質指標)を使用して検索した。共通ヒトグリカンのリストは、潜在的な可変修飾として定義される。次いで特定されたペプチドのリストを、全ての重水素化試料からのLC-MSデータと一緒に、HDX Workbenchソフトウェア(バージョン3.3)にインポートして、3つのHDX時点の各複製における個々のペプチドの重水素取り込みを計算した。
所与のペプチドについて、スペクトルのセントロイド質量(強度加重平均質量)を、最初に非重水素化(0秒)対照について計算する。抗原及びAg-Ab複合体の非重水素化対照の平均セントロイド質量は、0%重水素組み込みの質量(0%Dの質量)とみなされる。各重水素化試料について、絶対D取り込みは、重水素化試料のセントロイド質量及び0%Dの質量の質量差として定義される。重水素組み込みパーセント(%D)は、セントロイド質量を0及び100%Dの質量と比較することによって決定される(N-2重水素原子とN-2水素原子との間の質量差の80%として定義される最大D取り込み質量シフトであって、Nは、ペプチド中の非プロリンアミノ酸の数に等しい)。
各ペプチドについて、絶対D取り込み値及び%D値を、各HDX時点の2つの複製について個別に計算した。各HDX時点について、重複する絶対D取り込み値及び%D値を抗原及びAg-Ab複合体について平均化した。次いで、5分及び20分のHDX時点における%D値の平均を、「抗原%D」又は「Ag-Ab%D」として定義される、抗原又はAg-Ab複合体についての単一の%D値として提示する。抗原%DとAg-Ab%Dとの間の差を、所与のペプチドについての、抗原及びAg-Ab複合体を比較する重水素組み込みの全体的な変化を表すデルタ%D(Δ%)として定義する。
hEGFRvIII由来の合計200個のペプチドを、hEGFRvIII単独及びREGN3124試料を含む複合体のhEGFRvIIIの両方から同定し、これは、hEGFRvIIIの84%の配列カバレッジを表していた。重水素取り込みの割合において5%超の減少を呈した任意のペプチドを、有意に保護されたものとして定義した(Δ%D<-5%)。hEGFRvIII上のアミノ酸64~82 GPCRKVCNGIGIGEFKDSL(配列番号26)に対応するペプチドは、REGN3124によって有意に保護された。
実施例6.抗EGFRvIII抗体-テシリンADCは、EGFRvIIIトランスフェクト多形性膠芽腫細胞株異種移植片に対して有意な抗腫瘍有効性を示す
REGN1076-テシリン及びREGN3124-テシリンADCの抗腫瘍有効性を、インビトロ培養後に標的の内因性発現が失われるため、EGFRvIIIを発現するようにトランスフェクトされた膠芽腫細胞株異種移植片モデルで最初に評価した。評価した第1のモデルは、U251/EGFRvIIIであり、腫瘍を、10×106個の細胞をマトリゲルと1:1で混合したものを雄のSCIDマウスの右脇腹上に皮下移植することによって定着させた。腫瘍を、処置開始前、移植の約30日後に約130mm3まで成長させた。U87/EGFRvIIIにおけるADCの有効性も評価し、腫瘍を、3×106個の細胞を雄のSCIDマウスの右脇腹上に皮下移植することによって定着させた。U87/EGFvIII腫瘍を、処置開始前、移植の約25日後に約190mm3まで成長させた。マウスを7~8匹の群に無作為化し、単回投与の試験ADC又は対照ADCで処置した。処置後60~70日間、腫瘍成長をモニタリングした。
REGN1076-テシリン及びREGN3124-テシリンADCの抗腫瘍有効性を、インビトロ培養後に標的の内因性発現が失われるため、EGFRvIIIを発現するようにトランスフェクトされた膠芽腫細胞株異種移植片モデルで最初に評価した。評価した第1のモデルは、U251/EGFRvIIIであり、腫瘍を、10×106個の細胞をマトリゲルと1:1で混合したものを雄のSCIDマウスの右脇腹上に皮下移植することによって定着させた。腫瘍を、処置開始前、移植の約30日後に約130mm3まで成長させた。U87/EGFRvIIIにおけるADCの有効性も評価し、腫瘍を、3×106個の細胞を雄のSCIDマウスの右脇腹上に皮下移植することによって定着させた。U87/EGFvIII腫瘍を、処置開始前、移植の約25日後に約190mm3まで成長させた。マウスを7~8匹の群に無作為化し、単回投与の試験ADC又は対照ADCで処置した。処置後60~70日間、腫瘍成長をモニタリングした。
実験結果:
U251/EGFRvIII異種移植片担持マウスにおける初期研究は、2.5又は5ug/kgのPBDペイロードを送達するように設計された単回投与後のREGN1076-テシリン及びREGN3124-テシリン抗EGFRvIII ADCの活性を評価した(表8)。対照-テシリン又は対照-N297Q-テシリンADCで処置した異種移植片の成長は、ビヒクル対照処置腫瘍と比較して有意に遅延しなかった。しかしながら、研究の過程にわたって、2.5ug/kgのペイロード用量のREGN1076-テシリン又はREGN3124-テシリンADCで処置した腫瘍において、腫瘍成長の有意な遅延が観察された。5ug/kgのPBDペイロードを送達したより高いADC用量は、対照処置と比較して更に大きな抗腫瘍効果を有した。REGN3124-テシリンADCは、同等の用量レベルでのREGN1076-テシリンと比較して、より持続的な抗腫瘍効果をもたらした。全体として、全ての抗EGFRvIII処置群は、投与後約60日目に研究が完了するまで生存した。体重に関連する処置は観察されず、全ての群は、研究の過程にわたって体重の約10~15%の増加が観察された。
U251/EGFRvIII異種移植片担持マウスにおける初期研究は、2.5又は5ug/kgのPBDペイロードを送達するように設計された単回投与後のREGN1076-テシリン及びREGN3124-テシリン抗EGFRvIII ADCの活性を評価した(表8)。対照-テシリン又は対照-N297Q-テシリンADCで処置した異種移植片の成長は、ビヒクル対照処置腫瘍と比較して有意に遅延しなかった。しかしながら、研究の過程にわたって、2.5ug/kgのペイロード用量のREGN1076-テシリン又はREGN3124-テシリンADCで処置した腫瘍において、腫瘍成長の有意な遅延が観察された。5ug/kgのPBDペイロードを送達したより高いADC用量は、対照処置と比較して更に大きな抗腫瘍効果を有した。REGN3124-テシリンADCは、同等の用量レベルでのREGN1076-テシリンと比較して、より持続的な抗腫瘍効果をもたらした。全体として、全ての抗EGFRvIII処置群は、投与後約60日目に研究が完了するまで生存した。体重に関連する処置は観察されず、全ての群は、研究の過程にわたって体重の約10~15%の増加が観察された。
REGN1076-テシリンADC及びREGN3124-テシリンADCの活性も、U87/EGFRvIII腫瘍異種移植片モデルにおいて評価した(表9)。ここで、2.5ug/kgのPBDペイロードを送達した用量での、REGN1076-テシリン及びREGN3124-テシリンADCの単回投与を比較した。このモデルは、非常に急速な成長を示し、腫瘍が研究エンドポイントに達したため、ビヒクル対照で処置した動物を投与の10日後に安楽死させた。対照-テシリン又は対照-N297Q-テシリンADCは、腫瘍成長のある程度の遅延を媒介したが、全ての腫瘍は成長し、腫瘍が研究エンドポイントに達したため、動物を投与の24日後に安楽死させた。2.5ug/kgのPBDペイロードを送達したREGN1076-テシリン及びREGN3124-テシリンの両方が、腫瘍異種移植片の有意かつ持続的な退縮を媒介した。全ての抗EGFRvIII処置動物は、投与後70日目に研究が完了するまで生存した。REGN1076-テシリンにおける単一の腫瘍は、研究終了に向かって再成長を示した。REGN3124-テシリンで処置した全ての腫瘍は、抑制されたままであった。体重に関連する処置は観察されず、全ての群は、研究の過程にわたって体重の約5%の増加が観察された。
実施例7.抗EGFRvIII抗体-テシリンADCは、同所性に配置されたEGFRvIII陽性多形性膠芽腫患者由来の異種移植片に対して有意な抗腫瘍有効性を示す
脳に同所性に配置したGBM腫瘍に対する抗EGFRvIII ADCの有効性を評価するために、頭蓋内GBM6(高くかつ均一なEGFRvIII発現)又はGBM59(中程度かつ不均一なEGFRvIII発現)患者由来の異種移植片(PDX)腫瘍を、3×105個のPDX細胞の注射によって定着させた。頭蓋内注射を、3mmの深さで、前頂の1mm前側及び2mm外側で実施した。全ての同所性GBM PDX研究は、Translational Drug Development Inc.によって実施された。同所性GBM6 PDXを14+-1日間定着させ、GBM59 PDXを25+-1日間定着させた後、マウスを7~8匹の群に無作為化し、試験ADC又は対照ADCの単回投与で処置した。マウスを、周囲罹患(peri-morbidity)の兆候について約90日間モニタリングし、瀕死状態に達する前に安楽死させた。
脳に同所性に配置したGBM腫瘍に対する抗EGFRvIII ADCの有効性を評価するために、頭蓋内GBM6(高くかつ均一なEGFRvIII発現)又はGBM59(中程度かつ不均一なEGFRvIII発現)患者由来の異種移植片(PDX)腫瘍を、3×105個のPDX細胞の注射によって定着させた。頭蓋内注射を、3mmの深さで、前頂の1mm前側及び2mm外側で実施した。全ての同所性GBM PDX研究は、Translational Drug Development Inc.によって実施された。同所性GBM6 PDXを14+-1日間定着させ、GBM59 PDXを25+-1日間定着させた後、マウスを7~8匹の群に無作為化し、試験ADC又は対照ADCの単回投与で処置した。マウスを、周囲罹患(peri-morbidity)の兆候について約90日間モニタリングし、瀕死状態に達する前に安楽死させた。
実験結果:
同所性GBM6 PDX腫瘍担持マウスを用いた初期研究(研究A)では、ビヒクルで処置したマウスは、急速に悪化する臨床兆候を示し、8匹のうち7匹のマウスを、処置の30日以内に安楽死させた(表10)。アイソタイプ対照ADCは、いかなる臨床的効果ももたらさず、この群のマウスを、腫瘍によって誘導された過度の罹患(per-morbidity)により迅速に安楽死させた。対照群で観察された短い25日及び26.5日の生存中央値とは対照的に、7ug/kgペイロード用量でのREGN3124-テシリン(DAR 3.4)を用いた処置は、生存の非常に有意な延長をもたらした。8匹のうち5匹のマウスが投与後94日目の最終観察時点まで生存したため、抗EGFRvIII-テシリンADC群の生存中央値は得られなかった。
同所性GBM6 PDX腫瘍担持マウスを用いた初期研究(研究A)では、ビヒクルで処置したマウスは、急速に悪化する臨床兆候を示し、8匹のうち7匹のマウスを、処置の30日以内に安楽死させた(表10)。アイソタイプ対照ADCは、いかなる臨床的効果ももたらさず、この群のマウスを、腫瘍によって誘導された過度の罹患(per-morbidity)により迅速に安楽死させた。対照群で観察された短い25日及び26.5日の生存中央値とは対照的に、7ug/kgペイロード用量でのREGN3124-テシリン(DAR 3.4)を用いた処置は、生存の非常に有意な延長をもたらした。8匹のうち5匹のマウスが投与後94日目の最終観察時点まで生存したため、抗EGFRvIII-テシリンADC群の生存中央値は得られなかった。
同所性に配置されたGBM6 PDX腫瘍を担持するマウスにおいて、第2の研究(研究B)を開始した(表11)。この場合もやはり、媒介されたアイソタイプ対照ADCは、ビヒクル処置マウスと比較して生存を延長せず、両方の群の生存中央値は20日近くであり、生存したマウスはいなかった。REGN3124-テシリン(DAR 3.4)は、3.5及び7ug/kgのペイロード用量レベルの両方で生存を延長したが、より高い用量は、処置後95日目の研究完了まで生存するより多くのマウス(8匹のうち5匹)をもたらした。REGN3124-テシリン(DAR 1.9)は、REGN3124-テシリン(DAR 3.4)に対して同様に有効であり、生存中央値は処置後77日であり、研究終了まで生存したマウスは8匹のうち4匹であった。腫瘍によって誘導された周囲罹患(peri-morbidity)を示すマウスにおいて、動物体重の急速な悪化が観察された。対照的に、長期生存を示したREGN3124-テシリンで処置した動物は、処置後の観察期間の過程にわたって関連する10~15%の体重の増加を示した。
REGN3124-テシリンの有効性も、同所性に配置されたGBM59 PDX腫瘍に対して評価した(表12)。本研究(研究C)では、ビヒクルで処置した8匹全てのマウスが、30日間で、腫瘍負荷で死んだ。アイソタイプ対照ADCは、ビヒクル対照と比較して生存の部分的な延長を媒介したが、全てのマウスを、処置後42日で周囲罹患(peri-morbidity)により安楽死させ、32.5日の生存中央値をもたらした。GBM6モデルについては、REGN3124-テシリンの単回の7ug/kgのペイロード用量を受けたマウスにおいて、生存の非常に有意な延長が観察された。DAR 1.9及びDAR 3.4を有するREGN3124-テシリンは、処置後94日目に研究が完了するまで生存する8匹のうち7匹のマウスをもたらし、したがって、これらの群における生存期間中央値は得られなかった。本研究では、DAR 3.4 ADCと比較してDAR 1.9 REGN3124-テシリンで処置したマウスにおいて、あまり堅固ではない体重増加が観察された。研究Cのマウスからの脳を様々な時点で、特に、明らかな疾患、体重減少、若しくは他の臨床的尺度によりマウスを安楽死させたとき、又は処置後94日目の研究の完了時に採取した。組織学的分析を実施した。REGN3124-テシリンで処置したマウス由来の脳のいずれにおいても、GBM59細胞は見られなかった。同様の結果がGBM6 PDX研究(研究A)で見られた。その後の免疫組織化学により、GMB59 PDXがEGFRvIIIの中程度かつ不均一な発現を示したことが示された。
実施例8.REGN1076-テシリン及びREGN3124-テシリンADCは、EGFRvIII陽性多形性膠芽腫患者由来の異種移植片に対して有意な抗腫瘍有効性を示す
多形性膠芽腫の腫瘍生物学を表すEGFRvIIIの内因性発現を有する患者由来の異種移植片を使用して、REGN1076-テシリン及びREGN3124-テシリンADCの有効性を更に調べた。GBM PDX研究は、Translational Drug Development Inc.によって実施された。GBM6又はGBM59 PDXの皮下腫瘍を、約50mgのPDX断片をヌードマウスの脇腹に移植することによって定着させた。腫瘍体積が移植後16~18日目に約125mm3に達すると、マウスを7~8匹の群に無作為化し、3.5又は7ug/kgのピロロベンゾジアゼピン(PBD)ペイロード用量のいずれかに等しい用量を送達した試験ADC又は対照ADCの単回投与で処置した。処置後60日間、腫瘍成長をモニタリングした。
多形性膠芽腫の腫瘍生物学を表すEGFRvIIIの内因性発現を有する患者由来の異種移植片を使用して、REGN1076-テシリン及びREGN3124-テシリンADCの有効性を更に調べた。GBM PDX研究は、Translational Drug Development Inc.によって実施された。GBM6又はGBM59 PDXの皮下腫瘍を、約50mgのPDX断片をヌードマウスの脇腹に移植することによって定着させた。腫瘍体積が移植後16~18日目に約125mm3に達すると、マウスを7~8匹の群に無作為化し、3.5又は7ug/kgのピロロベンゾジアゼピン(PBD)ペイロード用量のいずれかに等しい用量を送達した試験ADC又は対照ADCの単回投与で処置した。処置後60日間、腫瘍成長をモニタリングした。
実験結果:
ビヒクルで処置したGBM6 PDX腫瘍担持マウスでは、急速な腫瘍成長が観察され、腫瘍は、処置の18日後、研究エンドポイントに達した。アイソタイプ対照-テシリンADCは、腫瘍成長のわずかな遅延のみを媒介し、腫瘍は、処置後22日目に研究エンドポイントに達した。ビヒクル及び対照処置腫瘍とは対照的に、抗EGFRvIII ADCは、非常に有意かつ持続的な腫瘍退縮を媒介した(表13)。GBM6モデルでは、REGN1076-テシリン又はREGN3124-テシリンからの3.5ug/kgのペイロード用量は、概して、同等の抗腫瘍有効性を有し、8匹のうち5匹及び8匹のうち4匹の動物が、処置後60日目の研究の完了時に腫瘍を有していなかった。7ug/kgのPBDペイロードを送達したREGN1076-テシリン又はREGN3124-テシリン処置は、より大きくかつ持続的な有効性をもたらし、8匹のうち7匹及び8匹のうち8匹が、処置の60日後の研究の完了時に腫瘍を有していなかった。処置に関連する体重減少は観察されず、動物の体重は、研究の過程にわたって約15%増加した。
ビヒクルで処置したGBM6 PDX腫瘍担持マウスでは、急速な腫瘍成長が観察され、腫瘍は、処置の18日後、研究エンドポイントに達した。アイソタイプ対照-テシリンADCは、腫瘍成長のわずかな遅延のみを媒介し、腫瘍は、処置後22日目に研究エンドポイントに達した。ビヒクル及び対照処置腫瘍とは対照的に、抗EGFRvIII ADCは、非常に有意かつ持続的な腫瘍退縮を媒介した(表13)。GBM6モデルでは、REGN1076-テシリン又はREGN3124-テシリンからの3.5ug/kgのペイロード用量は、概して、同等の抗腫瘍有効性を有し、8匹のうち5匹及び8匹のうち4匹の動物が、処置後60日目の研究の完了時に腫瘍を有していなかった。7ug/kgのPBDペイロードを送達したREGN1076-テシリン又はREGN3124-テシリン処置は、より大きくかつ持続的な有効性をもたらし、8匹のうち7匹及び8匹のうち8匹が、処置の60日後の研究の完了時に腫瘍を有していなかった。処置に関連する体重減少は観察されず、動物の体重は、研究の過程にわたって約15%増加した。
1.9及び3.4の薬物:抗体比(DAR)を有するREGN3124-テシリンADCの相対効果を、GBM59腫瘍担持マウスにおいて評価した。ビヒクルADC及び対照ADCで処置したマウスの急速な腫瘍成長が、この場合もやはり観察され、これらの群の両方が、処置の19日後に研究エンドポイントに達した(表14)。3.5ug/kgのPBD用量では、REGN3124-テシリン(DAR 3.4)は、中程度の抗腫瘍効果を媒介し、腫瘍は、処置後30日目に研究エンドポイントに達した。REGN3124-テシリン(DAR 1.9)も活性であり、腫瘍は、この薬剤を用いた処置後51日目に研究エンドポイントに達した。他の研究と一致して、7ug/kgのペイロード用量を送達したREGN3124-テシリンADC処置は、GBM59腫瘍成長のより大きくかつより持続的な阻害をもたらした。この用量では、REGN3124-テシリン(DAR 1.9)は、60日目の研究の完了時に7つのうち3つの腫瘍が50mm3未満という結果になり、一方、REGN3124-テシリン(DAR 3.4)は、研究の完了時に7つのうち5つの腫瘍が50mm3未満という結果になった。処置に関連する体重減少は観察されず、動物の体重は、研究の過程にわたって約10%増加した。
実施例9.EGFRvIII陽性GBM59 PDX腫瘍担持マウスにおけるREGN3124-テシリンADCの分割用量スケジュールの評価
抗腫瘍有効性に対するREGN3124-テシリンコンジュゲートの様々な用量スケジュールの効果を評価するために、皮下GBM59 PDX腫瘍モデルを使用して研究を実施した。本研究の場合もやはり、Translational Drug Development Inc.によって実施された。皮下腫瘍GBM59 PDXを、約50mgのPDX断片をヌードマウスの脇腹に移植することによって定着させた。腫瘍体積が移植後13日目におよそ125mm3に達すると、マウスを7匹の群に無作為化し、試験ADC又は対照ADCで処置した。アイソタイプ対照ADCを、7ug/kgのPBDペイロードに等しい単回用量で投与した。低用量群の動物は、処置後0及び4日目に1用量当たり1.75ug/kgでADC REGN3124-テシリンコンジュゲートを受け、これは、3.5ug/kgの累積PBD用量をもたらした。更なる群は、累積7ug/kg用量を送達するREGN3124-テシリンを受けた。これは、0、4、及び8日目(2.33ug/kg)、0及び4日目(3.5ug/kg、又は0日目(7ug/kg)に送達した、3×2.33ug/kg、2×3.5ug/kg、又は1×7ug/kgの個々の用量に分割された。処置後60日間、腫瘍成長をモニタリングした。
抗腫瘍有効性に対するREGN3124-テシリンコンジュゲートの様々な用量スケジュールの効果を評価するために、皮下GBM59 PDX腫瘍モデルを使用して研究を実施した。本研究の場合もやはり、Translational Drug Development Inc.によって実施された。皮下腫瘍GBM59 PDXを、約50mgのPDX断片をヌードマウスの脇腹に移植することによって定着させた。腫瘍体積が移植後13日目におよそ125mm3に達すると、マウスを7匹の群に無作為化し、試験ADC又は対照ADCで処置した。アイソタイプ対照ADCを、7ug/kgのPBDペイロードに等しい単回用量で投与した。低用量群の動物は、処置後0及び4日目に1用量当たり1.75ug/kgでADC REGN3124-テシリンコンジュゲートを受け、これは、3.5ug/kgの累積PBD用量をもたらした。更なる群は、累積7ug/kg用量を送達するREGN3124-テシリンを受けた。これは、0、4、及び8日目(2.33ug/kg)、0及び4日目(3.5ug/kg、又は0日目(7ug/kg)に送達した、3×2.33ug/kg、2×3.5ug/kg、又は1×7ug/kgの個々の用量に分割された。処置後60日間、腫瘍成長をモニタリングした。
実験結果:
本研究では、アイソタイプ対照ADCは、ビヒクル対照と比較して腫瘍成長のいかなる遅延も引き起こさず、平均腫瘍体積が研究エンドポイントに達したため、処置後19日目に両方の群を安楽死させた(表15)。2×1.75ug/kgのREGN3124-テシリンを受けた動物では、腫瘍体積の有意な阻害が観察され、全てのマウスは、処置の60日後に研究が完了するまで生存した。7ug/kgの累積PBDペイロード用量をもたらした用量スケジュールの全てが、更なるかつ非常に有意な抗腫瘍効果をもたらした。3×2.33ug/kg PBD用量でREGN3124-テシリンを投与したマウスでは、7匹のうち3匹が、研究の完了時に腫瘍を有しておらず、平均腫瘍体積は、90mm3未満であった。2×3.5ug/kg及び1×7ug/kg PBD用量を送達したREGN3124-テシリンを受けた群では、7匹のうち2匹及び7匹のうち3匹のマウスが、研究の完了時に腫瘍を有しておらず、両方の群の平均腫瘍体積は、5mm3未満であり、これは、本研究におけるREGN3124-テシリンの有意かつ持続的な有効性を示している。処置に関連する体重減少は観察されず、動物の体重は、研究の過程にわたって約10%増加した。
本研究では、アイソタイプ対照ADCは、ビヒクル対照と比較して腫瘍成長のいかなる遅延も引き起こさず、平均腫瘍体積が研究エンドポイントに達したため、処置後19日目に両方の群を安楽死させた(表15)。2×1.75ug/kgのREGN3124-テシリンを受けた動物では、腫瘍体積の有意な阻害が観察され、全てのマウスは、処置の60日後に研究が完了するまで生存した。7ug/kgの累積PBDペイロード用量をもたらした用量スケジュールの全てが、更なるかつ非常に有意な抗腫瘍効果をもたらした。3×2.33ug/kg PBD用量でREGN3124-テシリンを投与したマウスでは、7匹のうち3匹が、研究の完了時に腫瘍を有しておらず、平均腫瘍体積は、90mm3未満であった。2×3.5ug/kg及び1×7ug/kg PBD用量を送達したREGN3124-テシリンを受けた群では、7匹のうち2匹及び7匹のうち3匹のマウスが、研究の完了時に腫瘍を有しておらず、両方の群の平均腫瘍体積は、5mm3未満であり、これは、本研究におけるREGN3124-テシリンの有意かつ持続的な有効性を示している。処置に関連する体重減少は観察されず、動物の体重は、研究の過程にわたって約10%増加した。
実施例10.抗EGFRvIII-テシリンADCの抗EGFRvIII-メイタンシノイドDM1 ADCとの比較
腫瘍を定着させるために、0.5×106個のMMT-EGFRvIII細胞を雌のSCIDマウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍体積が約140mm3に達すると(8日目)、マウスを7匹の群に無作為化し、テシリン又はDM1ペイロードのいずれかを使用して試験ADC及び対照ADCで処置した。薬剤を17日間にわたって3日投与した。移植後61日間、腫瘍成長をモニタリングした。
腫瘍を定着させるために、0.5×106個のMMT-EGFRvIII細胞を雌のSCIDマウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍体積が約140mm3に達すると(8日目)、マウスを7匹の群に無作為化し、テシリン又はDM1ペイロードのいずれかを使用して試験ADC及び対照ADCで処置した。薬剤を17日間にわたって3日投与した。移植後61日間、腫瘍成長をモニタリングした。
次いで、それぞれのEGFRvIII ADCの抗腫瘍有効性を経時的に評価した(図1)。1mg/kgのREGN1076-テシリンADCで処置したマウスでは、研究の継続期間中、完全な腫瘍根絶が観察された。対照-テシリンADCは、一過性の抗腫瘍効果を媒介したが、全ての腫瘍は最終的に、プロトコルエンドポイントの腫瘍体積に向かって急速な進行を示した。REGN1076-テシリンの投与後に観察された有意な有効性とは対照的に、1又は15mg/kgのいずれかで投与したREGN1076-DM1は、腫瘍成長の中程度の遅延のみを誘導し、全ての腫瘍は、プロトコルエンドポイントに向かって急速に進行した。対照DM1 ADCは、ビヒクル対照と比較して効果はなかった。1mg/kg用量レベルでの抗EGFRvIIIの結果は、抗EGFRvIII-メイタンシノイドDM1コンジュゲートと比較して、抗EGFRvIII-テシリンコンジュゲートのより大きな効力を示す。本研究では、いずれの処置も重度の体重減少を誘導しなかった。
実施例11.EGFRvIII陽性腫瘍モデルにおける抗EGFRvIII-テシリンコンジュゲート及びCOMP-MMAF ADCの評価
REGN3124-テシリンADCの活性を、U251/EGFRvIII腫瘍異種移植片モデル及び頭蓋内同所性GBM59 PDXモデルにおいて、比較対照ADC、COMP-MMAF(モノメチルアウリスタチンF、Phillips et al.,2016,Mol Cancer Ther.15(4):661-669に記載される手順に基づいて調製されたアウリスタチンベースのADC、Doronina et al.,2006、Bioconjugate Chem.17:114-124も参照されたい)の活性と同時に評価した。最初の異種移植片研究のために、U251/EGFRvIII腫瘍を、10×106個の細胞をマトリゲルと1:1で混合したものを雄のSCIDマウスの右脇腹上に皮下移植することによって定着させた。腫瘍を、処置開始前、移植の約30日後に約175mm3まで成長させた。マウスを8匹の群に無作為化し、単回投与の試験ADC又は対照ADCで処置した。処置後71日間、腫瘍成長をモニタリングした。
REGN3124-テシリンADCの活性を、U251/EGFRvIII腫瘍異種移植片モデル及び頭蓋内同所性GBM59 PDXモデルにおいて、比較対照ADC、COMP-MMAF(モノメチルアウリスタチンF、Phillips et al.,2016,Mol Cancer Ther.15(4):661-669に記載される手順に基づいて調製されたアウリスタチンベースのADC、Doronina et al.,2006、Bioconjugate Chem.17:114-124も参照されたい)の活性と同時に評価した。最初の異種移植片研究のために、U251/EGFRvIII腫瘍を、10×106個の細胞をマトリゲルと1:1で混合したものを雄のSCIDマウスの右脇腹上に皮下移植することによって定着させた。腫瘍を、処置開始前、移植の約30日後に約175mm3まで成長させた。マウスを8匹の群に無作為化し、単回投与の試験ADC又は対照ADCで処置した。処置後71日間、腫瘍成長をモニタリングした。
脳内に同所性に配置したGBM腫瘍に対するREGN3124-テシリン及びCOMP-MMAF ADCの有効性を評価するために、頭蓋内GBM59 PDX腫瘍を、3×105個のPDX細胞の注射によって定着させた。頭蓋内注射を、3mmの深さで、前頂の1mm前側及び2mm外側で実施した。全ての同所性GBM PDX研究は、Translational Drug Development Inc.によって実施された。同所性GBM59 PDXを25日間定着させた後、マウスを8匹の群に無作為化し、試験ADC又は対照ADCの単回投与で処置した。マウスを、周囲罹患(peri-morbidity)の兆候について94日間モニタリングし、瀕死状態に達する前に安楽死させた。
実験結果:
U251/EGFRvIII異種移植片担持マウスにおける研究は、7ug/kgのPBDペイロードを送達するように設計されたREGN3124-テシリンの活性、並びに1、2.5、及び5mg/kgのADC用量でのCOMP-MMAF ADCの活性を評価した(表16)。アイソタイプ対照を本研究の全ての用量レベルについて含んだが、これらの対照薬剤では中程度の抗腫瘍効果しか観察されなかった。REGN3124-テシリンは、0.53mg/kgのADCの単回投与(7ug/kgのPBDペイロード用量)が異種移植片の持続的な退縮を誘導することができたため、本研究において明らかな抗腫瘍活性を示した。1mg/kgのCOMP-MMAFで処置した腫瘍では、持続的な退縮は観察されなかった。2.5mg/kgのCOMP-MMAFを使用して腫瘍に対する活性が見られたが、投与後71日目の研究の完了時に、REGN3124-テシリンを用いた処置による活性と同様の持続的な活性を達成するために、5mg/kgのCOMP-MMAFが必要であった。本研究の全ての動物が、処置後の観察期間にわたって体重の10%の増加を示した。
U251/EGFRvIII異種移植片担持マウスにおける研究は、7ug/kgのPBDペイロードを送達するように設計されたREGN3124-テシリンの活性、並びに1、2.5、及び5mg/kgのADC用量でのCOMP-MMAF ADCの活性を評価した(表16)。アイソタイプ対照を本研究の全ての用量レベルについて含んだが、これらの対照薬剤では中程度の抗腫瘍効果しか観察されなかった。REGN3124-テシリンは、0.53mg/kgのADCの単回投与(7ug/kgのPBDペイロード用量)が異種移植片の持続的な退縮を誘導することができたため、本研究において明らかな抗腫瘍活性を示した。1mg/kgのCOMP-MMAFで処置した腫瘍では、持続的な退縮は観察されなかった。2.5mg/kgのCOMP-MMAFを使用して腫瘍に対する活性が見られたが、投与後71日目の研究の完了時に、REGN3124-テシリンを用いた処置による活性と同様の持続的な活性を達成するために、5mg/kgのCOMP-MMAFが必要であった。本研究の全ての動物が、処置後の観察期間にわたって体重の10%の増加を示した。
REGN3124-テシリン(DAR 1.9)及びCOMP-MMAF ADCの有効性も、同所性に配置されたGBM59 PDX腫瘍に対して評価した(表17)。本研究では、ビヒクルで処置した8匹全てのマウスが、25日間で、腫瘍負荷で死んだ。アイソタイプ対照-テシリン及び対照MMAF ADCは、ビヒクル対照群と比較して生存を延長しなかった。対照とは対照的に、REGN3124-テシリンは、生存の非常に有意な延長を媒介し、この群の8匹のうち5匹のマウスが、投与後95日目の研究の完了まで生存した。1mg/kgでのCOMP-MMAF ADCは、この群の生存中央値が、5mg/kgでの対照-MMAFと同じであったため、生存の有意な増加を誘導しなかった。より高い5mg/kgのCOMP-MMAF処置は、MMAF対照と比較して生存の程度の増加を誘導したが、全てのマウスは、処置の35日以内に腫瘍負荷で死に、23.5日の生存中央値をもたらした。
非公式配列表
本明細書に開示される配列を列挙する非公式配列表が、以下に提供される。
本明細書に開示される配列を列挙する非公式配列表が、以下に提供される。
本開示は、本明細書に記載される特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。実際に、本開示の種々の修飾は、本明細書に記載されるものに加えて、上記の記述及び付随する図から、当業者に明らかとなるであろう。そのような変更は、添付される特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
Claims (37)
- EGFRvIIIに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、前記抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)内に3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、及びHCDR3)を含む重鎖可変領域(HCVR)と、
配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)内に3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、及びLCDR3)を含む軽鎖可変領域(LCVR)と
を含み、前記抗体が、テシリンにコンジュゲートされている、前記抗体-薬物コンジュゲート(ADC)。 - 抗EGFRvIII抗体又はその抗原結合断片が、
(i)配列番号23の接合ペプチドにも
(ii)配列番号24のペプチドにも
結合しない、請求項1に記載のADC。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、37℃での表面プラズモン共鳴アッセイによって測定された場合、約500nMの、ヒトEGFRvIII単量体についての平衡解離定数(KD)を示す、請求項1又は2に記載のADC。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、37℃での表面プラズモン共鳴アッセイによって測定された場合、約10nM以下の、ヒトEGFRvIII二量体についての平衡解離定数(KD)を示す、請求項1~3のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、表面プラズモン共鳴アッセイによって検出可能なレベルでEGFR二量体に結合しない、請求項1~4のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号4のアミノ酸配列を含むHCDR1、
配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR2、及び
配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3
を含むHCVRと、
配列番号12のアミノ酸配列を含むLCDR1、
配列番号14のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び
配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含むLCVRと
を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載のADC。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号2のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むHCVRと、
配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むLCVRと
を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載のADC。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号2のアミノ酸配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むHCVRと、
配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むLCVRと
を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載のADC。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号2のアミノ酸配列に対して少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むHCVRと、
配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むLCVRと
を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載のADC。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号2のアミノ酸配列を含むHCVRと、
配列番号10のアミノ酸配列を含むLCVRと
を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載のADC。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、完全抗体である、請求項1~10のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号18又は配列番号20のアミノ酸配列を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖が、配列番号22のアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載のADC。
- 薬物対抗体比(DAR)が、約1~約4である、請求項1~15のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体が、N297でアグリコシル化されている、請求項1~16のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体が、EUインデックス番号付けによって決定されるN297Q変異をhIgG1 Fc中に含む、請求項1~11のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号4のアミノ酸配列を含むHCDR1、
配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR2、
配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、
配列番号12のアミノ酸配列を含むLCDR1、
配列番号14のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び
配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含み、前記抗体又は断片の前記重鎖が、アグリコシル化されており、かつN297Q変異を含み、前記抗体又は断片が、テシリンにコンジュゲートされている、請求項1~11のいずれか一項に記載のADC。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号26のアミノ酸配列内の少なくとも1つの残基と相互作用する、請求項1~19のいずれか一項に記載のADC。
- 以下の特徴:
(a)EGFRvIII発現細胞においてインビボでの生存率の低減を示す、
(b)EGFRvIII発現細胞と共培養された非EGFRvIII発現細胞に対するインビボでのバイスタンダー細胞傷害性を示す、
(c)EGFRvIIIを発現する頭蓋内多形性膠芽腫を有するマウスにおいて、生存の延長を示す、
(d)治療関連体重減少の非存在下で、EGFRvIII発現腫瘍を有するマウスにおいて抗腫瘍効果を示す、
(e)患者由来の多形性膠芽腫を有するマウスにおいて、腫瘍退縮を示す、
(f)MMAFにコンジュゲートされた比較対照抗体と比較して、より低い投与量でより大きな殺腫瘍性を示す、及び
(g)腫瘍担持マウスにおいて、抗EGFRvIII-メイタンシノイドADCよりも大きな抗腫瘍効力を示す
のうちの1つ以上を有する、請求項1~20のいずれか一項に記載のADC。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、EGFRvIIIに結合する、請求項1~20のいずれか一項に記載のADCを含む複合体。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載のADCを含む、容器又は注射用デバイス。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載のADC、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 化学療法剤、抗炎症剤、及び鎮痛剤からなる群から選択される1つ以上の追加の治療剤を更に含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- EGFRvIII発現腫瘍に罹患している、その必要のある対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量の請求項1~21のいずれか一項に記載のADC又は請求項24に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- その必要のある対象において、がん若しくは腫瘍を治療する、又は腫瘍成長を低減させる、及び/又は腫瘍退縮を誘発するための方法であって、治療有効量の請求項1~21のいずれか一項に記載のADC又は請求項24に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記がん又は腫瘍が、膠芽腫、乳管癌又は乳管内癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺がん、及び頭頸部の扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 化学療法剤、抗炎症剤、及び鎮痛剤からなる群から選択される1つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項26に記載の方法。
- 抗体又はその抗原結合断片及び細胞毒素を含む第2のADCを投与することを更に含み、前記第2のADCの前記抗体又はその抗原結合断片が、EGFRvIIIに特異的に結合し、配列番号23の接合ペプチド及び/又は配列番号24のペプチドにも結合する、請求項26に記載の方法。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載のADCを対象の身体に投与するための方法であって、前記ADCを前記対象の身体に注射することを含む、前記方法。
- 前記ADCが、前記対象の身体に皮下、静脈内、又は筋肉内注射される、請求項31に記載の方法。
- 前記ADCのHCVRを含む免疫グロブリン及び前記ADCのLCVRを含む免疫グロブリンをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、前記ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で、培養培地中で培養することを含む、請求項1~21のいずれか一項に記載のADCを作製するための方法。
- テシリンを前記免疫グロブリンのうちの1つ以上にコンジュゲートすることを更に含む、請求項33に記載の方法。
- 前記コンジュゲーションが、還元剤の存在下で前記免疫グロブリン鎖を還元すること、及び還元された前記免疫グロブリン鎖と前記テシリンをインキュベートすることによって実施される、請求項34に記載の方法。
- 前記還元剤が、ジチオスレイトールである、請求項35に記載の方法。
- 請求項33~36のいずれか一項からの生成物である、ADC。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63/213,478 | 2021-06-22 | ||
US63/242,929 | 2021-09-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024527235A true JP2024527235A (ja) | 2024-07-24 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11608380B2 (en) | Anti-EGFRvIII antibodies and uses thereof | |
US10683354B2 (en) | Antibody-drug conjugates comprising anti-prolactin receptor (PRLR) antibodies and methods of use thereof to kill PRLR-expressing cells | |
US9545451B2 (en) | Anti-PRLR antibodies and methods for killing PRLR-expressing cells | |
US20180185504A1 (en) | Methods of treating prlr positive breast cancer | |
JP2024527235A (ja) | 抗EGFRvIII抗体薬物コンジュゲート及びその使用 | |
WO2022271722A1 (en) | Anti-egfrviii antibody drug conjugates and uses thereof | |
CN117460749A (zh) | 抗EGFRvIII抗体药物缀合物及其用途 | |
EA040545B1 (ru) | Анти-prlr антитела и их применение |