ES2537777T3 - Composiciones farmacéuticas para inhalación en forma de polvos secos, soluciones o suspensiones - Google Patents

Composiciones farmacéuticas para inhalación en forma de polvos secos, soluciones o suspensiones Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica sólida seca para inhalación que comprende un fármaco, un excipiente soluble que presenta una solubilidad en agua superior a 5 g/l y un surfactante, caracterizada por que: - dicho excipiente soluble comprende leucina que se encuentra presente en una cantidad entre 10% y menos de 100% en peso; - la proporción en peso entre dicho surfactante y dicho fármaco es de entre 0,01 y 10; - el tamaño de partícula de por lo menos 50% de las partículas (X50) de dicho polvo es inferior a 5 μm; - la densidad en masa db de dicho polvo es de entre 0,1 y 0,3 g/cm3; - la densidad de asentamiento dt de dicho polvo es de entre 0,15 y 0,7 g/cm3; - la proporción db/dt es de entre 0,2 y 0,65; en la que dicho excipiente y dicho surfactante no incluyen fosfolípidos.

Description

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Cálculo del número de partículas que pueden alcanzar el pulmón profundo
En el caso de que se considere una dosis de polvos secos para inhalación de 100 µg constituidos de partículas esféricas monodispersadas con una densidad de 1 g/cm3 y con un diámetro geométrico de 2 µm, el número (n) de partículas presentes en dicha masa de polvos puede calcularse con la ecuación siguiente:
(1) n = m/DVi
en la que:
D=densidad del volumen de polvos m=masa de los polvos Vi=volumen de la partícula individual n=número de partículas
Considerando una partícula con un diámetro geométrico igual a 2 µm tal como se ha indicado anteriormente, su volumen individual Vi puede calcularse con la ecuación siguiente:
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con:
m=100 µg Vi=4,19 µm3 D=1 g/cm3, equivalente a 10-6 µg/µm3 n sería equivalente a 2,38x107 partículas.
Una reducción del diámetro de las partículas de 2 µm a 1 µm resultaría en un equivalente de Vi de 0,52 µm3, incrementando de esta manera el número de partículas para los 100 µg descritos para 1,92x108.
Suponiendo que los polvos de 2 µm para los que el número teórico estimado n de partículas se administra en la región respirable de un pulmón humano con una eficiencia comparable a la que puede conseguirse con los inhaladores de polvos secos habituales disponibles en el mercado (aproximadamente 20%), la dosis respirable real es igual a n/5, o 4,76x106.
La superficie pulmonar teórica cubierta por dicha dosis respirable puede calcularse a partir del número de partículas administradas en el pulmón y el área proyectada A sobre un plano de una esfera con un diámetro equivalente al de la partícula. En este caso:
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El área individual A debe multiplicarse por el número de partículas administradas en la región respirable n:
(4) Atot = A x n = 4,76x106x3,14=1,49x107 µm 2≈0,15 cm2
Mediante la utilización del mismo procedimiento para calcular el área cubierta por las partículas de 1 µm con la misma eficiencia de deposición pulmonar, el área sería de:
=3,84x107x0,78=2,99x107 µm 2≈0,30 cm2
Un fraccionamiento de la dosis en partículas más pequeñas con la mitad del diámetro geométrico de las anteriores incrementa en aproximadamente 8 veces el número de partículas administradas en la región respirable, pero conduciría a un recubrimiento del área pulmonar que sólo se duplicaría.
Considerando a continuación el caso de partículas de polvos secos obtenidas mediante la formulación de fármaco activo y excipiente con una técnica habitual como el secado por pulverización en la que el fármaco representa únicamente 1% de la masa total de partículas, lo anterior significaría que una dosis de 100 µg de fármaco debería administrarse en una dosis de 10 mg de polvos.
Todavía considerando partículas esféricas monodispersadas con dg=2 µm, el número n de partículas se calcularía según la ecuación (1) y sería igual a 2,38x109 partículas y 1,92x1010 partículas en el caso de dg=1.
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El cálculo demuestra que en términos teóricos la dilución del fármaco en una matriz de excipiente puede resultar ventajosa ya que conduce a un incremento del área de deposición alcanzada por el fármaco.
También resulta interesante observar que en este cálculo la simulación de polvos secos de densidad intermedia y ligera conduce a un valor equivalente del área de deposición, indicando de esta manera que cualquiera de los dos enfoques tecnológicos resulta viable desde un punto de vista terapéutico.
En general, la utilización de formulaciones para inhalación diluidas resulta preferente en el caso de la terapia local y sistémica a través de los pulmones.
En el caso de terapias locales como la de los broncodilatadores, resulta importante observar que estos fármacos realmente presentan una potencia elevada, es decir, su dosis terapéutica en ocasiones es del orden de unos escasos microgramos, tal como es el caso del formoterol (12 µg una dosis individual) o el carmoterol (1 µg una dosis individual). La diana de estos fármacos está representada por la región bronquial constituida por células de músculo liso. La literatura informa de que la concentración de receptores β2 (la diana para los fármacos broncodilatadores) en una única célula de músculo liso se ha calculado que es del orden de 30.000 a 40.000 receptores en cada célula. Resulta evidente que dicho elevado número de dianas enmascara muy bien la ineficiencia de las formulaciones para inhalación actuales. Un incremento de la eficiencia de deposición pulmonar expresada en términos de cantidad de fármaco administrada y también de superficie cubierta puede conducir a un uso más eficiente de los broncodilatadores a dosis de fármaco significativamente inferiores a las actuales.
También puede utilizarse claramente un enfoque de dilución similar en el caso de la administración pulmonar en la región alveolar, tal como en el caso de corticoesteroides antiinflamatorios o en el caso de terapias sistémicas. En este caso, el punto de referencia está representado por el número de alveolos presentes en el pulmón, que se ha estimado en aproximadamente 480 millones (intervalo de 274 a 790 millones), comparable de esta manera con la administración de una formulación de polvos secos diluida.
Considerando la comparación entre las formulaciones de polvos secos ligeros y de densidad intermedia como composiciones ideales para la administración pulmonar, resulta muy importante considerar el hecho de que la utilización de polvos secos de baja densidad, tal como en los dos casos, generalmente requiere la utilización de inhaladores de dosis única como Aerolizer® o Turbospin®.
En el caso del Aerolizer®, el dispositivo utiliza una cápsula de gelatina de tamaño nº 3 con un volumen interno de 0,3 ml.
De manera similar, en el caso de Turbospin®, la cápsula de gelatina utilizada es de tamaño nº 2 con un volumen interno de 0,37 ml.
Se recomienda generalmente rellenar sólo hasta el 50% del volumen interno disponible de cápsulas de gelatina destinadas a la inhalación.
La utilización de formulaciones de muy baja densidad puede representar, de esta manera, un importante factor limitante en el caso de que estos polvos, tal como describen Tarara et al. (documento US 2005/0074498 A1), presenten unas densidades en masa más preferentes inferiores a 0,05 g/cm3.
En el caso de unos polvos secos muy ligeros con densidad en masa de 0,04 g/cm3, tal como se ha indicado anteriormente para ejemplificar las formulaciones de partículas ligeras, resultaría posible rellenar con sólo 6 y 7,4 mg en cápsulas de gelatina de tamaños de nº 3 y nº 2. Lo anterior representa un factor limitante grave ya que resultará necesario realizar múltiples administraciones en el caso de un volumen de rellenado insuficiente en la cápsula en el caso de que deba administrarse una cantidad elevada de fármacos.
Resulta interesante que los autores de la literatura anterior nunca han evaluado tanto la densidad en masa como la densidad de asentamiento de sus polvos para inhalación sino que omitían o una o la otra en su estudio.
Tarara et al. (documento US 2005/0074498A1) han indicado que la densidad en masa es el parámetro relevante para los polvos secos ligeros para inhalación con una densidad en masa preferente inferior a 0,1 g/cm3.
Edwards et al. (patente US 5.874.064), por otra parte, indicaron que la densidad de asentamiento era el parámetro principal para sus polvos aerodinámicamente ligeros y fijando su límite en 0,4 g/cm3.
Pileer et al. (Pharm. Res. 23(5), mayo de 2006, páginas 931 a 940) produjeron formulaciones de polvos secos mediante secado por pulverización partiendo de una suspensión líquida de fármaco micronizado que se recubrió con lípidos para incrementar la fluidez de los polvos y la aerosolización.
Las formulaciones presentadas por Pilcer muestran valores de la densidad en masa (db) y de la densidad de asentamiento (dt) cuya proporción (db/dt) se encuentra comprendida entre 0,64 y 0,73, que no es muy diferente de
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A continuación se ilustra la invención haciendo referencia a los ejemplos no limitativos siguientes.
Ejemplos
Preparación de la composición seca sólida Tabla 1: composición
Ejemplo
Composición Surfactante/ Principio activo X50 (µm) Densidad en masa db (g/cm3) Densidad de asentamient o dt (g/cm3) db/dt
de referencia 1
Budesónida 1,0% Fumarato de formoterol 0,05% Lactosa 96,95% Tween-80 2% 1,90 2,51 0,16 0,26 0,61
de referencia 2
Budesónida 1,0% Fumarato de formoterol 0,05% Lactosa 96,95% Tween-80 2% 1,90 2,45 0,15 0,25 0,60
de referencia 3
Sulfato de salbutamol 0,3% Lactosa 99,0% Tween-80 0,7% 2,33 2,41 0,10 0,17 0,59
de referencia 4
Sulfato de salbutamol 0,6% Lactosa 98,0% Tween-80 1,4% 2,33 4,20 0,13 0,25 0,52
de referencia 5
Fumarato de formoterol 0,03% Tween-80 0,07% Lactosa 99,9% 2,33 2,64 0,18 0,28 0,64
de referencia 6
BDP 0,5% Tween-20 1,0% Span-20 0,2% NaCl 11,25% Lactosa 87,05% 2,40 2,70 0,11 0,24 0,45
de referencia 7
Budesónida 1,0% Tween-80 2,0% Lactosa 97,0% 2,0 2,89 0,19 0,30 0,64
de referencia 8
Budesónida 1,0% Sulfato de salbutamol 2,5% Tween-80 2,0% Lactosa 94,5% 0,57 2,50 0,19 0,31 0,61
de referencia 9
BDP 0,5% Sulfato de salbutamol 1,2% Tween-20 1,0% Span-20 0,2% NaCl 11,25% Lactosa 85,85% 0,70 2,91 0,10 0,23 0,43
de referencia 10
Sulfato de salbutamol 2,5% Tween-80 2,0% Lactosa 95,5% 0,80 2,89 0,14 0,24 0,58
de referencia 11
Ceftazidima 48,1% Tween-80 9,6% Lactosa 42,3% 0,20 3,37 0,20 0,66 0,30
de referencia 12
BDP 0,5% Tween-20 1,0% Span-20 0,2% NaCl 11,25% Lactosa 87,05% 2,40 3,53 0,12 0,23 0,52
de referencia 13
Budesónida 1,0% Tween-80 2,0% Lactosa 97,0% 2 2,97 0,15 0,25 0,60
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de referencia 14
Budesónida 1,0% Tween-80 2,0% Maltodextrina 97,0% 2 3,96 0,12 0,25 0,46
15
Budesónida 2,0% Tween-80 0,5% L-Leucina 10% Lactosa 87,5% 0,25 2,48 0,12 0,23 0,52
16
Budesónida 1,0% Tween-80 0,5% L-Leucina 10% Lactosa 88,5% 0,50 2,39 0,14 0,27 0,52
17
Fumarato de formoterol 0,08% Tween-80 0,5% L-Leucina 15% Lactosa 84,42% 6,25 2,44 0,16 0,43 0,37
18
Fumarato de formoterol 0,08% Tween-80 0,5% L-Leucina 30% Lactosa 69,42% 6,25 2,64 0,10 0,24 0,43
19
Insulina 10% Tween-80 0,5% L-Leucina 10% Lactosa 79,5% 0,05 3,23 0,18 0,56 0,32
20
Insulina 3,5% Tween-80 0,5% L-Leucina 10% Lactosa 86% 0,143 2,32 0,20 0,58 0,34
21
Ceftazidima 50% Tween-80 0,5% L-Leucina 15% Lactosa 34,5% 0,01 2,96 0,32 0,75 0,43
22
Colistina 40% Tween-80 0,4% L-Leucina 15% Lactosa 44,6% 0,01 2,98 0,15 0,42 0,36
23
Ceftazidima 40% Tween-80 0,4% L-Leucina 30% Lactosa 29,6% 0,01 2,96 0,22 0,70 0,31
24
Ceftazidima 20% Tween-80 0,5% L-Leucina 15% Lactosa 64,5% 0,025 2,41 0,21 0,62 0,34
25
Ceftazidima 79,2% L-Leucina 20,0% Tween-80 0,8% 0,01 2,90 0,26 0,67 0,39
26
Ceftazidima 84,1% L-Leucina 15,0% Tween-80 0,9% 0,01 3,37 0,29 0,70 0,41
Los composiciones de los Ejemplos 14, 18, 21, 22, 24, 25 y 26 han sido caracterizados morfológicamente. Se preparan a partir de partículas con una forma sustancialmente esférica y morfología internamente hueca, tal como se muestra en las figuras 1 a 7, que son imágenes de los polvos secos a diferentes ampliaciones.
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Tabla 2: preparación
Ejemplo
Principio activo Composición (g) Método de preparación Condiciones operativas
de referencia 1
Budesónida Fumarato de formoterol Budesónida 0,75 Fumarato de formoterol 0,0375 Lactosa 72,71 Tween-80 1,5 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 120ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 1.500 ml
de referencia 2
Budesónida Fumarato de formoterol Budesónida 0,25 Fumarato de formoterol 0,0125 Lactosa 24,24 Tween-80 0,5 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 120ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
de referencia 3
Sulfato de salbutamol Sulfato de salbutamol 0,075 Lactosa 24,75 Tween-80 0,175 Secado por pulverización Solvente: agua Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 Volumen seco: 500 ml
de referencia 4
Sulfato de salbutamol Sulfato de salbutamol 0,15 Lactosa 24,5 Tween-80 0,35 Secado por pulverización Solvente: agua Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
de referencia 5
Fumarato de formoterol Fumarato de formoterol 0,015 Lactosa 49,95 Tween-80 0,035 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 120ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 1.000 ml
de referencia 6
BDP BDP 0,05 Lactosa 8,705 NaCl 1,125 Tween-20 0,1 Span-20 0,02 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 30/70 Conc. sólidos: 1% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 5 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 1.000 ml
de referencia 7
Budesónida Budesónida 0,5 Lactosa 48,5 Tween-80 1 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 120ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 1.000 ml
de referencia 8
Budesónida Sulfato salbutamol Budesónida 0,5 Sulfato salbutamol 1,25 Lactosa 47,25 Tween-80 1 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 120ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 1.000 ml
de referencia 9
BDP Sulfato de salbutamol BDP 0,05 Sulfato de salbutamol 0,12 Lactosa 8,585 NaCl 1,125 Tween-20 0,1 Span-20 0,02 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 30/70 Conc. sólidos: 1% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 5 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 1.000 ml
de referencia 10
Sulfato de salbutamol Sulfato de salbutamol 0,625 Lactosa 23,875 Tween-80 0,5 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
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de referencia 11
Ceftazidima Ceftazidima 2,405 Lactosa 2,115 Tween-80 0,48 Secado por pulverización Solvente: agua Conc. sólidos: 1% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 1 mm Volumen seco: 500 ml
de referencia 12
BDP BDP 0,05 Span-20 0,02 Tween-20 0,1 NaCl 1,125 Lactosa 8,705 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 30/70 Conc. sólidos: 1% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 4 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 1.000 ml
de referencia 13
Budesónida Budesónida 0,25 Tween-80 0,5 Lactosa 24,25 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
de referencia 14
Budesónida Budesónida 0,25 Tween-80 0,5 Maltodextrina 24,25 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
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Budesónida Budesónida 0,3 Tween-80 0,075 L-Leucina 1,5 Lactosa 13,125 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 300 ml
16
Budesónida Budesónida 0,15 Tween-80 0,075 L-Leucina 1,5 Lactosa 13,275 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 70/30 Conc. sólidos: 5% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 300 ml
17
Formoterol Fum. de formoterol 0,012 Tween-80 0,075 L-Leucina 2,25 Lactosa 12,663 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 80/20 Conc. sólidos: 3% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 2 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
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Formoterol Fum. de formoterol 0,012 Tween-80 0,075 L-Leucina 4,5 Lactosa 10,413 Secado por pulverización Solvente: agua/etanol 80/20 Conc. sólidos: 3% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 2 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
19
Insulina Insulina 1,5 Tween-80 0,075 L-Leucina 1,5 Lactosa 11,93 Secado por pulverización Solvente: agua + HCl + NaOH hasta la disolución de la insulina Conc. sólidos: 3% Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 1 mm Volumen seco: 500 ml
20
Insulina Insulina 0,525 Tween-80 0,075 L-Leucina 1,5 Lactosa 12,9 Secado por pulverización Solvente: agua+HCl+NaOH hasta la disolución de la insulina Conc. sólidos: 3% Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 1 mm Volumen seco: 500 ml
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Ceftazidima Ceftazidima 7,5 Tween-80 0,075 L-Leucina 2,25 Lactosa 5,175 Secado por pulverización Solvente: agua Conc. sólidos: 3% Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
22
Colistina Colistina 6 Tween-80 0,06 L-Leucina 2,25 Lactosa 6,69 Secado por pulverización Solvente: agua Conc. sólidos: 3% Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
23
Ceftazidima Ceftazidima 6 Tween-80 0,060 L-Leucina 4,5 Lactosa 4,44 Secado por pulverización Solvente: agua Conc. sólidos: 3% Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
24
Ceftazidima Ceftazidima 3 Tween-80 0,075 L-Leucina 2,25 Lactosa 9,675 Secado por pulverización Solvente: agua Conc. sólidos: 3% Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 500 ml
25
Ceftazidima Ceftazidima 7,128 L-Leucina 1,8 Tween-80 0,072 Secado por pulverización Solvente: agua Conc. sólidos: 3% p/v Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 300 ml
26
Ceftazidima Ceftazidima 7,569 L-Leucina 1,35 Tween-80 0,081 Secado por pulverización Solvente: agua Conc. sólidos: 3% Temperatura de pulveriz.: 130ºC Caudal de alim.: 3 ml/min. Diámetro de boquilla: 0,5 mm Volumen seco: 300 ml
Demostración de la mejora general de la deposición pulmonar
Para llevar a cabo el ensayo, se utilizó un aparato borboteador de líquido multietapa (BLME) que funcionaba a 30 5 litros por minuto.
Una cantidad de 100 mg de polvos se disolvió/dispersó en 2 ml de agua destilada, tal como en los Ejemplos 1, 2, 5, 7, 8, 11, 13 y 14. Por el contrario se disolvió o dispersó una cantidad de 160 mg en 2 ml, tal como en los Ejemplos 6, 9 y 12, mientras que, en el Ejemplo 10, se disolvieron 125 mg de polvos en 2 ml de agua destilada.
10 La solución/suspensión obtenida se transfirió a una ampolla de nebulizador C y el nebulizador se conectó al borboteador de líquido multietapa. Tras arrancar la bomba de vacío, conectada a la multietapa, se activó el nebulizador durante un tiempo total de 5 minutos. Finalmente, se desactivó el nebulizador, seguido de la bomba de vacío. Tras 30 minutos, se desacopló la multietapa y se midió la cantidad de principio activo disuelto en cada etapa
15 mediante condiciones cromatográficas adecuadas.
Resulta importante indicar que de los ensayos in vitro realizados con BLME o impactador en cascada Andersen, el valor de DMMA (diámetro de masa media aerodinámica) no proporciona ninguna información sobre el patrón de deposición del producto nebulizado administrado a partir del nebulizador.
20 El DMMA es un parámetro mediana que sólo indica la posición del 50% de la distribución de tamaños de las gotas emitidas en el borboteador, pero no representa una medición real del tamaño de partícula de las partículas administradas, ya que en el caso de un nebulizador, en todo los casos siempre puede incrementarse el tiempo de administración y en consecuencia incrementar la cantidad administrada en los estadios más profundos (4 y 5),
25 resultando en consecuencia en un valor de DMMA reducido.
Por este motivo, la caracterización de las formulaciones administradas debe llevarse a cabo midiendo directamente el tamaño de gota nebulizada.
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Además resulta importante señalar que el ensayo in vitro, mediante el DMMA, produce una medida de las características del producto nebulizado sin considerar la cantidad de fármaco administrada y por lo tanto de la dosis realmente activa que alcanza la diana pulmonar (en este caso <5,0 µm).
5 Por lo tanto resulta posible definir la dosis activa de fármaco (F.A. o fracción activa), mediante la fórmula:
F.A.=(D.F. x F.P.F.)/100
en la que: 10 F.A.=Fracción activa o fracción en % realmente activa en el sitio diana
D.F.=Fracción administrada o fracción en % de fármaco administrada a partir del nebulizador
15 F.P.F.=fracción de partículas finas o fracción en % de la cantidad administrada que se encuentra activa en el sitio diana.
Dicho cálculo permite identificar diferencias significativas entre la cantidad de fármaco realmente administrada en el sitio diana y la cantidad en el nebulizador, que en todos los casos era el mismo.
20 Puede observarse que la cantidad administrada al incluir lactosa y surfactante en la formulación con frecuencia es el doble que la presente en la formulación sin lactosa/surfactante y con sales.
Dicho efecto no se debe necesariamente a un efecto combinado del incremento de la cantidad administrada y de la 25 reducción del tamaño de partícula del producto administrado. Se muestran los resultados en la Tabla 3, a continuación.
Tabla 3
Ej.
Principio activo Nebulizador Tiempo de nebulización (min.) Fracción administrada (%) Fracción de partículas finas (%) DMMA (µm) Fracción activa F.A.=(DF x FPF)/100 (%)
Ref. A
BDP Clenny 5 49,0 29,1 6,99 14,3
6
BDP Clenny 5 65,2 48,3 4,75 31,5
Ref. B
BDP Clenny 5 53,6 35,4 6,16 19,0
Ref. C
Budesónida Clenny 5 39,2 27,3 7,25 10,7
7
Budesónida Clenny 5 65,7 52,4 4,14 34,4
Ref. D
Budesónida Clenny 5 67,2 29,3 7,16 19,7
5
Formoterol Clenny 5 61,9 60,5 3,15 37,4
Ref. E
Formoterol Clenny 5 54,6 43,3 4,96 23,6
Ref. F
Formoterol Clenny 5 69,1 59,5 3,25 41,1
2
Formoterol Clenny 5 63,1 74,3 1,94 46,9
2
Budesónida Clenny 5 56,2 69,4 2,56 39,0
1
Formoterol Clenny 5 69,8 58,0 3,69 40,4
1
Budesónida Clenny 5 62,8 49,8 4,53 31,3
8
Budesónida Clenny 5 64,7 51,2 4,28 33,1
8
Salbutamol Clenny 5 68,1 54,3 3,92 37,0
Ref. G
Salbutamol Clenny 5 46,3 54,7 3,61 25,3
9
Salbutamol Clenny 5 67,4 59,0 3,42 39,8
9
BDP Clenny 5 61,7 50,4 4,37 31,1
10
Salbutamol Clenny 5 69,3 49,1 4,58 34,0
11
Ceftazidima Clenny 5 75,3 46,8 4,91 35,2
Ref. H
BDP Microair 10 20,9 62,5 1,26 13,1
12
BDP Microair 10 43,7 57,8 2,56 25,3
Ref. I
Budesónida Microair 10 36,7 43,1 3,01 15,9
13
Budesónida Microair 10 35,7 70,5 2,44 25,1
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