ES2484090T3 - Preparación farmacéutica percutánea para uso externo que contiene un analgésico antiinflamatorio no esteroide - Google Patents
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Abstract
Una preparación farmacéutica percutánea para uso externo que comprende los ingredientes (A), (B) y (C) siguientes; (A) un analgésico antiinflamatorio no esteroide, (B) un derivado de dibenzoilmetano, (C) uno o más elegidos entre ésteres de ácidos grasos y polioles, ésteres de ácidos grasos superiores y crotamitón donde el derivado de dibenzoilmetano es 4-tert-butil-4'-metoxidibenzoilmetano y el analgésico antiinflamatorio no esteroide es ketoprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
E05739196
23-07-2014
- Fórmula
- (Ejemplo 1) (Ejemplo 2) (Ejemplo 3) (Ejemplo 4) (Ejemplo 5)
- PIB
- 10 10 10 10 10
- KE-311
- 18.5 18.0 17.0 15.5 13.5
- Estearato de zinc
- 2 2 2 2 2
- KP
- 2 2 2 2 2
- 1-Mentol
- 3 3 3 3 3
- BM-DBM
- 0.5 1 3 6 10
- Adipato de diisopropilo
- 1 1 1 1 1
- Total
- 100 100 100 100 100
Se llevó a cabo una prueba para determinar el porcentaje de inhibición del edema de oreja en ratones según el método de Gerberic et al (Food Chem Toxicol., 27, 813-819 (1989)) usando las preparaciones de ketoprofeno de los ejemplos 1-5. Es decir, como animal de prueba, se utilizaron ratones Balb/c (hembras, 9-11 semanas de vida). Los
5 emplastos (los ejemplos 1-5) que contenían ketoprofeno (KP) al 2% y 4-tert-butil-4'-metoxidibenzoilmetano al 0.5%, 1%, 3%, 6% y 10% respectivamente, se adhirieron sobre la cavidad en el pabellón de la oreja (concha auriculae) durante 4 horas y después se irradiaron con UVA a 40 J/cm2. Además, se preparó un grupo recubierto con solución etanólica de ketoprofeno (KP) al 2% como grupo de control.
Se midió el espesor de la oreja 24 horas después de la irradiación de rayos UVA, y se calculó la porción de aumento
10 del espesor de la oreja desde antes del comienzo de la prueba. Se evaluó el efecto de inhibición de la fototoxicidad causada por el ketoprofeno en la preparación que contenía BM-DBM de cada concentración mediante el porcentaje de inhibición del edema de oreja (%), como indicador de que el aumento puede ser inhibido en cualquier grado, contra la porción de aumento del espesor de la oreja en el grupo de control. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla 2.
15 [Tabla 2]
- BM-DBM (%)
- Porcentaje de inhibición del edema de oreja (%)
- 0.5
- 27
- 1
- 46
- 3
- 62
- 6
- 85
- 10
- 92
Como se muestra en los resultados de la prueba para determinar el porcentaje de inhibición del edema de oreja usando ratones de la tabla 2, en las preparaciones que contienen ketoprofeno de los ejemplos 1-5, que se mezclaron con 4-tert-butil-4'-metoxidibenzoilmetano (BM-DBM), se observó que la acción para reducir notablemente
20 la fototoxicidad causada por ketoprofeno depende del aumento del contenido de BM-DBM en la dosis.
Ejemplo de prueba 2: Prueba de fotoalergia (prueba de fotoalergia cutánea usando conejillos de Indias)
Utilizando las preparaciones de ketoprofeno de los ejemplos 3-5, se llevó a cabo una prueba de fotoalergia cutánea
7
E05739196
23-07-2014
- Fórmula (% en peso)
- Ej. 6 Ej. 7 Ej. 8 Ej. 9 Ej. 10 Ej. 11 Ej. comp. 1 Ej. comp. 2
- SIS
- 29.5 29.5 29.5 29.5 29.5 29.5 29.5 29.5
- Vaselina líquida
- 30.5 30 30 31 30.5 30.5 30 30
- PIB
- 10 10 10 10 10 10 10 10
- KE-311
- 15 14.5 14.5 15.5 15 15 14.5 14.5
- Estearato de zinc
- 2 2 2 2 2 2 2 2
- KP
- 2 2 2 2 2 2 2 2
- 1-Mentol
- 3 3 3 3 3 3 3 3
- BM-DBM
- 6 6 6 6 6 6 6 6
- Adipato de diisopropilo
-
2
3
imagen7 imagen8 imagen9 imagen10 imagen11
- Crotamitón
-
imagen12 imagen13 3imagen14 imagen15 imagen16 imagen17
- Dicaprilato de propilenglicol
-
imagen18 imagen19 imagen20 1imagen21 imagen22 imagen23
- Triglicérido caprílico/cáprico
-
imagen24 imagen25 imagen26 imagen27 2imagen28 imagen29
- Tri-2-etilhexanoato de glicerilo
-
imagen30 imagen31 imagen32 imagen33 imagen34 2imagen35
- Carbonato de polipropileno
-
imagen36 imagen37 imagen38 imagen39 imagen40 imagen41 3
- Triacetina
-
imagen42 imagen43 imagen44 imagen45 imagen46 imagen47 imagen48 3
- Total
- 100 100 100 100 100 100 100 100
Luego de almacenar cada preparación (ejemplos 6 a 11 y ejemplos comparativos 1 y 2) a las temperaturas corrientes durante un periodo designado, se observó la presencia o ausencia de precipitación de cristales de 4-tertbutil-4'-metoxidibenzoilmetano (BM-DBM), o la presencia o ausencia de una pegajosidad de una superficie de la 5 masa adhesiva, y los resultados se muestran en la tabla 5.
Como se muestra en los resultados de la tabla 5, en la preparación mezclada con carbonato de propileno al 3% (ejemplo comparativo 1) y la preparación mezclada con triacetina al 3% (ejemplo comparativo 2), se observó precipitación de cristales inmediatamente después de la producción, por lo cual la fuerza cohesiva fue insuficiente, la masa adhesiva fue bastante blanda, la preparación produjo viscosidad y se observó una tendencia a sentir
10 pegajosidad en la superficie de la masa adhesiva. Por el contrario, en las preparaciones de ketoprofeno de los ejemplos 6-11, las propiedades físicas en cada una de las preparaciones son favorables, no se observó precipitación de cristales después de 2 o más meses a las temperaturas corrientes y tampoco se notó pegajosidad en la superficie de la masa adhesiva.
[Tabla 5]
15 Tabla 5: Resultados de observación de la preparación
- imagen49
- Resolvente Cantidad de mezcla Resultados de la observación de la preparación luego de la producción
9
E05739196
23-07-2014
- imagen50
-
imagen51 imagen52 Presencia o ausencia de cristales Pegajosidad de la masa adhesiva
- Ej. 6
- Adipato de diisopropilo 2% No No
- Ej. 7
-
imagen53 3% No No
- Ej. 8
- Crotamitón 3% No No
- Ej. 9
- Dicaprato de propilenglicol 1% No No
- Ej. 10
- Triglicérido caprílico/cáprico 2% No No
- Ej. 11
- Tri-2-etilhexanoato de glicerilo 2% No No
- Ej. comp. 11
- Carbonato de polipropileno 3% Sí Sí
- Ej. comp. 12
- Triacetina 3% Sí Sí
Como resulta evidente de los resultados que se muestran en la tabla 5, se comprende que en las preparaciones farmacéuticas percutáneas para uso externo que contienen un analgésico antiinflamatorio no esteroide mezclado con un derivado poco soluble de dibenzoilmetano, es posible elaborar preparaciones excelentes en cuanto a
5 estabilidad en el envejecimiento mediante el uso de ésteres de ácidos grasos y polioles, ésteres de ácidos grasos superiores y crotamitón como resolvente.
Ejemplo de prueba 4: Prueba de permeabilidad cutánea (prueba de permeabilidad cutánea in vitro utilizando ratones lampiños)
Se cortó una tira de piel del dorso de un ratón lampiño, y su lado dérmico se colocó hacia el lado de la capa del
10 receptor y se instaló en una celda de flujo (0.785 cm2) en la cual se hizo circular agua caliente a 37 °C alrededor de la parte exterior. Las preparaciones obtenidas en los ejemplos 4 y 6-8 se adhirieron del lado del estrato córneo, y se realizaron muestreos cada 4 horas durante 24 horas a una velocidad de 0.8 ml/h. En cuanto al lado del receptor, se utilizó solución salina. Se midió la cantidad de ketoprofeno en la solución del receptor obtenida en cada momento por cromatografía líquida de alto rendimiento, y se calculó la tasa de penetración cutánea del ketoprofeno por hora,
15 de la preparación. Los resultados se muestran en la tabla 6 a continuación. [Tabla 6]
Tabla: resultados de la prueba de penetración cutánea in vitro en ratones lampiños
- Resolvente
- Cantidad de mezcla Velocidad de penetración cutánea [µg/cm2/h] ± D.E.
- Adipato de diisopropilo
- 1% 14.2 0.8
- imagen54
- 2% 12.7 0.8
- imagen55
- 3% 11.4 1.3
- Crotamitón
- 3% 13.6 0.8
Como se muestra en la tabla 6, aun cuando se aumentó la cantidad de mezcla del adipato de diisopropilo (DID), no se confirmó casi ninguna reducción de la tasa de penetración cutánea del ketoprofeno. También se demostró que la 20 tasa de penetración cutánea se redujo apenas en el caso en que se mezcló crotamitón al 3%.
Por lo tanto, se entiende que la preparación farmacéutica percutánea para uso externo según la invención no reduce 10
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-
imagen1
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