ES2485905T3 - Preparación de un parche que comprende etodolaco en una forma líquida iónica - Google Patents

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Abstract

Una preparación de parche que comprende un líquido iónico de etodolaco, caracterizado porque a) el etodolaco forma una sal equimolar con lidocaína, b) se añade un disolvente orgánico, en el que el alcohol y el éster se mezclan en proporciones de 1:2 hasta 2:1 (p/p%), en donde el éster es el sebacato de dietilo, y el alcohol es propilenglicol o 1,3-butanodiol, c) se incluye un hidrocarburo gelificado como suavizante y d) se incluye un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno como elastómero.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
E08859011
28-07-2014
[Tabla 1]
Nº de experimento
Ejemplo de ref. 1 1 2* 3* 4*
Etodolaco
2,4 2,4 2,4 2,4 2,4
Compuesto de amina orgánica
ninguno lidocaína:1,96 TEA:1,20 TIA:1,60 DIA:1,10
Disolvente orgánico: Propilenglicol Sebacato de dietilo
2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Antioxidante: BHT
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Agente suavizante Parafina líquida Vaselina blanca Plastibase
21,6 10,0 10,0 19,64 10,0 10,0 20,0 10,0 10,0 20,5 10,0 10,0 20,4 10,0 10,0
Resina agente de pegajosidad: Polibuteno Alcon P-100
1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0
Elastómero: SIS
12,0 12,0 12,0 12,0 12,0
Total
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Capacidad de absorción transdérmica (µg/cm2)
4,5 19,0 1,0 5,2 0,2
[Nota] * No hecho según la invención
TEA: trietanolamina
TIA: triisopropanolamina
5 DIA: diisopropanolamina
La capacidad de absorción transdérmica de una preparación de parche que incluía la sal de etodolaco (líquido iónico) obtenida a partir de etodolaco y lidocaína o isopropanolamina fue mejor que la de una preparación de parche que incluía etodolaco solo. La basicidad de los compuestos de amina orgánicos se muestra en la Tabla 2 a continuación y los datos sugirieron que la capacidad de absorción transdérmica de la sal de etodolaco se ve
10 afectada por otros factores tales como la hidrofobicidad, etc. más que por la basicidad de los compuestos de amina orgánicos
[Tabla 2]
Sustancia ácida
pKa Sustancia básica pKa
etodolaco
4,65 diisopropanolamina 9,00
triisopropanolamina
8,03
lidocaína
7,86
trietanolamina
7,77
La diferencia de los valores de pKa entre el etodolaco y la lidocaína es de aproximadamente 3,2 y se esperaba una
15 mezcla equilibrada, pero se confirmó que la mezcla de etodolaco y lidocaína no era una mezcla equilibrada sino que formó una sal como se confirmó por IR y/o H-RMN. La formación de la sal no se esperaba debido a la diferencia de los valores de pKa.
Como se muestra en la Tabla 1 anterior, una sal de lidocaína de etodolaco tuvo alrededor de cuatro veces la capacidad de absorción transdérmica en comparación con la de etodolaco sin lidocaína. Además, se observó un
20 aumento de alrededor de cinco veces en la concentración en sangre de etodolaco dependiendo de la existencia de lidocaína en la prueba in vivo de rata como se ilustra en el ejemplo de prueba 2. Por lo tanto, se confirmó una capacidad de absorción transdérmica superior en la preparación de parche que incluía una sal de lidocaína de etodolaco (un líquido iónico) en comparación con la de etodolaco sin la lidocaína.
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Ejemplo 2: efecto del disolvente en la preparación de parche que incluye un líquido iónico de etodolaco (una sal con lidocaína)
(1) Solubilidad de una sal de lidocaína de etodolaco
Se estimó la solubilidad de una sal de lidocaína de etodolaco (un líquido iónico) en un disolvente orgánico y se realizó un intento de control de la capacidad de absorción transdérmica mediante el ajuste de la composición del disolvente orgánico. En primer lugar, se evaluó la solubilidad de una sal de lidocaína de etodolaco en el disolvente orgánico mostrado en la Tabla 3.
[Tabla 3]
Disolvente orgánico
Conc. de la sal de etodolaco•lidocaína en el disolvente
67%
50% 33%
propilenglicol
○ ○ ○
1,3-butanodiol
○ ○ ○
salicilato de glicol
× × ○
glicerina
× × ×
Sebacato de dietilo
○ ○ ○
Miristato de isopropilo
△ ○ ○
Palmitato de isopropilo
△ ○ ○
Trigicéridos de ácidos grasos de cadena media
△ ○ ○
Aceite de oliva
× × ×
parafina líquida
× × ×
ácido isoesteárico
× × ×
ácido oleico
× × ○
[Nota] 10 ○: disuelto
△: parcialmente no disuelto
×: no disuelto
Se demostró la necesidad de la adición de un disolvente orgánico con una alta solubilidad para evitar una precipitación de la sal de etodolaco en la producción de la preparación de parche ya que la sal de lidocaína de
15 etodolaco es difícilmente soluble en un agente suavizante tal como la parafina líquida, etc.
(2) efecto del disolvente sobre la capacidad de absorción transdérmica de una preparación de parche
Como se muestra en la Tabla 3, la sal de lidocaína de etodolaco tuvo buena solubilidad en alcoholes y ésteres, y se investigó el efecto del disolvente en la capacidad de absorción transdérmica en cuanto al propilenglicol, 1,3butanodiol y sebacato de dietilo seleccionados como agente solubilizante. Primero, se prepararon preparaciones de
20 parche que tenían las composiciones de la Tabla 4 (p/p %) según el método del ejemplo 1. A continuación, se evaluó la capacidad de absorción transdérmica del etodolaco (µg/cm2) después de dos horas en la prueba utilizando una célula de Franz según el Ejemplo de Ensayo 1. Los resultados también se muestran en la Tabla 4.
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28-07-2014
[Tabla 4]
Nº de experimento
Ejemplo de referencia 2 5* 6* 7* 1 8
Etodolaco
2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4
Compuesto de amina orgánica (lidocaína)
1,96 1,96 1,96 1,96 1,96 1,96
Disolvente orgánico:
Propilenglicol
0 4,0 2,0
1,3-butanodiol
0 4,0 2,0
Sebacato de dietilo
0 4,0 2,0 2,0
Antioxidante: BHT
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Agente suavizante
Parafina líquida
23,64 19,64 19,64 19,64 19,64 19,64
Vaselina blanca
10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Plastibase
10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Resina de pegajosidad: Polibuteno Alcon P-100
1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0
Elastómero: SIS
12,0 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0
Total
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Capacidad de absorción transdérmica (µg/cm2)
9,0 8,5 8,5 7,0 19,0 18,0
* No hecho según la invención
Como se muestra en el Ejemplo de Referencia 2 y los Ejemplos 5-7 de la Tabla 4, la capacidad de absorción transdérmica no se vio afectada tanto por la presencia o ausencia de un disolvente orgánico, pero sí se observó un 5 aumento de aproximadamente dos veces la capacidad de absorción transdérmica en comparación con el caso del uso de un único disolvente cuando un alcohol y un éster coexistían.
Ejemplo 3: cambios en la composición del disolvente orgánico y sus efectos sobre la capacidad de absorción transdérmica
Se encontró que la coexistencia de un alcohol y un éster promovía la capacidad de absorción transdérmica, y a
10 continuación, se exploró la mejor composición de disolventes (p/p %) cambiando la composición del alcohol (propilenglicol) y el éster (sebacato de dietilo). Para este propósito, se preparó una preparación de parche con la composición de la Tabla 5 (p/p %) a continuación según el método del ejemplo 1.
Se analizó la absorción transdérmica de la preparación de parche resultante mediante el uso de células Franz y se evaluó la capacidad de absorción transdérmica de etodolaco (g/cm2) después de dos horas de iniciado el
15 experimento. Los resultados también se muestran en la Tabla 5.
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[Tabla 5]
Nº de experimento
5* 9* 10 1 11 12*
Etodolaco
2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4
Compuesto de amina orgánica (lidocaína)
1,96 1,96 1,96 1,96 1,96 1,96
Disolvente orgánico: Propilenglicol Sebacato de dietilo
4,0 3,2 0,8 2,7 1,3 2,0 2,0 1,3 2,7 0,8 3,2
Antioxidante: BHT
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Agente suavizante Parafina líquida Vaselina blanca Plastibase
19,64 10,0 10,0 19,64 10,0 10,0 19,64 10,0 10,0 19,64 10,0 10,0 19,64 10,0 10,0 19,64 10,0 10,0
Resina agente de pegajosidad: Polibuteno Alcon P-100
1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0 1,0 38,0
Elastómero: SIS
12,0 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0
Total
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Capacidad de absorción transdérmica (µg/cm2)
8,5 5,8 10,3 19,0 11,0 6,3
* No hecho según la invención
Como se muestra en la Tabla 5, la capacidad de absorción transdérmica de una sal de lidocaína de etodolaco se mejora cuando la relación de composición del alcohol (propilenglicol) y del éster (sebacato de dietilo) se encuentra
5 en un intervalo de 1:2 a 2:1 (p/p %). Además, la capacidad de absorción transdérmica de etodolaco se redujo a aproximadamente un tercio cuando se aumentó la composición de alcohol y la relación de composición del alcohol (propilenglicol) y del éster ( sebacato de dietilo) fue de 4:1 (Ensayo n º 9).
Ejemplo 4: Efecto del agente suavizante en la adhesión de una preparación de parche
Se considera que la adhesión de una preparación de parche está afectada por la cantidad y tipos de agente de
10 reblandecimiento, que se añaden a una capa de adhesivo (un elastómero y agente de pegajosidad). Se preparó según el método del ejemplo 1 entonces, una preparación de parche que tenía la composición de la Tabla 6 (p/p %) con el fin de estudiar el efecto del agente suavizante en la adhesión de una preparación de parche.
La prueba de adhesión (prueba de bola pegajosa) se llevó a cabo para las preparaciones de parche resultantes y los resultados también se muestra en la Tabla 6
15
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[Tabla 6]
Nº de experimento
1 13
Etodolaco
2,4 2,4
Compuesto de amina orgánica (lidocaína)
1,96 1,96
Disolvente orgánico: Propilenglicol Sebacato de dietilo
2,0 2,0 2,0 2,0
Antioxidante: BHT
1,0 1,0
Agente suavizante Parafina líquida Vaselina blanca Plastibase
19,64 10,0 10,0 39,64 0 0
Resina agente de pegajosidad: Polibuteno Alcon P-100
1,0 38,0 1,0 38,0
Elastómero: SIS
12,0 12,0
Total
100,0 100,0
Prueba de adhesión 50º C 3M: 1 minuto 30 segundos
Nº 8 Nº 9 Nº 7 Nº7
[Nota]
Se rodó una bola de acero con un diámetro de 3,2 mm (Nº 1) a 15,9 mm (Nº 9) desde la parte superior de una rampa y se midió el tiempo que tardaba en pegarse a la superficie adhesiva. Se muestra el Nº del diámetro mayor que se 5 pegó durante el periodo designado.
Cuando la prueba 1 se contrastó con la prueba Nº 13 en la Tabla 6, la prueba Nº 1 que contenía vaselina blanca y plastibase fue más adhesiva que la prueba Nº 13 y demostró tener resistencia suficiente para ser utilizada como una preparación de parche.
También el deterioro de la adhesión en la preparación de parche de la prueba 1 se mejoró cuando se almacenó a 10 condiciones extremas (a 50° C durante 3 meses).
Ejemplo 5: Efecto del agente de pegajosidad
Con el fin de estudiar el efecto del agente de pegajosidad, que es básico en una preparación de parche, en la capacidad de absorción transdérmica de un agente, se preparó una preparación de parche con la composición de la Tabla 7 (p/p %).
15 Se ensayó la capacidad de absorción transdérmica de la preparación de parche resultante mediante el uso de una célula de Franz según el Ejemplo de prueba 1 y se evaluó la capacidad de absorción transdérmica del etodolaco (g/cm2) después de dos horas de iniciado el experimento. Los resultados también se muestran en la Tabla 7.
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28-07-2014
[Tabla 7]
Nº de experimento
1 14
Etodolaco
2,4 2,4
Compuesto de amina orgánica (lidocaína)
1,96 1,96
Disolvente orgánico: Propilenglicol Sebacato de dietilo
2,0 2,0 2,0 2,0
Antioxidante: BHT
1,0 1,0
Agente suavizante Parafina líquida Vaselina blanca Plastibase
19,64 10,0 10,0 26,64 0 0
Resina agente de pegajosidad: Polibuteno Resina de petróleo hidrogenada (alcon P-100) Resina de terpeno
1,0 38,0 38,0 32,0
Elastómero: SIS
12,0 12,0
Total
100,0 100,0
Capacidad de absorción transdérmica (µg/cm2)
19,0 17,4
Como se muestra en la Tabla 7 anterior, la capacidad de absorción transdérmica de etodolaco se vio poco afectada por el cambio del agente de pegajosidad.
5 Como se ilustra anteriormente se observó una capacidad de absorción transdérmica similar en la prueba de evaluación de la capacidad de absorción transdérmica in vitro, pero la preparación de parche N º 14 dio una cinética de etodolaco preferible en la sangre en la prueba in vivo (una prueba de evaluación del nivel en sangre) utilizando una rata sin pelo en base al ejemplo de prueba 5, el resultado del cual se muestra en la Figura 4.
Puesto que la preparación de parche de la prueba Nº 14 tuvo un efecto superior, se llevó a cabo un experimento
10 comparativo de la preparación de parche de la prueba Nº 14 con otra preparación de parche (parche de Flector) utilizando un modelo de edema de la almohadilla plantar inducido por carragenina. Como resultado que se muestra en la Figura 5, la preparación N º 14 demostró ser más eficaz que otra preparación de parche (parche de Flector).
Ejemplo de prueba 1 evaluación de la capacidad de absorción transdérmica utilizando la célula de Franz
Para cada preparación de parche preparada sobre la base de la formulación descrita en la Tabla 1, la permeabilidad 15 transdérmica de etodolaco en la rata in vitro se ensayó usando la celda de Franz.
Una cámara receptora de la célula de Franz se llenó con solución salina fisiológica y se calentó hasta 32º C. Se eliminó el pelo del abdomen de una rata Wistar (5 semanas de edad) el día antes de la prueba y se tomó una pieza abdominal. La piel abdominal se dispuso en la célula de Franz y se fijó. A continuación, se aplicó cada preparación de parche sobre la piel fijada y se sujetó usando la tapa de la celda. Una o dos horas más tarde, se tomó como
20 muestra aproximadamente 300 µl de líquido de ensayo y se analizó usando HPLC (λ : 225 nm).
Ejemplo de prueba 2 evaluación del nivel sanguíneo en la rata
Se retiró cuidadosamente el pelo de la parte posterior de la piel en una rata SD macho (4 semanas de edad) usando una maquinilla eléctrica o de afeitar el día antes de la prueba. Después de la confirmación de que el área afeitada no estaba dañada, la muestra de prueba (Prueba Nº 1, Ejemplo de Referencia 1 o Ejemplo de Referencia 3) se aplicó
25 en la parte posterior y ocluyó con un vendaje adhesivo no tejido. Después de estar ocluido durante 24 horas, se retiró la muestra aplicada y el sitio de aplicación se limpió con algodón absorbente humedecido con agua caliente. El sitio de aplicación se ocluyó de nuevo para evitar que el animal se lamiera. Además, el ejemplo de referencia 1 y 3 del segundo grupo se aplicó simultáneamente en la misma parte posterior del animal evitando la superposición.
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pata fue amputada, dividida en la piel y otros tejidos y las concentraciones del fármaco en el tejido muscular y el plasma se analizaron.
En el caso de la administración transdérmica, la muestra de prueba Nº 14 se aplicó a la pata con una parche que tenía una superficie de 6,25 cm2 de la misma manera que en el Ejemplo de prueba 6(1). El área de aplicación de la muestra se ajustó de manera que la cantidad disponible por vía transdérmica de etodolaco fue aproximadamente de 0,7 mg/rata cuando se aplicó durante 24 horas. Después de un lapso de un cierto período de tiempo desde la aplicación de la muestra, se sacrificó al animal por extracción de sangre bajo anestesia. Más tarde, la pata fue amputada, dividida en la piel y otros tejidos y las concentraciones del fármaco en el tejido muscular y el plasma se analizaron.
El desplazamiento en el tiempo de la concentración del fármaco en el tejido muscular resultante se muestra en la Figura 8. Se encontró que la concentración de fármaco en el tejido muscular aumentó notablemente cuando se administró por vía transdérmica aunque no se incrementó tanto cuando se administró por vía oral. Además las AUC(0-24)s calculadas a partir del tiempo de desplazamiento de la concentración del fármaco en el plasma y el tejido muscular se muestran en la Figura 9. En el caso de la administración transdérmica de la Prueba Nº 14, cuando una dosis efectiva de etodolaco por rata se ajustó casi igual, se demostró que la permeabilidad del fármaco con el parche de la prueba Nº 14 administrado por vía transdérmica fue aproximadamente 6 veces mayor que la penetrabilidad cuando el etodolaco se administró por vía oral.
Ejemplo de prueba 9 prueba de comparación en paralelo de la capacidad de absorción transdérmica entre la preparación de la presente invención (Ejemplo de Ensayo Nº 1) y una preparación de la literatura de patente 2 (JP2005-239709A)
Con el fin de demostrar la utilidad de la preparación de la presente invención, se consideró una prueba de comparación en paralelo entre la preparación de la presente invención y una preparación de parche de etodolaco descrita en la literatura de patente 2. Por tanto, se preparó una preparación de parche del ejemplo de prueba Nº 1 con la composición de la Tabla 12 (p/p %) y una preparación de parche del ejemplo de producción 2 en la literatura de patente 2, y se llevó a cabo la evaluación de la prueba de capacidad de absorción transdérmica utilizando la célula de Franz según el ejemplo de prueba 1. Cada muestra se aplicó a la piel del abdomen de rata y la capacidad de absorción transdérmica (µg/cm2) de etodolaco se midió después de 6 horas. El resultado se muestra en la Tabla
12.
[Tabla 12]
Nº de prueba
Literatura de patente 2 (ejemplo de producción 2) 1
Disolvente orgánico: propilenglicol sebacato de dietilo polietilenglicol
2,0 7,0 2,0 2,0
Antioxidante: BHT
1,0 1,0
Agente suavizante parafina líquida vaselina blanca plastibase glicerina
20,0 35,0 19,64 10,0 10,0
Agente de pegajosidad: polibuteno resina de petróleo hidrogenada (alcon p100)
2,0 16,0 1,0 38,0
Elastómero: SIS
8,0 12,0
Total
100,0 100,0
Capacidad de absorción (µg/cm2)
25 93
Como se muestra en la Tabla 12, se demostró que la preparación de la presente invención (Ejemplo de prueba Nº 1) tuvo aproximadamente 4 veces la capacidad de absorción transdérmica de etodolaco que el de la preparación en parche que se describe en el Ejemplo de Producción 2 de la literatura de patente 2, aunque la concentración de etodolaco contenido fue aproximadamente la mitad.
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