KR101547115B1 - 이온 액체화된 에토돌락의 테이프제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경피흡수성이 높은 에토돌락의 이온 액체화된 테이프제에 관한 것이다. 에토돌락 및 유기 아민 화합물을 반응시킴으로써, 에토돌락의 이온 액체화를 도모하여, 에토돌락의 경피흡수성을 항진시킬 수 있다. 또한, 에토돌락 이온 액체의 경피흡수성 및 조직 침투성을 촉진시키기 위해, 유기용매계의 조성을 조사하고, 알코올류 및 에스테르류의 혼합용매가 양호하다는 것을 발견하였다. 아울러, 연화제를 조정하여, 적절한 점착력을 확보할 수 있다. 그 결과, 경피흡수성이 양호한 테이프제를 제조할 수 있어, 약효발현이 빠르기 때문에, 만성관절 류마티즘, 변형성 관절증, 요통 등의 만성 동통, 견관절 주위염이나 골수염 등의 염증성 질환, 경견완 증후군, 수술이나 외상 등에 의한 동통 등의 치료에 극히 유효한 제제를 제공할 수 있다.

Description

이온 액체화된 에토돌락의 테이프제{TAPE PREPARATION COMPRISING ETODOLAC IN IONIC LIQUID FORM}
본 발명은 소염 진통 효과를 갖는 이온 액체화된 에토돌락의 테이프제에 관한 것이다.
종래, 소염 진통제로서 비스테로이드성 소염 진통제(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, 이하, 「NSAID」라고 한다)가 알려져 있다. 이 NSAID는, 통증을 증강시키는 대사 경로인 아라키돈산 캐스케이드 가운데 최초의 반응을 촉진시키는 시클로옥시제나아제(이하, 「COX」라고 한다)를 저해하는 것에 의해서, 염증이나 발통에 관련되는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 억제하는 작용을 갖는다.
그러나, 프로스타글란딘은, 염증이나 발통이라는 작용 외에도 다양한 작용을 발휘하는 것이기 때문에, NSAID의 투여에 의해 프로스타글란딘의 생성을 필요 이상으로 억제하면 심각한 부작용이 생기는 경우가 있다. 예를 들면, COX의 작용이 억제되면, 대신에 리폭시게나아제(lipoxygenase)의 활성이 자극되고, 류코트리엔(leukotriene)이 증가하는 것에 의해, 위액의 분비가 감소함과 동시에, 소화관 점막을 파괴하는 활성 산소가 증가하여, 궤양이 발생한다. 이외에도, 신장 기능 장애, 간기능 장애, 피부 발진 등의 부작용이 알려져 있고, 특히 생명에 관련된 것으로서 아스피린 천식이 유발되는 경우가 있다.
여기에서, NSAID에 관하여, 이들 부작용을 비교적 발생시키기 어려운 외용제로서의 개발이 진행되어 왔다. 즉, NSAID를 경피에서 환부로 송달하는 것에 의해, 전신성 부작용을 경감시키고, 약제 농도를 환부에서 높일 수 있다.
그러나, NSAID 중에는 피부투과성이 극히 좋지 않아, 외용제로서 투여한 경우의 효과가, 경구투여한 경우에 비해서 극히 저하되는 경우가 있다. 여기에서, NSAID의 경피흡수성을 향상시키고, NSAD와 국소 마취제를 함유하는 외용 소염 진통제 조성물(특허문헌 1)등의 기술이 제안되고 있다.
또, 특허 문헌 2에는, NSAID로서 에토돌락을 함유하는 제제에 관하여 개시되어 있고, 에토돌락과 아울러 리도카인(lidocaine)을 배합함으로써, 에토돌락의 피부투과성이 높아진다는 것이 기재되어 있다. 그러나, 그 배합 비율은 에토돌락 1에 대하여 리도카인이 0.1 내지 1.8의 몰비로 광범위하고, 시험예 1에도 1몰의 에토돌락과 배합한 1.2몰의 리도카인 액제의 효과가 기재되어 있을 뿐이다. 이와 같이, 본 발명의 에토돌락의 이온 액체(리도카인과 같은 몰의 상온 용융염)를 함유하는 테이프제의 특징적인 피부투과성과 조직내 침투성에 관해서는 전혀 개시되어 있지 않다.
또한, 특허문헌 3에는, 약물을 이온 액체화하는 것으로 약물의 피부투과성이 항진되는 것이 보고되어 있으나, 약물을 이온 액체화한 경우에, 종래의 제제 처방의 적용 가능성 여부에 대하여, 구체적인 개시는 없다. 또한, 에토돌락을 이온 액체화한 경우에 있어서, 보다 적절한 제제 처방은 전혀 예견되지 못하는 상황이다.
특허문헌 1 : JP 2002-128699 A
특허문헌 2 : JP 2005-239709 A
특허문헌 3 : JP 2005-82512 A
본 발명의 해결 과제는, 이온 액체화 에토돌락의 테이프제이며, 피부 투과성이 뛰어날 뿐만 아니라, 피부에 적용 후 조기에 소염 진통 효과를 발현하는, 매우 우수한 테이프제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 이온 액체화된 에토돌락의 새로운 제형의 전개로서, 테이프제를 만들기 위해, 예의 검토를 하였다. 그 결과, 이온 액체화하기 위한 유기 아미노 화합물로서는, 리도카인 또는 트리이소프로판올 아민이 바람직하고, 또한 유기용매로서 알코올류 및 에스테르류의 혼합 용매를 적절히 선택하는 것에 의해, 현저한 경피 흡수 효과를 얻는 것과 함께, 우수한 조직 침투성을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 연화제를 선택하는 것으로써, 테이프제의 점착력을 적절하게 조절할 수 있다는 것을 발견하고, 마침내 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 요지는, 다음과 같다.
(1) 이하의 특징을 갖는 이온 액체화된 에토돌락을 함유하는 테이프제:
a) 에토돌락이 리도카인 또는 트리이소프로판올 아민과 같은 몰의 염을 형성하고,
b) 알코올류 및 에스테르류가 1:2 내지 2:1의 비율로 혼합된 유기용매가 첨가되며,
c) 연화제로서, 겔상 탄화수소를 함유한다.
(2) 이온 액체화된 에토돌락이 에토돌락의 리도카인 염인, 상기 (1)에 기재된 테이프제.
(3) 알코올류가 프로필렌 글리콜인, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 테이프제.
(4) 에스테르류가 디에틸 세바케이트인, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나의 테이프제.
(5) 연화제로서, 바세린이 첨가되어 있는, 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나의 테이프제.
(6) 겔상 탄화수소가 플라스티베이스인, 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 테이프제.
(7) 에토돌락의 함량이 1 내지 5 (w/w%)인, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 테이프제.
(8) 알코올류 및 에스테르류가 같은 조성비(w/w%)로 첨가되어 있는, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 테이프제.
(9) 점착부여 수지(tackifier resin)가, 폴리부텐, 수소화 석유수지, 테르펜 수지 중에서 하나 이상이 선택되는, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나의 테이프제.
(10) 점착부여 수지가 테르펜 수지인, 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나의 테이프제.
본 발명과 관련되는 이온 액체화된 에토돌락 테이프제는, 피부 투과성 및 조직 침투성이 우수하고, 약효를 빠르게 발현시키며, 테이프제의 점착성도 우수하다. 따라서, 만성 관절 류마티스, 변형성 관절염, 요통 등의 만성 동통, 견관절 주위염이나 골수염 등의 염증성 질환, 경견완 증후군, 수술이나 외상 등에 의한 동통 등의 치료에 매우 유용한 제제가 되고 있다.
[도 1] 에토돌락의 24시간 혈장 중 농도 추이를 나타낸 그래프이다.
[도 2] 래트의 애쥬번트 관절염 모델에 의한 테이프제의 효과를 나타낸 그래프이다.
[도 3] 래트의 맥주 효모 유발 염증성 동통 모델에 의한 테이프제의 효과를 나타낸 그래프이다.
[도 4] 헤어리스 래트에 테이프제를 붙이고, 혈중농도 변화를 평가한 그래프이다.
[도 5] 래트의 카라게닌 유발 족척부종(footpad edema) 모델에서 테이프제의 효과를 나타낸 그래프이다.
[도 6] 테이프제의 적용 후, 래트의 뒷다리 부분 근육 조직의 약물 농도의 추이를 나타낸 그래프이다.
[도 7] 테이프제의 적용 후, 래트의 복부 근육 조직의 약물 농도의 추이를 나타낸 그래프이다.
[도 8] 에토돌락의 경구투여 및 경피투여의 차이에 의한, 근육 조직내 농도의 시간 추이를 나타낸 그래프이다.
[도 9] 에토돌락의 경구투여 및 경피투여의 차이에 의한, 근육 조직 및 혈장 중의 약물의 AUC를 나타낸 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본원에서 "알코올류"는, 예를 들면, 벤질 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올 등의 고급 알코올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 펜탄올, 옥탄올, 도데칸올 등과 같은 C1-C10 저급 알코올, 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 다가 알코올 등을 들 수 있다. 이들 중 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 바람직하다.
본원에서 "에스테르류"는, 예를 들면, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤류; 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 에틸 부틸레이트 등과 같은 저급 알킬 카르복시산 에스테르; 디에틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트, 미리스틸 팔미테이트, 스테아릴 스테아레이트, 미리스틸 미리스테이트, 올레산 트리글레세리드, 세릴 리그노세레이트, 라세릴 세롤레이트, 라세릴 라세릴레이트 등과 같은 지방산 에스테르류, 프로필렌 카보네이트와 같은 카보네이트, 및 올리브유, 팜유 등과 같은 식물성 오일 등을 들 수 있다. 이들 중, 이소프로필 미리스테이트, 디에틸 세바케이트 등과 같은 지방산 에스테르 및 팜유, 올리브유 등과 같은 식물성 오일이 바람직하다.
본원에서 "유기용매가 1:2 내지 2:1의 조성비(w/w%)로 첨가"는, 상기 알코올류와 상기 에스테르류가 1:2 내지 2:1의 조성비(w/w%)의 범위로 혼합되어 사용되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 1:1.5 내지 1.5:1의 조성비(w/w%)의 범위를 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 약 1:1의 조성비(w/w%)인 것을 들 수 있다.
또한, 상기 알코올류와 에스테르류의 조성비의 범위(1:2 내지 2:1)로부터 벗어난 경우에는, 경피 흡수성이 저하하는 경향이 있다. 예를 들면, 알코올류의 배합량이 증가하여, 상기 조성비가 4:1이 된 경우, 에토돌락의 경피 흡수성이 약 1/3로 저하된다.
상기 알코올류와 에스테르류의 배합으로는, 상술한 임의의 알코올류를 임의의 에스테르류와 적절히 사용할 수 있다. 바람직한 배합의 예는, 알코올류가 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜이고, 에스테르류가 디에틸 세바케이트 또는 이소프로필 미리스테이트인 것을 들 수 있다. 보다 바람직한 것으로서, 알코올류가 프로필렌 글리콜이고, 에스테르류가 디에틸 세바케이트인 것이다.
본원에서 "연화제"는, 첩부제의 점착체(점착층)(adhesive mass)의 물성을 개선시키기 위해 첨가되는 것을 의미하고, 주로 겔상 탄화수소가 사용된다. 또한, 그 목적에 맞게, 유동 파라핀, 바세린, 프로세스 오일, 또는 저분자 폴리부텐 등의 석유계 유화제; 피마자유, 팜유 등의 지방유계 연화제; 정제 라놀린 등을 첨가할 수 있다. 즉, 본 발명의 연화제는, 겔상 탄화수소를 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 1종 이상의 연화제를 배합시켜 사용할 수도 있다. 겔상 탄화수소에 첨가되는 연화제의 예에는, 바람직하게는, 유동 파라핀, 바셀린, 프로세스 오일 또는 저분자 폴리부텐 등이 포함된다. 보다 바람직하게는, 유동 파라핀, 바세린을 들 수 있다. 또한, 겔상 탄화수소로서는, 플라스티베이스(상품명)을 사용할 수 있다.
본원에서 "점착부여 수지"란, 일반적으로 테이프제로 사용할 수 있는 것이라면, 특히 한정하지 않아서, 예를 들면, 테르펜 수지, 폴리올레핀 수지, 방향족 석유계 수지, 수소화 석유계 수지, 로신 및 로신 유도체(예: 수소화 로신) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 테르펜 수지(예: Clearon p-125, YS resin PX-1150N 등), 폴리올레핀 수지(예: 폴리부텐), 수소화 석유계 수지(예: 알콘 P-100 등)를 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로서는, 테르펜 수지를 들 수 있다. 또한, 테르펜 수지는, 다른 점착부여제보다 제제적으로 열안정성이 좋고, 테르펜으로 만들어진 점착층은, 지지체의 천에 스며들기 어려우므로, 테이프제의 점착성이 쉽게 열화되지 않는다. 따라서, 이들의 점착부여제는, 각각의 목적에 맞게, 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 배합시켜 사용할 수 있다.
일반적으로 테이프제에 있어서는, 주로 엘라스토머 및 점착부여제, 연화제, 충진제, 항산화제 등으로 구성된다. 본 발명도 공지의 널리 사용되는 것을 적절히 사용할 수 있다. 특히, 충진제, 항산화제는 필요에 따라, 적절하게 증감시키거나 삭제할 수 있다.
상기 엘라스토머로는, 예를 들면, 스티렌-이소프로펜-스티렌 블록 공중합체(이하 SIS라 함), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌-부타디엔 고무-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무,폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 부틸 고무 및 실리콘 고무 등의 합성고무; 메틸 폴리아크릴레이트 및 메틸 폴리메타크릴레이트 등의 아크릴산 수지; 천연고무 등을 들 수 있다. 바람직한 예로는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무 및 폴리부텐, 폴리이소프렌, 부틸 고무, 천연고무 등의 고무 공중합체를 베이스로 하는 것을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상이 병용될 수도 있다. 또, 상기 수지 필름은 돈독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상이 적층되어 사용될 수도 있다.
상기 충진제로는, 예를 들면, 산화아연, 산화티탄, 칼슘 카보네이트, 실릭산 등을 들 수 있다.
상기 항산화제로는, 예를 들면, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 4,4-디옥시디페닐, EDTA-2Na 등을 들 수 있다.
본 발명의 약효 성분인 에토돌락은, 대상으로 하는 질환이나 필요도에 따라 적절하게 그 함량을 바꿀 수 있다. 일반적으로 1 내지 10(w/w)%의 함량을 들 수 있다. 바람직하게는 1 내지 5 (w/w)%의 함량을 들 수 있다. 더 바람직한 것으로는 2 내지 3(w/w)%을 들 수 있다.
이온 액체화된 에토돌락을 함유하는 본 발명의 첩부제는, 이미 공지된 임의의 방법으로도 제조할 수 있다. 예를 들면, 이온 액체화된 에토돌락을, 알코올계 용매, 에스테르계 용매, 연화제, 점착부여제 등의 기제 성분과 함께 톨루엔, 헥산, 에틸 아세테이트 등의 용매에 용해시키고, 박리 라이너 또는 지지체 상에 신장시켜 용매를 건조 제거한 후, 지지체 또는 박리 라이너와 커버링하여 얻을 수 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서의 지지체는, 점착 기제를 지지하기에 적합한 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 신축성 또는 비신축성인 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 천, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄 시트, 또는 이들의 복합소재 등을 사용할 수 있다.
또, 본 발명의 첩부제에 사용될 수 있는 박리 라이너로는, 구체적으로는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등의 폴리에스테르; 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름; 상질지(quality paper) 및 폴리올레핀으로 구성된 라미네이트 필름 등을 사용할 수 있다. 이들 박리 라이너는, 첩부제로부터 박리 라이너를 박리시킬 때의 작업 용이성을 높이기 위해서, 박리 라이너의 점착제층과 접촉하는 쪽의 면에 불소 처리나 실리콘 처리를 실시하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에서, 실시예 및 시험예에 기초하여, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 결코 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 에토돌락 및 유기 아미노 화합물에 의한 이온 액체화 및 경피흡수성
표 1의 배합 조성(w/w%)으로 에토돌락 및 유기 아미노 화합물을 같은 몰로 혼합하고, 80℃로 가온하여 에토돌락의 이온 액체(용융염)을 제조하였다. 이와 별도로, 에토돌락의 이온 액체 이외의 성분을 돌루엔에 용해시키고, 여기에 에토돌락의 이온 액체를 첨가하여, 교반 혼합시키고, 균일한 용액을 제조하였다. 이 용액으로 채워진 코팅기를 사용하여 테이프제를 제조하였다. 우선, 박리필름(폴리에스테르)에, 건조 후의 점착체 중량이 100 g/m2이 되도록 코팅한 후, 가열 건조하여 톨루엔을 증발시켰다. 얻어진 코팅면에 지지체(부직포)를 붙이고, 재단하여 테이프제를 제조하였다.
얻어진 테이프제의 경피흠수성은, 시험예 1에 준하여 프란츠 셀(Franz Cell)을 이용하여 측정하고, 시험 개시부터 2시간 후의 에토돌락의 경피흡수성(㎍/cm2)을 평가하였다. 아울러 이들의 결과를 표 1에 기재하였다.
시험 No. 참고예 1 1 2 3 4
에토돌락 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
유기아민화합물 없음 리도카인:
1.96		 TEA:
1.20		 TIA:
1.60		 DIA:
1.10
유기용매:
프로필렌 글리콜
디에틸 세바케이트
2.0
2.0
2.0
2.0
2.0
2.0
2.0
2.0
2.0
2.0
항산화제:
BHT
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
연화제:
유동 파라핀
백색 바세린
플라스티베이스
21.6
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
20.0
10.0
10.0
20.5
10.0
10.0
20.4
10.0
10.0
점착부여수지:
폴리부텐
알콘 P-100
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
엘라스토머:
SIS
12.0
12.0
12.0
12.0
12.0
합계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
경피흡수성
(㎍/cm2)
4.5
19.0
1.0
5.2
0.2
[참고] TEA: 트리에탄올아민
TIA: 트리이소프로판올아민
DIA: 디이소프로판올아민
상기 표의 결과에 의하면, 에토돌락염(이온 액체) 중에서, 리도가인 및 트리이소프로판올을 사용하여 얻어진 에토돌락염(이온 액체)의 테이프제의 경우에, 에토돌락 단독의 테이프제를 상회하는 경피흡수성을 얻을 수 있었다. 이하의 표 2의 유기 아미노 화합물의 염기성 데이터를 고려하면, 에토돌락염의 경피흡수성은, 유기 아미노 화합물의 염기성보다도 소수성 등의 다른 팩터가 영향을 미치고 있음을 알 수 있다.
산성물질 pKa 염기성물질 pKa
에토돌락 4.65 디이소프로판올아민 9.00
트리이소프로판올아민 8.03
리도카인 7.86
트리에탄올아민 7.77
에토돌락과 리도카인은 pKa의 차가 약 3.2이므로, 평형 혼합물의 가능성이 예상되었지만, IR이나 H-NMR에서는, 평형 혼합물이 아니고, 염을 형성하고 있는 것을 알 수 있었다. 이는, pKa의 차로부터는 예측할 수 없는 것이었다.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이 에토돌락의 리도카인염은, 리도카인이 없는 경우와 비교해서 약 4배의 경피흡수성이 있는 것이 나타났다.
또, 시험예 2에 나타났듯이, 래트의 생체내 시험에서는 리도카인의 유무에 의해, 에토돌락의 혈중농도에는 약 5배의 차이가 생겼다.
이상과 같이, 에토돌락 단독보다도, 에토돌락·리도카인염(이온 액체)을 함유하는 테이프제가, 월등하게 뛰어난 경피흡수성을 나타내는 것을 알 수 있었다.
실시예 2: 에토돌락이온 액체( 리도카인염 )의 테이프제에 대한 용매 효과
(1) 에토돌락 · 리도카인염의 용해성
유기용매에 대한 에토돌락·리도카인염(이온 액체)의 용해도를 구하기 위해, 유기용매의 조성을 컨트롤 하는 것으로써, 에토돌락·리도카인염의 용해도를 제어하여, 경피흡수성을 컨트롤하는 것을 시도하였다. 우선, 표 3에 나타난 유기용매에 대한 에토돌락·리도카인염의 용해도를 구하였다.
유기용매 용매중의 에토돌락·리도카인염의 농도
67% 50% 33%
프로필렌 글리콜 ○ ○ ○
1,3-부탄디올 ○ ○ ○
글리콜 살리실레이트 × × ○
글리세린 × × ×
디에틸 세바케이트 ○ ○ ○
이소프로필 미리스테이트 △ ○ ○
이소프로필 팔미테이트 △ ○ ○
중쇄지방산 트리글리세리드 △ ○ ○
올리브유 × × ×
액체 파라핀 × × ×
이소스테아린산 × × ×
올레인산 × × ○
[주기] ○: 용해
△: 일부 잔존
×: 불용
에토돌락·리도카인염은, 유동 파라핀 등의 연화제에는 용해되기 어려우므로, 테이프제 제조시에, 에토돌락염이 석출되지 않도록 용해도가 높은 유기용매를 사용하는 것이 필요하다는 것을 알 수 있었다.
(2) 테이프제의 경피흡수성에 대한 용매 효과
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 에토돌락·리도카인염은, 알코올류 및 에스테르계에 대한 용해도가 양호하였다. 여기에서, 용해도가 양호했던 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디에틸 세바케이트를 용해제로 선택하여, 경피흡수성에 대한 용매 효과를 검토하였다. 우선, 실시예 1의 방법에 준하여 표 4의 조성(w/w%)의 테이프제를 제조하였다.
얻어진 테이프제의 경피흡수성은, 시험예 1에 준하여 프란츠·셀을 이용하여 측정하고, 시험 개시로부터 2시간 후의 에토돌락의 경피흡수성(㎍/cm2)을 평가하였다. 아울러 이러한 결과를 표 4에 기재하였다.
시험 No. 참고예 2 5 6 7 1 8
에토돌락 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
유기아민화합물
(리도카인)		 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96
유기용매:
프로필렌 글리콜
1,3-부탄디올
디에틸 세바케이트
0
0
0
4.0

4.0


4.0
2.0

2.0

2.0
2.0
항산화제:
BHT
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
연화제:
유동 파라핀
백색 바세린
플라스티베이스
23.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
점착부여수지:
폴리부텐
알콘 P-100
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
엘라스토머:
SIS
12.0
12.0
12.0
12.0
12.0
12.0
합계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
경피흡수성
(㎍/cm2)
9.0
8.5
8.5
7.0
19.0
18.0
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 참고예 2 및 실험 No. 5, 6, 7의 결과로부터, 유기 용매의 유무는 큰 영향을 주지 않았으나, 알코올류와 에스테르류를 공존시키는 것으로, 경피흡수성이 단독의 경우에 비하여, 약 2배 향상되는 것을 알 수 있었다.
실시예 3: 유기용매의 조성 변화와 경피흡수성에의 영향
상기와 같이, 알코올류와 에스테르류를 공존시키는 것으로, 경피흡수성이 항진하는 것을 알게 되어, 다음으로 알코올류(프로필렌 글리콜) 및 에스테르류(디에틸 세바케이트)의 조성을 변화시켜, 최적인 용매 조성(w/w%)을 조사하였다. 이를 위해, 실시예 1의 방법에 준하여 하기 표 5의 조성(w/w%)의 테이프제를 제조하였다.
얻어진 테이프제의 경피흡수성은, 시험예 1에 준하여 프란츠·셀을 이용하여 측정하고, 시험 개시로부터 2시간 후의 에토돌락의 경피흡수성(㎍/cm2)을 평가하였다. 아울러 이러한 결과를 표 5에 기재하였다.
시험 No. 5 9 10 1 11 12
에토돌락 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
유기아민화합물
(리도카인)		 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96
유기용매:
프로필렌 글리콜
디에틸 세바케이트
4.0
3.2
0.8
2.7
1.3
2.0
2.0
1.3
2.7
0.8
3.2
항산화제:
BHT
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
연화제:
유동 파라핀
백색 바세린
플라스티베이스
19.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
19.64
10.0
10.0
점착부여수지:
폴리부텐
알콘 P-100
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
1.0
38.0
엘라스토머:
SIS
12.0
12.0
12.0
12.0
12.0
12.0
합계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
경피흡수성
(㎍/cm2)
8.5
5.8
10.3
19.0
11.0
6.3
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 알코올류(프로필렌 글리콜)와 에스테르류(디에틸 세바케이트)의 용매 조성은, 1:2 ~ 2:1의 조성비(w/w%)의 영역에서, 에토돌락·리도카인염의 경피흡수성이 항진하는 것이 나타났다. 또한, 알코올류의 배합량이 증가하여, 알코올류(프로필렌 글리콜)와 에스테르류(디에틸 세바케이트)의 용매 조성비가 4:1(시험 No.9)이 되면, 에토돌락의 경피흡수성은 약 1/3으로 저하되었다.
실시예 4: 테이프제의 점착력에 대한 연화제의 영향
테이프제의 점착력은 점착층(엘라스토머 및 점착부여제)에 첨가하는 연화제의 종류나 양에 의해서 영향을 받는 것으로 생각된다. 여기에서, 테이프제의 점착력에 미치는 연화제의 효과를 검토하기 위해, 실시예 1의 방법에 준하여 표 6의 조성(w/w%)의 테이프제를 제조하였다.
얻어진 테이프제의 점착력 테스트(Ball-tack 테스트)를 실시하고, 아울러 그 결과를 표 6에 기재하였다.
시험 No. 1 13
에토돌락 2.4 2.4
유기아민화합물
(리도카인)		 1.96 1.96
유기용매:
프로필렌 글리콜
디에틸 세바케이트
2.0
2.0
2.0
2.0
항산화제:
BHT
1.0
1.0
연화제:
유동 파라핀
백색 바세린
플라스티베이스
19.64
10.0
10.0
39.64
0
0
점착부여수지:
폴리부텐
알콘 P-100
1.0
38.0
1.0
38.0
엘라스토머:
SIS
12.0
12.0
합계 100.0 100.0
점착력 테스트
50℃ 3M: 1분
30초
8번
9번
7번
7번
[주기]
·지름 3.2mm(1번) ~ 15.9mm(9번)의 스틸 볼(steel ball)을 경사면의 상단으로부터 굴려서, 점착면에 머문 시간을 측정함. 각 시간에서 머문 최대지름을 번호로 표시.
상기 표 6의 시험 No.1과 13을 대비하면, 백색 바세린, 플라스티베이스를 첨가한 것(시험 No.1)은, 시험 No.13보다 점착성이 강하고, 테이프제로서 충분히 실용 가능한 강도를 갖는 것으로 나타났다.
또한, 과혹 조건(50℃, 3개월간)의 보존하에서도 시험 No.1의 테이프제는 점착력의 저하가 개선되고 있었다.
실시예 5: 점착 부여제의 영향
테이프제의 기제가 되는 점착 부여제가 약물의 경피흡수성에 미치는 효과를 검토하기 위해, 실시예 1의 방법에 준하여 표 7의 조성(w/w%)의 테이프제를 제조하였다.
얻어진 테이프제의 경피흡수성은, 시험예 1에 준해서 프란츠·셀을 이용해 측정하고, 시험 개시부터 2시간 후의 에토돌락의 경피흡수성(㎍/㎠)을 평가하였다.아울러 그 결과를 표 7에 기재하였다.
시험 No. 1 14
에토돌락 2.4 2.4
유기아민화합물(리도카인) 1.96 1.96
유기용매:
프로필렌 글리콜
디에틸 세바케이트
2.0
2.0
2.0
2.0
항산화제: BHT 1.0 1.0
연화제:
유동 파라핀
백색 바세린
플라스티베이스
19.64
10.0
10.0
26.64
10.0
10.0
점착부여수지:
폴리부텐
수소화 석유수지(알콘 P-100)
테르펜 수지
1.0
38.0


32.0
엘라스토머:
SIS
12.0
12.0
합계 100.0 100.0
경피흡수성(㎍/㎠) 19.0 17.4
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 점착 부여제를 바꿔도, 에토돌락의 경피흡수성에는 거의 영향이 없음을 알 수 있다.
상기와 같이 생체외 경피흡수성 평가 시험에서는, 비슷한 경피흡수성을 나타냈으나, 시험예 5에 입각하여 헤어리스 래트를 이용한 생체내 시험(혈중농도의 평가 시험)에서는, 도 4에 나타난 바와 같이, 시험 No.14의 테이프제가 보다 양호한 혈중농도의 추이를 나타낸다는 것이 분명해졌다.
시험 No.14의 테이프제가 뛰어난 효과를 나타내는 것으로부터, 카라게닌 유발 족척부종 모델을 이용하여, 시험 No.14의 테이프제와 다른 테이프제(플렉터 패치)의 대비 시험을 행하였다. 그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 다른 테이프제(플렉터 패치)보다, 효과적이라는 것이 나타났다.
시험예 1: 프란츠 셀에 의한 경피흡수성의 평가 시험
프란츠 셀을 이용하여 표 1에 나타낸 처방에 근거하여 작성한 각 테이프제에 있어서의 에토돌락의 생체외 래트 피부 투과성을 시험하였다.
프란츠 셀의 리셉터 채임버에 생리 식염수를 채우고, 32℃로 가온하였다. 위스터(Wister)계 래트(5주령)로부터 시험 전날에 제모한 복부를 골라내고, 골라낸 복부 피부를 프란츠 셀에 붙여 고정시켰다. 이어서, 붙인 피부 위에 각 테이프제를 바늘, 셀 캡으로 끼워 고정하였다. 첩부 후 1 및 2시간에, 각각 약 300㎕씩 시험액을 채취하여, HPLC로 분석(λ:225nm)하였다.
시험예 2: 래트의 혈중농도 평가 시험
SD 래트 수컷(4주령)을 이용하였고, 투여 전날에 전기 바리캉 및 전기 쉐이버를 이용하여 뒤쪽 피부를 손상시키지 않게 전모 하였다. 투여 전에 동물의 전모부위에 상처 등 이상이 없는 것을 확인한 후, 테스트 샘플(시험 No.1, 참고예 1 및 참고예 3)을 각각 뒤쪽에 붙여, 부직포 점착성 붕대를 감아 폐색하였다. 폐색 시간은, 24시간으로 하였다. 폐색 시간 경과 후에는, 붙인 것을 제거하고, 투여 부위를 미온수로 적신 탈지면으로 가볍게 닦아내었다. 동물이 첩부 부위를 핥을 수 없도록, 다시 첨부 부위를 폐색하였다. 또한, 제2군의 참고예 1 및 참고예 3의 첩부는, 한개체의 등 상하에 검사 대상이 겹치지 않도록, 동시에 첩부하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 이 결과에 의하면, 에토돌락 단독의 테이프제보다, 에토돌락·리도카인염(이온 액체)을 함유하는 테이프제가, 약 5배의 혈중농도를 나타내는 것을 알 수 있다.
시험예 3: 에토돌락 · 리도카인염(이온 액체)의 구조 확인 시험
(1) 시험 샘플의 조제
A: 에토돌락·리도카인염:
같은 몰의 에토돌락(2.4g)과 리도카인(1.96g)을 약 70℃로 잘 혼합한 후 실온에 냉각하여, 고점도의 겔라틴 유사 유상물을 얻었다.
B: 에토돌락·리도카인염의 프로필렌 글리콜 용액:
에토돌락(2.4g), 리도카인(1.96g) 및 프로필렌 글리콜(4.4g)을 50℃로 혼합하여, 유상물을 얻었다.
(2) 원소 분석 측정
상기 A로 얻어진 에토돌락·리도카인의 원소 분석을 실시한 결과, 하기 표 8의 이론치와 실측치는 잘 일치하였다.
C(%) H(%) N(%)
C31H41N3O4에 대한 이론치 71.65 7.95 8.09
실측치 71.80 7.86 8.18
(3) IR 스펙트럼의 측정
IR 기종으로서, 푸리에 변환 IR 분광기(Fourier transform IR spectrometer) (FTIR-8400S, Shimadzu Corporation)를 사용하여 측정하였다.
측정 시료는, 상기 A의 에토돌락·리도카인염에 대하여, 점성이 매우 높기 때문에, 소량의 클로로포름에 용해시키고, NaCl 판에 끼워 측정하였다. 한편, 상기 B의 에토돌락·리도카인 PG용액은, 그대로 NaCl 판에 끼워 측정하였다. 또한, 비교를 위하여, 에토돌락 및 리도카인에 대해서도, 각각 클로로포름 및 프로필렌 글리콜(PG) 중에서 측정하였다.
이 측정 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
화합물 귀속 C=O 신축진동의 파수(㎝-1)
클로로포름 중 PG 중
에토돌락 -COOH 1705 1710
리도카인 -CONR2 1670 1665
에토돌락·리도카인 -COO- 불선명 1575
-CONR2 1670 1675
에토돌락의 IR 스펙트럼에서는, 클로로포름 중 및 PG 중에서, 각각 1705 ㎝-1 및 1710 ㎝-1에서, 유리 카르복실기의 C=O 신축 진동에 의한 폭넓은 흡수띠를 나타냈다. 리도카인에서는, 아미도카르보닐기의 C=O 신축 진동은, 1665 ~ 1670 ㎝-1에서 폭넓은 흡수띠로 나타났다.
에토돌락·리도카인에 대해서는, 클로로포름 중 및 PG 중에서 모두 1705 내지 1710 ㎝-1 부근에서 유리―COOH에 의한 피크톱은 관찰되지 않았다. PG 중의 IR에서는, 1575 ㎝-1에서 카르복실음이온(COO-)에 의한 새로운 흡수띠가 관찰되었다.
(4) 프로톤 NMR 스펙트럼의 측정
NMR 장치로서 푸리에 변환 400MHz NMR 분광기 (Ultra Shield 400 Plus, Bruker Inc.)을 사용하여 측정하였다.
측정 시료는, 상기 A의 에토돌락·리도카인염, 에토돌락 단체, 리도카인 단체의 각각을 중클로로포름에 용해시켜 NMR를 측정하였다.
그 결과를 하기 표 10 및 표 11에 나타내었다.
a) 에토돌락 부분의 귀속 다중도 상대비 화학적 이동치(δ,ppm)
(A) (B) Δδ(A-B)
1-CH2CH 3 t 3H 0.84 0.88 -0.44
8-CH2CH 3 t 3H 1.31 1.32 -0.01
1-CH 2CH3 m 2H 2.06 2.07 -0.01
4-CH 2- & 8-CH 2CH3 m 4H 2.8 2.8 0
1-CH 2COO dd 2H 2.95 3.05 -0.10
2-CH 2-O- m 2H 4.08 4.08 0
벤젠고리의 H m 3H 7.0-7.4 7.0-7.4 0
(A): 에토돌락·리도카인
(B): 에토돌락
b) 에토돌락 부분의 귀속 다중도 상대비 화학적 이동(δ,ppm)
(A) (C) Δδ(A-C)
N-(CH2CH 3)2 t 6H 1.17 1.14 +0.03
방향성 CH 3 s 3H 2.22 2.23 -0.01
N-(CH 2CH3)2 q 4H 2.80 2.69 +0.11
N-CH 2CONH- s 2H 3.36 3.22 +0.14
벤젠고리의 H m 3H 7.1 7.1 0
-CONH- b-s 1H 9.2 8.9 +0.3
(A): 에토돌락·리도카인
(C): 리도카인
이상의 IR 및 NMR 스펙트럼의 측정 결과로부터, 에토돌락·리도카인은, 두 화합물의 혼합물이 아니고, 에토돌락 및 리도카인이 염을 형성한 새로운 이온 액체 화합물인 것이 나타났다.
참고예 3: 리도카인 단독의 테이프제의 제조
리도카인 0.98 g, 프로필렌 글리콜 1.0 g, 디에틸 세바케이트 1.0 g, BHT 0.5 g, 유동 파라핀 10.08 g, 백색 바세린 5.0 g, 플라스티베이스 5.0 g, 폴리부텐 0.5 g, 알콘 p-100 19.0 g, SIS 6.0 g을 톨루엔에 용해시키고, 실시예 1에 준하여 코팅기로 테이프제를 제조하였다.
참고예 4: 에토돌락와 리도카인이 없는 기제만의 테이프제의 제조
프로필렌 글리콜 2.0 g, 디에틸 세바케이트 2.0 g, BHT 1.0 g, 유동 파라핀 19.64 g, 백색 바세린 10.0 g, 플라스티베이스 10.0 g, 폴리부텐 1.0 g, 알콘 p-100 38.0 g, SIS 12.0 g을 톨루엔에 용해시키고, 실시예 1에 준하여 코팅기로 테이프제를 제조하였다.
시험예 4: 에토돌락 · 리도카인염 (이온 액체) 테이프제의 소염효과 또는 진통효과의 확인 시험
(1) 래트에 있어서의 애쥬번트 관절염 모델에서의 테이프제의 평가 시험:
SPF 수컷 래트(7주령)를 이용하여, 먼저, 족척 용적 측정 장치(UNICOM사 제조)를 사용하여 측정하였다. 6 mg/mL의 마이코박테리움 B를 포함하는 유동 파라핀현탁액(이하, 애쥬번트라고 약칭함)을 투베르쿨린용 주사기(1mL)에 충전하여, 1마리당 0.05 mL의 비율로 꼬리 저부 피내에 투여하였다. 또한, 피내 투여 전에 투여 부위 주변을 전기 바리캉을 사용하여 제모하였다.
애쥬번트 투여 후 14일째에 좌우 뒷다리의 족척 용적을 측정하고, 애쥬번트 투여 전의 족척 용적의 측정 수치를 사용하여, 좌우 뒷다리의 족척 부종률 및 좌우 부종률의 합계를 산출하였다.
샘플 물질(시험예 No.1, 참고예 4의 테이프제, 플렉터 테이프 또는 모러스 테이프)의 테이프제(2.5×2.5cm)를 이용하여, 1일 1회, 5일간 연속으로 좌우의 족척 전체를 덮도록 첩부하였다. 첩부 후 6시간 동안, 그 위를 핥지 못하도록 푸드를 덮었다.
이 결과를, 도 2에 나타내었다. 시험예 No.1의 테이프제는, 플렉터 테이프나 모러스 테이프와 비슷한 소염효과를 준다는 것을 알 수 있다.
(2) 래트에 있어서의 맥주 효모 유발 염증성 동통 모델에 의한 테이프제의 평가 시험:
SD 래트 수컷(5주령)에 대하여, 우측 뒷다리 족척의 동통 역치(pain threshold)를 압자극 진통효과 측정장치(Ugo Basile사 제조)를 이용하여 측정하였다. 얻어진 동통 역치를 지표로 해서, 군을 나누었다. 군으로 나눈 다음날에 샘플 물질(시험예 No.1, 참고예 4의 테이프제, 플렉터 테이프 또는 모러스 테이프)의 테이프제(2.5×2.5cm)를 첩부하였다. 첩부방법으로서, 족척 전체를 덮도록 첩부하고, 다시 외과용 테이프 등으로 고정하였다. 무처치군은, 외과용 테이프로만 고정하였다.
샘플 물질의 첩부 후 일정 시간 후에, 10% 맥주 효모 생리 식염수 용액 0.1 mL를 오른쪽 뒷다리 족척 피하에 투여하였다. 맥주 효모 투여 후의 0.5, 1, 2 및 3시간 후에 오른쪽 뒷다리의 동통 역치를 마찬가지로 측정하여, 동통 역치 비를 산출하였다.
이 결과를, 도 3에 나타내었다. 시험예 No.1의 테이프제는, 플렉터 테이프나 모라스 테이프와 비슷한 소염 효과를 준다는 것을 알 수 있다.
시험예 5: 헤어리스 래트의 혈중농도 평가 시험
헤어리스 래트 수컷(6주령)을 이용하여, 첩부 부위의 안쪽 피부에 상처 등의 이상이 없는 것을 확인하였다. 테스트 샘플(시험 No.1, No.14 및 참고예 1)을 한 군마다, 각각 뒤쪽에 첩부하고, 부직포 점착성 붕대를 감아 폐색하였다. 폐색 시간은, 48시간으로 하였다. 폐색 시간 경과 후에는, 첩부한 것을 제거하고, 투여 부위를 미온수로 적신 탈지면으로 가볍게 닦아내었다. 동물이 첩부 부위를 핥지 않도록, 다시 첩부 부위를 폐색하였다. 혈중의 에토돌락 농도는, 랫트의 꼬리 부분의 정맥으로부터 채취하여, LC/MS/MS에 의해 평가하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었다.
시험예 No.1보다도, 시험예 No.14가 양호한 혈중농도를 주는 것을 알았다.
시험예 6: 에토돌락 · 리도카인염 (이온 액체) 테이프제의 소염효과
(1) 래트에 있어서의 카라게닌 유발 족척부종 모델에 의한 테이프제의 평가 시험:
SD 래트 수컷(5주령)을 이용하여, 우측 뒷다리 족척 용적을 래트용 족척 용적 측정장치(UNICOM사 제조)를 사용하여 측정하였다. 얻어진 족척 용적을 지표로 해서, 군을 나누었다. 군으로 나눈 날부터 약 18시간의 절식 후에 우측 뒷다리의 족척 용적을 측정하였다. 테스트 샘플(시험 No.14 또는 플렉터)의 투여는, 우측 뒷다리 족척의 전체를 덮도록 첩부(2.5×2.5cm2)하고, 다시 외과용 테이프 등으로 고정하였다. 무처치(A)군은, 외과용 테이프 등으로만 고정하였다. 또한, 랫트에게는, 테스트 샘플 첩부로부터 기염제 투여 종료 후까지의 시간 내에는 핥지 못하도록 푸드를 씌웠다.
테스트 샘플의 첩부 후 일정시간 후에, 기염제로서 1% 카라게닌 생리식염수 용액 0.1mL를 우측 뒷다리 피하에 투여하였다. 카라게닌 투여의 3, 4 및 5시간 후에 우측 뒷다리 족척 용적을 측정하였다. 얻어진 족척용적으로부터 부종율을 산출하였다.
그 결과를, 도 5에 나타내었다. 시험 No.14의 테이프제는, 플렉터 테이프보다 뛰어난 소염효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
시험예 7: 에토돌락 · 리도카인염 (이온 액체) 테이프제의 조직 침투성
(1) 래트의 뒷다리 부분 근육 조직:
시험 No.14의 약제 침투성을 생체내 평가하기 위하여, 래트의 뒷다리를 이용하여 검토하였다. 래트의 뒷다리의 근육 중의 약물 농도를 측정하고, 근육 조직 심부로의 약제 침투성을 평가하였다. 또, 플렉터(디클로페나크·에폴라민 1.3%)를 평가 대상으로서 사용하였다.
전날에 뒷다리를 전모한 SD 수컷 래트(5주령) 4마리를 1군으로서 사용하여, 테스트 샘플(시험 No.14 및 플렉터)를 2.5×2.5 cm의 사이즈로 첩부하였다. 첩부 부위 위에 가제를 씌우고, 그 위에 점착성 붕대를 감아 폐색하였다. 첩부 개시 후, 일정시간 후에 마취하에 탈혈사(blood removal)시켰다. 그 후, 뒷다리를 절단하여 피부와 그 이외의 조직으로 나누어, 얻어진 근육 조직 중의 약물 농도를 측정하였다.
얻어진 조직중의 약물 농도의 시간적 추이를 도 6에 나타내었다. 이 결과로부터 산출되는 조직내 농도의 AUC(0-24)는, 시험예 No.14가 235㎍/ghr, 플렉터가 141㎍/ghr이 되었다. 따라서, 시험예 No.14의 테이프제는, 플렉터의 AUC의 약 1.7배의 유효성을 갖는 것으로 나타났다.
(2) 래트의 복부 근육 조직:
전항(1)과 마찬가지로 하여, 래트의 복부 근육 조직으로의 약제 침투성을 평가하였다.
전날에 복부를 전모한 SD 수컷 래트(5주령) 4마리를 1군으로 사용하고, 테스트 샘플(시험 No.14 및 플렉터)를 3×4 cm의 사이즈로 첩부 하였다. 첩부 부위 위에 가제를 씌우고, 그 위에 점착성 붕대를 감아 폐색하였다. 첩부 개시 후, 일정시간 후에 마취하에 탈혈사시켰다. 복부를 절개하여 첩부한 부위의 피부 부분을 채취하였다. 채취한 피부 부분에 있어서, 피부와 그 이외의 조직으로 나누어, 얻어진 근육 조직 중의 약물 농도를 측정하였다.
얻어진 조직 중의 약물 농도의 시간적 추이를 도 7에 나타내었다. 이 결과로부터 산출되는 조직내 농도의 AUC(0-24)는, 시험예 No.14가 44㎍/ghr, 플렉터가 24㎍/ghr가 되었다. 따라서, 시험예 No.14의 테이프제는, 플렉터의 AUC의 약 1.8배의 유효성을 갖는 것으로 나타났다.
시험예 8: 에토돌락의 투여 방법의 상위(경구투여 및 경피투여 )에 의한 조직 내 농도의 변화
에토돌락의 경구투여 및 경피투여로, 투여 방법의 차이에 의한 래트의 뒷다리 부분의 근육내 조직에 침투한 에토돌락의 약물 농도의 비교실험을 행하였다. 이에 따라, 본 발명의 테이프제의 유효성을 분명하게 하였다.
경구투여의 경우, SD 수컷 래트(5주령) 4마리를 1군으로 사용하여, 에토돌락을 CMC에 현탁하고, 12mg/kg의 에토돌락을 프로브를 사용하여 강제로 섭취시켰다. 1마리당 약 1.1~1.5 mg을 섭취하도록 설정하였다. 강제 섭취 후, 일정시간 후에 마취하에 탈혈사시켰다. 그 후, 뒷다리를 절단하여 피부와 그 이외의 조직으로 나누어, 얻어진 근육 조직 중의 약물 농도와 혈장 중의 약물 농도를 측정하였다.
경피투여의 경우, 시험예 No.14의 시료를 시험예 6(1)과 같이 하고, 뒷다리 부분에 면적 6.25 ㎠의 테이프를 첩부하였다. 또한, 시료의 첩부 면적은, 24시간 첩부의 경우 에토돌락의 경피흡수 이용량이 1마리당 약 0.7 mg가 되도록 설정하였다. 시료 첩부의 일정시간 후에 마취하에 탈혈사시켰다. 그 후, 뒷다리를 절단하여 피부와 그 이외의 조직으로 나누어, 얻어진 근육 조직 중의 약물 농도와 혈장 중의 약물 농도를 측정하였다.
얻어진 근육 조직 중의 약물 농도의 시간적 추이를 도 8에 나타내었다. 이 결과로부터 나타난 바와 같이, 경구투여에서는 근육 조직 내의 약물 농도는 별로 상승하지 않았지만, 경피투여의 경우, 근육 조직 내의 약물 농도가 크게 상승하는 것을 알 수 있었다. 또한, 이 결과와 혈장 중의 약물 농도의 시간적 추이로부터 산출되는 AUC(0-24)를 도 9에 나타내었다. 이러한 결과(래트 1마리당 에토돌락의 유효 투여량이 거의 같아지는 경우)로부터 나타난 바와 같이, 근육 조직으로의 약물의 침투성은, 시험예 No.14를 경피투여 하는 것이, 에토돌락의 경구투여의 경우보다, 약 6배 높은 것으로 나타났다.
시험예 9: 본 발명 제재(시험예 No.1)과 특허 문헌 2( JP 2005-239709 A) 기재의 제재와의 경피흡수성의 동시 비교 시험
본 발명 제재의 유용성을 나타내기 위하여, 경피흡수성에 관해서 본 발명 제재와 특허 문헌 2에 기재의 에토돌락 테이프제와의 동시 비교 시험을 검토하였다. 여기에서 하기 표 12의 조성(w/w%)에서 나타낸, 본 발명의 시험예 No.1의 테이프제와 특허 문헌 2의 제조예 2의 테이프제를 제조하고, 시험예 1에 준하여, 프란츠 셀에 의한 경피흡수성의 평가 시험을 행하였다. 각 시료를 래트 복부 피부에 첩부한 후, 6시간 후의 에토돌락의 경피흡수성(㎍/㎠)을 측정하였다.
아울러 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
시험 No. 특허문헌 2 (제조예 2) 1
에토돌락 5.0 2.4
유기아민화합물(리도카인) 4.0 1.96
유기용매:
프로필렌 글리콜
디에틸 세바케이트
폴리에틸렌 글리콜

2.0
7.0
2.0
2.0
항산화제: BHT 1.0 1.0
연화제:
유동 파라핀
백색 바세린
플라스티베이스
글리세린
20.0


35.0
19.64
10.0
10.0
점착부여수지:
폴리부텐
수소화석유수지(알콘 P-100)
2.0
16.0
1.0
38.0
엘라스토머:
SIS
8.0
12.0
합계 100.0 100.0
경피흡수성(㎍/㎠) 25 93
상기 표 12에 나타난 바와 같이, 본 발명의 제재(시험예 No.1)은, 특허 문헌 2의 제조예 2에 명시된 테이프제에 비하여, 에토돌락의 함량 농도가 약 1/2인 것과 관계없이, 에토돌락의 경피흡수성이 약 4배 높은 것으로 나타났다.
또한, 이와 같이 경피흡수성이 크게 다른 원인의 하나로서, 디에틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 조성비가 1:3.5로 되어 있어, 본 발명의 호적한 범위(1:2~2:1)로부터 크게 벗어나 있는 것, 즉, 폴리에틸렌 글리콜의 배합량이 너무 많은 것으로 생각된다.
산업상 이용 가능성
본 발명의 에토돌락 테이프제는, 이온 액체화된 에토돌락을 비롯하여 다양한 처방 개량에 의해, 우수한 경피흡수성, 조직 침투성 및 적절한 점착력을 갖는다. 그 결과, 통증을 야기한 환부로의, 에토돌락의 조직내 침투성을 높여, 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 요통 등의 만성 동통, 견관절 주위염이나 골수염 등의 염증성 질환, 경견완 증후군, 수술이나 외상 등에 의한 동통 등의 치료나 처치에 유용한 DDS 제재를 제공할 수 있게 되었다.

Claims (10)

  1. a) 에토돌락이 리도카인 또는 트리이소프로판올아민과 등몰 염을 형성하고,
    b) 알코올 및 에스테르가 1:2 내지 2:1의 조성비(w/w%)로 혼합된 유기용매가 첨가되어 있으며, 여기에서 알코올은 프로필렌 글리콜 또는 1,3-부탄디올이고, 에스테르는 디에틸 세바케이트이고,
    c) 연화제로서 연질 탄화수소겔, 바세린 및 유동 파라핀을 함유하는 것을 특징으로 하는,
    이온 액체화된 에토돌락을 함유하는 테이프제.
  2. 제1항에 있어서, 이온 액체화된 에토돌락이 에토돌락과 리도카인의 등몰 염인 테이프제.
  3. 제1항에 있어서, 알코올이 프로필렌 글리콜인 테이프제.
  4. 제1항에 있어서, 에토돌락의 함량이 1 내지 5 (w/w)%인 테이프제.
  5. 제1항에 있어서, 알코올 및 에스테르가 1:1의 조성비(w/w%)로 첨가되어 있는 테이프제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 점착 부여 수지가 폴리부텐, 수소화 석유 수지, 테르펜 수지로부터 선택되는 하나 이상인 테이프제.
  7. 제6항에 있어서, 점착 부여 수지가 테르펜 수지인 테이프제.
  8. 제1항에 있어서, 바세린이 백색 바세린인 테이프제.
  9. 제1항에 있어서, 백색 바세린과 연질 탄화수소겔이 1:1의 조성비(w/w%)로 존재하는 테이프제.
  10. 삭제
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