ES2397484T3 - Biomarcadores predictivos de seguridad renal y firmas de biomarcadores para monitorizar la función renal - Google Patents

Biomarcadores predictivos de seguridad renal y firmas de biomarcadores para monitorizar la función renal Download PDF

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ES2397484T3 ES08718189T ES08718189T ES2397484T3 ES 2397484 T3 ES2397484 T3 ES 2397484T3 ES 08718189 T ES08718189 T ES 08718189T ES 08718189 T ES08718189 T ES 08718189T ES 2397484 T3 ES2397484 T3 ES 2397484T3
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Frank STÄDTLER
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Daniel Wahl
Olivier Grenet
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Abstract

Un procedimiento para evaluar la toxicidad renal en un individuo tras la administración de compuestos que sesospecha que producen toxicidad renal, en el que la toxicidad renal se identifica mediante medición de un conjuntode biomarcadores en una muestra de orina del individuo y comparación de la cantidad de biomarcador medida conla correspondiente cantidad en un individuo sano, en el que los biomarcadores están seleccionados del grupo queconsiste en los biomarcadores enumerados en la TABLA 1 e incluyen la proteína ß-2-microglobulina y en el que latoxicidad renal consiste en alteraciones o daños glomerulares.

Description

Biomarcadores predictivos de seguridad renal y firmas de biomarcadores para monitorizar la función renal
Campo de la invención
La invención se refiere a firmas de biomarcadores y a su uso en procedimientos y dispositivos para la monitorización, el pronóstico, el diagnóstico y/o el tratamiento de la toxicidad renal y, más específicamente, a la toxicidad tubular renal como consecuencia de enfermedad o tratamiento farmacológico.
Antecedentes de la invención
La progresión a insuficiencia renal terminal es la vía común final de varias nefropatías proteinúricas. El grado de proteinuria se asocia con la velocidad de la progresión de la enfermedad renal.
En enfermedades proteinúricas humanas, la lesión tubulointersticial es un predictor mejor de la disminución de la función renal que el daño glomerular. Se cree que las proteínas plasmáticas tubulotóxicas filtradas son responsables de esta asociación, aunque la naturaleza de estas proteínas es incierta. Las proteínas filtradas ejercen parcialmente sus efectos perjudiciales mediante la activación de células tubulares proximales (CTP), que excretan quimiocinas y citocinas, lo que tiene como resultado inflamación, biotransformación de fibroblastos intersticiales, fibrosis y apoptosis. Esto conduce, en último térmico, a insuficiencia renal terminal. Por tanto, las células epiteliales tubulares renales se consideran cruciales en la progresión del daño intersticial. Se ha propuesto que la proteinuria produce lesión tubular y fibrosis intersticial.
Marchewka y Dlugosz (Int Urol Nephrol. 1998;30:339-48) buscaron indicadores que facilitaran una rápida evaluación de la nefrotoxicidad de los antibióticos. Para este fin buscaron en cinco sustancias en la orina: N-acetil-beta-B-Dglucosaminidasa (NAG), NAG-B, alanilaminopeptidasa, gamma glutamiltransferasa y β-2-microglobulina. El documento EP-A-1231469 divulga el diagnóstico precoz de trastorno renal. AQP2 se usa como marcador y se dice que proporciona resultados antes que β-2-microglobulina y NAG. El documento WO2006/056037 divulga procedimientos para monitorizar la función renal mediante análisis de una muestra de fragmentos de β-2microglobulina. El documento WO02/06537 divulga procedimientos de identificación de agentes tóxicos renales usando expresión génica diferencial.
En la técnica existe la continua necesidad de determinar y monitorizar las funciones renal y hepática en animales y seres humanos tras tratamiento farmacológico o cuando la función renal se altera debido a una enfermedad.
Sumario de la invención
La invención proporciona un procedimiento para evaluar la toxicidad renal en un individuo tras la administración de compuestos que se sospecha que producen toxicidad renal, en el que la toxicidad renal se identifica mediante medición de un conjunto de biomarcadores en una muestra de orina del individuo y comparación de la cantidad de biomarcador medida con la correspondiente cantidad en un individuo sano, en el que los biomarcadores se seleccionan del grupo que consiste en los biomarcadores enumerados en la TABLA 1 e incluyen la proteína β-2microglobulina y en el que la toxicidad renal consiste en alteraciones o daños glomerulares.
La invención también proporciona un procedimiento para monitorizar la eficacia del tratamiento de un sujeto con un agente que comprende las etapas de: (i) obtener una muestra de orina previa a la administración de un sujeto antes de la administración del agente; (ii) detectar el nivel de expresión de la β-2-microglobulina en la muestra previa a la administración; (iii) obtener una o más muestras de orina previas a la administración del sujeto; (iv) detectar el nivel de expresión de la β-2-microglobulina en las muestras después de la administración; (v) comparar el nivel de expresión de la β-2-microglobulina en la muestra previa a la administración con el nivel de expresión de la β-2microglobulina en la muestra posterior a la administración; (vi) alterar la administración del agente al sujeto en consecuencia.
La invención hace posible la predicción, clasificación, correlación y diagnóstico de toxicidad renal en base a los datos presentados en el presente documento.
Breve descripción de las figuras
Las figuras del dibujo representan realizaciones preferidas a modo de ejemplo, pero no a modo de limitación.
La FIG. 1 es una lista de los compuestos administrados a los animales en los estudios in vivo.
La FIG. 2 muestra el número de lesiones renales que se comunicaron en los 10 estudios. Los números se subdividen por grado y por grupos de tratamiento (animales tratados con nefrotóxico frente a animales tratados con vehículo y con hepatotóxico).
La FIG. 3 es una tabla que muestra las lesiones renales en histopatología que se comunicaron en los 10 estudios in vivo. El número de apariciones se indican clasificados por grado y por grupos de tratamiento (animales tratados con
nefrotóxico frente a animales tratados con vehículo y con hepatotóxico).
La FIG. 4 es una matriz de histopatología renal para el estudio de cisplatino. Cada columna representa una lesión localizada. Cada fila corresponde a un animal, de modo que los animales se ordenan por grupo de dosis (controles, dosis baja, dosis media y dosis alta) y dentro de cada grupo de dosis por punto de tiempo de terminación. Si se comunicó una lesión, el grado está representado por un recuadro naranja con el correspondiente grado en él (grado 1, grado 2-5, sin informe / grado 0). Los procedimientos dominantes están marcados.
La FIG. 5 es una tabla que muestra las lesiones hepáticas en histopatología que se comunicaron en los 10 estudios in vivo. Se enumera el número de apariciones.
La FIG. 6 es una tabla que muestra los resultados del análisis de características del operador receptor (ROC) para biomarcadores y los patrones estándar para ciertas enfermedades. La columna 1 representa el biomarcador, la columna 2 la entidad molecular, la columna tres el medio, en el que se midió el biomarcador, y la columna 4 la enfermedad para la que se realizó el análisis ROC. La columna 5 representa las ACU y el error estándar de la misma. La columna 6 indica si un valor de biomarcador aumenta con la presencia de la correspondiente enfermedad (+) o disminuye (-). Las columnas 7 y 8 muestran los números de animales usados para el análisis correspondiente. La columna 11 muestra la sensibilidad correspondiente para una especificidad del 95 % (columna 10) y la columna 9 el correspondiente umbral del biomarcador. Además de los biomarcadores de interés, también se muestran los resultados para los patrones actuales BUN y creatinina sérica para las 10 enfermedades de interés. Esta tabla demuestra el uso y rendimiento de las implementaciones de dispositivos, ensayos, prueba diagnóstica o kits diagnósticos de los biomarcadores específicos indicados para monitorizar las enfermedades renales específicas enumeradas.
La FIG. 7 es un conjunto de gráficas de dispersión que muestran una valoración de la hepatotoxicidad por diferentes biomarcadores proteicos. Los biomarcadores se obtuvieron de animales a los que se administró vehículo o diferentes dosis del hepatotóxico ANIT (alfa-naftilisotiocianato). En este estudio se observaron hallazgos histopatológicos relacionados con la dosis en el hígado, pero no en el riñón. En las gráficas se muestran los niveles de concentración relativa (cambios frente a los controles). Los niveles de la dosis se representan mediante las diferentes sombras de color, los puntos de tiempo de la toma de muestras se representan mediante las etiquetas. Los niveles de biomarcador se correlacionan bien con la dosis y, por tanto, con la hepatotoxicidad relacionada con la dosis. Los biomarcadores representados en estas gráficas son ALAT medida en plasma (FIG. 7A, parte superior), lipocalina-2 medida en plasma (FIG. 7A, parte inferior), GST-mu medida en plasma (FIG. 7B parte superior) y lipocalina-2 medida en orina (FIG. 7B, parte inferior).
La FIG. 8 es un conjunto de gráficas de dispersión que muestran una valoración de la lesión renal por diferentes biomarcadores proteicos y parámetros de química clínica. Los biomarcadores se obtuvieron de animales a los que se administró vehículo o diferentes dosis del nefrototóxico cisplatino. En las gráficas se muestran los niveles de concentración relativa (cambios frente a los controles). Los niveles de la dosis se representan como etiquetas en el eje x, los puntos de tiempo de la toma de muestras se representan mediante las etiquetas de las muestras. Las muestras se sombrean en color mediante el grado más alto del hallazgo histopatológico observado en el riñón. La barra horizontal indica el nivel de biomarcador más alto observado para los animales de controles de casos (animales a los que se administra la dosis sin que se observe un hallazgo histopatológico en el riñón). Los niveles proteicos mayores que la barra aumentan significativamente (100 % de especificidad para los controles de casos). Los diferentes parámetros clínicos y proteínas detectan lesión renal con una sensibilidad diferente. Los niveles de creatinina medidos en suero, que es el actual ensayo periférico estándar para la lesión renal y la función renal, es el procedimiento menos sensible (FIG. 8A, parte superior). Los niveles de cistatina C medidos en plasma (FIG. 8A, parte inferior),de Kim-1 medidos en orina (FIG. 8B, parte superior), de lipocalina-2 medidos en orina (FIG. 8B, parte inferior), de osteopontina medidos en orina (FIG. 8C, parte superior) y de clusterina medidos en orina (FIG. 8C,parte inferior) identifican más animales con hallazgos renales significativos.
La FIG. 9 es un conjunto de gráficas de dispersión que muestran una valoración de la lesión renal mediante la transcripción de diferentes genes en el ARNm de riñón. Los biomarcadores se obtuvieron de animales a los que se administró vehículo o diferentes dosis del nefrototóxico cisplatino. En las gráficas se muestran los valores de expresión (valores Ct referidos a Polr2g). Los niveles de la dosis se representan como etiquetas en el eje x, los puntos de tiempo de la toma de muestras se representan mediante las etiquetas de las muestras. Las muestras se sombrean en color mediante el grado más alto del hallazgo histopatológico observado en el riñón. La barra horizontal indica la expresión más alta (valor menos en el gráfico) observada para los animales control. Los valores por debajo de la barra corresponden a niveles de expresión significativamente aumentados (100 % de especificidad para animales a los que no se administró la dosis). Tanto Kim-1 (FIG. 9A) como Cyr61 (FIG. 9B) pueden detector lesión renal antes (a punto de tiempo anteriores) y de un modo más sensible (a niveles de dosis menores) que la exploración histopatológica.
Descripción detallada de la invención
Definiciones. Como se usa en el presente documento, la expresión de “toxicidad renal” o “lesión renal” o, de un modo similar, “trastorno renal” significará una insuficiencia o disfunción renal o de riñón bien repentina (aguda) o que
disminuye lentamente en el tiempo (crónica), que puede desencadenarse por una serie de enfermedades o procesos patológicos, incluidos (entre otros) toxicidad renal aguda: Sepsis I (infección), shock, traumatismo, cálculos renales, infección renal, toxicidad farmacológica, venenos o toxinas, o tras inyección de un pigmento de contraste yodado (efecto adverso); y para toxicidad renal crónica: hipertensión de larga duración, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, lupus o drepanocitosis. Ambas formas de insuficiencia renal tienen como resultado una desorganización metabólica potencialmente mortal.
La expresión “muestras corporales” deberán incluir, entre otras, biopsias, preferentemente del riñón, y fluidos corporales tales como sangre, plasma, suero, linfa, líquido cefalorraquídeo, fluido quístico, ascitis, orina, heces y bilis. Una ventaja de la invención es que un marcador se puede monitorizar particularmente bien en fluidos corporales, tales como plasma u orina. Por ejemplo, el nivel de expresión de la clusterina puede determinarse particularmente bien en plasma.
Como se usa en el presente documento, el término “individual” significará una persona humana, un animal, tal como un ratón o una rata, o una población o grupo de individuos.
Como se usa en el presente documento, la expresión “agente candidato” o “fármaco candidato” puede ser moléculas naturales o sintéticas tales como proteínas o fragmentos de las mismas, anticuerpos, inhibidores o agonistas de molécula pequeña, moléculas de ácido nucleico, compuestos orgánicos e inorgánicos y similares.
Procedimientos generales. En la práctica de la invención se usan muchas técnicas convencionales en biología molecular, microbiología y ADN recombinante. Estas técnicas son bien conocidas y se explican en, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology, Volúmenes I, II, y III, 1997 (F. M. Ausubel ed.); Sambrook y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Segunda Edición (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989); DNA Cloning: A Practical Approach, Volúmenes I y II, D. N. Glover ed. (1985); Oligonucleotide Synthesis, M.
L. Gait ed. (1984); Hames & Higgins, Nucleic Acid Hybridization, (1985); Transcription and Translation, Hames & Higgins eds. (1984); Animal Cell Culture, R. I. Freshney ed. (1986); Immobilized Cells and Enzymes, (IRL Press, 1986); Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning; the series, Methods in Enzymology (Academic Press, Inc., 1984); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells, J. H. Miller & M. P. Calos eds. (Cold Spring Harbor Laboratory, 1987); y Methods in Enzymology Vol. 154 and Vol. 155 (Wu y& Grossman, y Wu, eds., respectivamente).
Biomarcadores. Se midieron las expresiones genómica y proteica de varios biomarcadores (enumerados en las TABLAS 1 y 2) en tejidos renales. También se midió el curso de la proteína relacionada en orina y plasma. Se realizó una correlación de la expresión genómica o proteica en la concentración en tejido, orina y plasma con la histopatología y con los parámetros de análisis de orina, tal como proteinuria (TABLA 2) y parámetros de química clínica en plasma (véase TABLA 2) tal como creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y aclaramiento de la creatinina. La cuestión que se investigó fue sin los biomarcadores renales en orina reflejaban daños en el tejido renal y, posiblemente, en la función renal.
La TABLA 1 proporciona una lista de biomarcadores evaluados a nivel transcripcional (ARNm para riñón e hígado) y a nivel proteico (en orina y sangre). Las mediciones de estos biomarcadores en la TABLA 1 se describen más adelante.
TABLA 1
Lista de biomarcadores evaluados a nivel transcripcional y a nivel proteico
Símbolo delNombre ARNm Proteína Swissprot
Nbr gen
ß-2-microglobulina
no sí P07151 B2m
N-acetil-beta-glucosaminidasa, Beta-hexosaminidasa
no sí Q641X3 Hexa
cadena alfa, NAG
Alfa Glutatión-S-transferasa (alfa-GST) / Glutatión S-transferasa alfa 5
sí sí P46418 Gsta5
Calbindina d28
sí sí P07171 Calb1
Clusterina
sí sí P05371 Clu
Cistatina C
sí sí P14841 Cst3
Proteína 61 rica en cisteína (CYR61)
sí sí Q9ES72 Cyr61
Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
sí sí P07522 Egf
Glutatión S-transferasa, mu 1, GST Yb1, mu GST
sí sí P04905 Gstm1
Molécula 1 de lesión renal, homólogo 1 del receptor celular del virus de la hepatitis A, Kim-1
sí sí 054947 Havcr1 o Kim1
Nombre ARNm Proteína Swissprot Símbolo del gen Nbr
Lipocalina asociada
con la gelatinasa de neutrófilos, HNL, sí sí P30152 Lcn2
Lipocalina 2
Osteopontina, fosfoproteína 2 secretada
sí sí P08721 Sppl o 2b7
Podocina
sí sí Q8K4G9 Nphs2
Inhibidor 1 de la metaloproteinasa, TIMP-1
sí sí P30120 Timp1
VEGF / Factor de crecimiento endotelial vascular A
sí sí P16612 VEGF de VEGF-A
La TABLA 2 proporciona una lista de parámetros de química clínica determinados en orina y en sangre. Las mediciones de estos biomarcadores en la TABLA 2 se describen más adelante. TABLA 2 Lista de parámetros de química clínica Parámetros de orina Parámetros sanguíneos
Calcio (Ca++) Albúmina (ALB) Cloruro (Cl-) Proporción albúmina/globulina (A/G) Creatinina (CREAT) Fosfatasa alcalina (ALP) Aclaramiento de creatinina (CREAR) Alanina aminotransferasa (ALAT) Fósforo inorgánico (I.PHOS) Aspartato aminotransferasa (ASAT) Lactato deshidrogenasa (LDH) Calcio (Ca++) Magnesio (Mg++) Cloruro (Cl-) Potasio (K+) Creatinina (CREAT) Sodio (Na+) Glucosa (GLUC) Densidad específica (DENS. ESP.) Fósforo inorgánico (I.PHOS) Proteínas totales (PROT) Lactato deshidrogenasa (LDH) Urea (UREA) Magnesio (MAGN) Volumen (VOLUMEN) Potasio (K+) Color (COLOR) Sodio (Na+) Aspecto (APP) Bilirrubina total (BIL. TOT.)
Colesterol total (COL) Proteínas totales (PROT) Triglicéridos (TRIG) Urea (UREA)
Resultados de estudios in vivo e histopatología. Los 10 estudios in vivo en ratas se realizaron con éxito. Se pudo obtener suficiente orina de casi todos los animales muertos los días 3, 7, 14, 21 y 22. Solo se analizaron los animales, para los que se disponía de conjuntos de datos completos (histopatología de riñón, química clínica urinaria, biomarcadores proteicos urinarios, química clínica de sangre, biomarcadores proteicos en plasma, biomarcadores de ARNm en riñón) y se indican en el presente documento. En total se analizaron datos de 739 animales, incluidos 447 animales tratados con nefrotóxicos, 188 animales tratados con vehículos y 104 animales tratados con hepatotóxicos. De nueve muestras no se disponía de mediciones de Kim-1 en orina; para 84 muestras no se disponía de mediciones de Kim-1 en sangre. Se excluyeron las muestras para los análisis de Kim-1, pero se incluyeron para los análisis de otros parámetros y biomarcadores.
En la FIG. 2, se muestran las distribuciones de los grados de la evaluación histopatológica. La predominancia de los hallazgos de grado 1 y grado 2 y la ausencia de lesiones de grado 5 indican que se ha alcanzado el objetivo de inducir principalmente neurotoxicidad leve. El considerable número de hallazgos de grado 1 y algunos de grado 2 en los animales tratados con vehículo y los tratados con hepatotóxico indica el nivel de sensibilidad de la evaluación histopatológica realizada en este proyecto. Los hepatotóxicos no indujeron ninguna neurotoxicidad significativa dependiente de la dosis. En la FIG. 3 se muestra una lista detallada de todas las lesiones localizadas notificadas, incluido el número de apariciones para cada grado, separadas por animales a los que se administró nefrotóxico y los animales control (tratados con vehículo y tratados con hepatotóxico). Se observaron setenta y cinco hallazgos localizados diferentes.
Normalmente no se observaron los diferentes tipos de lesiones de un modo aislado, sino que normalmente de un modo altamente correlacionado que representa diferentes procesos moleculares. En la FIG. 4 se muestran todos los hallazgos histopatológicos para el estudio de cisplatino. Los procesos no afectan a segmentos aislados únicos de la neurona, sino a varios segmentos de un modo correlacionado (p. ej., los túbulos proximales y los túbulos rectos descendentes). Además, se puede observar una secuencia lógica de procesos moleculares en los animales ordenados por dosis y tiempo. Se observa necrosis como consecuencia de daños y, después, se observan procesos de regeneración tales como basofilia y mitosis, mientras que se producen procesos secundarios en paralelo (p. ej., aumento de tamaño de túbulos, dilatación tubular, exfoliación celular etc.).
Para la cualificación de los biomarcadores hay dos consecuencias: Primera, se debe encontrar un nivel adecuado de detalle de localización que corresponde mejor a la expresión de un biomarcador. Segunda, las descripciones de histopatología sencilla se deberán integrar en procesos moleculares, que corresponde a los acontecimientos moleculares que desencadenan la expresión de los biomarcadores. Por tanto, las lesiones localizadas se integraron aquí en 10 procesos diferentes, de modo que para cada muestra se asignó el grado más alto de las correspondientes lesiones localizadas a la patología integrada. En particular, se investigan los 10 procesos patológicos siguientes:
1.
Daño en los túbulos proximales. Lesiones con un grado I (“mínimas”, “muy pocas”, “muy pequeñas”) o mayor de los tipos “necrosis”, "apoptosis" o “exfoliación celular tubular" localizadas en cualquiera de los segmentos tubulares S1, S2 o S3 o en no localizables.
2.
Alteraciones / daños glomerulares: Lesiones con un grado I (“mínimas”, “muy pocas”, “muy pequeñas”) o mayor de los tipos “proliferación de células mesangiales”, "aumento de tamaño de las células mesangiales", “vacuolización glomerular” o “fibrosis de la cápsula de Bowman intersticial”.
3.
Daños tubulares I regeneración I dilatación: Lesiones con un grado I (“mínimas”, “muy pocas”, “muy pequeñas”) o mayor de los tipos “necrosis”, "apoptosis" o “exfoliación celular tubular", “basofilia” o “incremento de la mitosis” localizadas en cualquiera de los segmentos tubulares S1, S2, S3, asa de Henle, túbulos ascendentes gruesos, túbulos distales o conductos colectores, o no localizables o "dilatación tubular" en la corteza, la médula o la papila.
4.
Alteraciones /Daños glomerulares o daños tubulares / regeneración / dilatación: Lesiones con un grado I (“mínimas”, “muy pocas”, “muy pequeñas”) o mayor de los tipos “proliferación de células mesangiales”, “aumento de tamaño de células mesangiales”, “vacuolización glomerular” o “fibrosis de la cápsula de Bowman intersticial” o de los tipos “necrosis”, "apoptosis", “exfoliación celular tubular", “basofilia” o “incremento de la mitosis” localizadas en cualquiera de los segmentos tubulares S1, S2, S3, asa de Henle, túbulos ascendentes gruesos, túbulos distales o conductos colectores, o no localizables o "dilatación tubular" en la corteza, la médula o la papila.
5.
Daños en los túbulos ascendentes gruesos / regeneración: Lesiones con un grado I (“mínimas”, “muy pocas”, “muy pequeñas”) o mayor de los tipos “necrosis”, "apoptosis", “basofilia” o “incremento de la mitosis” localizadas en los túbulos ascendentes gruesos.
6.
Daños en los túbulos distales / regeneración: Lesiones con un grado I (“mínimas”, “muy pocas”, “muy pequeñas”)
o mayor de los tipos “necrosis”, “basofilia” o “incremento de la mitosis” localizadas en los túbulos distales.
7.
Daños en los conductos colectores / regeneración: Lesiones con un grado I (“mínimas”, “muy pocas”, “muy pequeñas”) o mayor de los tipos “necrosis”, "apoptosis", “exfoliación de las células tubulares” o “basofilia” en los conductos colectores.
8.
Mineralización tubular: Lesiones con un grado I (“mínimas”, “muy pocas”, “muy pequeñas”) o mayor del tipo “cilindros intratubulares-mineralización” localizadas en cualquiera de los segmentos tubulares S1, S2 o S3, asa de Henle, túbulos ascendentes gruesos, túbulos distales o conductos colectores.
9.
Cilindros intratubulares de hialina: Lesiones con un grado I (“mínimas”, “muy pocas”, “muy pequeñas”) o mayor del tipo “cilindros intratubulares-hialina (proteináceos, pigmentados)” localizadas en cualquiera de los segmentos tubulares S1, S2 , S3, asa de Henle, túbulos ascendentes gruesos, túbulos distales o conductos colectores.
10.
Hipertrofia del aparato yuxtaglomerular: Las patologías observadas en el hígado de los animales de los 10 estudios se indican en la FIG. 5.
Descripción de la analítica. Los biomarcadores proteicos se midieron mediante ensayos de proteínas multiplexadas validados desarrollados por y disponibles en RulesBasedMedicine (Texas, EE.UU.). Los parámetros de química clínica (p. ej., BUN, NAG, creatinina y LDH) se midieron con ensayos de química clínica estándar (dispositivo ADVIA 1650)L Los biomarcadores de ARNm se midieron con ensayos de expresión génica TaqMan de Applied Biosystems de Biosystems en matrices de baja densidad en un instrumento de PCR en tiempo real 7900HT de Applied Biosystems. El ARNM se había extraído de la mitad de un riñón usando procedimientos estándar.
Descripción de datos pre-procesamiento. Los valores de concentración de los biomarcadores obtenidos de los dispositivos analíticos se pre-procesaron de acuerdo con las etapas siguientes: (1) Los valores de concentración,
que fueron mayores que el límite superior de cuantificación, se sustituyeron por el límite superior de cuantificación;
(2) Los valores de concentración, que eran menores que el límite inferior de cuantificación, se sustituyeron por el límite inferior de cuantificación; (3) Los biomarcadores urinarios se normalizaron a la concentración de la creatinina en orina dividiendo cada muestra por el correspondiente valor de creatinina en orina; y (4) Para expresar los datos como cambios, cada valor se dividió por la media aritmética del grupo control de tiempo equivalente y de estudio equivalente (normalmente 6 animales).
Descripción del análisis de los datos. Los análisis cuantitativos de los datos se basaron todos en los análisis de las características del operador receptor (ROC). En un análisis ROC, el umbral de decisión varía sistemáticamente para un problema de decisión binario (p. ej., controles frente a animales enfermos) y los verdaderos positivos (sensibilidad) se representaron frente a los verdaderos negativos (1-especificidad). El área bajo la curva (AUC) es una medida de la potencia diagnóstica que combina la sensibilidad y la especificidad en un valor, de modo que un discriminador aleatorio corresponde a una AUC de 0,5 y un discriminador perfecto a 1. El cálculo de la AUC se realizó usando integración trapezoide como describen Bradley AP, Pat. Recogn. 30(7): 1145-1159 (1997). El error estándar de la AUC se calculó a partir del error estándar de la estadística de Wilcoxon como describe Bradley (1997).
Como un ejemplo de aplicación del análisis ROC para un biomarcador y una patología dados, se estableció un umbral para el biomarcador/patología para una especificidad mínima predefinida:
Para una especificidad mínima dada (p. ej., 95 %), Primero se determinó la especificidad exacta menor posible por encima o en la especificidad mínima. Para dicha especificidad exacta se seleccionó el umbral con la correspondiente sensibilidad más alta. El algoritmo no busca si son posibles especificidades más altas para esta sensibilidad variando además el umbral. Para este umbral, en el presente documento se notifican las correspondientes especificidad y sensibilidad.
Para el análisis de los datos se usaron las siguientes definiciones de los animales control y los animales enfermos:
(a) Grupo control: Animales tratados con vehículos o hepatotóxicos y que no muestran la lesión investigada. (b) Grupo de enfermos: Animales tratados con nefrotóxicos y a los que se asignó un grado 1 o mayor para la lesión de interés en la evaluación histopatológica.
Los animales tratados con hepatotóxico se incluyen en el grupo control para analizar la especificidad de los marcadores frente a otros cambios hepatotóxicos y debido al hecho de que en estos estudios no se observó nefrotoxicidad relacionada con la dosis.
Los animales tratados pero que no mostraron ninguna lesión o solo otras lesiones (aparte del contexto histopatológico específico de interés) se dejaron fuera del ROC considerando que estos animales no están “limpios”. Este grupo de animales representa un estado indefinido especialmente cuando una respuesta molecular es anterior y más rápida que una manifestación histopatológica. En este caso no se puede decidir, si (1) una única lámina de histopatología de un riñón no es representativa del estado global del riñón (histopatología falso negativo); (2) la respuesta molecular es anterior / más sensible que la histopatología, un denominado estado prodrómico; o (3) los animales son falsos positivos si la histopatología fuera la única verdad (biomarcador falso positivo). El modo más conservador de tratar a estos animales es excluir a estos animales de cualquier análisis, ya que no se puede realizar ninguna asignación definitiva a ningún grupo.
Resultados de biomarcadores y patologías de interés para monitorizar la lesión renal. Los resultados del análisis ROC que combinan histopatología, la información del estudio y los valores de biomarcadores se muestran para las patologías renales y biomarcadores más interesantes en la FIG. 6.
Proteínas y parámetros de química clínica para monitorizar e identificar lesiones hepáticas. Los biomarcadores se obtuvieron de animales a los que se administró vehículo o diferentes dosis del hepatotóxico ANIT (alfanaftilisotiocianato). Véase la FIG. 7. Se observaron hallazgos histopatológicos relacionados con la dosis en el hígado, pero no en el riñón. En las gráficas se muestran los niveles de concentración relativa (cambios frente a los controles). Los niveles de la dosis se representan mediante las diferentes sombras de color, los puntos de tiempo de la toma de muestras se representan mediante las etiquetas. Los niveles de biomarcador se correlacionan bien con la dosis y, por tanto, con la hepatotoxicidad relacionada con la dosis. Los biomarcadores representados en estas gráficas son el patrón actual de ALAT medida en plasma (FIG. 7A, parte superior) y los nuevos marcadores lipocalina-2 medida en plasma (FIG. 7A, parte inferior), GST-mu medida en plasma (FIG. 7B parte superior) y lipocalina-2 medida en orina (FIG. 7B, parte inferior).
Proteínas y parámetros de química clínica para monitorizar e identificar lesiones renales. Los biomarcadores se obtuvieron de animales a los que se administró vehículo o diferentes dosis del nefrototóxico cisplatino. Véase la FIG.
7. En las gráficas se muestran los niveles de concentración relativa (cambios frente a los controles). Los niveles de la dosis se representan como etiquetas en el eje x, los puntos de tiempo de la toma de muestras se representan mediante las etiquetas de las muestras. Las muestras se sombrean en color mediante el grado más alto del hallazgo histopatológico observado en el riñón. La barra horizontal indica el nivel de biomarcador más alto observado para los animales de controles de casos (animales a los que se administra la dosis sin que se observe un hallazgo histopatológico en el riñón). Los niveles proteicos mayores que la barra aumentan significativamente (100 % de especificidad para los controles de casos). Asimismo son posibles otros umbrales. Los umbrales específicos para una especificidad del 95 % se proporcionan en la FIG. 6. Los diferentes parámetros clínicos y proteínas detectan lesión renal con una sensibilidad diferente. Los niveles de creatinina medidos en suero, que es el actual ensayo
5 periférico estándar para la lesión renal y la función renal, es el procedimiento menos sensible (FIG. 8A, parte superior). Los niveles de cistatina C medidos en plasma (FIG. 8A, parte inferior),de Kim-1 medidos en orina (FIG. 8B, parte superior), de lipocalina-2 medidos en orina (FIG. 8B, parte inferior), de osteopontina medidos en orina (FIG. 8C, parte superior) y de clusterina medidos en orina (FIG. 8C,parte inferior) identifican más animales con hallazgos renales significativos.
10 Transcripción génica para monitorizar e identificar lesiones renales. Los biomarcadores se obtuvieron de animales a los que se administró vehículo o el cisplatino nefrotóxico. Véase la FIG. 9. En las gráficas se muestran los valores de expresión (valores Ct referidos a Polr2g). Los niveles de la dosis se representan como etiquetas en el eje x, los puntos de tiempo de la toma de muestras se representan mediante las etiquetas de las muestras. Las muestras se sombrean en color mediante el grado más alto del hallazgo histopatológico observado en el riñón. La barra
15 horizontal indica la expresión más alta (valor menos en el gráfico) observada para los animales control. Los valores por debajo de la barra corresponden a niveles de expresión significativamente aumentados (100 % de especificidad para animales a los que no se administró la dosis). Asimismo son posibles otros umbrales. Los umbrales específicos para una especificidad del 95 % se proponen en la FIG. 6, Tanto Kim-1 (FIG. 9A) como Cyr61 (FIG. 9B) se pueden usar para detectar lesión renal antes (a puntos de tiempo anteriores) y de un modo más sensible (a niveles de dosis
20 menores) que la exploración histopatológica.
Realizaciones y aspectos de la invención. Usando las operaciones matemáticas y los datos descritos en el presente documento, la invención proporciona procedimientos para evaluar la toxicidad renal mediante el uso de biomarcadores en matrices biológicas (orina, sangre).
Por tanto, el nivel de expresión, o el nivel de la función, de un marcador en un individuo se pueden determinar para
25 seleccionar de este modo el agente adecuado para el tratamiento terapéutico o profiláctico del individuo. Este conocimiento, cuando se aplica a la selección de la posología o del fármaco, puede evitar reacciones adversas o fallos terapéuticos y, por tanto, potencia la eficiencia terapéutica o profiláctica cuando se trata a un sujeto con un modulador de la expresión de un marcador. Véase el documento WO 2004/005544.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para evaluar la toxicidad renal en un individuo tras la administración de compuestos que se sospecha que producen toxicidad renal, en el que la toxicidad renal se identifica mediante medición de un conjunto de biomarcadores en una muestra de orina del individuo y comparación de la cantidad de biomarcador medida con
    5 la correspondiente cantidad en un individuo sano, en el que los biomarcadores están seleccionados del grupo que consiste en los biomarcadores enumerados en la TABLA 1 e incluyen la proteína β-2-microglobulina y en el que la toxicidad renal consiste en alteraciones o daños glomerulares.
  2. 2. Un procedimiento para diagnosticar, predecir y clasificar la toxicidad renal mediante el uso de la proteína -2microglobulina en orina y mostrar alteraciones o daños glomerulares.
    10 3. Un procedimiento para monitorizar la eficacia del tratamiento de un sujeto con un agente que comprende las etapas de: (i) obtener una muestra de orina previa a la administración de un sujeto antes de la administración del agente; (ii) detectar el nivel de expresión de la β-2-microglobulina en la muestra previa a la administración; (iii) obtener una o más muestras de orina previas a la administración del sujeto; (iv) detectar el nivel de expresión de la β-2-microglobulina en las muestras después de la administración; (v) comparar el nivel de expresión de la β-2
    15 microglobulina en la muestra previa a la administración con el nivel de expresión de la β-2-microglobulina en la muestra posterior a la administración; (vi) alterar la administración del agente al sujeto en consecuencia.
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