CN107699617A - 一种早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤分子标记物miR‑452、试剂盒及应用 - Google Patents

一种早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤分子标记物miR‑452、试剂盒及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤分子标记物miR‑452、试剂盒及应用。该分子标记物用于早期诊断脓毒血症引发的急性肾损伤。在脓毒血症患者中，其血、尿miR‑452表达均上调，二者与血肌酐均存在一定的相关性，但在尿液中其相关性更好，提示miR‑452表达上调可能与肾损伤相关。诊断试验提示：单纯筛查尿miR‑452分子，诊断脓毒血症AKI的敏感性较高，但联合筛查血、尿miR‑452,可以提高诊断的特异性。本发明结果表明，miR‑452可作为脓毒血症AKI诊断的生物标记物，具有早期诊断的优势和较高的敏感性及特异性。

Description

一种早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤分子标记物miR-452、 试剂盒及应用
技术领域
本发明涉及分子诊断技术领域，具体涉及一种用于早期诊断、预测脓毒血症引发急性肾损伤的分子标记物、试剂盒及应用。
背景技术
急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，亦称急性肾衰竭，是由多种原因引起的肾脏功能快速下降甚至丧失，导致机体不能及时将体内各种毒素和代谢产物排泄出去，进而使得各种有害物质或者体内的正常代谢产物在体内蓄积，引起机体内环境的紊乱和代谢异常，并出现全身各个系统的症状。能够引起AKI的病因很多，如使用肾毒性药物、肾脏的缺血再灌注损伤、全身性的炎症反应、脓毒血症、严重肝病、有效循环血容量不足等。
在临床上，脓毒血症是AKI最重要的诱发因素，据统计，近一半的AKI由脓毒血症诱发。脓毒血症(sepsis)是由入侵微生物引发的全身性过度免疫炎症反应，导致感染性休克和多器官功能障碍或丧失。肾脏对脓毒血症损伤极其敏感，而且脓毒血症AKI的死亡率高达70％，是脓毒血症致死的重要独立危险因素。目前对脓毒血症AKI 的发病机制的了解十分有限，临床上早期诊断困难。尽管血肌酐和尿素氮是最常用的评估肾功能的指标，但是对于脓毒血症AKI诊断和病情监测，其使用仍然具有很大的局限性，尤其不能进行早期、敏感、特异地检测。因此，找到能够早期诊断发现脓毒血症AKI的指标，具有重要的意义。
MicroRNAs是一类由21-25个核苷酸组成的小分子非编码RNAs，它们能够在细胞内调控相应靶基因的表达。在人体血液和尿液中均存在一定量的microRNAs分子，通过定量检测血液和尿液中的 microRNAs分子表达量，可能可以协助诊断AKI，并实时监测病情的发展和转归。与传统生化指标相比，如最常用的蛋白质指标，miRNAs 在生物体液中非常稳定，不易降解，容易分析和量化。同时关键的是，基于Taqman的miRNAs检测是高度特异性的，因为它以碱基互补配对为原则，是基于核酸序列的。这些优点提示我们可以使用miRNAs作为AKI的诊断和判断疾病预后的分子指标。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种能早期检测脓毒血症引发急性肾损伤的分子标记物，对早期诊断、预测脓毒血症并急性肾损伤有重要意义。
一种早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤分子标记物miR-452，序列为AACUGUUUGCAGAGGAAACUGA。
本发明的目的之二是提供上述分子标记物miR-452的应用。检测 miR-452表达水平的产品在制备早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤工具中的应用。所述产品为检测血液和尿液中的一种或两种的miR-452 表达水平的产品。
所述产品包括：通过RT-PCR或者实时荧光定量PCR检测miR-452 表达水平的制剂。
本发明的目的之三是提供一种用于早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤的试剂盒，包含通过RT-PCR或者实时荧光定量PCR检测 miR-452表达水平的试剂。
本发明通过试验及结果分析在脓毒血症患者中，其血、尿miR-452 表达均上调，二者与血肌酐均存在一定的相关性，但在尿液中其相关性更好，提示miR-452表达上调可能与肾损伤相关。诊断试验提示：单纯筛查尿miR-452分子，诊断脓毒血症AKI的敏感性较高，但联合筛查血、尿miR-452,可以提高诊断的特异性。本发明结果表明，通过分析脓毒血症AKI中microRNA表达的变化，鉴定可以用于脓毒血症AKI早期诊断和预后分析的microRNA miR-452，提高脓毒血症AKI 的早期诊出率、准确率，改善其治疗和预后，提高了脓毒血症AKI患者的生存率。
附图说明
图1：LPS处理小鼠4h、12h后以及空白对照小鼠的HE染色肾组织石蜡切片、血清肌酐值、血清尿素氮值的变化；
A：肾组织石蜡切片HE染色:当LPS处理4h后，此时与对照 (control组)相比，肾组织未发生明显改变，但是当LPS处理12h 后，肾小管发生刷状缘的脱落，部分肾小管肿胀，肾小管上皮细胞空泡化等病理改变，表明当LPS处理小鼠12h后，引起了肾脏的结构性病变；
B:小鼠血清肌酐值：在LPS处理4h后，与对照(control组) 相比，血肌酐值无明显升高，P>0.05,但当LPS处理12h后，血肌酐值相对于对照(control组)明显升高，P<0.05；
C:小鼠血清尿素氮值，在LPS处理4h后，与对照(control组) 相比，尿素氮值无明显升高，P>0.05,但当LPS处理12h后，尿素氮值相对于对照(control组)明显升高，P<0.05。
图2：LPS处理小鼠4h、12h后以及空白对照小鼠的miR-452的相对表达量；相对于对照(control组)，对照(control组)的表达量设定为1.00,结果表示为均数±标准差，*:p<0.05,相对于对照 (control组)，n＝6。
图3：miR-452的相对表达量(相对于健康体检者，健康体检者的表达量设定为1.00),结果表示为均数±标准差，*:p<0.05,相对于健康体检者。白色柱子：健康体检者黑色柱子：脓毒血症患者。
图4：脓毒血症患者血肌酐值与血、尿miR-452表达的相关分析。
A：脓毒血症患者血肌酐值与血清中miR-452表达的相关分析；
B：脓毒血症患者血肌酐值与尿样中miR-452表达的相关分析；
结果表明：血肌酐值与血miR-452和尿miR-452表达均存在相关性，二者均有统计学意义，p<0.05，其中，血肌酐值与尿miR-452相关性更好，R2＝0.7077。
具体实施方式
以下结合实施例旨在进一步说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
基因芯片分析：以脂多糖内毒素(lipopolysaccharide,LPS)腹腔注射诱导小鼠脓毒血症AKI，以芯片技术分析了肾组织microRNA 表达谱的变化。结果表明：在LPS处理24小时后，部分microRNA 表达上调，其中包括miR-452。这些结果揭示了microRNA在脓毒血症AKI中的可能变化趋势，为接下来的实验奠定了基础。
动物实验设计：
C57BL/6小鼠，周龄6-8周，购买自长沙斯莱克景达实验动物有限公司。我们以LPS(购买自美国sigma公司)腹腔注射(剂量10mg/kg) 诱导脓毒血症动物模型。具体分组如下表1:(LPS溶于生理盐水中，对照(control组)单纯注射生理盐水)
表1
注射完毕，将小鼠放回饲养笼中，供给正常的饮食和饮水。在设定的时间点分批处死小鼠，收取肾组织和血液标本，进行进一步的分析，对照(control组)在12h时间点处死。图1：A：肾组织石蜡切片HE染色:当LPS处理4h后，此时与对照(control组)相比，肾组织未发生明显改变，但是当LPS处理12h后，肾小管发生刷状缘的脱落，部分肾小管肿胀，肾小管上皮细胞空泡化等病理改变，表明当 LPS处理小鼠12h后，引起了肾脏的结构性病变；B:小鼠血清肌酐值：在LPS处理4h后，与对照(control组)相比，血肌酐值无明显升高，P>0.05,但当LPS处理12h后，血肌酐值相对于对照(control 组)明显升高，P<0.05；C:小鼠血清尿素氮值，在LPS处理4h后，与对照(control组)相比，尿素氮值无明显升高，P>0.05,但当LPS 处理12h后，尿素氮值相对于对照(control组)明显升高，P<0.05。结果表明，小鼠腹腔注射LPS后，成功诱发了脓毒血症AKI。
在上述的动物模型中，提取小鼠血清全部/Total RNA(QIAGEN miRNeasy Serum/Plasma Kit)，结合前期基因芯片分析结果，使用 taqman探针合成cDNA(taqman microRNAReverse Transcirption Kit)，采用TaqMan-based Real-time-PCR测定经基因芯片分析的microRNA分子miR-452。结果见表2和图2。
表2
表2中的结果为microRNA的相对表达量，相对于对照(control 组)，对照(control组)的表达量设定为1.00，结果表示为均数±标准差，*:p<0.05,相对于对照(control组)，n＝6。
microRNA分子miR-452在LPS处理4h和12h后，其血清中的表达上调，与对照组相比均有统计学意义，P<0.05。并且miR-452在LPS处理4h后即上调，此时血肌酐和尿素氮尚未出现改变，说明了 miR-452与血肌酐和尿素氮相比，可以更早的诊断出脓毒血症AKI，以便及时干预和治疗，提高预后。
实施例2
除了动物实验，同时收集了临床标本，进行了相关临床试验和检测。在中南大学湘雅二医院共收集脓毒血症患者血、尿标本共36例；纳入标准：1)符合脓毒血症的诊断标准，2)无慢性肾脏病和其他肾病病史。同时，从中南大学湘雅二医院体检中心收集健康对照标本 18例。
在取得样品中提取血、尿标本中的Total RNA，采用TaqMan-based Real-time-PCR测定miR-452(具体方法同小鼠血清测定)。结果发现，与健康体检者相比：脓毒血症患者尿液和血清miR-452表达上调，如图3所示。
实施例3
为了探究脓毒血症患者血肌酐值是否与血、尿miR-452表达存在一定的相关性，进行了血肌酐与血、尿miR-452表达的相关分析，结果如图4所示。结果表明：血肌酐值与血miR-452和尿miR-452表达均存在相关性，二者均有统计学意义，p<0.05，其中，血肌酐值与尿 miR-452相关性更好，R2＝0.7077。
实施例4
为了验证miR-452是否可作为脓毒血症AKI诊断的生物标记物，针对其特异性和敏感性，以目前KDIGO AKI诊断指南作为金标准，将miR-452表达量>1.5(相对于健康体检者，健康体检者miR-452表达量设为1)定为诊断试验阳性：结果如下表3,4,5。
表3
表4
表5
表3：将尿miR-452>1.5确立为诊断试验阳性(发生脓毒血症AKI)：尿miR-452表达水平诊断脓毒血症AKI的敏感性为91.6％，特异性为 59.1％；表4：将血miR-452>1.5确立为诊断试验阳性(发生脓毒血症 AKI)：血miR-452表达水平诊断脓毒血症AKI的敏感性为83.3％，特异性68.1％；表5：将血清和尿液miR-452>1.5确立为诊断试验阳性(发生脓毒血症AKI)，其诊断敏感性75％，特异性为81.8％。
临床试验结论:
在脓毒血症患者中，其血、尿miR-452表达均上调，二者与血肌酐均存在一定的相关性，但在尿液中其相关性更好，提示miR-452表达上调可能与肾损伤相关。诊断试验提示：单纯筛查尿miR-452分子，诊断脓毒血症AKI的敏感性较高，但联合筛查血、尿miR-452,可以提高诊断的特异性。
结论：
以上动物实验和临床研究结果表明，miR-452可作为脓毒血症 AKI诊断的生物标记物，具有早期诊断的优势和较高的敏感性及特异性。
序列表
<110> 中南大学湘雅二医院
<120> 一种早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤分子标记物miR-452、试剂盒及应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
aacuguuugc agaggaaacu ga 22

Claims (5)

1.一种早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤分子标记物miR-452，序列为AACUGUUUGCAGAGGAAACUGA。
2.检测miR-452表达水平的产品在制备早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤工具中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述产品为检测血液和尿液中的一种或两种的miR-452表达水平的产品。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述产品包括：通过RT-PCR或者实时荧光定量PCR检测miR-452表达水平的制剂。
5.一种用于早期诊断脓毒血症引发急性肾损伤的试剂盒，其特征在于，包含通过RT-PCR或者实时荧光定量PCR检测miR-452表达水平的试剂。
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