ES2342042T3 - Derivados del acido indolil-3-glioxilico con valiosas propiedades terapeuticas. - Google Patents

Derivados del acido indolil-3-glioxilico con valiosas propiedades terapeuticas. Download PDF

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ES2342042T3 ES00967789T ES00967789T ES2342042T3 ES 2342042 T3 ES2342042 T3 ES 2342042T3 ES 00967789 T ES00967789 T ES 00967789T ES 00967789 T ES00967789 T ES 00967789T ES 2342042 T3 ES2342042 T3 ES 2342042T3
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Abstract

Indol-3-glioxilamidas sustituidas en N de la Fórmula 1 siguiente, o bien sus sales de adición fisiológicamente tolerables, para emplear en el tratamiento de tumores resistentes a fármacos antitumorales **(Ver fórmula)** en donde los radicales R, R1, R2, R3, R4 y Z tienen los significados siguientes: Res hidrógeno. R1es una estructura de piridina de Fórmula 2 **(Ver fórmula)** en donde la estructura de piridina está unida a los átomos de carbono 2, 3 ó 4 en el anillo y puede estar sustituida opcionalmente con los sustituyentes R5 y R6, en donde los radicales R5 y R6 pueden ser iguales o distintos y ser alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, etoxicarbonilamino y carboxialquiloxi en el que el grupo alquilo puede tener 1-4 átomos de C, R2es un grupo alquilo (C1-C6), en donde el grupo alquilo está monosustituido o polisustituido con halógeno y fenilo, el cual, por otro lado, puede estar monosustituido o polisustituido con halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), un grupo carboxilo, un grupo carboxilo esterificado con alcanol (C1-C6), un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo benciloxi, un grupo 2-quinolilo o un grupo 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, en donde los grupos 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo pueden estar en cada caso, monosustituidos o polisustituidos con halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo alcoxi (C1-C4), R3 y R4 pueden ser idénticos o diferentes, y representan hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halógeno y benciloxi, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino sustituido con monoalquilo o dialquilo (C1-C4), un grupo alcoxi (C1-C6)-carbonilamino y un grupo alcoxi (C1-C6)-carbonilamino-alquilo (C1-C6), Zes O y S.

Description

Derivados del ácido indolil-3-glioxílico con valiosas propiedades terapéuticas.
La invención se refiere a la realización ventajosa adicional del documento de solicitud de patente alemana indol-3-glicoxilamidas que tiene el número de referencia 19814 838.0.
En relación con la quimioterapia de los tumores, la mayoría de los problemas tienen lugar debido, por un lado, a la aparición de resistencia a los fármacos, y por otro lado, debido a los graves efectos secundarios de estos agentes.
Además, es conocido que después de alcanzar un tamaño determinado, muchos tumores primarios, tienen una tendencia prematura a formar metástasis a través de la corriente sanguínea y linfática. El proceso gradual de invasión tumoral y la formación de metástasis, son la causa más frecuente de muerte en los pacientes con cáncer.
Existen diferentes puntos de partida para explicar esta diseminación, entre otros una angiogénesis acrecentada, una degradación incrementada de la matriz extracelular, una migración de células tumorales y una modulación de la adhesión celular. Estos factores también pueden interaccionar, pero hasta la fecha, sólo se han aclarado parcialmente.
La formación de metástasis de un tumor está acompañada generalmente de un mal pronóstico para el tratamiento del tumor. El requisito previo para la formación de metástasis es la separación de células desde el tumor primario, la migración de las células a los vasos sanguíneos, la invasión de los vasos sanguíneos y la invasión de las células desde los vasos sanguíneos a otros tejidos.
Se conoce una acción inhibidora de determinados agentes antitumorales, tales como el tamoxifeno, sobre la migración y la invasión de células cancerosas [J Clin Endocrinol Metab, enero de 1995; 80(1):308-13].
Se ha informado sobre la inhibición de la invasión de las células tumorales con verapamil [Pigment Cell Res, diciembre de 1991; 4(5-6):225-33].
Sobre la influencia de la melantonina sobre las propiedades invasivas y metastásicas de las células humanas del cáncer de mama MCF-7, se ha informado [Cancer Res, octubre de 1998; 58(19):4383-90].
En el documento de solicitud PCT publicada WO 96/23506, se mostró la superación de la resistencia a los fármacos con determinados agentes farmacéuticos antitumorales, como resultado de la amplificación génica del gen de la resistencia a multi-fármacos (gen MDR), llevada a cabo por tales agentes antitumorales.
Los agentes antitumorales tales como vincristina y taxol tienen además una neurotoxicidad considerable que resulta una desventaja en la quimioterapia.
El objeto de la invención es, por tanto, ampliar el área de aplicación de las indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, y enriquecer de este modo las estrategias terapéuticas disponibles.
De esta manera se debe presentar la posibilidad de una medicación más suave, más tolerable y de mayor duración, para las sustancias de esta clase que tienen efectos antitumorales, descritas en el documento de solicitud de patente alemana 19814 838.0. En particular, se debe evitar el desarrollo poco ventajoso de resistencia, tal y como se conoce de numerosos agentes antitumorales.
Además, se debe contrarrestar el desarrollo y la difusión del tumor a través de las metástasis.
Ya que según los descubrimientos más recientes, la angiogénesis también es obviamente responsable del crecimiento tumoral y del desarrollo de las metástasis, la capacidad de inhibir la angiogénesis representa otro potencial farmacéutico ventajoso, por ejemplo, en la terapia contra el cáncer.
La intensificación de la acción conseguida con las indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, debe volver más eficaz el uso farmacéutico en la terapia antitumoral. Por otra parte, debe ser posible acortar el tiempo de tratamiento y extenderlo a los casos resistentes a la terapia. Además, las recidivas y las metástasis se deben restringir o evitar, y aumentar adicionalmente de este modo la esperanza de vida de los pacientes. El objeto es desarrollar medicamentos que puedan interferir en el proceso de formación de metástasis.
Se ha encontrado asombrosamente que las indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, descritas en el documento de solicitud de patente alemana 19814 838.0 con la Fórmula general 1 indicada más abajo, que son adecuadas para el tratamiento de tumores, poseen propiedades ventajosas adicionales para el tratamiento de tumores, las cuales pueden ampliar su campo de aplicación.
Es un objeto de la invención el uso de indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, según la Fórmula 1 para el tratamiento de tumores en caso de resistencia a los fármacos
1
en donde los radicales R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z tienen los significados siguientes:
R
es hidrógeno.
R_{1}
es una estructura de piridina de Fórmula 2
2
\quad
en donde la estructura de piridina está unida alternativamente a los átomos de carbono 2, 3 y 4 en el anillo y puede estar sustituida con los sustituyentes R_{5} y R_{6}. Los radicales R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o distintos y ser alquilo (C_{1}-C_{6}) o bien ser cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, amino, hidroxi, halógeno y trifluorometilo, y además ser un radical etoxicarbonilamino o un grupo carboxialquiloxi en el que el grupo alquilo puede tener 1-4 átomos de C.
R_{2}
es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el grupo alquilo está monosustituido o polisustituido con halógeno y fenilo, el cual, por otro lado, puede estar monosustituido o polisustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con alcanoles (C_{1}-C_{6}), grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi o grupos benciloxi. El grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que se aplica a R_{2}, además puede estar sustituido con el grupo 2-quinolilo y la estructura 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, los cuales pueden estar ambos, en cada caso, monosustituidos o polisustituidos con halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o grupos alcoxi (C_{1}-C_{4}).
R_{3} y R_{4} pueden ser idénticos o diferentes, y son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno y benciloxi. Además, R_{3} y R_{4} pueden ser el grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino sustituido con monoalquilo o dialquilo (C_{1}-C_{4}), y la función alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino o la función alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}).
Z
es O y S.
\vskip1.000000\baselineskip
La designación grupo alquilo, alcanol, alcoxi o alquilamino significa normalmente para los radicales R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} grupos alquilo tanto de cadena "lineal" como también "ramificados", pudiendo significar "grupos alquilo de cadena lineal" por ejemplo, radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y los "grupos alquilo de cadena ramificada", por ejemplo, radicales tales como isopropilo o terc-butilo. Por "cicloalquilo" se entiende radicales, tales como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
La designación "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. La designación "grupo alcoxi" representa radicales, tales como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o pentoxi.
Los compuestos también se pueden emplear como sales de adición de ácido, por ejemplo, como sales de ácidos minerales, tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos, como por ejemplo, ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido succínico y ácido 2-hidroxietanosulfónico.
Tanto los compuestos de Fórmula 1 como sus sales son biológicamente activos.
Los compuestos de Fórmula 1 se pueden administrar en forma libre o como sales con ácidos fisiológicamente tolerables.
La administración se puede llevar a cabo por vía oral, parenteral, intravenosa, transdérmica o por inhalación.
Los compuestos de Fórmula 1 o sus sales se pueden combinar con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerables, y, eventualmente, con vehículos y/o diluyentes o excipientes farmacéuticamente utilizables.
Las formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, soluciones para infusión o ampollas, supositorios, parches, preparaciones en polvo para utilizar en la inhalación, suspensiones, cremas y ungüentos.
Los procedimientos de preparación de las sustancias se pueden tomar de los ejemplos del documento de patente alemana DE 196 36 150 A1.
Las valiosas propiedades farmacéuticas encontradas, se refieren específicamente a las ventajas siguientes:
-
no se detectó ningún desarrollo de resistencia.
-
Se detectaron parámetros que son característicos de la inhibición de la formación de metástasis (migración).
-
Se encontraron parámetros que confirman la inhibición de la neovascularización (angiogénesis).
-
En diferentes modelos, no se pudo detectar neurotoxicidad con las indol-3-gloxilamidas sustituidas en N, según la Fórmula 1, a diferencia de la mayoría de las preparaciones antitumorales.
\vskip1.000000\baselineskip
La ausencia de desarrollo de resistencia se confirma en los siguientes modelos farmacológicos y cultivos celulares:
1. La actividad citotóxica de D-24851 (véase la reivindicación 4) sobre la línea de células de leucemia MDR (resistente a múltiples fármacos) del ratón L 1210/VCR, no está afectada in vivo ni in vitro. Véanse las Figuras 1, 2 y 3.
D-24851 (véase la reivindicación 4) tiene una actividad citotóxica inalterada contra la sublínea L 1210/VCR de células de leucemia de ratón resistente a múltiples fármacos, a diferencia del taxol, la doxorrubicina, la vincristina o el epotilon B.
Procedimiento experimental
La línea de células de leucemia de ratón L 1210 se adaptó a la vincristina. Las células no adaptadas (L 1210) y las adaptadas (L 1210/VCR) se expusieron a agentes citostáticos y se estableció el crecimiento celular, que se había determinado por la actividad metabólica, (prueba XTT).
Las curvas que conectan los puntos de datos de XTT se calcularon usando un programa de regresión no lineal.
Estos resultados experimentales también se confirmaron in vitro con la línea de células humanas LT12/MDR resistentes, véase la Figura 4.
2. La confirmación de la ausencia de metástasis se proporcionó por medio de la inhibición de la migración de las células M04. Véase la Figura 5.
D-24 851 (véase la reivindicación 4) inhibe la migración de las células M04 en una manera dependiente de la dosis. De ello se puede deducir un efecto antiinvasivo y antimetastásico para D-24851.
La capacidad migratoria de las células M04 se puede medir in vitro inoculando células en el centro de una placa de cultivo celular y determinando la migración a través del radio o de la superficie cubierta de las células, después de diversos días con y sin D-24851. La Figura 4 muestra que la migración de las células disminuye al aumentar la concentración de D-24851.
Con el fin de determinar si D-24851 también tiene un efecto antiinvasivo, se investigó en corazón de pollo la invasión de las células de fibrosarcoma M04. También se observa en este caso, que con una concentración de 260 y 1000 nM, se inhibe totalmente la invasión, mientras que con concentraciones inferiores, se incrementa la capacidad invasiva de las células M04. Basándose en estos hallazgos, se observa que D-24851 inhibe tanto la migración como la invasión de células tumorales y, por lo tanto, posee un alto potencial antimetastásico.
3. A partir de experimentos comparativos con el compuesto D-24851, empleado de acuerdo con la invención (véase la reivindicación 4), con vincristina y taxol en ratas, en donde se determinó la ataxia, la tracción y la reacción (véase la Figura 6), es evidente que este compuesto no muestra un efecto neurotóxico, a diferencia de taxol y vincristina.
Además, en comparación con taxol y vincristina, D-24851 no tiene una influencia negativa sobre la velocidad de la conducción nerviosa, véase la Figura 7.
Esto confirma que D-24851, a causa de la ausencia de neurotoxicidad, tiene unos efectos secundarios claramente menores que otros agentes quimioterapéuticos.
4. A partir de investigaciones adicionales, tal y como se muestra en las Figuras 8 y 9, es evidente que el compuesto D-24851 (véase la reivindicación 4), tiene un gran potencial como inhibidor de la angiogénesis. Como resultado de la relación fisiológica con el crecimiento tumoral, los inhibidores de la angiogénesis también son simultáneamente agentes para la inhibición del crecimiento tumoral, en la medida en que se inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos que deberían alimentar el tumor.
En un modelo in vitro de antiangiogénesis sobre células endoteliales, D-24851 produce una inhibición completa de la vascularización, la cual no se basa en un efecto citotóxico.
En la Figura 8 se puede observar que con 0,1 \muMol/L de D-24851 se rompen casi totalmente los contactos existentes entre las células D-24851 (véase la tinción vital). Normalmente, las células mantienen al menos un contacto parcial. La migración celular se reduce notablemente, muchas células están redondeadas.
La tinción letal en la monocapa antes de la inducción de la angiogénesis, no mostraba ningún incremento de la mortalidad celular con D-24851. Incluso 22 horas después de la inducción, no se podía detectar una mortalidad celular incrementada, en comparación con el testigo (véase la tinción letal en la Figura 9, puntos blancos).
Las células procedían de la vena umbilical humana (función arterial). Para la investigación se empleó el tercer y el cuarto pase. La angiogénesis se indujo mediante un estímulo natural. El inductor primario de la migración endotelial es una proteína, que se expresa de forma incrementada en el tejido vascularizante. Las sustancias se añaden al medio de cultivo poco antes de la inducción de la angiogénesis.
La concentración para el efecto angiogénico de D-24851 es marcadamente inferior a la concentración para la actividad citotóxica. Por ello es posible separar entre si las dos propiedades efectoras (actividad citotóxica y efecto angiogénico).
Sin desear restringir el alcance de la invención con la siguiente afirmación, se puede decir que son posibles las dosis desde aproximadamente 20 mg hasta 500 mg diarios por vía oral.
En caso de administración intravenosa con una inyección o con una infusión, se pueden administrar hasta 250 mg/día o más, dependiendo del peso corporal del paciente y de la tolerancia individual.
Debido a la falta de desarrollo de resistencia, y a la supresión de la metástasis, se puede esperar una alta eficacia y un amplio uso de los agentes, incluso en caso de pacientes resistentes a los tumores.
El efecto antiangiogénico es adecuado para inhibir adicionalmente la extensión-diseminación del tumor.
Las indol-3-glioxilamidas sustituidas en N según la Fórmula 1 se pueden emplear en caso de otras enfermedades en las que se desea funcionalmente un efecto inhibidor de la angiogénesis (p. ej., la curación de heridas).
Además, también es un objeto de la invención la combinación fija o libre de indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, según la Fórmula 1, con agentes antitumorales conocidos, así como la sustitución de agentes antitumorales que se han vuelto ineficaces debido al desarrollo de resistencia, por indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, según la Fórmula 1.

Claims (11)

1. Indol-3-glioxilamidas sustituidas en N de la Fórmula 1 siguiente, o bien sus sales de adición fisiológicamente tolerables, para emplear en el tratamiento de tumores resistentes a fármacos antitumorales
3
en donde los radicales R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z tienen los significados siguientes:
R
es hidrógeno.
R_{1}
es una estructura de piridina de Fórmula 2
4
\quad
en donde la estructura de piridina está unida a los átomos de carbono 2, 3 ó 4 en el anillo y puede estar sustituida opcionalmente con los sustituyentes R_{5} y R_{6}, en donde los radicales R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o distintos y ser alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, amino, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, etoxicarbonilamino y carboxialquiloxi en el que el grupo alquilo puede tener 1-4 átomos de C,
R_{2}
es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde el grupo alquilo está monosustituido o polisustituido con halógeno y fenilo, el cual, por otro lado, puede estar monosustituido o polisustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo carboxilo, un grupo carboxilo esterificado con alcanol (C_{1}-C_{6}), un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo benciloxi, un grupo 2-quinolilo o un grupo 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, en donde los grupos 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo pueden estar en cada caso, monosustituidos o polisustituidos con halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}),
R_{3} y R_{4} pueden ser idénticos o diferentes, y representan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno y benciloxi, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino sustituido con monoalquilo o dialquilo (C_{1}-C_{4}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino y un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
Z
es O y S.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R_{1} es 4-piridilo, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y Z es oxígeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde la sal de adición de ácido es una sal de un ácido mineral o una sal de un ácido orgánico.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en donde el ácido mineral se escoge entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y el ácido orgánico se escoge entre ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido succínico y ácido 2-hidroxietanosulfónico.
\newpage
5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al menos una indol-3-glioxilamida sustituida en N está combinada con un vehículo, un agente de dilución o un excipiente farmacéuticamente utilizables.
6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde al menos una indol-3-glioxilamida sustituida en N está formulada en forma de comprimido, grageas, cápsula, solución para infusión, ampolla, supositorio, parche, preparación en polvo para utilizar en la inhalación, suspensión, crema o ungüento.
7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el tumor resistente a los fármacos es resistente al menos a un agente antitumoral seleccionado entre taxol, doxorrubicina, vincristina y epotilon B.
8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde una o varias indol-3-glioxilamidas sustituidas en N se emplean en combinación fija o libre con un agente antitumoral conocido, o como sustituto de un agente antitumoral que ya no sea eficaz debido a la formación de una resistencia.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en donde el agente antitumoral empleado en combinación con una o varias indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, se selecciona entre taxol, doxorrubicina, vincristina y epotilon B.
10. Compuesto según la reivindicación 8, en donde el agente antitumoral que ya no es eficaz debido a la formación de una resistencia, se selecciona entre taxol, doxorrubicina, vincristina y epotilon B.
11. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la indol-3-glioxilamida sustituida en N se selecciona entre N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida, N-(piridin-4-il)-[1-(4-bencilindol-3-il]glioxilamida, N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida; o una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerable de las mismas.
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DE19946301A DE19946301A1 (de) 1998-04-02 1999-09-28 Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften

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