ES2338524T3

ES2338524T3 - Dispositivos implantables endoluminales y procedimientos para fabricarlos.

Info

Publication number: ES2338524T3
Application number: ES01918860T
Authority: ES
Inventors: Julio C. Palmaz; Christopher T. Boyle; Christopher E. Banas; Roger W. Wiseman; Denes Marton
Original assignee: Advanced Bio Prosthetic Surfaces Ltd
Current assignee: Advanced Bio Prosthetic Surfaces Ltd
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2001-03-20
Publication date: 2010-05-10
Anticipated expiration: 2021-03-20
Also published as: EP1267749A2; EP1267749B2; EP1267749B1; ATE448751T1; US20190021844A1; US20030130718A1; US7641680B2; US7491226B2; US20170258570A1; WO2001074274A3; CA2403341A1; WO2001074274A2; US10874532B2; JP2003528690A; JP5186074B2; US6537310B1; US20030074053A1; US9662230B2; AU4588401A; US10092390B2

Abstract

Una endoprótesis vascular endoluminal (20), que comprende un elemento de endoprótesis vascular generalmente tubular compuesto de una pluralidad de elementos estructurales metálicos (22) separados por una pluralidad de regiones abiertas (24), y un elemento de implante metálico (44, 54) que tiene una pluralidad de aberturas, acoplado concéntricamente sobre el elemento de endoprótesis vascular generalmente tubular y que se extiende a lo largo de cada una de la pluralidad de regiones abiertas.

Description

Dispositivos implantables endoluminales y procedimientos para fabricarlos.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere en general a dispositivos médicos implantables, y más en particular a dispositivos médicos implantables que se pueden implantar usando técnicas de suministro mínimamente invasivas. Más en particular, la presente invención se refiere a dispositivos de endoprótesis cubierta y de tipo endoprótesis cubierta, que se implantan en conductos anatómicos usando técnicas de suministro mínimamente invasivas. Más específicamente, la presente invención comprende dispositivos de endoprótesis cubierta y de tipo endoprótesis cubierta que están fabricados enteramente de metales biocompatibles o de materiales biocompatibles que presentan respuesta biológica y características del material sustancialmente iguales que los metales biocompatibles, tales como por ejemplo los materiales compuestos.

Las endoprótesis vasculares endoluminales y endoprótesis cubiertas convencionales se usan con frecuencia después de angioplastia con el fin de proporcionar un soporte estructural para un vaso sanguíneo y reducir la incidencia de la reestenosis después de la angioplastia percutánea con balón. Un ejemplo principal de la presente invención son las endoprótesis vasculares que se introducen en un sitio de la enfermedad o traumatismo en la vasculatura del cuerpo desde un sitio de introducción remoto del sitio de la enfermedad o traumatismo, usando un catéter de introducción, que se pasa a través de la vasculatura que comunica entre la posición de introducción remota y el sitio de la enfermedad o traumatismo, y se libera del catéter de introducción en el sitio de la enfermedad o traumatismo para mantener la abertura del vaso sanguíneo en el sitio de la enfermedad o traumatismo. Las endoprótesis cubiertas se suministran y despliegan en circunstancias similares y se usan para mantener la abertura de un conducto anatómico, por ejemplo, en la reducción de reestenosis después de angioplastia, o se usan para excluir un aneurisma, tal como en aplicaciones de exclusión de aneurisma aórtico.

Aunque el uso de endoprótesis vasculares endoluminales ha reducido con éxito la tasa de reestenosis en pacientes de angioplastia, se ha encontrado sigue existiendo una tasa de reestenosis significativa incluso con el uso de endoprótesis vasculares endoluminales. En general se cree que la tasa de reestenosis después de colocación de endoprótesis vascular se debe, en su mayor parte, a un fallo de la capa endotelial para volver a crecer sobre la endoprótesis vascular y a la incidencia de crecimiento de neoíntima relacionado con células musculares lisas en las superficies interiores de la endoprótesis vascular. La lesión del endotelio, el revestimiento natural no trombogénico del lumen arterial, es un factor significativo que contribuye a la reestenosis en el sitio de una endoprótesis vascular. La pérdida endotelial expone a la pared arterial trombogénica a proteínas, que junto con la naturaleza generalmente trombogénica de muchos materiales prostéticos tales como acero inoxidable, titanio, tántalo, nitinol, etc., usados habitualmente en la fabricación de endoprótesis vasculares, inician la deposición de plaquetas y activación de la cascada de coagulación, que da como resultado la formación de trombo, que va desde el cubrimiento parcial de la superficie interior de la endoprótesis vascular hasta un trombo oclusivo. Además, se ha implicado la pérdida endotelial en el sitio de la endoprótesis vascular en el desarrollo de hiperplasia de la neoíntima en el sitio de la endoprótesis vascular. Por consiguiente, la rápida reendotelización de la pared arterial con endotelización concomitante de las superficies en contacto con fluido corporal o sangre del dispositivo implantado, se considera que es crítica para mantener la abertura vascular y prevenir la trombosis por flujo bajo.

Actualmente, la mayoría de las endoprótesis vasculares endoluminales se fabrican de acero inoxidable, que se sabe que es trombogénico. Con el fin de reducir la trombogenicidad del acero inoxidable y mantener perfiles dimensionales suficientes para el suministro por catéter, la mayoría de las endoprótesis vasculares minimizan el área superficial metálica que está en contacto con la sangre, con el fin de minimizar la formación de trombo después del implante. Por lo tanto, con el fin de reducir la respuesta trombogénica al implante de la endoprótesis vascular, así como para reducir la formación de hiperplasia de la neoíntima, sería ventajoso aumentar la velocidad a la que las células endoteliales forman endotelio proximal y distal al sitio de la endoprótesis vascular, migran y proporcionan cubrimiento endotelial de la superficie interior de la endoprótesis vascular que está en contacto con el flujo sanguíneo a través de la vasculatura.

Las endoprótesis cubiertas son esencialmente endoprótesis vascular endoluminales con un recubrimiento discreto en una o ambas superficies interior y exterior de la endoprótesis vascular que ocluye los espacios abiertos o intersticios, entre elementos estructurales adyacentes de la endoprótesis vascular endoluminal. Se conoce en la técnica la fabricación de endoprótesis cubiertas por recubrimiento de la endoprótesis vascular con vena endógena o un material sintético, tal como poliéster tejido conocido como DACRON, o con politetrafluoroetileno expandido. Además, se conoce en la técnica el recubrimiento de la endoprótesis vascular con un material biológico, tal como un xenoinjerto o colágeno. Un propósito principal del recubrimiento de las endoprótesis vasculares es reducir el efecto trombogénico del material de la endoprótesis vascular. Sin embargo, los implantes convencionales no son una solución completa para potenciar la respuesta de curación de los dispositivos.

Hasta ahora, la técnica no ha proporcionado 1) un implante fabricado de metales biocompatibles o de materiales biocompatibles que presente respuestas mecánica y biológica in vivo sustancialmente iguales a los metales biocompatibles (en lo sucesivo denominado "materiales de tipo metal"); 2) un dispositivo de endoprótesis cubierta en el que un componente estructural, o endoprótesis vascular, y un componente de implante, se fabrican ambos de materiales metálicos o tipo metálico; y 3) un dispositivo de tipo endoprótesis cubierta en el que un soporte estructural, tal como una endoprótesis vascular, define aberturas que están subtendidas por un tejido, formados tanto la endoprótesis vascular como el tejido como una sola estructura monolítica integral y fabricados de metales o de materiales de tipo metales, esta realización particular se denomina en lo sucesivo una "endoprótesis con tejido".

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Realización de la endoprótesis cubierta

De acuerdo con la presente invención, un elemento de implante se puede formar como una lámina fina de material o como un elemento tubular y unir mecánicamente para cubrir una pluralidad de elementos de soporte estructurales. El elemento de implante se puede usar para cubrir una superficie interior o exterior, o ambas, de un dispositivo endoluminal.

Una endoprótesis cubierta de acuerdo con la presente invención, se puede formar mediante la unión de un elemento de implante discreto con una pluralidad de elementos de soporte estructurales, tales como una endoprótesis vascular, uniendo mecánicamente el elemento de implante con regiones de la pluralidad de elementos de soporte estructurales. Alternativamente, una endoprótesis cubierta se puede formar formando primero, tal como por procedimientos de deposición a vacío o por grabado de una preforma de material preexistente, un elemento de implante como una lámina fina contigua o tubo que se proyecta hacia fuera desde al menos un aspecto de la pluralidad de elementos estructurales. Después, se voltea la lámina fina sobre los elementos estructurales y se pone en una posición adyacente a una parte terminal de la pluralidad de elementos estructurales, de modo que cubre una o ambas superficies interior o exterior putativas de la pluralidad de elementos estructurales. El elemento de implante después se une mecánicamente a un extremo opuesto, es decir, el extremo proximal putativo o el distal putativo de la pluralidad de elementos estructurales.

La endoprótesis cubierta está formada enteramente de un metal o material de tipo metal, que en oposición al uso de materiales de implante poliméricos sintéticos convencionales, el material de implante de la invención presenta una mejor respuesta de curación.

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Realización de endoprótesis con tejido

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un dispositivo de tipo endoprótesis cubierta, denominado "endoprótesis con tejido" en el que hay al menos uno de una pluralidad de elementos estructurales que proporcionan un primer medio de soporte estructural para el dispositivo de endoprótesis con tejido. La pluralidad de elementos estructurales se puede disponer de cualquier forma conocida en la técnica de la fabricación de endoprótesis vasculares, p. ej., un elemento individual que forma un círculo o elipse, uno o varios elementos que forman un patrón ondulado o romboidal tubular, en el que los elementos estructurales adyacentes están separados entre sí formando regiones abiertas o intersticios entre elementos estructurales adyacentes. En una realización de la presente invención, los intersticios o regiones abiertas entre elementos estructurales adyacentes están subtendidos por un tejido de material que es el mismo material o un material que presenta una respuesta biológica y mecánica similar que el material que forma la pluralidad de elementos estructurales. El tejido puede estar formado en toda o una parte del área intersticial o regiones abiertas entre la pluralidad de elementos de soporte estructurales.

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Procedimiento de fabricación de la endoprótesis cubierta y endoprótesis con tejido

Finalmente, la presente invención proporciona un procedimiento de fabricación de dispositivos de endoprótesis cubierta y de endoprótesis con tejido de la presente invención. Una realización preferida del procedimiento de la invención consiste en formar el dispositivo por deposición al vacío de una película, sea como una lámina plana o como un tubo, de un material biocompatible, tal como aleaciones de níquel-titanio. El grosor del material depositado está determinado por la realización particular que se está fabricando. Después de crear la película depositada, se usan metodologías de adición o sustracción para definir: los elementos estructurales, las regiones de tejido intersticial, las regiones de implante y/o una pluralidad de aberturas a través de la película depositada. Alternativamente, se puede usar una película de partida prefabricada de un material biocompatible, tal como nitinol, y formar el patrón de la endoprótesis vascular por procedimientos de deposición al vacío o por técnicas convencionales de conformación de metales, o eliminando regiones de la película prefabricada para formar regiones intersticiales del dispositivo de endoprótesis con tejido.

Cuando se está fabricando un elemento de implante, el grosor de la película depositada o la película de partida prefabricada puede ser menor que la que se forma en una endoprótesis con tejido, debido a la ausencia de elementos estructurales en el elemento del implante. Sin embargo, cuando se está fabricando una endoprótesis cubierta o una endoprótesis con tejido, los elementos estructurales se pueden formar por procedimientos alternativos. Los elementos estructurales se pueden formar por técnicas de adición aplicando un patrón de elementos estructurales sobre una película, tal como por técnicas de deposición al vacío o técnicas convencionales de conformación de metales, tales como laminado o moldeado. Segundo, se pueden usar técnicas de eliminación selectiva o sustracción para eliminar material de las regiones con patrón sobre la película, tal como por grabado de un patrón de regiones intersticiales entre los elementos estructurales adyacentes hasta crear una película más fina que forma el tejido que subtiende la pluralidad de elementos estructurales. Cuando se usa una endoprótesis vascular preexistente como elementos estructurales, obviamente, no es necesario fabricar o formar los elementos estructurales.

De acuerdo con el mejor modo contemplado por la presente invención, el implante, la pluralidad de elementos estructurales y el tejido están fabricados del mismo o de materiales similares metálicos o de tipo metal. Con el fin de mejorar la respuesta de curación, es preferible que los materiales usados tengan perfiles de superficie sustancialmente homogénea en sus superficies de contacto con la sangre o tejido. Un perfil de superficie sustancialmente homogéneo se logra controlando las heterogeneidades a lo largo de la superficie del material de contacto con la sangre o tejido. Las heterogeneidades que se controlan de acuerdo con la realización de la presente invención incluyen: tamaño de granos, fase de granos, composición del material de los granos, composición del material de la endoprótesis vascular y topografía de la superficie en la superficie de la endoprótesis vascular que está en contacto con el flujo sanguíneo. Además, la presente invención proporciona procedimientos para fabricar dispositivos endoluminales que tienen heterogeneidades controladas en el material del dispositivo a lo largo de la superficie del dispositivo de contacto con el flujo sanguíneo o tejido. Las heterogeneidades del material se controlan preferiblemente usando procedimientos convencionales de deposición al vacío de materiales sobre un sustrato.

La superficie de un material sólido homogéneo se puede plantear como que tiene enlaces interatómicos e intermoleculares no saturados que forman un plano reactivo listo para interaccionar con el entorno. En la práctica, no se puede obtener una superficie perfectamente limpia debido a la adsorción inmediata de especies de transmisión aérea, tras la exposición al aire ambiente, de O, O_{2}, CO_{2}, SO_{2}, NO, hidrocarburos y otras moléculas reactivas más complejas. La reacción con oxígeno implica la formación de óxidos en la superficie del metal, un proceso autolimitante conocido como pasivación. Una superficie oxidada también es reactiva con el aire, al adsorber compuestos orgánicos sencillos de transmisión aérea. Suponiendo la existencia de material en volumen con composición de la superficie y subsuperficie homogénea, el oxígeno y los hidrocarburos pueden adsorberse homogéneamente. Por lo tanto, a la exposición posterior a otro entorno, tal como el compartimento vascular, le puede seguir una respuesta biológica uniforme.

Los dispositivos vasculares metálicos actuales, tales como las endoprótesis vasculares, están hechos a partir de metales en volumen por procedimientos convencionales, y los precursores de endoprótesis vasculares, tales como los hipotubos, están hechos mediante muchas etapas que introducen auxiliares de procesamiento en los metales. Por ejemplo, las olefinas atrapadas por el estirado en frío y transformadas en carburos o carbón elemental, se depositan por tratamiento térmico, y normalmente dan zonas grandes ricas en carbón en los tubos de acero inoxidable 316L fabricados por el procedimiento de estirado en frío. Las endoprótesis vasculares conocidas tienen una notable heterogeneidad de la superficie y la subsuperficie que resultan de los procedimientos de fabricación (transferencia de material por fricción de la herramienta, inclusión de lubricantes, segregación de productos químicos de los tratamientos térmicos). Esto da como resultado la formación de inclusiones en la superficie y subsuperficie con composición química y, por lo tanto, reactividad diferente de la del material a granel. Por lo tanto, la oxidación, contaminación orgánica, interacción electrolítica y con agua, adsorción de proteínas e interacción celular, pueden alterarse en la superficie de dichos puntos de inclusión. La distribución impredecible de inclusiones como las mencionadas antes, proporciona una superficie heterogénea impredecible e incontrolada, disponible para la interacción con proteínas plasmáticas y células. Específicamente, estas inclusiones interrumpen el patrón de distribución regular de la energía libre superficial y cargas electrostáticas en la superficie del metal, que determinan la naturaleza y extensión de la interacción con las proteínas plasmáticas. Las proteínas plasmáticas se depositan de forma no específica sobre superficies de acuerdo con su afinidad relativa por las zonas polares o no polares y su concentración en la sangre. Un procedimiento de sustitución conocido como el efecto Vroman, Vroman L., The importance of surfaces in contact phase reactions. Seminars of Thrombosis and Hemostasis 1987; 13(1): 79-85, determina una sustitución secuencial dependiente del tiempo de proteínas predominantes en una superficie artificial, empezando con albúmina, seguido de IgG, fibrinógeno y terminando con quininógeno de alto peso molecular. A pesar de esta variabilidad en la especificidad de la adsorción superficial, algunas de las proteínas adsorbidas tienen receptores disponibles para la unión celular y por lo tanto constituyen sitios adhesivos. Son ejemplos: receptor de glicoproteína fibrinógeno IIBIIIa para plaquetas y secuencia RGD de fibronectina para muchas células activadas de la sangre. Puesto que el cubrimiento de una superficie artificial con células endoteliales es un punto final favorable en el proceso de curación, es deseable favorecer la endotelización en el diseño de dispositivos en la fabricación de dispositivos vasculares implantables.

Normalmente, las células endoteliales (CE) migran y proliferan para cubrir zonas desnudas hasta que se logra la confluencia. La migración, que es cuantitativamente más importante que la proliferación, se desarrolla en el flujo sanguíneo normal a una velocidad de aproximadamente 25 \mum/h o 2,5 veces el diámetro de una CE, que nominalmente es 10 \mum. Las CE migran por un movimiento giratorio de la membrana celular, coordinado por un sistema complejo de filamentos intracelulares unidos a los grupos de receptores de integrina de las membranas celulares, específicamente puntos de contacto focales. Las integrinas en los sitios de contacto focal son expresadas de acuerdo con mecanismos de señalización complejos y finalmente se acoplan a secuencias de aminoácidos específicas en las moléculas de adhesión al sustrato (tal como RGD, mencionado antes). Una CE tiene aproximadamente 16-22% de su superficie celular representada por grupos de integrinas. Davies, P.F., Robotewskyi A., Griem M.L. Endothelial cell adhesion in real time. J.Clin.Invest. 1993: 91:2640-2652, Davies, P.F., Robotewski, A., Griem, M.L., Qualitiative studies of endothelial cell adhesion. J. Clin. Invest. 1994; 93:2031-2038. Este es un proceso dinámico, que implica más de 50% de remodelado en 30 minutos. Los contactos de adhesión focal varían de tamaño y distribución, pero 80% de ellos miden menos de 6 \mum^{2}, siendo la mayoría de ellos de aproximadamente 1 \mum^{2}, y tienden a alargarse en la dirección del flujo y concentrarse en los bordes sobresalientes de la célula. Aunque el proceso de reconocimiento y señalización para determinar la respuesta de unión del receptor a los sitios de unión no se entiende del todo, la disponibilidad regular de sitios de unión es probable que influya favorablemente en la unión y migración. La distribución irregular o impredecible de sitios de unión, que puede ocurrir como resultado de diferentes inclusiones, con espaciados iguales o menores que la longitud de una célula entera, es probable que determine las condiciones de unión alternantes hostiles y favorables a lo largo de la ruta de una célula que migra. Estas condiciones pueden variar desde una fuerza de unión y velocidad de migración óptimas hasta resistencias de soporte insuficientes para mantener la unión, dando como resultado la acumulación de células en las condiciones de flujo arterial. Debido a los presentes procedimientos de fabricación, los dispositivos vasculares implantables actuales presentan dicha variabilidad en la composición de la superficie, determinada por las técnicas sensibles a la superficie tales como microscopía de fuerza atómica, espectroscopía de fotoelectrones de rayos X y espectrometría de masas de ion secundaria del tiempo de vuelo.

Ha habido numerosos intentos de aumentar la endotelización de las endoprótesis vasculares, que incluyen cubrir la endoprótesis vascular con un material polimérico (patente de EE.UU. nº 5.897.911), impartir un recubrimiento de carbono tipo diamante sobre la endoprótesis (patente de EE.UU. nº 5.725.573), unir covalentemente restos hidrófobos a una molécula de heparina (patente de EE.UU. nº 5.955.588), recubrir una endoprótesis vascular con una capa de óxido de circonio de azul a negro o nitruro de circonio (patente de EE.UU. nº 5.649.951), recubrir una endoprótesis vascular con una capa de carbono turbostático (patente de EE.UU. nº 5.387.247), recubrir la superficie en contacto con tejido de una endoprótesis vascular con una capa fina de un metal del Grupo VB (patente de EE.UU. nº 5.607.463), impartir un recubrimiento poroso de titanio o de una aleación de titanio, tal como aleación de Ti-Nb-Zr, sobre la superficie de una endoprótesis vascular (patente de EE.UU. nº 5.690.670), recubrir la endoprótesis vascular en condiciones de ultrasonidos, con un agente sintético o biológico, activo o inactivo, tal como heparina, factor de crecimiento derivado de endotelio, factores de crecimiento vasculares, silicona, poliuretano o politetrafluoroetileno (patente de EE.UU. nº 5.891.507), recubrir una endoprótesis vascular con un compuesto de silano con funcionalidad vinilo, formando después un polímero de implante por polimerización con los grupos vinilo del compuesto de silano (patente de EE.UU. nº 5.782.908), injertar monómeros, oligómeros o polímeros en la superficie de una endoprótesis vascular usando radiación infrarroja, radiación de microondas o polimerización de alto voltaje, para impartir la propiedad del monómero, oligómero o polímero a la endoprótesis vascular (patente de EE.UU. nº 5.932.299).

Por lo tanto, la técnica ha enfocado los problemas de trombogenicidad y reendotelización asociados con las endoprótesis vasculares de diferentes maneras, en las que cubren la endoprótesis vascular con un recubrimiento biológicamente activo o inactivo que es menos trombogénico que le material de la endoprótesis vascular y/o que tiene una mayor capacidad para promover la reendotelización del sitio de la endoprótesis vascular. Sin embargo, todas estas soluciones requieren el uso de endoprótesis vasculares existentes como sustratos para la derivatización o modificación de la superficie, y cada una de las soluciones da como resultado una estructura laminada o polarizada, construida sobre el sustrato de la endoprótesis vascular. Estas endoprótesis vasculares recubiertas de la técnica anterior son susceptibles de deslaminado y/o agrietado del recubrimiento con las tensiones mecánicas del suministro transluminal con catéter y/o la expansión radial in vivo. Además, debido a que estas endoprótesis vasculares de la técnica anterior usan recubrimientos aplicados a las endoprótesis vasculares fabricadas de acuerdo con las técnicas de conformación de endoprótesis vasculares convencionales, p. ej., metales conformados en frío, el sustrato subyacente de la endoprótesis vascular se caracteriza por heterogeneidades incontroladas en su superficie. Por lo tanto, los recubrimientos simplemente se ponen sobre la superficie heterogénea de la endoprótesis vascular, y se amoldan de forma inherente a las heterogeneidades topográficas de la superficie de la endoprótesis vascular y reflejan estas heterogeneidades en la superficie de contacto con la sangre del recubrimiento resultante. Esto es conceptualmente similar a añadir un recubrimiento de pintura reciente sobre un recubrimiento viejo de pintura ampollada; el recubrimiento reciente se amoldará a las ampollas y finalmente, formará ampollas y se deslaminará del sustrato subyacente. Por lo tanto, las heterogeneidades topográficas normalmente se telegrafían a través de un recubrimiento de la superficie. Las heterogeneidades químicas, por otra parte, pueden no telegrafiarse por un recubrimiento de superficie, pero pueden quedar expuestas debido al agrietamiento o desprendimiento de la capa adherente, dependiendo de la heterogeneidad química particular.

Las realizaciones preferidas de la invención actual implican crear materiales específicamente diseñados para la fabricación de endoprótesis vasculares, endoprótesis cubiertas y otros dispositivos endoluminales. De acuerdo con una realización preferida de la invención, se controla la fabricación de endoprótesis vasculares, endoprótesis cubiertas y otros dispositivos endoluminales para lograr un patrón de distribución molecular y atómico homogéneo y regular a lo largo de su superficie. Esto evita las notables variaciones de la composición de la superficie, creando patrones de absorción orgánica y oxidación predecibles y tiene interacciones predecibles con agua, electrolitos, proteínas y células. En particular, la migración de CE es soportada por una distribución homogénea de dominios de unión que sirven de sitios de unión de células implantadas o naturales, con el fin de promover la migración y unión sin impedimentos. Basándose en los mecanismos observados de unión de CE, dichos dominios de unión deberían tener un patrón de repetición a lo largo de la superficie de contacto con la sangre, de radio no inferior a 1 \mum y un espaciado de borde a borde de 2 \mum entre los dominios de unión. De forma ideal, el espaciado entre dominios de unión es menor que el diámetro nominal de una célula endotelial con el fin de asegurarse de que en cualquier tiempo dado, una parte de una célula endotelial está próxima a un dominio de unión.

Resumen de la invención

El documento WO 00/04204 describe una endoprótesis vascular de lámina enrollada fabricada por pulverización catódica de metal fundido caliente sobre un sustrato molde.

La presente invención proporciona una endoprótesis vascular como se expone en la reivindicación independiente 1 y un procedimiento de fabricación de la endoprótesis vascular como se expone en la reivindicación independiente 23, a la cual se va a hacer ahora referencia. Algunas características preferidas de dicha endoprótesis vascular se exponen en las reivindicaciones independientes.

De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, se proporciona un dispositivo de endoprótesis cubierta en el que un elemento de implante se forma como una película de material y se une mecánicamente a uno o ambos de los extremos proximal y distal de la pluralidad de elementos de soporte estructural, y cubre esta superficie de la pluralidad de elementos de soporte que va a formar la superficie interior o exterior del dispositivo de endoprótesis cubierta. El elemento de implante puede formarse por separado o como una película fina contigua que se proyecta desde la pluralidad de elementos estructurales. Cuando el elemento de implante se forma como una película fina contigua que se proyecta desde la pluralidad de elementos estructurales, la película fina se voltea hacia el exterior o se voltea hacia el interior y se lleva a una posición adyacente a la pluralidad de elementos estructurales de modo que cubre cualquiera de o ambas de las superficies interior o exterior o de la pluralidad de elementos estructurales, y después se une a un extremo opuesto, es decir, el extremo proximal putativo o el distal putativo de la pluralidad de elementos estructurales.

De acuerdo con otra realización, se proporciona un implante formado como una lámina fina o tubo discreto de materiales metálicos o de tipo metal biocompatible. Se proporciona una pluralidad de aberturas que pasan transversalmente a través del elemento de implante. La pluralidad de aberturas puede ser aleatoria o tener un patrón. Es preferible que el tamaño de cada una de la pluralidad de aberturas sea tal que permita la migración celular a través de cada abertura, sin permitir el flujo de fluido a través de ellas. De esta forma, la sangre no puede fluir a través de la pluralidad de aberturas, pero diferentes células o proteínas pueden pasar libremente a través de la pluralidad de aberturas para promover la curación de implante in vivo.

Finalmente, de acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invención, se proporciona un dispositivo endoluminal implantable que está fabricado de materiales que presentan una superficie de contacto con la sangre o tejido que es sustancialmente homogénea en la constitución del material. Más en particular, la presente invención proporciona una endoprótesis vascular, endoprótesis cubierta y endoprótesis con tejido que está hecha de un material que tiene las heterogeneidades controladas a lo largo de la superficie de la endoprótesis vascular de contacto con el tejido o el flujo de sangre.

Breve descripción de las figuras

la fig. 1 es una la vista fotográfica del plano superior de una endoprótesis con tejido de acuerdo con la presente invención;

la fig. 2 es una vista en perspectiva de una realización preferida de la endoprótesis con tejido de la presente invención;

la fig. 3 es una vista en perspectiva de una endoprótesis con tejido de acuerdo con la presente invención;

la fig. 4 es una vista en perspectiva de una realización alternativa de la endoprótesis con tejido de la invención;

la fig. 5 es una vista del corte transversal tomado a lo largo de la línea 5-5 de la figura 4;

la fig. 6 es una vista del corte transversal que ilustra una pareja de elementos de soporte y una sección de tejido intersticial entre elementos de soporte adyacentes;

la fig. 7 es una vista del corte transversal que ilustra una pareja de elementos de soporte y una sección de tejido intersticial entre elementos de soporte adyacentes de acuerdo con una realización alternativa de la presente invención;

la fig. 8A es una vista del plano superior de un implante o región de tejido con una pluralidad de aberturas que lo atraviesan;

la fig. 8B es una vista del plano superior de una realización alternativa de un implante o región de tejido de la presente invención, con una pluralidad de aberturas que lo atraviesan;

la fig. 8C es una vista del plano superior de una tercera realización de un implante o región de tejido de la presente invención, con una pluralidad de aberturas que lo atraviesan;

la fig. 9 es un diagrama de flujo que ilustra mediante un diagrama el procedimiento de fabricación de la endoprótesis cubierta y/o endoprótesis con tejido de la presente invención.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan dispositivos de endoprótesis vascular, endoprótesis cubierta y endoprótesis con tejido, que presentan preferiblemente propiedades de superficie sustancialmente homogéneas. Los dispositivos de endoprótesis vascular, endoprótesis cubierta y endoprótesis con tejido de la invención, se pueden hacer usando una película prefabricada o una película depositada, en una conformación plana o cilíndrica, y después añadiendo un patrón de los elementos de soporta a la película o eliminando al menos algunas regiones de la película para crear regiones más finas en la película inicial y definir regiones de la película relativamente más finas y más gruesas, tal como regiones de tejido más finas entre elementos estructurales adyacentes formados por regiones de película más gruesa y/o regiones de implante relativamente más finas. Una metodología de adición puede incluir la deposición al vacío o laminación de un patrón de los elementos de soporte sobre la película plana o cilíndrica. Una metodología de sustracción incluye el grabado de regiones no deseadas de material enmascarando las regiones para formar los elementos estructurales y exponiendo las regiones no enmascaradas a solución de ataque. Además, con el fin de mejorar la curación in vivo, es ventajoso impartir aberturas que atraviesan el tejido del implante. Las aberturas se producen preferiblemente durante el procedimiento de formación del tejido o del implante. Las aberturas en el tejido o el implante se pueden formar por procedimientos convencionales tales como procedimientos fotolitográficos, mediante técnicas de enmascaramiento y grabado, por medios mecánicos, tales como ablación por láser, EDM, o micromecanizado, etc. Las metodologías de deposición adecuadas, como se conocen en la técnica de fabricación de recubrimientos al vacio y microelectrónicos, son deposición de plasma y deposición física de vapor, que se usan para impartir una capa de metal sobre el patrón de la endoprótesis vascular.

Se proporciona un dispositivo depositado al vacío que está fabricado de un material que tiene propiedades de superficie sustancialmente homogéneas a lo largo de la superficie del dispositivo de contacto de la sangre. Los procedimientos de fabricación actuales para fabricar endoprótesis vasculares endoluminales no logran obtener las propiedades del material deseadas de la presente invención. Como se ha discutido antes, las endoprótesis vasculares se fabrican a partir de metales en volumen que se procesan de una forma que incorporan auxiliares de procesamiento al metal base. Actualmente, las endoprótesis vasculares se hacen a partir de hipotubos formados a partir de metales en volumen, por mecanizado de una serie de ranuras o patrones en el hipotubo para acomodar la expansión radial, o por tejido de hilos metálicos en un patrón de malla.

Una realización preferida de la presente invención consiste en una endoprótesis vascular hecha de un material en volumen que tiene heterogeneidades controladas en su superficie interior. Las heterogeneidades se controlan fabricando el material en volumen de la endoprótesis vascular para que tenga tamaños de granos definidos que den regiones o sitios a lo largo de la superficie de la endoprótesis vascular que tengan una capacidad óptima de unión de proteínas. Las propiedades características deseables de la endoprótesis vascular de la invención son: (a) propiedades mecánicas óptimas de acuerdo con los criterios reguladores aprobados o por encima de estos, (b) control de las discontinuidades, tales como grietas o pequeños agujeros, (c) una longevidad a la fatiga de 400 MM ciclos medido por ensayo acelerado simulado, (d) resistencia a la corrosión, (e) biocompatibilidad sin tener impurezas biológicamente significativas en el material, (f) superficie exterior sustancialmente sin rozamiento para facilitar el cruce y seguimiento vascular sin traumatismo y compatible con técnicas de transcatéter para la introducción de la endoprótesis vascular, (g) radioopaca en sitios seleccionados y compatible con MRI, (h) que tenga una superficie interior que está optimizada para la energía superficial en microtopografía, (i) coste de material y de fabricación mínimos de acuerdo con lograr las propiedades del material deseadas, y (j) altos rendimientos del procedimiento.

El control del perfil de la superficie de un dispositivo endoluminal es importante porque las interacciones de las proteínas de la sangre con las superficies de los dispositivos endoluminales, parece que son la etapa inicial de una cadena de sucesos que conducen a la incorporación de tejido del dispositivo endovascular. Las realizaciones preferidas de la presente invención se basan, en parte, en la relación entre la energía superficial del material usado para hacer el dispositivo endoluminal y la adsorción de proteínas en la superficie del dispositivo endoluminal. Los autores de la presente invención han encontrado que existe una relación entre la energía libre superficial y la adsorción de proteínas sobre los metales usados habitualmente en la fabricación de dispositivos endoluminales. Además, se ha encontrado que las fuerzas electrostáticas específicas residentes en la superficie de las endoprótesis vasculares endoluminales metálicas, influyen en las interacciones de la sangre con la superficie de la endoprótesis vascular y la pared vascular.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, los implantes, endoprótesis cubiertas y endoprótesis con tejido de la invención, tienen perfiles de superficie que se logran fabricando el implante, endoprótesis cubierta y endoprótesis con tejido por las mismas metodologías de deposición de metales que se usan y que son estándar en la técnica de recubrimiento a vacío en microelectrónica y nanofabricación. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, las metodologías de deposición preferidas incluyen técnicas de deposición por evaporación asistida mediante haz de iones y pulverización catódica. En la deposición por evaporación asistida mediante haz de iones es preferible usar evaporación mediante haz de electrones térmico con bombardeo iónico simultáneo del material depositado, usando un gas inerte, tal como argón, xenón, nitrógeno o neón. El bombardeo con iones de gas inerte durante la deposición, sirve para reducir el contenido de huecos aumentando la densidad de empaquetamiento atómico en el material depositado. El menor contenido de huecos en el material depositado permite que las propiedades mecánicas de este material depositado sean similares a las propiedades del material en volumen. Se pueden alcanzar velocidades de deposición de hasta 20 nm/s usando las técnicas de deposición por evaporación asistida mediante haz de iones.

Cuando se usan técnicas de pulverización catódica, se puede depositar una película de acero inoxidable de 200 micrómetros de grosor en aproximadamente 4 horas de tiempo de deposición. Con la técnica de pulverización catódica, se prefiere usar un objetivo de pulverización cilíndrico, una sola fuente circunferencial que rodea concéntricamente el sustrato que se mantiene en una posición coaxial dentro de la fuente.

Procedimientos de deposición alternativos que se pueden usar para formar las endoprótesis vasculares de las realizaciones de la presente invención son, deposición por arco catódico, ablación por láser y deposición directa con haz de iones. Como se conoce en la técnica de fabricación de metales, la estructura cristalina de la película depositada afecta a las propiedades mecánicas de la película depositada. Estas propiedades mecánicas de la película depositada se pueden modificar por tratamiento después de proceso, tal como, por ejemplo, por recocido.

Los materiales para hacer la endoprótesis cubierta y la endoprótesis con tejido de la invención, se eligen por su biocompatibilidad, propiedades mecánicas, es decir resistencia a la tensión, resistencia elástica, y su facilidad para la deposición, e incluyen, sin limitación, los siguientes: titanio elemental, vanadio, aluminio, níquel, tántalo, circonio, cromo, plata, oro, silicio, magnesio, niobio, escandio, platino, cobalto, paladio, manganeso, molibdeno y aleaciones de los mismos, tales como aleaciones de circonio-titanio-tántalo, nitinol y acero inoxidable.

Durante la deposición, la presión de la cámara, la presión de la deposición y la presión parcial de los gases del procedimiento, se controlan para optimizar la deposición de las especies deseadas sobre el sustrato. Como se conoce en las técnicas de fabricación microelectrónica, nanofabricación y recubrimiento al vacío, se controlan tanto los gases reactivos como los no reactivos, y las especies gaseosas inertes o no reactivas introducidas en la cámara de deposición normalmente son argón y nitrógeno. El sustrato puede estar estacionario o móvil; rotado sobre su eje longitudinal, movido en un plano X-Y, movido en el plano o rotacionalmente en la cámara de deposición para facilitar la deposición o formación de patrón del material depositado sobre el sustrato. El material depositado se puede depositar como una película fina uniforme sobre el sustrato, o formar un patrón (a) impartiendo un patrón positivo o negativo sobre el sustrato, tal como por grabado químico o técnicas de fotolitografía aplicadas a la superficie del sustrato para crear una imagen positiva o negativa del patrón deseado, o (b) usando una máscara o conjunto de máscaras que son estacionarias o movibles con respecto al sustrato para definir el patrón aplicado al sustrato. El patrón se puede usar para lograr geometrías acabadas complejas de los soportes estructurales resultantes, regiones de tejido o implante, ambos en el contexto de la orientación espacial de patrones de regiones de grosor y finura relativos, tal como variando el grosor de la película a lo largo de su longitud para impartir diferentes características mecánicas en diferentes condiciones de suministro, despliegue o medioambientales in vivo.

El dispositivo se puede retirar del sustrato después de la formación del dispositivo por cualquiera de una variedad de procedimientos. Por ejemplo, el sustrato se puede eliminar por medios químicos, tales como grabado químico o disolución, por ablación, por mecanizado o por energía ultrasónica. Alternativamente, se puede depositar una capa sacrificial de material, tal como carbón, aluminio o materiales basados en compuestos orgánicos, tales como fotorresistentes, intermedia entre el sustrato y la endoprótesis vascular, y eliminar la capa sacrificial por fusión, medios químicos, ablación, mecanizado u otros medios adecuados para liberar la endoprótesis vascular del sustrato.

El dispositivo resultante después se puede someter a procesamiento de post-deposición para modificar la estructura cristalina, tal como recocido, o para modificar la topografía de la superficie, tal como por grabado para exponer una superficie heterogénea del dispositivo.

Volviendo ahora a las figuras, se ilustran realizaciones preferidas alternativas de la presente invención. En las figuras 1 y 2, se ilustra una endoprótesis con tejido 20 de acuerdo con la presente invención. La endoprótesis con tejido 20 se forma de una preforma de material 10, que se ha fabricado previamente o se ha depositado al vacío en forma de una película plana o cilíndrica. La endoprótesis con tejido 20 se forma por enmascaramiento de regiones de la preforma de material que van a forma una pluralidad de elementos estructurales 22, y después mediante grabado químico de las regiones no enmascaradas que forman el tejido intersticial 24 que subtiende regiones intersticiales entre los elementos estructurales adyacentes 22. Los tejidos intersticiales 24 se graban hasta un grosor del material que es menor que el grosor de la pluralidad de elementos estructurales 22. Se prefiere impartir una pluralidad de aberturas en los tejidos intersticiales 24 con el fin de permitir la endotelización de la superficie interior 26 de los tejidos intersticiales 24. Las aberturas pueden impartirse como un patrón aleatorio o como un patrón regular en el tejido intersticial 24, como se discute en lo sucesivo.

Con referencia a la figura 3, se representa una endoprótesis con tejido 30 de acuerdo con la presente invención. La endoprótesis con tejido 30 se forma a partir de una preforma de material tubular o plana, que se graba para formar la pluralidad de elementos estructurales 32 y regiones intersticiales 34 entre los elementos estructurales 32. Además, se proporciona uno cualquiera o ambos de una región de implante proximal 36 o distal 38 de la endoprótesis vascular y se proyectan externamente desde los elementos estructurales terminales 32. La región de implante proximal 36 y la región de implante distal 38 preferiblemente están grabadas hasta un grosor reducido menor que el grosor de los elementos estructurales, y están hechas con aberturas que lo atraviesan que promueven la migración celular, como se discutirá en lo sucesivo.

En algunas aplicaciones puede ser útil usar la endoprótesis con tejido 30 con una cualquiera o ambas de las regiones de implante proximal 36 y distal 38 que se proyectan externamente desde los soportes estructurales 32. En las figuras 4 y 5 se ilustra una realización alternativa de la invención. La realización alternativa de la endoprótesis con tejido 30 implica cubrir las superficies interior y exterior de una pluralidad de soportes estructurales 32 con un implante interior 36 y un implante exterior 38. El implante interior 36 puede formarse inicialmente como la región de implante proximal 36 en la figura 3 y voltear hacia el interior 39 y pasar al lumen definido por los elementos estructurales 32. El implante exterior 38 puede formarse inicialmente como la región de implante distal 38 en la figura 3 y voltear hacia el exterior 37 sobre los elementos estructurales 32. Alternativamente, el implante interior 36 y el implante exterior 38 pueden formarse como elementos de implante discretos prefabricados hechos de materiales metálicos o tipo metal biocompatibles que son tubulares o planos, y después conformarlos en un tubo y acoplar concéntricamente sobre la pluralidad de elementos estructurales 32. Partes de cada uno del implante exterior 38 y el implante interior 36 se unen mecánicamente a la pluralidad de elementos estructurales 32 o uno a otro, encapsulando así eficazmente la pluralidad de elementos estructurales 32 entre el implante interior 36 y el implante exterior 38. Es preferible que los extremos libres opuestos de cada uno del implante exterior 38 y el implante interior 36 se unan mecánicamente a y coextiendan con una parte terminal de la pluralidad de elementos estructurales 32. La unión mecánica se puede llevar a cabo por procedimientos tales como soldadura, sutura, unión adhesiva, soldadura, unión térmica, remachado, engaste o ensamblado. De acuerdo con una realización alternativa de la invención, las regiones intersticiales 34 se pueden subtender por un tejido 34, como se ha discutido antes, con referencia a las figuras 1 y 2.

Los expertos en la materia, entenderán y apreciarán que se pueden usar procedimientos alternativos de eliminación de material de las zonas que forman regiones relativamente más finas de la endoprótesis vascular, endoprótesis cubierta y endoprótesis con tejido. Por ejemplo, además del grabado químico, se pueden formar regiones relativamente más finas eliminando material en volumen por molienda iónica, ablación por láser, EDM, mecanizado por láser, litografía por haz de electrones, grabado por iones reactivos, pulverización catódica o procedimientos equivalentes que pueden reducir el grosor del material en la región de implante o la región de tejido intersticial entre los elementos estructurales. Alternativamente, los elementos estructurales se pueden añadir al tejido intersticial definido o regiones de implante para formar el dispositivo, o el tejido intersticial o las regiones de implante se pueden añadir a los elementos estructurales preexistentes. Los procedimientos de adición que se pueden usar incluyen técnicas de conformación de metales convencionales, incluyendo laminado, electrodeposición o moldeado.

Igualmente, se puede usar una amplia variedad de configuraciones del material en volumen inicial, incluyendo un sustrato de lámina sustancialmente plana, un sustrato arqueado o un sustrato tubular, que después se procesa por técnicas de substracción o adición discutidas antes.

Mediante la formación de elementos intersticiales, el tejido intersticial y/o el implante de un material monolítico integral, se potencian tanto la resistencia circunferencial o circular del dispositivo resultante, como la resistencia longitudinal o columnar, frente a los dispositivos de endoprótesis cubierta convencionales. Las ventajas adicionales de la presente invención, dependiendo de los procedimientos de fabricación, pueden incluir: homogeneidad y/o heterogeneidad controladas del material usado para formar el dispositivo por metodologías de deposición, capacidad potenciada para controlar las características dimensionales y mecánicas del dispositivo, la capacidad de fabricar conformaciones del dispositivo complejas, capacidad para formar un patrón y controlar la porosidad del tejido y/o las regiones de implante, y una construcción monolítica en una pieza de un dispositivo, que da un perfil del dispositivo y un área transversal minimizados. Los dispositivos de la presente invención tienen regiones relativamente más gruesas y más finas, en las que las regiones más finas permiten el colapso radial del dispositivo para el suministro endoluminal. El dispositivo de la invención presenta resistencia de columna superior que permite un tamaño de introducción menor y desplegado más fácil del dispositivo.

Como se ilustra en las figuras 6 y 7, las regiones de tejido y/o implante, 44, 54 entre los elementos estructurales adyacentes 42, 52, pueden ser coplanares con la superficie interior o exterior de los elementos estructurales 42, o pueden estar situadas intermedias entre las superficies interior 51 y exterior 56 de los elementos estructurales 52.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, las regiones de tejido de la endoprótesis con tejido y las regiones de implante de la endoprótesis cubierta de la invención, tienen una pluralidad de aberturas que atraviesan el grosor del material usado para fabricar los dispositivos de la invención. Cada una de la pluralidad de aberturas tiene unas dimensiones para permitir la migración celular a través de la abertura sin permitir la fuga o infiltración de sangre a través de la pluralidad de aberturas. La pluralidad de aberturas puede ser aleatoria o puede tener un patrón. Sin embargo, con el fin de controlar la porosidad eficaz del dispositivo, es conveniente impartir un patrón de aberturas en el material usado para fabricar el dispositivo de la invención.

Las figuras 8A-8C representan varios ejemplos de aberturas con un patrón en una sección de material usada para hacer las regiones de endoprótesis con tejido y de implante de la invención de la endoprótesis cubierta.

La figura 8A representa un material 60 con una pluralidad de aberturas circulares 64 que pasan a través del sustrato de material 62. La pluralidad de aberturas circulares tiene un patrón de una matriz regular de filas y columnas con espaciado regular entre aberturas 65 entre las aberturas adyacentes. En la realización particular ilustrada, el diámetro de cada una de la pluralidad de aberturas es aproximadamente 19 \mum, con un espaciado entre aberturas en cada fila y columna de aproximadamente 34 \mum desde el centro. El grosor del material 62 es aproximadamente 10 \mum. La figura 8B ilustra otro ejemplo de un patrón de una pluralidad de aberturas útiles en la presente invención. El material 62, que tiene otra vez aproximadamente 10 \mum de grosor, tiene una pluralidad de aberturas 66 y 67 que lo atraviesan. El patrón de la pluralidad de aberturas 66 y 67 es una patrón de ranuras alternas, en el que la pluralidad de aberturas 66 están dispuestas adyacentes una con otra formando una matriz orientada en el eje Y 68 con respecto al material 62, mientras que una pluralidad de aberturas 67 están dispuestas adyacentes una con otra formando una matriz orientada en el eje X 60 con respecto al material. La matriz orientada en el eje Y 68 y la orientada en el eje X 60 están colocadas adyacentes una con otra en el material 62. En este ejemplo particular, el espacio entre matrices entre la matriz orientada en el eje Y 68 y la orientada en el eje X 69 es aproximadamente 17 \mum, mientras que cada una de la pluralidad de aberturas tiene una longitud de aproximadamente 153 \mum y una anchura de aproximadamente 17 \mum. Finalmente, la figura 8C ilustra un material 60 en el que el sustrato de material 62 tiene una matriz regular de una pluralidad de aberturas romboidales que atraviesan el sustrato de material 62. Como con las realizaciones alternativas ejemplificadas en las figuras 8A y 8B, las dimensiones de la pluralidad de aberturas romboidales 63 son suficientes para permitir la migración celular a través de las aberturas 63, mientras que previenen que la sangre fluya o se infiltre a través de la pluralidad de
aberturas 63.

Finalmente, un procedimiento 90 para fabricar las endoprótesis cubiertas y endoprótesis con tejidos de la invención se ilustra en el procedimiento del diagrama de flujo en la figura 9. Como se ha discutido previamente antes, se puede formar una preforma de partida de material proporcionando una preforma de material prefabricada de un material metálico o tipo metal biocompatible 92 o por deposición al vacío de una preforma inicial de una película de material metálico o de tipo metal biocompatible 94. Después se determina si usar una procedimiento de adición o de sustracción 96 para formar la endoprótesis cubierta o endoprótesis con tejido. Si se selecciona el procedimiento de adición 97, los soportes estructurales se construyen sobre la preforma de partida 100, sea por técnicas de deposición al vacío o por técnicas convencionales de conformación de metales. Si se selecciona el procedimiento de substracción 95, las regiones que deben quedar se enmascaran 98, después las regiones no enmascaradas se eliminan, tal como por grabado químico o por pulverización catódica, para formar las regiones de tejido intersticial, regiones de implante y/o aberturas en las regiones de tejido intersticial y/o regiones de implante 99.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar las realizaciones alternativas de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de la invención.

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Ejemplo 1 Formación de endoprótesis vascular por pulverización catódica

Se introduce un sustrato cilíndrico cerámico en una cámara de deposición con capacidad de limpieza de sustrato por descarga luminiscente y deposición por pulverización catódica de carbón y acero inoxidable. La cámara de deposición se evacúa a una presión menor o igual a 2x10^{-7} Torr (aproximadamente 260 x 10^{-7} Pa). La limpieza previa del sustrato se lleva a cabo a vacío por descarga luminiscente. La temperatura del sustrato se controla para alcanzar una temperatura entre aproximadamente 300 y 1100ºC. Se aplica una tensión de polarización entre -1000 y +1000 V al sustrato, suficiente para hacer que las especies energéticas que llegan a la superficie del sustrato tengan una energía hipertérmica entre 0,1 eV y aproximadamente 700 eV, preferiblemente entre 5-50 eV. Las fuentes de deposición son circunferenciales y están orientadas para depositar desde el objetivo circunferencialmente sobre el sustrato.

Durante la deposición, la presión de deposición se mantiene entre 0,1 y 10 mTorr (aproximadamente 13 a 1330 mPa). Se deposita circunferencialmente sobre el sustrato una capa de carbón sacrificial de grosor sustancialmente uniforme (\pm5%) de entre 10 y 500 Angstroms. Después de depositar la capa de carbón, se deposita una película cilíndrica de acero inoxidable sobre la capa de carbón sacrificial sobre el sustrato cilíndrico a una velocidad de deposición entre aproximadamente 10 y 100 micrómetros/hora. Tras formación de la película de acero inoxidable, el sustrato se retira de la cámara de deposición y se calienta para volatilizar la capa de carbón sacrificial intermedia entre el sustrato y la película. Después de eliminar la capa de carbón intermedia, se separa la película de acero inoxidable del sustrato, y presenta propiedades del material similares al acero inoxidable en volumen objetivo y propiedades de superficie caracterizadas por heterogeneidades controladas en el tamaño de granos, composición del material y topografía de la superficie. Después se hace el mecanizado de una serie de patrones en la película de acero inoxidable resultante para formar una endoprótesis vascular por mecanizado de descarga eléctrica (EDM) o cortado de la película por láser.

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Ejemplo 2 Formación de endoprótesis vascular por pulverización catódica

Se siguen las mismas condiciones de trabajo que en el ejemplo 1, excepto que el sustrato es tubular y se selecciona para tener un coeficiente de expansión térmica diferente del de la endoprótesis vascular resultante. No se deposita capa intermedia de carbón sacrificial sobre el sustrato, y la superficie exterior del sustrato se graba con un patrón de cavidades que definen el patrón de la endoprótesis vascular deseada. El sustrato se monta sobre una plantilla giratoria dentro de la cámara de deposición y se gira a una velocidad uniforme durante la deposición. El tántalo se usa como material objetivo y se deposita en las cavidades del sustrato desde una sola fuente estacionaria. Después de deposición, se controla la temperatura del sustrato y de la endoprótesis vascular depositada para impartir diferencia diametral en el sustrato y la endoprótesis vascular y permitir sacar la endoprótesis vascular del sustrato.

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Ejemplo 3 Formación de endoprótesis vascular por deposición por evaporación asistida mediante haz de iones

Se introduce un sustrato cilíndrico en una cámara de deposición que tenga capacidad de: girar el sustrato y de posicionamiento preciso, limpieza del sustrato por descarga lumínica, deposición por evaporación asistida mediante haz de iones y pulverización catódica con magnetrón cilíndrico. Las fuentes de deposición son (a) fuentes de evaporación de haz de electrones doble situadas adyacentes entre sí en la base de la cámara de deposición a una distancia fija del sustrato, estas se usan con impacto iónico de argón simultáneo sobre el sustrato desde una fuente de haz de iones controlada, y (b) una fuente de pulverización catódica de magnetrón cilíndrico con un objetivo de carbón capaz de formar una capa de recubrimiento circunferencial de carbón sacrificial de grosor sustancialmente uniforme entre 10 y 200 Angstroms (10 y 200 x 10^{-10} m) sobre el sustrato.

La temperatura del sustrato se controla para lograr una temperatura del sustrato entre aproximadamente 300 y 1100ºC. La cámara de deposición se evacúa a una presión menor o igual a 2 x 10^{-7} Torr (aproximadamente 260 x 10^{-7} Pa). La limpieza previa del sustrato se lleva a cabo a vacío por descarga luminiscente. El sustrato se gira para asegurar la limpieza uniforme y el posterior grosor uniforme de la deposición. Después de la limpieza, el sustrato se mueve al magnetrón y se recubre con la capa de carbón. Después el sustrato se mueve a la posición para recibir el recubrimiento de metal que forma la endoprótesis vascular con bombardeo iónico simultáneo. Una fuente de evaporación mediante haz de electrones contiene titanio mientras que la otra fuente contiene níquel. Las velocidades de evaporación de cada una de las fuentes de evaporación de titanio y níquel se controlan por separado para formar una aleación de nitinol sobre el sustrato como metal formador de endoprótesis vascular.

Ejemplo 4 Deposición plana de endoprótesis vascular

Se siguen las mismas condiciones de trabajo del ejemplo 3, excepto que se usa un sustrato plano. La fuente de deposición es una sola fuente de evaporación mediante haz de electrones, que contiene platino y se usa con impacto iónico de argón simultáneo sobre el sustrato desde una fuente de haz de iones controlada.

La temperatura del sustrato se controla para alcanzar una temperatura del sustrato entre aproximadamente 300 y 1100ºC. La cámara de deposición se evacúa a una presión menor o igual a 2 x 10^{-7} Torr (aproximadamente 260 x 10^{-7} Pa). La limpieza previa del sustrato se lleva a cabo a vacío por descarga luminiscente. Después de la limpieza, el sustrato se mueve al magnetrón dentro de la cámara de deposición y se recubre con platino desde la fuente de evaporación mediante haz de electrones con bombardeo iónico de argón simultáneo, con la fuente de evaporación mediante haz de electrones pasando platino por una máscara del patrón correspondiente a un patrón de endoprótesis vascular que se interpone entre la fuente y el sustrato para pasar un patrón de platino sobre el sustrato.

Después de la deposición, la endoprótesis vascular con el patrón se separa del sustrato y se rueda sobre un sustrato de conformación a una forma cilíndrica y los extremos opuestos del material de la endoprótesis vascular plana se yuxtaponen uno con otro y se pueden unir por soldadura láser o dejar desacoplados.

Ejemplo 5 Deposición de película fina con grabado de endoprótesis cubierta

Se usan las mismas condiciones que en el Ejemplo 4, excepto que se deposita una capa uniforme de material de formación de endoprótesis vascular que tiene un grosor de 150 micrómetros sin patrón de la endoprótesis vascular sobre la capa depositada. En su lugar, se aplica una máscara negativa al material de formación de endoprótesis vascular depositado, y se introduce una solución de ataque para grabar un patrón de elementos estructurales en el metal de formación de endoprótesis vascular. La solución de ataque se deja que reaccione con el metal hasta que haya presente un tejido de película más fina que tiene un grosor entre 2-75 micrómetros, entre los elementos estructurales adyacentes. Después de formar el tejido de película más fina, se detiene el grabado, y la endoprótesis cubierta resultante se saca y se conforma en una forma tubular.

Ejemplo 6 Procedimiento de grabado seco

Se siguen las mismas condiciones que en el ejemplo 5, excepto que se usa el grabado por iones reactivos para formar el tejido de película más fino.

Ejemplo 7 Formación de endoprótesis cubierta

Se siguen las mismas condiciones que en el ejemplo 5, excepto que se definen los elementos estructurales en una región intermedia de un sustrato tubular, y las regiones intersticiales entre los elementos estructurales adyacentes se graban por grabado químico hasta que se forman las aberturas intersticiales entre los elementos estructurales adyacentes, mientras que se enmascaran los elementos estructurales y las regiones proximal y distal del sustrato tubular. Las regiones de implante proximal y distal se forman adyacentes a la región intermedia del sustrato tubular y contiguas con la pluralidad de elementos estructurales, enmascarando los elementos estructurales y aberturas intersticiales y por grabado químico de las regiones proximal y distal del sustrato tubular para dar una película más fina de material en las regiones proximal y distal del sustrato tubular. Después se voltean las regiones de implante proximal y distal, volteándose hacia el interior la región de implante proximal por el lumen de los elementos estructurales, y volteándose hacia el exterior la región de implante proximal sobre los elementos estructurales. La región de implante proximal se une mecánicamente al extremo terminal distal de la pluralidad de elementos estructurales, mientras que la región de implante distal se une mecánicamente al extremo terminal proximal de la pluralidad de elementos estructurales, encapsulando así la pluralidad de elementos estructurales entre las regiones de implante proximal y distal volteadas.

Ejemplo 8 Formación de endoprótesis cubierta - implante discreto y endoprótesis vascular discreta

Se proporciona una endoprótesis vascular de aleación con memoria de forma, prefabricada y autoexpansiva. Dos hipotubos cilíndricos de una material superelástico con memoria de forma similar al de la endoprótesis vascular, se graban químicamente hasta un grosor sustancialmente uniforme de 10 \mum, con un primer hipotubo que tiene un diámetro interior que es de tamaño suficiente para acomodar el diámetro exterior de la endoprótesis vascular, y un segundo hipotubo que tiene un diámetro exterior con dimensiones para acomodar el diámetro interior de la endoprótesis vascular. Después, los hipotubos grabados se ponen en una cámara de vacío y se coloca una máscara con patrón cilíndrica que tiene una matriz regular de aberturas circulares, cada abertura circular con un diámetro de aproximadamente 25 \mum, concéntricamente con cada uno de los hipotubos cilíndricos. Los hipotubos grabados se graban por iones reactivos para transferir el patrón de la máscara al hipotubo grabado e impartir un patrón de aberturas circulares que pasan a través del grosor de la pared de los hipotubos grabados correspondientes al patrón de la máscara. La endoprótesis vascular, y el primer y segundo hipotubos grabados y grabados por iones reactivos se acoplan concéntricamente entre sí, estando el segundo hipotubo colocado concéntricamente en el lumen de la endoprótesis vascular y estando el primer hipotubo colocado concéntricamente sobre la superficie exterior de la endoprótesis vascular. Los extremos proximal y distal de la endoprótesis vascular, el primer hipotubo y el segundo hipotubo se unen mecánicamente por soldadura y después se recortan mediante cortado láser para asegurar que los extremos proximal y distal son coextensivos.

Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a sus realizaciones preferidas, los expertos en las materias relevantes entenderán y apreciarán que la presente invención no se limita a las realizaciones citadas preferidas, y que se pueden usar diferentes modificaciones en la selección de material, metodología de deposición, forma de controlar las heterogeneidades del material, del material de endoprótesis vascular depositado, y parámetros del procedimiento de deposición, sin salirse de la invención, que está limitada solo por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Una endoprótesis vascular endoluminal (20), que comprende un elemento de endoprótesis vascular generalmente tubular compuesto de una pluralidad de elementos estructurales metálicos (22) separados por una pluralidad de regiones abiertas (24), y un elemento de implante metálico (44, 54) que tiene una pluralidad de aberturas, acoplado concéntricamente sobre el elemento de endoprótesis vascular generalmente tubular y que se extiende a lo largo de cada una de la pluralidad de regiones abiertas.

2. Una endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el elemento de implante metálico (44, 54) subtiende cada una de la pluralidad de regiones abiertas (24).

3. Una endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el elemento de implante metálico (44, 54) cubre la superficie exterior de la endoprótesis vascular.

4. Una endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el elemento de implante metálico (44, 54) cubre la superficie interior de la endoprótesis vascular.

5. Una endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el elemento de implante metálico (44, 54) es coplanar con la superficie interior de los elementos estructurales (42, 52).

6. Una endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el elemento de implante metálico (44, 54) es coplanar con la superficie exterior de los elementos estructurales (42, 52).

7. Una endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el elemento de implante metálico (44, 54) está colocado intermedio entre las superficies interior (51) y la exterior (56) de los elementos estructurales (45, 52).

8. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el metal del elemento de endoprótesis vascular y el metal del elemento de implante se seleccionan del grupo que consiste en titanio elemental, vanadio, aluminio, níquel, tántalo, circonio, cromo, plata, oro, silicio, magnesio, niobio, escandio, platino, cobalto, paladio, manganeso, molibdeno y aleaciones de los mismos, nitinol y acero inoxidable.

9. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el elemento de implante se une conjuntamente al elemento de endoprótesis vascular generalmente tubular por unión mecánica.

10. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la pluralidad de elementos estructurales es monolítica con el elemento de implante metálico.

11. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los elementos estructurales (22, 42, 52) o el elemento de implante metálico comprenden además heterogeneidades controladas en sus superficies, seleccionándose las heterogeneidades controladas del grupo que consiste en tamaño de granos, fase de granos, composición del material del grano, composición del material y topografía de la superficie.

12. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con la reivindicación 11, en la que las heterogeneidades controladas definen sitios de unión polares y no polares para la unión de proteínas plasmáticas de la sangre.

13. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, en la que las heterogeneidades controladas tienen unas dimensiones para tener un área superficial de contacto con la sangre de tamaño sustancialmente similar a los grupos de integrinas de la superficie de las células endoteliales.

14. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que las heterogeneidades controladas definen dominios de adhesión celular que tienen límites entre dominios menores que el área superficial de una célula endotelial humana.

15. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en la que las heterogeneidades controladas tienen unas dimensiones para tener un área superficial de contacto con la sangre menor de aproximadamente 6 \mum^{2}.

16. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en la que las heterogeneidades controladas tienen un área superficial de contacto con la sangre menor o igual a aproximadamente 10 \mum y un límite entre heterogeneidades entre aproximadamente 0 y 2 \mum.

17. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la pluralidad de regiones abiertas es sustancialmente coplanar con una superficie interior de la pluralidad de elementos estructurales.

18. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la pluralidad de regiones abiertas es sustancialmente coplanar con una superficie exterior de la pluralidad de elementos estructurales.

19. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la pluralidad de aberturas tienen unas dimensiones para tener un tamaño que permita la migración celular a través de cada una de las aberturas.

20. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 8 ó 19, en la que la pluralidad de aberturas tienen una forma generalmente circular con un diámetro entre aproximadamente 5 \mum y
100 \mum.

21. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 8, 19 ó 20, en la que la pluralidad de aberturas forman un patrón de ranuras alternas que comprende ranuras orientadas en el eje X y ranuras orientadas en el eje Y.

22. La endoprótesis vascular endoluminal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 8 ó 19, en el que la pluralidad de aberturas tienen una forma generalmente romboidal.

23. Un procedimiento de fabricación de una endoprótesis vascular endoluminal capaz de expandirse radialmente desde un primer diámetro a un segundo diámetro, que comprende las etapas de:

a. proporcionar un sustrato que tiene una superficie exterior capaz de acomodar la deposición metálica sobre el mismo;

b. depositar un metal de formación de endoprótesis vascular sobre el sustrato por un procedimiento de deposición al vacío;

c. grabar regiones en el metal de formación de endoprótesis vascular depositado, para formar una pluralidad diferenciada de elementos estructurales (22) y una pluralidad de regiones abiertas (24) entre parejas adyacentes de elementos estructurales, formando así un elemento de implante metálico que se extiende a lo largo de cada una de la pluralidad de regiones abiertas; y

d. retirar el sustrato de la endoprótesis vascular endoluminal formada sobre el mismo.

24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la pluralidad diferenciada de elementos estructurales (22) y la pluralidad de regiones abiertas (24) entre parejas adyacentes de elementos estructurales, forman un elemento de implante metálico que subtiende cada una de la pluralidad de regiones abiertas.

25. El procedimiento de acuerdo con la región 23 ó 24, en el que la etapa (a) comprende además la etapa de impartir un patrón sobre la superficie exterior del sustrato.

26. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, en el que la etapa (b) comprende además la etapa de depositar el metal de formación de endoprótesis vascular sobre el patrón sobre el sustrato.

27. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, que además comprende la etapa de depositar una capa sacrificial de un material sobre el sustrato antes de la etapa (b).

28. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en el que la etapa (b) se lleva a cabo por deposición por evaporación asistida por haz de iones.

29. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en el que la etapa (b) se lleva a cabo por pulverización catódica.

30. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en el que el sustrato es un sustrato cilíndrico.

31. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en el que el sustrato es un sustrato plano.

32. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el sustrato se bombardea con iones de gas inerte, seleccionándose el gas del grupo de gases que consiste en argón, xenón, nitrógeno y neón.