ES2336680T3 - Formulaciones de tabletas probioticas. - Google Patents
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Abstract
Una tableta probiótica que comprende un microorganismo probiótico y otros ingredientes nutricionalmente activos, la tableta comprende al menos dos zonas, una primera de dichas zonas comprende dicho microorganismo probiótico, y una segunda de dichas zonas comprende al menos una de dichos ingredientes activos que se mantienen separados del microorganismo probiótico de dicha primera zona, la actividad del agua en dicha primera zona que contiene dicho microorganismo probiótico no es mayor de 0,2 y el contenido de agua de dicha tableta no es mayor de 0,2% en peso.
Description
Formulaciones de tabletas probióticas.
La presente invención se refiere a la
formulación de microorganismos probióticos en forma de tableta. Los
microorganismos probióticos normalmente se formulan con otros
materiales nutricionalmente activos tales como vitaminas,
minerales, carbohidratos, proteínas, coenzimas, enzimas, extractos
de plantas, elementos traza, y/o grasas. Mientras que muchos
microorganismos probióticos son bastante estables cuando se
mantienen por sí mismos en forma seca, las formulaciones en tableta
en las que se mezclan microorganismos probióticos con ingredientes
activos de los tipos anteriores son muy inestables. Incluso después
de un almacenamiento breve, la recuperación de microorganismos
viables tras rehidratación de tales formulaciones mezcladas es
extremadamente pobre.
La patente de EEUU 6254886 trata de resolver
este problema proponiendo que la tableta debería esta en una forma
multicapa estando el microorganismo prebiótico contenido en una capa
que no tenga otros materiales nutricionalmente activos y que se
seca hasta el punto de que su contenido de agua es menos que 0,1%.
Ya que en realidad el agua es libre de moverse entre las diferentes
capas de la tableta, en la práctica esto significa que el material
de vehículo de todas las capas de la tableta tiene que estar seco en
el mismo grado. Además, cuando están presentes grandes cantidades
de otros ingredientes activos, también deberán secarse bruscamente
si el contenido total de agua de la capa prebiótica no va a superar
significativamente los límites fijados en la patente de EEUU
6254886.
Se ha encontrado que el contenido de agua de una
formulación de tableta prebiótica estable en almacén puede ser
mucho más alto que lo que muestra la patente de EEUU 6254886 siempre
que se tenga cuidado de que la actividad del agua se mantenga por
debajo de 0,2 (equivalente a 20% de humedad relativa) y de que el
mezclado con los microorganismos probióticos de ciertos materiales
activos que muestra que deben estar separados de los microorganismos
probióticos en la patente de EEUU 6254886, no es nocivo y de hecho
puede mejorar la viabilidad de los microorganismos.
La presente invención proporciona una tableta
probiótica que comprende un microorganismo probiótico y otros
ingredientes nutricionalmente activos, la tableta comprende al menos
dos zonas, la primera de dichas zonas comprende dicho
microorganismo probiótico, y la segunda de dichas zonas comprende al
menos uno de dichos otros ingredientes activos que se mantienen
separados de los microorganismos probióticos de dicha primera zona,
la actividad del agua en dichos microorganismos probióticos
contenidos en la primera zona no es mayor de 0,2 y el contenido de
agua de dicha tableta no es menor de 0,2% en peso.
Las tabletas según la invención, en particular
las que se dan de ejemplo más adelante se pueden almacenar a una
temperatura fresca (hasta 15ºC) o más preferentemente a temperatura
ambiente (hasta 20ºC o más preferentemente hasta 25ºC) durante
varios meses, por ejemplo, durante hasta un año o más
preferentemente hasta 18 meses o más preferentemente dos años o
más. Por "almacenamiento estable" se entiende que después de un
periodo de almacenamiento, el número de microorganismos probióticos
viables no debería decrecer más que un factor de mil,
preferentemente no más de cien, más preferentemente por un factor de
no más de 10, por ejemplo, desde 5 x 10^{9} a 5 x 10^{8}, o
menos preferentemente a 5 x 10^{7} o aún menos preferentemente a 5
x 10^{6}.
Según la patente de EEUU 6254886, es nociva la
presencia junto con los microorganismos probióticos de otras
sustancias con valor en fisiología nutricional. Se sugiere que lo
mejor es que pueda haber algunas materias activas sin identificar
que no sean nocivas. Sin embargo, se ha encontrado que ciertas
materias activas realmente mejoran la estabilidad del producto
cuando están presentes en la primera zona. Según esto, se prefiere
que dicha primera zona también contenga selenio como uno de dichos
al menos otro ingrediente activo. Preferentemente, dicha primera
zona contiene de 1 a 100 \mum, por ejemplo de 5 a 75 \mum, más
preferentemente de 7,5 a 60 \mum de selenio, por 10^{9}
microorganismos.
La presencia de selenio junto con el
microorganismo es particularmente preferente ya que se ha demostrado
que el selenio que el selenio incrementa la estabilidad en almacén
de los microorganismos en tableta. El mecanismo responsable de esto
es desconocido por el momento. Puede ser que el selenio ejerza una
influencia beneficiosa en uno o más de varios aspectos incluido
como un medio de crecimiento, como un distribuidor de compresión,
como un estabilizante, como un desecante o como un antioxidante.
La presencia de dicha primera zona de
antioxidantes generalmente también es preferente. Estos incluyen
palmitato de ascorbilo u otros ascorbatos, propil galato u otros
galatos, alfa tocoferol, magnesio o sulfito sódico, hidroxianisol
butilado o hidroxitolueno butilado.
Sin embargo ciertos ingredientes activos son
nocivos y preferentemente se deberían excluir de la primera zona.
Estos incluyen hierro, vitamina B6, vitamina C, zinc, cobre,
manganeso, cromo, ácido pantoténico o sus sales, y en menor medida
vitamina B1, de modo que la primera zona preferentemente esté libre
de cantidades de alguno o todos de estos que sea suficiente
materialmente para ejercer un efecto adverso sobre la estabilidad
del producto. Varios de estos materiales están disponibles en forma
microencapsulada. Un modo en que tales materiales pueden estar
presentes en una tableta según la invención sin que estén presentes
en la primera zona es encapsularlos, pero están presentes como
micropartículas mezcladas en el material que contiene
microorganismos probióticos. Si el nivel de separación impuesto por
la microencapsulación de estos materiales no es adecuado, aún pueden
ejercer un efecto adverso, por tanto se prefiere que no se mezclen
en la primera zona en forma microencapsulada, si no que se releguen
a una diferenciación más física y se separen de la macroregión de la
tableta, tal como una capa diferenciada. Esto se refiere
especialmente a hierro y cobre.
El zinc encapsulado se tolera mejor y se puede
mezclar en los materiales de la primera zona.
La vitamina B1 puede estar presente en la
primera zona en forma no encapsulada sin mucho efecto nocivo.
Algunos beneficios pueden derivar de tener
ciertos materiales encapsulados mezclados en la primera zona. Esto
incluye vitamina B1 microencapsulada, vitamina B6 microencapsulada,
zinc microencapsulado, manganeso microencapsulado, vitaminas A, D,
E, B12 y B2 microencapsuladas.
Dicha segunda zona preferentemente contiene como
al menos uno de dichos ingredientes activos cualquiera de hierro,
vitamina B6, vitamina C, zinc, cobre, manganeso, cromo, y ácido
pantoténico o una sal suya. Preferentemente al menos dos, más
preferentemente al menos cuatro, más preferentemente al menos seis y
preferentemente que todos ellos estén presentes.
Es preferente que las tabletas de la invención
tengan una forma multicapa que comprenda dos o más capas, una de
dichas capas constituye dicha primera zona y otra de dichas capas
constituye dicha segunda zona. Pueden estar presentes capas
adicionales. Las capas se pueden formar una sobre otra o de modo que
un cuerpo de material que constituye una de la primera o segunda
zona esté envuelto por una capa de material que constituye la otra
de dichas zonas.
Donde se usa tal estructura de dos capas, aún es
posible que la capa que constituye dicha primera zona contenga en
forma encapsulada algunos materiales que se requiere que se
mantengan fuera de la primera zona, pero para mejor separación de
los microorganismos probióticos de estos materiales se prefiere que
no estén presentes mezclados con la capa de la primera zona sino
que sólo estén presentes en la segunda zona. Esto reduce el área de
contacto entre zonas que contienen el microorganismo probiótico y
estos ingredientes potencialmente desestabilizantes.
Particularmente estos incluyen hierro, hierro encapsulado, vitamina
B6, vitamina C, zinc, cobre, manganeso, cromo, ácido pantoténico y
sus sales, y cobre encapsulado y en menor medida zinc encapsulado,
especialmente si no está fuertemente encapsulado, y vitamina B1.
Por otro lado, puede ser aceptable o incluso
beneficioso si mezclado con la capa que constituye la primera zona
hay uno, dos, o cualquier combinación de vitamina B1
microencapsulada, vitamina B6 microencapsulada, selenio, zinc
microencapsulado, yodo, vitaminas A, D, E, B12, o B2
microencapsuladas, nicotinamida, ácido fólico, o cualquiera de los
antioxidantes mencionados en la presente memoria.
Recopilando, si se fuera a clasificar en
categorías otros ingredientes activos que es probable que estés
presentes en tres listas: A (ingredientes agresivos que hay que
mantener alejados del material probiótico, por ejemplo en una capa
separada), B (ingredientes agresivos de algún modo que es preferente
que estén excluidos de la primera zona pero que pueden ser bien
tolerados o en la primera zona o en forma microencapsulada rodeados
por la primera zona) y C (ingredientes no agresivos o beneficiosos
que pueden estar presentes en la primera zona o si se encapsulan
pueden estar rodeados por la primera zona) estas listas serían como
sigue:
Lista A
- Hierro
- Hierro encapsulado
- Vitamina B6
- Vitamina C
- Zinc
- Cobre
- Manganeso
- Cromo
- Pantotenato cálcico
- Cobre encapsulado
\newpage
Lista B
- Vitamina B1
- Nicotinamida
\vskip1.000000\baselineskip
Lista C
- Vitamina B1 encapsulada
- Vitamina B6 encapsulada
- Selenio
- Zinc encapsulado
- Yodo
- Magnesio
- Manganeso encapsulado
- Vitamina A, D, E, B12, B2 encapsulada
- Ácido fólico.
Aunque no es tan bien tolerada como los
ingredientes anteriores de la lista C, la nicotinamida se puede
clasificar o bien en la lista B o en la lista C como el zinc
encapsulado.
Aunque se prefieren las estructuran en capas, es
permisible que la tableta tenga una multitud de gránulos que
constituyen dicha primera zona rodeados por una matriz, en la que
dicha matriz constituye dicha segunda zona o en la que dicha matriz
también contiene una multitud de gránulos que constituyen dicha
segunda zona.
Para obtener una actividad del agua baja en la
primera zona, es preferente que el microorganismo probiótico esté
mezclado con un vehículo de material desecante que sirve para
reducir la actividad del agua en la zona que contiene el
microorganismo probiótico. Sin embargo, opcionalmente tal vehículo
de material desecante que sirve para reducir la actividad del agua
de la zona que contiene el microorganismo probiótico puede estar
presente en la segunda zona. Preferentemente, tal material está
presente en ambas zonas, la primera y la segunda. El efecto de tal
desecante puede ser secuestrar parte del contenido de agua de la
zona de modo que ya no está en la forma de agua libre que puede
migrar dentro del microorganismo probiótico y por tanto se evita que
transporte sustancias activas a través de las paredes celulares de
tales microorganismos. Tales desecantes ligan agua a sitios
específicos de modo que deja de tener la capacidad de actuar como
disolvente. Estos sitios incluyen los grupos hidroxilo de
polisacáridos, los grupos carbonilo y amino de proteínas, y otros
sobre los que el agua puede unir por enlaces de hidrógeno, mediante
enlaces de ión bipolar, o mediante otras interacciones fuertes.
Así, los desecantes preferentes incluyen al menos uno de
carboximetilcelulosa, sílice coloidal, polivinilpirrolidona,
almidón, gelatina, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina,
dióxido de sílice fumante, croscarmelosa sódica, crospovidona,
povidona, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, alginato
sódico, gliconato de almidón sódico, glicolato de almidón sódico,
gelatina, almidón pregelatinizado, o sorbitol. El desecante en
particular puede ser un almidón seleccionado almidón de maíz, arroz,
o patata, una goma hidrofílica, polisacárido o galactomanano tal
como pectina, agar, dextrano, maltodextrina, carragenato, goma
tragacanto, goma de vaina de acacia, goma arábiga, goma guar, goma
xantana, goma gatti, ácido algínico o alginato sódico, un derivado
de celulosa tal como metil celulosa, carboximetil celulosa,
glicolato de almidón sódico, carboximetil celulosa sódica o
cálcica, hidroxietil metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa,
etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil
celulosa, acetato de ftalato de celulosa, o celulosa
microcristalina, sílice, silicato de aluminio, silicato de
magnesio, silicato de magnesio y aluminio, silicato de sodio o
feldespato, hidróxido de aluminio, una proteína tal como gelatina o
caseína o un polímero tal como acrilato, carboxipolimetileno, un
glicol polialquileno o polivinilpirrolidona. Otras etapas para
reducir la cantidad de oxígeno presente pueden ser beneficiosas,
incluyendo envasar en atmósfera inerte tal como nitrógeno y el uso
de materiales de envasado de barrera al oxígeno tal como tubos de
aluminio o polímeros de alta barrera.
El contenido de agua de la tableta es al menos
0,2% en peso y puede ser considerablemente más alto. Contenidos de
agua más altos eliminan la necesidad de secado agresivo de los
materiales que pueden ser sensibles a tal proceso. Es indeseable
que el contenido de agua en la tableta sea demasiado alto ya que
aumenta el riesgo de recristalización imprevista. También, eliminar
agua es caro. Así, el contenido de agua puede estar por encima de
0,5% o por encima de 1%, pero por debajo de 6% más preferentemente
por debajo de 5%, o 4%, 3%, o incluso 2%.
Alternativamente, el contenido de agua puede
estar por encima de 0,5% o por encima de 1% o 2%, pero por debajo
de 6% más preferentemente por debajo de 5%, o 4%, o 3%.
Alternativamente, el contenido de agua puede estar por encima de
0,5% o por encima de 1% o 2% o 3% pero por debajo de 6% más
preferentemente por debajo de 5%, o 4%. El contenido de agua puede
alcanzar hasta 7% en peso.
Al mismo tiempo, la actividad del agua
preferentemente está por debajo de 0,18%, más preferentemente por
debajo de 0,15, aún más preferentemente por debajo de 0,13, por
ejemplo 0,10, o incluso 0,08. La actividad del agua aún puede ser
más baja, por ejemplo 0,05 o incluso 0,02. La actividad del agua
puede estar entre 0,2 y cualquiera de los datos precedentes, o
entre dos cualquiera de ellos.
Cada uno de los datos precedentes de la
actividad del agua se refieren a la primera zona de la tableta.
Normalmente, tras equilibrios internos, esta también será la
actividad del agua de la tableta en su conjunto. A menos que esté
presente una capa barrera que excluya agua separando la primera
zona, la actividad del agua se equilibrará a través de la tableta
para alcanzar el mismo valor en toda ella.
Para mejorar la separación de microorganismos
probióticos de los ingredientes que son contrarios a su estabilidad,
dicha primera zona puede estar separada de dicha segunda zona por
un material barrera que excluye el agua. Además o en vez de esto,
la tableta como conjunto puede estar rodeada de un material que
excluye el agua. Tales materiales pueden ser acetato de ftalato de
celulosa, copolímeros de ácido metacrílico, ácido algínico, zein,
almidón modificado, ftalato de polivinil acetato, ftalato de
hidroxipropil metil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, o
resina shellac.
Los materiales barrera más preferentemente
pueden ser o incluir un material con base grasa, que se puede
aplicar mediante un proceso de recubrimiento caliente fundido.
Estos incluyen pero no se limitan a triglicéridos de ácido graso,
por ejemplo aceite de palma hidrogenado o sebo de ternera y mezclas
de ésteres de triglicéridos de ácidos grasos muy saturados junto
con proporciones variables de mono y diglicéridos, por ejemplo
grasas duras.
Las tabletas según la invención se pueden
almacenar en un contenedor que contiene un desecante par absorber
agua de modo que se reduce la actividad del agua en el área que
rodea dicha tableta. Así, las tabletas se pueden envasar de tal
modo que se conserve su estado inicial de secado en límites
aceptables. Esto puede implicar envasar las tabletas en un
contenedor impermeable a la humedad tal como un tubo o un envase
burbuja, que puede contener un agente desecante tal como gel de
sílice. Para protección contra oxígeno tal envase puede contener un
material secuestrante de oxígeno tal como Amosorb^{TM}, ascorbil
palmitato u otros ascorbatos, propil galatos u otros galatos,
alfatocoferol, sulfato de magnesio o de sodio, butirato
hidroxianisol o butilato hidroxitolueno. Se pueden usar absorbentes
de oxígenos como los descritos en las patentes
US-A-5885481, 5744056 ó
6083585.
Las tabletas pueden contener materiales
adicionales, especialmente en la segunda zona, tales como materiales
de plantas, incluyendo materiales de hierbas, por ejemplo,
echinacea, extracto de saúco, extracto de arándano azul, extracto
de arándano y escaramujo.
El término microorganismo probiótico se entiende
bien por los expertos en la técnica a los que se refiere esta
invención. Probióticos con microorganismos, que en formulaciones de
tableta, normalmente están liofilizados y normalmente están vivos,
lo cual tiene un efecto beneficioso sobre la salud cuando se
ingiere. Los microorganismos probióticos pueden ser bacterias
productoras de ácido láctico, por ejemplo bacterias
Lactobacilli y Bifidobacteria. Los microorganismos
probióticos que pueden estar presentes incluyen pero no se limitan
a:
- -
- bifidum
- -
- longum
- -
- adolescentes
- -
- animalis
- -
- infantis
- -
- breve
- -
- lactis
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- casei
- -
- acidophilus
- -
- paracacei
- -
- plantarum
- -
- rhamnosus
- -
- reuteri
- -
- gasseri
- -
- jensenii
- -
- delbruekii que incluye las subespecies delbrueckii y bulgaricus
- -
- helveticus
- -
- salivarius
- -
- brevis
- -
- johnsonii
- -
- crispatus
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- coagulans
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- boulaardii
- -
- cerevisae
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- thermophilus
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- faecium
- -
- faecalis
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- freudenreichii
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- lactis
\vskip1.000000\baselineskip
Cada tableta apropiadamente contendrá de
10^{6}, más preferentemente de 10^{7} a 10^{12}, por ejemplo
de 10^{8} a 10^{10}, células de microorganismos viables.
Los métodos preferentes para producir tabletas a
partir de los ingredientes de la tableta incluyes métodos estándar
de hacer tabletas, incluyendo los que se usan convencionalmente para
producir tabletas multicapas. Como se ha encontrado que la presión
excesiva para hacer tabletas puede disminuir la viabilidad de los
microorganismos, se prefiere que la presión de compresión para la
capa prebiótica no exceda 50 kN/cm^{2}, que corresponde a una
fuerza de tensión por debajo de 100 N (equipamiento Erweka).
Las tabletas se pueden diseñar para mascarse o
para tragarse enteras. Cuando las tabletas se desintegran al
consumirse, ya sea en la boca o en el estómago, los microorganismos
están expuestos a los materiales de los que se mantuvieron
separados en la estructura de la tableta. Esto puede dañar al
microorganismo si la concentración local de los materiales dañinos
es demasiado alta. Para protegerse contra esto, es preferente que la
desintegración de las dos zonas o capas sea espaciada en el tiempo
hasta un grado para permitir que los contenidos de una zona se
diluyan y dispersen antes de que se liberen los de la otra zona.
Esto se puede lograr con la inclusión en una zona o capa de agentes
desintegrantes seleccionados para proporcionar desintegración más
rápida en esa zona. El efecto se puede cuantificar mediante una
prueba de disolución en la que se permite que una tableta se
desintegre en agua sin agitar en un horno a 25ºC y después de que
una zona se ha desintegrado, se retira el resto de la tableta, se
seca, se pesa y se establece la cantidad de esa zona de la tableta
que queda (como una proporción de la cantidad total de esa zona
inicialmente). Preferentemente, en tal prueba, lo que queda no
debería ser más cantidad de 20%, preferentemente no más de 50%, lo
más preferente no más de 70% de la cantidad original de esa zona o
capa.
Alternativamente a la prueba se puede llevar a
cabo en base a medición del tiempo que se permite a la tableta
disolverse como anteriormente pero se anota el tiempo en el que la
primera zona se ha desintegrado y se anota el tiempo en el que la
tableta completa se ha desintegrado. Si ambas capas se desintegran a
la misma velocidad, el primer periodo de tiempo debería ser el
mismo que el tiempo total de desintegración. Cuando una zona se
desintegra más rápido, que es lo preferente, el primer periodo de
tiempo como un porcentaje de la desintegración total es
preferentemente no más de 50%, más preferentemente no más de 20% y
lo más preferente no más de 5% del total.
Los ingredientes que estimulan desintegración
rápida (súperdesintegrantes) que se pueden incluir en una de las
zonas para este propósito incluyen croscarmelosa de sodio, carboxi
metil celulosa de sodio reticulada, crospovidona, glicolato de
almidón sódico, gliconato de almidón sódico y almidón
pregelatinizado.
Esta invención se describe más con referencia a
los siguientes ejemplos ilustrativos de tabletas multicapa, que
contienen cultivos probióticos liofilizados y vitaminas/minerales,
hierbas o fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se formularon como
una tableta con sabor, masticable, de dos capas, que incorpora
bacteria ácido láctica, vitaminas y minerales usando xilitol e
isomalta para proporcionar volumen y dulzor:
Por tableta:
\vskip1.000000\baselineskip
Las vitaminas y minerales (excepto el selenio)
se mezclan con los siguientes excipientes:
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo probiótico liofilizado (10 mg = 3 x
10^{9}) y el selenio se mezclan con:
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas se produjeron teniendo dos capas
superpuestas usando una máquina de hacer tabletas convencional, los
ingredientes de una capa se rellenaron con sobre los ingredientes de
la otra.
\newpage
Para comparar, se produjo una tableta de capa
simple que contiene los mismos ingredientes. Se midió la viabilidad
de los microorganismos después de almacenar las tabletas durante
nueve meses con los siguientes resultados:
Se puede ver que la tableta de dos capas de la
invención mantuvo la viabilidad de los microorganismos durante el
periodo de almacenamiento total mejor que sobre un factor de
100.
Los siguientes ingredientes se formularon como
una tableta de dos capas para tragar con bacteria ácido láctica,
vitaminas y minerales.
Por tableta:
Las vitaminas y minerales (excepto el selenio)
se mezclan con los siguientes excipientes:
El cultivo probiótico liofilizado (10 mg = 3 x
10^{9}) y el selenio se mezclan con:
Las tabletas se produjeron como en el ejemplo 1
y las tabletas de dos capas se rellenaron en tubos de aluminio con
desecante en la tapa.
Los siguientes ingredientes se formularon para
una tableta de dos capas, con sabor, masticable, que incorpora
bacteria ácido láctica, vitaminas y minerales usando xilitol y
lactitol para proporcionar volumen y dulzor:
Por tableta:
\vskip1.000000\baselineskip
Las vitaminas y minerales (excepto el selenio)
se mezclan con los siguientes excipientes:
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo probiótico liofilizado (10 mg = 3 x
10^{9}) y el selenio se mezclan con:
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas se produjeron como en el ejemplo 1
y las tabletas de dos capas se rellenaron en tubos de aluminio con
desecante en la tapa.
Se probó la estabilidad de las tabletas mediante
almacenamiento durante 18 meses en condiciones de humedad relativa
más alta (24%), media (20%) y más baja (7%) y se monitorizó la
viabilidad de los microorganismos, con los siguientes
resultados:
Así, se puede ver que las tabletas de la
invención proporcionan estabilidad excelente a largo tiempo.
En los ejemplos anteriores, las vitaminas usadas
en algunos casos fueron administradas en forma encapsulada, en
otros se usaron en forma no encapsulada. La tabla siguiente indica
los ingredientes presentes en las formulaciones de vitamina
usadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Efecto del selenio sobre la viabilidad durante
almacenamiento:
Las siguientes mezclas se han almacenado en un
ambiente deshumidificador a una temperatura de 25ºC. Se midió el
recuento inicial y el recuento de organismos viables después del
periodo de almacenamiento indicado.
(a)
- 5 mg LGG + 295 mg celulosa microcristalina:
- Inicio semana 0: recuento 3,5 x 10^{9} cfu/tableta
- Final semana 8: recuento 2,9 x 10^{9} cfu/tableta
\newpage
(b)
- 5 mg LGG + 0,05 mg selenio + 295 mg celulosa microcristalina:
- Inicio semana 0: recuento 4,0 x 10^{9} cfu/tableta
- Final semana 8: 4,6 x 10^{9} cfu/tableta
Se puede ver que la presencia de selenio fue
beneficiosa para la estabilidad de los microorganismos, y que
realmente el número de microorganismos recuperables incluso aumentó
durante el almacenamiento en presencia de selenio.
En cada caso la bacteria probiótica fue
Lactobacillus rhamnosus GG "grado P" (ATCC 53103) como
un polvo bacteriano concentrado liofilizado.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de las capas probióticas, pero no
de la capa de vitamina/mineral, de la tableta del ejemplo 2 se
modificó de tres modos como sigue:
Se midió el tiempo de disolución de las dos
capas en cada caso observando desintegración de la tableta en un
hormo de agua con los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjo una tableta de dos capas en la que se
formuló una capa que contiene probiótico como sigue:
El cultivo probiótico liofilizado (10 mg = 3 x
10^{9}) se mezcla con:
La capa vitamina/mineral era como el ejemplo 2 o
bien con 0% croscarmelosa (Formulación 1) o 5% croscarmelosa de
sodio (Formulación 2).
En una disolución de prueba realizada como la
anterior, los resultados fueron como sigue:
Claims (50)
-
\global\parskip0.930000\baselineskip
1. Una tableta probiótica que comprende un microorganismo probiótico y otros ingredientes nutricionalmente activos, la tableta comprende al menos dos zonas, una primera de dichas zonas comprende dicho microorganismo probiótico, y una segunda de dichas zonas comprende al menos una de dichos ingredientes activos que se mantienen separados del microorganismo probiótico de dicha primera zona, la actividad del agua en dicha primera zona que contiene dicho microorganismo probiótico no es mayor de 0,2 y el contenido de agua de dicha tableta no es mayor de 0,2% en peso. - 2. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 1, en la que dicha primera zona contiene también selenio como uno de dichos al menos otro ingrediente activo.
- 3. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de hierro para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
- 4. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de cobre para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
- 5. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de vitamina B6 para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
- 6. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de vitamina C para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
- 7. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de zinc para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
- 8. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de manganeso para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
- 9. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de cromo para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
- 10. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de ácido pantoténico o sus sales para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
- 11. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene hierro como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
- 12. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene vitamina B6 como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
- 13. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene vitamina C como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
- 14. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene cobre como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
- 15. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene manganeso como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
- 16. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene ácido pantoténico o sus sales como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
- 17. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene zinc como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
- 18. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene cromo como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
- 19. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene uno o más de hierro, vitamina B6, vitamina C, ácido pantoténico o una de sus sales, zinc, cobre, cromo y manganeso, como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
- 20. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el microorganismo probiótico se mezcla con un material desencante de vehículo que sirve para reducir la actividad del agua de la zona que contiene el microorganismo probiótico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 21. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la segunda zona contiene un material desecante de vehículo que sirve para reducir la actividad del agua de la zona que contiene el microorganismo probiótico.
- 22. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en la que dicho material desecante comprende al menos carboximetilcelulosa, sílice coloidal, polivinilpirrolidona, almidón, gelatina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, celulosa microcristalina, dióxido de sílice fumante, croscarmelosa sódica, crospovidona, povidona, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, alginato sódico, gliconato de almidón sódico, glicolato de almidón sódico, gelatina, almidón pregelatinizado, o sorbitol.
- 23. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una estructura multicapas que comprende al menos dos capas, una de dichas capas constituye dicha primera zona y otra de dichas capas constituye dicha segunda zona.
- 24. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 23, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona no contiene hierro encapsulado.
- 25. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona no contiene zinc encapsulado.
- 26. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona no contiene cobre encapsulado.
- 27. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene vitamina B1 encapsulada.
- 28. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene vitamina B6 encapsulada.
- 29. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, en la que dicha capa que constituye dicha segunda zona contiene zinc encapsulado.
- 30. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene manganeso encapsulado.
- 31. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 30, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene vitamina A, D, E, B12 o B2 encapsulada.
- 32. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que tiene una multitud de gránulos que constituyen dicha primera capa rodeados por una matriz, y en la que dicha matriz constituye dicha segunda zona o en la que dicha matriz también contiene una multitud de gránulos que constituyen dicha segunda zona.
- 33. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es al menos 1% en peso.
- 34. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es al menos 2% en peso.
- 35. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es al menos 3% en peso.
- 36. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es no más de 4% en peso.
- 37. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es no más de 5% en peso.
- 38. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es no más de 6% en peso.
- 39. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es no más de 7% en peso.
- 40. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,15.
- 41. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 40, en la que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,1.
- 42. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 41, en la que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,05.
- 43. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 42, en la que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,02.
- 44. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la actividad del agua de la tableta está por debajo de 0,15.
- 45. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona está separada de dicha segunda zona por un material de barrera que excluye agua.
- 46. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la tableta está rodeada por un material que excluye agua.
- 47. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, almacenada en un contenedor que contiene un desecante para absorber agua para reducir la actividad del agua en el área que rodea la tableta, y/o que contiene un agente secuestrante de oxígeno y/o que contiene una atmósfera de gas inerte.
- 48. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, en la que dicho material de barrera es un material de barrera a base de grasa o cera.
- 49. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona también contiene uno o más de yodo, magnesio, nicotinamida y ácido fólico, como dicho al menos otro ingrediente activo.
- 50. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que bajo inmersión en agua una primera de dichas zonas se desintegra a una velocidad más alta que una segunda de dichas zonas de modo que el tiempo de desintegración de dicha zona de desintegración más rápida como un porcentaje del tiempo total de desintegración de las zonas de desintegración más rápida y más lenta es no mas de 50%.
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