ES2336680T5 - Formulaciones de comprimidos probióticos - Google Patents

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ES2336680T5 ES04804142.0T ES04804142T ES2336680T5 ES 2336680 T5 ES2336680 T5 ES 2336680T5 ES 04804142 T ES04804142 T ES 04804142T ES 2336680 T5 ES2336680 T5 ES 2336680T5
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Abstract

Una tableta probiótica que comprende un microorganismo probiótico y otros ingredientes nutricionalmente activos, la tableta comprende al menos dos zonas, una primera de dichas zonas comprende dicho microorganismo probiótico, y una segunda de dichas zonas comprende al menos una de dichos ingredientes activos que se mantienen separados del microorganismo probiótico de dicha primera zona, la actividad del agua en dicha primera zona que contiene dicho microorganismo probiótico no es mayor de 0,2 y el contenido de agua de dicha tableta no es mayor de 0,2% en peso.

Description

Formulaciones de comprimidos probióticos
La presente invención se refiere a la formulación de microorganismos probióticos en forma de comprimido. Los microorganismos probióticos normalmente se formulan con otros materiales nutricionalmente activos tales como vitaminas, minerales, carbohidratos, proteínas, coenzimas, enzimas, extractos de plantas, oligoelementos, y/o grasas. Mientras que muchos microorganismos probióticos son bastante estables cuando se mantienen por sí mismos en forma seca, las formulaciones en comprimido en las que se mezclan microorganismos probióticos con ingredientes activos de los tipos anteriores son muy inestables. Incluso después de un almacenamiento breve, la recuperación de microorganismos viables tras rehidratación de tales formulaciones mezcladas es extremadamente pobre.
La patente de los EE.UU. 6254886 trata de resolver este problema proponiendo que el comprimido debería estar en una forma multicapa estando el microorganismo prebiótico contenido en una capa que no tenga otros materiales nutricionalmente activos y que se seca hasta el punto de que su contenido de agua es menos que el 0,1 %. Ya que en realidad el agua es libre de moverse entre las diferentes capas del comprimido, en la práctica esto significa que el material de vehículo de todas las capas del comprimido tiene que estar seco en el mismo grado. Además, cuando están presentes grandes cantidades de otros ingredientes activos, también deberán secarse bruscamente si el contenido total de agua de la capa prebiótica no va a superar significativamente los límites fijados en la patente de los EE.UU. 6254886.
Se ha encontrado ahora que el contenido de agua de una formulación de comprimido prebiótico estable en almacén puede ser mucho más alto que lo que muestra la patente de los EE.UU. 6254886 siempre que se tenga cuidado de que la actividad del agua se mantenga por debajo de 0,2 (equivalente al 20 % de humedad relativa) y de que el mezclado con los microorganismos probióticos de ciertos materiales activos que muestra que deben estar separados de los microorganismos probióticos en la patente de los EE.UU. 6254886, no es nocivo y de hecho puede mejorar la viabilidad de los microorganismos.
La presente invención proporciona una comprimido probiótico que comprende un microorganismo probiótico y otros ingredientes nutricionalmente activos, el comprimido comprende al menos dos zonas, la primera de dichas zonas comprende dicho microorganismo probiótico y la segunda de dichas zonas comprende al menos uno de dichos otros ingredientes activos que se mantienen separados de los microorganismos probióticos de dicha primera zona, la actividad del agua en dichos microorganismos probióticos contenidos en la primera zona no es mayor de 0,2 y el contenido de agua de dicho comprimido no es menor del 0,2 % en peso.
Los comprimidos según la invención, en particular los que se dan de ejemplo más adelante se pueden almacenar a una temperatura fresca (hasta 15 °C) o más preferentemente a temperatura ambiente (hasta 20 °C o más preferentemente hasta 25 °C) durante varios meses, por ejemplo, durante hasta un año o más preferentemente hasta 18 meses o más preferentemente dos años o más. Por "almacenamiento estable" se entiende que después de un periodo de almacenamiento, el número de microorganismos probióticos viables no debería decrecer más que un factor de mil, preferentemente no más de cien, más preferentemente por un factor de no más de 10, por ejemplo, desde 5 x 109 a 5 x 108, o menos preferentemente a 5 x 107 o aún menos preferentemente a 5 x 106.
Según la patente de los EE.UU. 6254886, es nociva la presencia junto con los microorganismos probióticos de otras sustancias con valor en fisiología nutricional. Se sugiere que lo mejor es que pueda haber algunas materias activas sin identificar que no sean nocivas. Sin embargo, se ha encontrado que ciertas materias activas realmente mejoran la estabilidad del producto cuando están presentes en la primera zona. Según esto, se prefiere que dicha primera zona también contenga selenio como uno de dichos al menos otro ingrediente activo. Preferentemente, dicha primera zona contiene de 1 a 100 μg, por ejemplo de 5 a 75 μg, más preferentemente de 7,5 a 60 μg de selenio, por 109 microorganismos.
La presencia de selenio junto con el microorganismo es particularmente preferente ya que se ha demostrado que el selenio que el selenio incrementa la estabilidad en almacén de los microorganismos en comprimido. El mecanismo responsable de esto es desconocido por el momento. Puede ser que el selenio ejerza una influencia beneficiosa en uno o más de varios aspectos incluido como un medio de crecimiento, como un distribuidor de compresión, como un estabilizante, como un desecante o como un antioxidante.
Se prefiere también la presencia en dicha primera zona de palmitato de ascorbilo u otros ascorbatos, galatos de propilo u otros galatos, alfa tocoferol, magnesio o sulfito sódico, hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado como antioxidantes.
Sin embargo ciertos ingredientes activos son nocivos y preferentemente se deberían excluir de la primera zona. Estos incluyen hierro, vitamina B6, vitamina C, cinc, cobre, manganeso, cromo, ácido pantoténico o sus sales y en menor medida vitamina B1, de modo que la primera zona preferentemente no contenga cantidades de alguno o de todos y cada uno estos que sean suficientes materialmente para ejercer un efecto adverso sobre la estabilidad del producto. Varios de estos materiales están disponibles en forma microencapsulada. Un modo en que tales materiales pueden estar presentes en un comprimido según la invención sin que estén presentes en la primera zona 2
es encapsularlos, pero están presentes como micropartículas mezcladas en el material que contiene microorganismos probióticos. Si el nivel de separación impuesto por la microencapsulación de estos materiales no es adecuado, aún pueden ejercer un efecto adverso, por tanto se prefiere que no se mezclen en la primera zona en forma microencapsulada, si no que se releguen a una diferenciación más física y se separen de la macroregión del comprimido, tal como una capa diferenciada. Esto se refiere especialmente a hierro y cobre.
El cinc encapsulado se tolera mejor y se puede mezclar en los materiales de la primera zona.
La vitamina B1 puede estar presente en la primera zona en forma no encapsulada sin mucho efecto nocivo.
Algunos beneficios pueden derivar de tener ciertos materiales encapsulados mezclados en la primera zona. Esto incluye vitamina B1 microencapsulada, vitamina B6 microencapsulada, cinc microencapsulado, manganeso microencapsulado, vitaminas A, D, E, B12 y B2 microencapsuladas.
Dicha segunda zona preferentemente contiene como al menos uno de dichos ingredientes activos cualquiera de hierro, vitamina B6, vitamina C, cinc, cobre, manganeso, cromo y ácido pantoténico o una sal suya. Preferentemente al menos dos, más preferentemente al menos cuatro, más preferentemente al menos seis y preferentemente que todos ellos estén presentes.
Es preferente que los comprimidos de la invención tengan una forma multicapa que comprenda dos o más capas, una de dichas capas constituye dicha primera zona y otra de dichas capas constituye dicha segunda zona. Pueden estar presentes capas adicionales. Las capas se pueden formar una sobre otra o de modo que un cuerpo de material que constituye una de la primera o segunda zona esté envuelto por una capa de material que constituye la otra de dichas zonas.
Donde se usa tal estructura de dos capas, aún es posible que la capa que constituye dicha primera zona contenga en forma encapsulada algunos materiales que se requiere que se mantengan fuera de la primera zona, pero para mejor separación de los microorganismos probióticos de estos materiales se prefiere que no estén presentes mezclados con la capa de la primera zona sino que solo estén presentes en la segunda zona. Esto reduce el área de contacto entre zonas que contienen el microorganismo probiótico y estos ingredientes potencialmente desestabilizantes. Particularmente estos incluyen hierro, hierro encapsulado, vitamina B6, vitamina C, cinc, cobre, manganeso, cromo, ácido pantoténico y sus sales y cobre encapsulado y en menor medida cinc encapsulado, especialmente si no está fuertemente encapsulado y vitamina B1.
Por otro lado, puede ser aceptable o incluso beneficioso si mezclado con la capa que constituye la primera zona hay uno, dos, o cualquier combinación de vitamina B1 microencapsulada, vitamina B6 microencapsulada, cinc microencapsulado, yodo, vitaminas A, D, E, B12, o B2 microencapsuladas, nicotinamida, ácido fólico, o cualquiera de los antioxidantes mencionados en la presente memoria.
Recopilando, si se fuera a clasificar en categorías otros ingredientes activos que es probable que estés presentes en tres listas: A (ingredientes agresivos que hay que mantener alejados del material probiótico, por ejemplo en una capa separada), B (ingredientes agresivos de algún modo que es preferente que estén excluidos de la primera zona pero que pueden ser bien tolerados o en la primera zona o en forma microencapsulada rodeados por la primera zona) y C (ingredientes no agresivos o beneficiosos que pueden estar presentes en la primera zona o si se encapsulan pueden estar rodeados por la primera zona) estas listas serían como sigue:
Lista A
Hierro
Hierro encapsulado
Vitamina B6
Vitamina C
Cinc
Cobre
Manganeso
Cromo
Pantotenato cálcico
Cobre encapsulado
Lista B
Vitamina B1
Nicotinamida
Lista C
Vitamina B1 encapsulada
Vitamina B6 encapsulada
Selenio
Cinc encapsulado
Yodo
Magnesio
Manganeso encapsulado
Vitamina A, D, E, B12, B2 encapsulada
Ácido fólico.
Aunque no es tan bien tolerada como los ingredientes anteriores de la lista C, la nicotinamida se puede clasificar o bien en la lista B o en la lista C como el cinc encapsulado.
Aunque se prefieren las estructuran en capas, es permisible que el comprimido tenga una multitud de gránulos que constituyen dicha primera zona rodeados por una matriz, en la que dicha matriz constituye dicha segunda zona o en la que dicha matriz también contiene una multitud de gránulos que constituyen dicha segunda zona.
Para obtener una actividad del agua baja en la primera zona, es preferente que el microorganismo probiótico esté mezclado con un vehículo de material desecante que sirve para reducir la actividad del agua en la zona que contiene el microorganismo probiótico. Sin embargo, opcionalmente tal vehículo de material desecante que sirve para reducir la actividad del agua de la zona que contiene el microorganismo probiótico puede estar presente en la segunda zona. Preferentemente, tal material está presente en ambas zonas, la primera y la segunda. El efecto de tal desecante puede ser secuestrar parte del contenido de agua de la zona de modo que ya no está en la forma de agua libre que puede migrar dentro del microorganismo probiótico y por tanto se evita que transporte sustancias activas a través de las paredes celulares de tales microorganismos. Tales desecantes ligan agua a sitios específicos de modo que deja de tener la capacidad de actuar como disolvente. Estos sitios incluyen los grupos hidroxilo de polisacáridos, los grupos carbonilo y amino de proteínas y otros sobre los que el agua puede unir por enlaces de hidrógeno, mediante enlaces de ion bipolar, o mediante otras interacciones fuertes. Así, los desecantes preferentes incluyen al menos uno de carboximetilcelulosa, sílice coloidal, polivinilpirrolidona, almidón, gelatina, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de sílice fumante, croscarmelosa sódica, crospovidona, povidona, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, alginato sódico, gliconato de almidón sódico, glicolato de almidón sódico, gelatina, almidón pregelatinizado, o sorbitol. El desecante en particular puede ser un almidón seleccionado almidón de maíz, arroz, o patata, una goma hidrofílica, polisacárido o galactomanano tal como pectina, agar, dextrano, maltodextrina, carragenato, goma tragacanto, goma de vaina de acacia, goma arábiga, goma guar, goma xantana, goma gatti, ácido algínico o alginato sódico, un derivado de celulosa tal como metil celulosa, carboximetil celulosa, glicolato de almidón sódico, carboximetil celulosa sódica o cálcica, hidroxietil metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil celulosa, acetato de ftalato de celulosa, o celulosa microcristalina, sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, silicato de sodio o feldespato, hidróxido de aluminio, una proteína tal como gelatina o caseína o un polímero tal como acrilato, carboxipolimetileno, un glicol polialquileno o polivinilpirrolidona. Otras etapas para reducir la cantidad de oxígeno presente pueden ser beneficiosas, incluyendo envasar en atmósfera inerte tal como nitrógeno y el uso de materiales de envasado de barrera al oxígeno tal como tubos de aluminio o polímeros de alta barrera.
El contenido de agua del comprimido es al menos el 0,2 % en peso y puede ser considerablemente más alto. Contenidos de agua más altos eliminan la necesidad de secado agresivo de los materiales que pueden ser sensibles a tal proceso. Es indeseable que el contenido de agua en el comprimido sea demasiado alto ya que aumenta el riesgo de recristalización imprevista. También, eliminar agua es caro. Así, el contenido de agua puede estar por encima del 0,5 % o por encima del 1 %, pero por debajo del 6 % más preferentemente por debajo del 5 %, o el 4 %, el 3 %, o incluso el 2 %. Alternativamente, el contenido de agua puede estar por encima del 0,5 % o por encima del 1 % o 2 %, pero por debajo del 6 % más preferentemente por debajo del 5 %, o el 4 %, o el 3 %. Alternativamente, el contenido de agua puede estar por encima del 0,5 % o por encima del 1 % o el 2 % o el 3 % pero por debajo del 6 % más preferentemente por debajo del 5 %, o el 4 %. El contenido de agua puede alcanzar hasta el 7 % en peso.
Al mismo tiempo, la actividad del agua preferentemente está por debajo del 0,18, más preferentemente por debajo de 0,15, aún más preferentemente por debajo de 0,13, por ejemplo 0,10, o incluso 0,08. La actividad del agua aún puede ser más baja, por ejemplo 0,05 o incluso 0,02. La actividad del agua puede estar entre 0,2 y cualquiera de los datos precedentes, o entre dos cualquiera de ellos.
Cada uno de los datos precedentes de la actividad del agua se refiere a la primera zona del comprimido. Normalmente, tras equilibrios internos, esta también será la actividad del agua del comprimido en su conjunto. A menos que esté presente una capa barrera que excluya agua separando la primera zona, la actividad del agua se equilibrará a través del comprimido para alcanzar el mismo valor en toda ella.
Para mejorar la separación de microorganismos probióticos de los ingredientes que son contrarios a su estabilidad, dicha primera zona puede estar separada de dicha segunda zona por un material barrera que excluye el agua. Además o en vez de esto, el comprimido como conjunto puede estar rodeado de un material que excluye el agua. Tales materiales pueden ser acetato de ftalato de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico, ácido algínico, zein, almidón modificado, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, o resina shellac.
Los materiales barrera más preferentemente pueden ser o incluir un material con base grasa, que se puede aplicar mediante un proceso de recubrimiento caliente fundido. Estos incluyen pero no se limitan a triglicéridos de ácido graso, por ejemplo aceite de palma hidrogenado o sebo de ternera y mezclas de esteres de triglicéridos de ácidos grasos muy saturados junto con proporciones variables de mono y diglicéridos, por ejemplo grasas duras.
Los comprimidos según la invención se pueden almacenar en un contenedor que contiene un desecante para absorber agua de modo que se reduce la actividad del agua en el área que rodea dicho comprimido. Así, los comprimidos se pueden envasar de tal modo que se conserve su estado inicial de secado en límites aceptables. Esto puede implicar envasar los comprimidos en un contenedor impermeable a la humedad tal como un tubo o un envase burbuja, que puede contener un agente desecante tal como gel de sílice. Para protección contra oxígeno tal envase puede contener un material secuestrante de oxígeno tal como Amosorb™, palmitato de ascorbilo u otros ascorbatos, galatos de propilo u otros galatos, alfatocoferol, sulfato de magnesio o de sodio, butirato hidroxianisol o hidroxitolueno de butilato. Se pueden usar absorbentes de oxígenos como los descritos en las patentes US-A5885481, 5744056 o 6083585.
Los comprimidos pueden contener materiales adicionales, especialmente en la segunda zona, tales como materiales de plantas, incluyendo materiales de hierbas, por ejemplo, echinacea, extracto de saúco, extracto de arándano azul, extracto de arándano y escaramujo.
El término ‘microorganismo probiótico’ se entiende bien por los expertos en la técnica a los que se refiere esta invención. Probióticos con microorganismos, que en formulaciones de comprimido, normalmente están liofilizados y normalmente están vivos, lo que tiene un efecto beneficioso sobre la salud cuando se ingiere. Los microorganismos probióticos pueden ser bacterias productoras de ácido láctico, por ejemplo bacterias Lactobacilli y Bifidobacteria. Los microorganismos probióticos que pueden estar presentes incluyen pero no se limitan a:
Bifidobacterium
-
bifidum
-
longum
-
adolescentis
-
animalis
-
infantis
-
breve
-
lactis
Lactobacillus
-
casei
-
acidophilus
-
paracacei
-
plantarum
-
rhamnosus
-reuteri -gasseri -jensenii -delbruekii incluyendo las subespecies delbrueckii y bulgaricus -helveticus -salivarius -brevis -johnsonii -crispatus Bacillus -coagulans Saccharomyces -boulardi -cerevisiae Streptococcus -termophilus Enterococcus -faecium -faecalis Propionebacterium -freudenreichii Lactococcus -lactis Propionebacterium -feudenreicii
Cada comprimido apropiadamente contendrá desde 106, más preferentemente desde 107 hasta 1012, por ejemplo desde 108 hasta 1010, células de microorganismos viables.
Los procedimientos preferentes para producir comprimidos a partir de los ingredientes del comprimido incluyen procedimientos estándar de hacer comprimidos, incluyendo los que se usan convencionalmente para producir comprimidos multicapa. Como se ha encontrado que la presión excesiva para hacer comprimidos puede disminuir la viabilidad de los microorganismos, se prefiere que la presión de compresión para la capa prebiótica no exceda 50 kN/cm2, que corresponde a una resistencia a la tracción por debajo de 100 N (equipamiento Erweka).
Los comprimidos se pueden diseñar para mascarse o para tragarse enteras. Cuando los comprimidos se desintegran al consumirse, ya sea en la boca o en el estómago, los microorganismos están expuestos a los materiales de los que se mantuvieron separados en la estructura del comprimido. Esto puede dañar al microorganismo si la concentración local de los materiales dañinos es demasiado alta. Para protegerse contra esto, es preferente que la desintegración de las dos zonas o capas sea espaciada en el tiempo hasta un grado para permitir que los contenidos de una zona se diluyan y dispersen antes de que se liberen los de la otra zona. Esto se puede lograr con la inclusión en una zona o capa de agentes desintegrantes seleccionados para proporcionar desintegración más rápida en esa zona. El efecto se puede cuantificar mediante una prueba de disolución en la que se permite que un comprimido se desintegre en agua sin agitar en un horno a 25 °C y después de que una zona se ha desintegrado, se retira el resto del comprimido, se seca, se pesa y se establece la cantidad de esa zona del comprimido que queda (como una proporción de la cantidad total de esa zona inicialmente). Preferentemente, en tal prueba, lo que queda no debería ser más cantidad del 20 %, preferentemente no más del 50 %, lo más preferente no
más del 70 % de la cantidad original de esa zona o capa.
Alternativamente a la prueba se puede llevar a cabo en base a medición del tiempo que se permite al comprimido disolverse como anteriormente pero se anota el tiempo en el que la primera zona se ha desintegrado y se anota el tiempo en el que se ha desintegrado el comprimido completo. Si ambas capas se desintegran a la misma velocidad, el primer periodo de tiempo debería ser el mismo que el tiempo total de desintegración. Cuando una zona se desintegra más rápido, que es lo preferente, el primer periodo de tiempo como un porcentaje de la desintegración total es preferentemente no más del 50 %, más preferentemente no más del 20 % y lo más preferente no más del 5 % del total.
Los ingredientes que estimulan desintegración rápida (superdesintegrantes) que se pueden incluir en una de las zonas para este propósito incluyen croscarmelosa de sodio, carboxi metil celulosa de sodio reticulada, crospovidona, glicolato de almidón sódico, gliconato de almidón sódico y almidón pregelatinizado.
Esta invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos de comprimidos multicapa, que contienen cultivos probióticos liofllizados y vitaminas/minerales, hierbas o fármacos.
Ejemplo 1
Los siguientes ingredientes se formularon en un comprimido con sabor, masticable, de dos capas, que incorpora bacteria ácido láctica, vitaminas y minerales usando xilitol e isomalta proporcionando volumen y dulzor:
Por comprimido:
Vitamina A
mcg 700,00 Acetato de retinol
Vitamina D
mcg 5,00 Colecalciferol
Vitamina E
U.I. 10,43 Acetato de D,L-alfa-tocoferol
Vitamina B1 (sal)
mg 1,00 Nitrato de tiamina
Vitamina B2
mg 1,20 Riboflavina
Vitamina B6 (sal)
mg 1,10 Cloruro de piridoxina
Vitamina B12
mcg 1,40 Cianocobalamina
Nicotinamida
mg 13,00
Nicotinamida
Ácido pantoténico
mg 5,00 Pantotenato de D-calcio
Ácido fólico
mcg 100,00
Ácido fólico
Vitamina C
mg 60,00 Ácido ascórbico
Calcio
mg 200,00 Carbonato de calcio
Magnesio
mg 50,00 Óxido de magnesio
Hierro
mg 10,00 Fumarato ferroso
Cinc
mg 7,00 Óxido de cinc
Cobre
mg 0,70 Óxido cúprico
Manganeso
mg 2,00 Sulfato de manganeso
Cromo
mcg 50,00 Cloruro de cromo (III)
Selenio
mcg 30,00 Selenato de sodio
Yodo
mcg 90,00 Yoduro de potasio
Biotina
mcg 30,00 d-Biotina
Vitamina K
mcg 30,00 Fitometadiona
(continuación) Lactobacillus u.f.c. de GG 1 x 109 Las vitaminas y minerales (salvo el selenio) se mezclan con los siguientes excipientes:
Xilitol 320 mg Celulosa microcristalina 64 mg Aroma 33 mg Ácido esteárico 22 mg Dióxido de silicio 7 mg Acesulfamo de potasio 2 mg (en total 700 mg)
El cultivo probiótico liofllizado (10 mg = 3 x 109) y el selenio se mezclan con: Isomalta 253 mg Xilitol 100 mg Celulosa microcristalina 31 mg Estearato de magnesio 4 mg Dióxido de silicio 2 mg (en total 400 mg)
Los comprimidos se produjeron teniendo dos capas superpuestas usando una máquina de hacer comprimidos convencional, los ingredientes de una capa se rellenaron con sobre los ingredientes de la otra. Peso del comprimido 1100 mg Tamaño del comprimido 11 por 16,5 mm oval Actividad del agua** en cultivo granulado < 0,1 Actividad del agua* en cultivo granulado 2 % Actividad del agua** en comprimido 0,09 Actividad del agua* en comprimido 2,7 %
** Nova Sina…, *Karl Fisher
Para comparación, se produjo un comprimido de capa simple que contiene los mismos ingredientes. Se midió la viabilidad de los microorganismos después de almacenar los comprimidos durante nueve meses con los siguientes resultados:
Meses
Comprimido de capa simple Comprimido de doble capa
0
7,3 x 108 1,5 x 109
1,5
6,9 x 107 1,1 x 109
6
1,5 x 107 3,4 x 107
9
<2x 103 1,1 x 105
Se puede ver que el comprimido de dos capas de la invención mantuvo la viabilidad de los microorganismos durante el periodo de almacenamiento total mejor que sobre un factor de 100. 10 Ejemplo 2 Los siguientes ingredientes se formularon como un comprimido de dos capas para tragar con bacteria del ácido 8
láctico, vitaminas y minerales. Por comprimido: Vitamina D mcg 5,00 Colecalciferol Vitamina E U.I. 14,90 Acetato de D,L-alfa-tocoferol Vitamina B1 (sal) mg 5,00 Nitrato de tiamina Vitamina B2 mg 5,00 Riboflavina Vitamina B6 (sal) mg 5,00 Cloruro de piridoxina Vitamina B12 mcg 3,00 Cianocobalamina Biotina mcg 30,00 d-Biotina Nicotinamida mg 18,00 Nicotinamida Ácido pantoténico mg 5,00 Pantotenato de D-calcio Ácido fólico mcg 400,00 Ácido fólico Vitamina C mg 90,00 Ácido ascórbico Magnesio mg 90,00 Óxido de magnesio Cinc mg 15,00 Óxido de cinc Manganeso mg 2,50 Sulfato de manganeso Cromo mcg 30,00 Cloruro de cromo (III) Selenio mcg 50,00 Selenato de sodio Yodo mcg 100,00 Yoduro de calcio Lactobacillus u.f.c. de GG 1 x 109
Las vitaminas y minerales (salvo el selenio) se mezclan con los siguientes excipientes: Celulosa microcristalina 58 mg Estearato de magnesio 4 mg Ácido esteárico 3 mg Dióxido de silicio 1 mg (en total 555 mg)
El cultivo probiótico liofllizado (10 mg = 3 x 109) y el selenio se mezclan con: Celulosa microcristalina 183 mg Estearato de magnesio 2 mg Dióxido de silicio 0,4 mg (en total 195 mg)
La formación de comprimidos se lleva a cabo como en el Ejemplo 1 y los comprimidos de dos capas se cargaron en tubos de aluminio con desecante en la tapa. Peso del comprimido 750 mg Tamaño del comprimido 12 por 4 mm circular Actividad del agua** en cultivo granulado 0,07
(continuación) Actividad del agua* en cultivo granulado 2 % Actividad del agua** en comprimido 0,07 Actividad del agua* en comprimido 3,2 % ** Nova Sina…, *Karl Fisher
Ejemplo 3
Los siguientes ingredientes se formularon para un comprimido de dos capas, con sabor, masticable, que incorpora bacteria del ácido láctico, vitaminas y minerales usando xilitol y lactitol proporcionando volumen y dulzor: Por comprimido: Vitamina A mcg 700,00 Acetato de retinol Vitamina D mcg 5,00 Colecalciferol Vitamina E U.I. 10,43 Acetato de D,L-alfa-tocoferol Vitamina B1 (sal) mg 1,00 Nitrato de tiamina Vitamina B2 mg 1,20 Riboflavina Vitamina B6 (sal) mg 1,10 Cloruro de piridoxina Vitamina B12 mcg 1,40 Cianocobalamina Nicotinamida mg 13,00 Nicotinamida Ácido pantoténico mg 5,00 Pantotenato de D-calcio Ácido fólico mcg 100,00 Ácido fólico Vitamina C mg 60,00 Ácido ascórbico Calcio mg 200,00 Carbonato de calcio Magnesio mg 50,00 Óxido de magnesio Hierro mg 10,00 Fumarato ferroso Cinc mg 7,00 Óxido de cinc Cobre mg 0,70 Óxido cúprico Manganeso mg 2,00 Sulfato de manganeso Cromo mcg 50,00 Cloruro de cromo (III) Selenio mcg 30,00 Selenato de sodio Yodo mcg 90,00 Yoduro de potasio Biotina mcg 30,00 d-Biotina Vitamina K mcg 30,00 Fitometadiona Lactobacillus u.f.c. 1 x 109 Las vitaminas y minerales (salvo el selenio) se mezclan con los siguientes excipientes: Lactitol 209 mg Celulosa microcristalina 39 mg Aroma 2,5 mg
(continuación) Ácido esteárico 44 mg Dióxido de silicio 14 mg Neoesperidina al 10 % 0,2 mg Monohidrato de ácido cítrico 2 mg (en total 1160 mg)
El cultivo probiótico liofilizado (10 mg = 3 x 109) y el selenio se mezclan con: Lactitol 394 mg Celulosa microcristalina 21 mg Ácido esteárico 14 mg (en total 440 mg)
Los comprimidos se produjeron como en el ejemplo 1 y los comprimidos de dos capas se rellenaron en tubos de aluminio con desecante en la tapa. Peso del comprimido 1600 mg Tamaño del comprimido 16 mm circular Actividad del agua** en cultivo granulado < 0,1 Actividad del agua* en cultivo granulado 3,1 % Actividad del agua** en comprimido 0,09 Actividad del agua* en comprimido 3,7 %
** Nova Sina…, *Karl Fisher
Se probó la estabilidad de los comprimidos mediante almacenamiento durante 18 meses en condiciones de humedad relativa más alta (al 24 %), media (al 20 %) y más baja (al 7 %) y se monitorizó la viabilidad de los microorganismos, con los siguientes resultados:
Meses
Humedad al 24 % Humedad al 20 % Humedad al 7 %
0
1,7 x 109 1,7 x 109 1,7 x 109
6
8,7 x 106 1,3 x 108 0,9 x 109
9
8,5 x 106 8,0 x 10* 0,6 x 109
12
1,4 x 104 3x 106 0,6 x 109
18
<2x 103 5,7 x 105 ND
Así, se puede ver que los comprimidos de la invención proporcionan estabilidad a largo plazo excelente.
En los ejemplos anteriores, las vitaminas usadas en algunos casos fueron administradas en una forma encapsulada, en otros se usaron en forma no encapsulada. La tabla siguiente indica los ingredientes presentes en las 10 formulaciones de vitamina usadas.
Ingredientes activos
Cantidad
Vitamina D (colecalciferol)
5 mcg = 200 U.I.
Como polvo de colecalciferol concentrado (analizado a 110 U.I./mg)colecalciferol
2,00 mg 6 mcg
(continuación)
Ingredientes activos
Cantidad
Sacarosa
0,68 mg
-Gelatina
0,42 mg
-Almidón modificado
0,42 mg
-Triglicéridos, de cadena media
0,38 mg
-Hidroxitolueno de butilo
19 mcg
-Aluminosilicato de sodio-agua
3 mcg 72 mcg
Vitamina E (D-α-tocoferol)
14,90 U.I.
Como acetato de α-tocoferol concentrado (forma de polvo) (analizado 52 5 %/ )
30,08 mg
-Acetato de DL-α-tocoferol
15,79 mg
-Almidón de maíz
6,02 mg
-Gelatina
5,11 mg
-Sacarosa
1,41 mg
-Aluminosilicato de sodio-agua
0,39 mg 1,35 mg
Vitamina B1 (tiamina)
5mg
Como nitrato de tiamina al 33 %
14,85 mg
-Nitrato de tiamina
4,95 mg
-Mezcla de mono-di y triglicéridos
9,90 mg
Vitamina B2 (riboflavina)
5mg
Como riboflavina al 33 %-Riboflavina-Mezcla de mono, di y triglicéridos
15,60 mg 5,20 mg 8,84 mg
-Almidón de maíz
1,56 mg
Vitamina B6 (piridoxina)
5mg
Como hidrocloruro de piridoxina al 33 %
15,45 mg
-Hidrocloruro de piridoxina
5,15 mg
-Mezcla de mono, di y triglicéridos
10,30 mg
Vitamina B12
3 mcg
Como cianocobalamina al 0,1 % (analizado al 0,11 %)-Cianocobalamina
1,87 mg 3 mcg
-Maltodextrina
2,64 mg
-Citrato de sodio -Ácido cítrico -Agua
27 mcg 20 mcg 120 mcg
Biotina
30 mcg
Como D-biotina
32 mcg
(continuación)
Ingredientes activos
Cantidad
Nicotinamida
18 mg
Como nicotimanida al 33 %
56,16 mg
-Nicotinamida
18,72 mg
-Mezcla de mono, di y triglicéridos -Dióxido de silicio
31,82 mg 5,62 mg
Ácido pantoténico
5mg
Como pantotenato de calcio
5,56 mg
Acido fólico
400 mcg
Acido fólico
0,49 mg
-Ácidos fólicos
0,44 mg
-Agua absorbida
0,44 mg 49 mg
Vitamina C (ácido ascórbico)
90 mg
Como ácido ascórbico al 97 %
100,21 mg
-Ácido ascórbico
97,20 mg
-Almidón de maíz
3,01 mg
Vitamina A (retinol)
700 mg
Vitamina A sintética concentrada (en forma de polvo) (analizado a 565 U.I./mg)
5,21 mg
-Acetato de retinol-Sacarosa
1,02 mg 1,77 mg
-Gelatina
1,25 mg
-Almidón modificado
0,83 mg
-Butilato de hidroxitolueno
0,07 mg
-Aluminosilicato de sodio
18 mcg
-Agua
0,25 mg
Ejemplo 4
Efecto del selenio sobre la viabilidad durante almacenamiento: Las siguientes mezclas se han almacenado en un ambiente deshumidificador a una temperatura de 25 °C. Se midió el recuento inicial y el recuento de organismos viables después del periodo de almacenamiento indicado.
5 (a) 5 mg de LGG + 295 mg de celulosa microcristalina: Inicio de la semana 0: recuento 3,5 x 109 u.f.c./comprimido Final de la semana 8: recuento 2,9 x 109 u.f.c./comprimido
(b) 10 5 mg de LGG + 0,05 de mg de selenio + 295 mg de celulosa microcristalina: Inicio de la semana 0: recuento 4,0 x 109 u.f.c./comprimido
Final de la semana 8: 4,6 x 109 u.f.c./comprimido
Se puede ver que la presencia de selenio fue beneficiosa para la estabilidad de los microorganismos y que realmente el número de microorganismos recuperables incluso aumentó durante el almacenamiento en presencia de 5 selenio.
En cada caso la bacteria probiótica fue Lactobacillus rhamnosus GG "grado P" (ATCC 53103) como un polvo bacteriano concentrado liofilizado.
Ejemplo 5-comprimidos con diferentes velocidades de desintegración de las capas
La composición de las capas probióticas, pero no de la capa de vitamina/mineral, del comprimido del ejemplo 2 se 10 modificó de tres modos como sigue:
Cultivo probiótico liofilizado y selenio: no cambiado
Formulación de capa probiótica (a)
Granulado de selenio al 2 % 2,5 mg Dióxido de silicio 0,4 mg Lactosa anhidra 181 mg Estearato de magnesio 1,5 mg
Formulación de capa probiótica (b)
Granulado de selenio al 2 % 2,5 mg Dióxido de silicio 0,4 mg Lactosa anhidra 171,7 mg Estearato de magnesio 1,5 mg
Formulación de capa probiótica (c)
Granulado de selenio al 2 % 2,5 mg Dióxido de silicio 0,4 mg Lactosa anhidra 171,7 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Povidona 9,3 mg
15 Se midió el tiempo de disolución de las dos capas en cada caso observando desintegración del comprimido en un horno de agua con los siguientes resultados: Capa vitamina/mineral: 14 minutos Capa probiótica: Formulación (a) 6 minutos Formulación (b) 1 minuto 45 segundos Formulación (c) 15 segundos
Ejemplo 6-comprimidos adicionales con diferentes velocidades de desintegración de capas
20 Se produjo un comprimido de dos capas en el que se formuló una capa que contiene probiótico como sigue: El cultivo probiótico liofllizado (10 mg = 3 x 109) se mezcla con: Granulado de selenio al 2 % 2,5 mg
(continuación) Dióxido de silicio 0,8 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Celulosa, celulosa microcristalina 152,4 mg Hipromelosa 15000 27,8 mg
La capa vitamina/mineral era como a partir del ejemplo 2 bien con croscarmelosa al 0 % (Formulación 1) o croscarmelosa de sodio al 5 % (Formulación 2). En una disolución de prueba realizada como la anterior, los resultados fueron como sigue: Tiempo de desintegración Capa probiótica 10 minutos Capa vitamina/mineral
1: 37 minutos
2: 3 minutos

Claims (47)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un comprimido probiótico que comprende un microorganismo probiótico y otros ingredientes nutricionalmente activos, el comprimido comprende al menos dos zonas, una primera de dichas zonas comprende dicho microorganismo probiótico y una segunda de dichas zonas comprende al menos uno de dichos otros ingredientes activos que se mantienen separados del microorganismo probiótico de dicha primera zona, la actividad del agua en dicha primera zona que contiene dicho microorganismo probiótico no es mayor de 0,2 y el contenido de agua de dicho comprimido no es mayor del 0,2 % en peso, en el que dicha primera zona contiene también selenio como uno de dicho al menos otro ingrediente activo.
  2. 2.
    Un comprimido según se reivindica en la reivindicación 1, en el que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de hierro para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
  3. 3.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de cobre para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
  4. 4.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de vitamina B6 para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
  5. 5.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de vitamina C para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
  6. 6.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de cinc para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
  7. 7.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de manganeso para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
  8. 8.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de cromo para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
  9. 9.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de ácido pantoténico o sus sales para la viabilidad de los microorganismos probióticos.
  10. 10.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda zona contiene hierro como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
  11. 11.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda zona contiene vitamina B6 como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
  12. 12.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda zona contiene vitamina C como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
  13. 13.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda zona contiene cobre como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
  14. 14.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda zona contiene manganeso como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
  15. 15.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda zona contiene ácido pantoténico o una sal del mismo como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
  16. 16.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda zona contiene cinc como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
  17. 17.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda zona contiene cromo como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
  18. 18.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda zona contiene cualquiera de dos o más de hierro, vitamina B6, vitamina C, ácido pantoténico o una de sus sales, cinc, cobre, cromo y manganeso, cada uno como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.
  19. 19.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el microorganismo probiótico se mezcla con un material desencante de vehículo que sirve para reducir la actividad del agua de la zona que contiene el microorganismo probiótico.
  20. 20.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la segunda zona contiene un material desecante de vehículo que sirve para reducir la actividad del agua de la zona que contiene el
    microorganismo probiótico.
  21. 21.
    Un comprimido según se reivindica en la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que dicho material desecante comprende al menos carboximetilcelulosa, sílice coloidal, polivinilpirrolidona, almidón, gelatina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, celulosa microcristalina, dióxido de sílice fumante, croscarmelosa sódica, crospovidona, povidona, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, alginato sódico, gliconato de almidón sódico, , gelatina, almidón pregelatinizado, o sorbitol.
  22. 22.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una estructura multicapas que comprende al menos dos capas, una de dichas capas constituye dicha primera zona y otra de dichas capas constituye dicha segunda zona.
  23. 23.
    Un comprimido según se reivindica en la reivindicación 22, en el que dicha capa que constituye dicha primera zona no contiene hierro encapsulado.
  24. 24.
    Un comprimido según se reivindica en la reivindicación 22 o la reivindicación 23, en el que dicha capa que constituye dicha primera zona no contiene cinc encapsulado.
  25. 25.
    Un comprimido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en el que dicha capa que constituye dicha primera zona no contiene cobre encapsulado.
  26. 26.
    Un comprimido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en el que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene vitamina B1 encapsulada.
  27. 27.
    Un comprimido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en el que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene vitamina B6 encapsulada.
  28. 28.
    Un comprimido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en el que dicha capa que constituye dicha segunda zona contiene cinc encapsulado.
  29. 29.
    Un comprimido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en el que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene manganeso encapsulado.
  30. 30.
    Un comprimido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, en el que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene vitamina A, D, E, B12 o B2 encapsulada.
  31. 31.
    Un comprimido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que tiene una multitud de gránulos que constituyen dicha primera zona rodeados por una matriz y en el que dicha matriz constituye dicha segunda zona o en el que dicha matriz también contiene una multitud de gránulos que constituyen dicha segunda zona.
  32. 32.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de agua del comprimido es al menos el 1 % en peso.
  33. 33.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de agua del comprimido es al menos el 2 % en peso.
  34. 34.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de agua del comprimido es al menos el 3 % en peso.
  35. 35.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de agua del comprimido es no más del 4 % en peso.
  36. 36.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de agua del comprimido es no más del 5 % en peso.
  37. 37.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de agua del comprimido es no más del 6 % en peso.
  38. 38.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de agua del comprimido es no más del 7 % en peso.
  39. 39.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,15.
  40. 40.
    Un comprimido según se reivindica en la reivindicación 39, en el que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,1.
  41. 41.
    Un comprimido según se reivindica en la reivindicación 40, en el que la actividad del agua de dicha primera zona
    no es mayor de 0,05. 17
  42. 42.
    Un comprimido según se reivindica en la reivindicación 41, en el que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,02.
  43. 43.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la actividad del agua del comprimido está por debajo de 0,15.
    5 44. Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera zona está separada de dicha segunda zona por un material de barrera que excluye agua.
  44. 45.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el comprimido está rodeado por un material que excluye agua.
  45. 46.
    Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, almacenado en un
    10 contenedor que contiene un desecante para absorber agua para reducir la actividad del agua en el área que rodea dicho comprimido, y/o que contiene un agente secuestrante de oxígeno y/o que contiene una atmósfera de gas inerte.
  46. 47. Un comprimido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, en el que dicho material de barrera es un material de barrera a base de grasa o cera.
    15 48. Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera zona también contiene uno o más de yodo, magnesio, nicotinamida y ácido fólico, como dicho al menos otro ingrediente activo.
  47. 49. Un comprimido según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que en inmersión en agua una primera de dichas zonas se desintegra a una velocidad más alta que una segunda de dichas zonas de modo
    20 que el tiempo de desintegración de dicha zona de desintegración más rápida como un porcentaje del tiempo total de desintegración de las zonas de desintegración más rápida y más lenta no es más del 50 %.
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