CN1913905B - 益生菌片剂 - Google Patents
益生菌片剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1913905B CN1913905B CN2004800412307A CN200480041230A CN1913905B CN 1913905 B CN1913905 B CN 1913905B CN 2004800412307 A CN2004800412307 A CN 2004800412307A CN 200480041230 A CN200480041230 A CN 200480041230A CN 1913905 B CN1913905 B CN 1913905B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- zone
- tablet
- desired tablet
- organisms
- vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
在两个区域中包括益生菌微生物和其它营养活性成分的益生菌片剂,第一个区域包括所述的益生菌微生物和优选硒,和第二个区域包括保持与所述第一个区域的益生菌微生物分开的至少一种所述的其它活性成分,如铁,其它的矿物质和维生素B6,所述含有益生菌微生物的第一个区域的水活度不高于0.2,且所述片剂的含水量高达3%重量。尽管相对高的整体含水量,获得了良好的微生物生存力。
Description
本发明涉及片剂形式的益生菌微生物制剂。益生菌微生物通常与其它营养活性物质如维生素,矿物质,碳水化合物,蛋白质,辅酶,酶,植物提取物,微量元素和/或脂肪一起配制。虽然以干形式单独保存时,许多益生菌微生物是非常稳定的,但其中益生菌微生物与上述种类的活性成分混合的片剂是高度不稳定的。即使在短暂的存储后,这样的混合制剂再水化后存活微生物的复原是非常差的。
US6254886试图通过以下的提议来解决这个问题:片剂应当是多层形式的,将益生菌微生物包含于无其它营养活性物质的层中,且将其干燥至含水量低于0.1%的程度。因为水实际上在片剂的不同层之间自由移动,这实际上意味着用于所有片剂层的载体物质必须干燥至这一相同的程度。此外,当存在大量其它活性成分时,如果不想使益生菌层的总含水量显著升高高于US6254886中所设定的限度,也不得不将它们强烈地干燥。
目前我们已经发现只要考虑将水活度维持低于0.2(等于20%的相对湿度)和US6254886中教导的将与益生菌微生物混合的特定活性物质保持与益生菌微生物分开,存储稳定的益生菌片剂中的含水量可以高出US6254886中所教导的很多,其不是有害的并实际上可以提高微生物的生存力。
现在本发明提供了包括益生菌微生物和其它营养活性成分的益生菌片剂,片剂包括至少两个区域,第一个所述区域包括所述的益生菌微生物,第二个所述区域包括与所述第一个区域的益生菌微生物保持分开的至少一种所述的其它活性成分,所述含有益生菌微生物的第一个区域的水活度不高于0.2且所述片剂的含水量不低于0.2%重量。
根据本发明的片剂,尤其是如以下所例示的,可以在冷却温度(高达15℃)或更优选在室温(达20℃或更优选达25℃)稳定存储数月,例如,长达一年或更优选长达18个月,或更优选两年或更长。“存储稳定”意思是在存储一段时间后,存活的益生菌微生物的数量不应下降超过一千倍,优选不超过一百倍,更优选不超过10倍,例如从5*109至5*108,或次选降至5*107,或再次选降至5*106。
根据US6254886,益生菌微生物和营养生理学有价值的其它物质的一起存在是不利的。建议最多存在一些不确定的无害活性物质。然而,我们已经发现当特定的活性物质存在于第一个区域中时,实际上提高了产品的稳定性。据此,优选所述第一个区域还含有硒作为所述的至少一种其它活性成分。优选,所述第一个区域含有每109个微生物1至100μg,例如5至75μg,更优选7.5至60μg的硒。
尤其优选硒和微生物一起存在,因为我们证明了硒提高了片剂化的微生物的存储稳定性。引起这种情况的机理目前还不确定。可能是硒以几种方式中的一种或多种发挥了有益的影响,这些方式包括作为生长培养基,作为压力分配剂,作为稳定剂,作为干燥剂或作为抗氧化剂。
所述第一个区域中抗氧化剂的存在通常也是优选的。这些包括棕榈酸抗坏血酸酯或其它抗坏血酸盐/酯,没食子酸丙酯或其它没食子酸盐/酯,α-生育酚,亚硫酸镁或亚硫酸钠,丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯。
然而,特定的活性成分是不利的,且应当优选排除在第一个区域之外。这些包括铁,维生素B6,维生素C,锌,铜,锰,铬,泛酸或其盐,和程度较低的维生素B1,因此第一个区域优选没有实质上足以对产品稳定性呈现不利影响含量的这些物质中的一些或全部。这些物质中几种可以以微囊化形式获得利用。其中这样的物质可以存在于根据本发明片剂中而没有存在于第一个区域中的一种方法是将它们包囊化,作为混入含有益生菌微生物物质中的微颗粒存在。如果通过这些物质的微囊化进行的分隔水平不充分适当,它们仍然可呈现不利影响,因此我们优选不应将它们以微囊形式混入第一个区域中,而是应当排除至片剂的物理上更远并且分开的大区域,如截然不同的层。这尤其适用于铁和铜。
包囊化的锌被较好耐受且可以混入第一个区域的材料中。
维生素B1可以以非包囊的形式存在于第一个区域中而没有很多的不利影响。
一些益处可来自具有混入第一个区域中的特定包囊化物质。这些包括微囊化的维生素B1,微囊化的维生素B6,微囊化的锌,微囊化的锰,微囊化的维生素A,D,E,B12和B2。
所述的第二个区域优选含有铁,维生素B6,维生素C,锌,铜,锰,铬,和泛酸或其盐中的任一种作为至少一种所述的其它活性成分。优选存在这些中的至少两种,更优选至少四种,更优选至少六种和优选全部。
优选本发明的片剂具有包括两层或多层的多层形式,所述层之一构成所述的第一个区域,和所述层的另一层构成所述的第二个区域。可以存在另外的层。可以将一层覆盖另一层来形成多层,或使得构成第一个和第二个区域之一的材料的主体包裹于构成所述区域中另一个的物质层中。
当使用这样的两层结构时,仍然可能构成所述第一个区域的层含有包囊形式的一些需要保持于第一个区域之外的物质,但为了益生菌微生物与这些物质更好的分开,优选不将它们混入第一个区域层中而是只存在第二个区域中。这减少了含有益生菌微生物和这些可能去稳定成分的区域之间的接触面。这些特别包括铁,包囊化的铁,维生素B6,维生素C,锌,铜,锰,铬,泛酸及其盐,和包囊化的铜,和程度较低的包囊化的锌,尤其是如果没有强烈包囊化的,和维生素B1。
另一方面,如果混入构成第一个区域的层中的是微囊化的维生素B1,微囊化的维生素B6,硒,微囊化的锌,碘,微囊化的维生素A,D,E,B12或B2,烟酰胺,叶酸,或在此提及的任意抗氧化剂中的一种,两种或任意组合,这是可以接受的或甚至是有益的。
总结以上,可以将可能存在的其它活性成分分成三组:A(与益生菌物质充分保持分开的攻击性成分,例如,在分开的层中),B(有些攻击性的成分,其优选排除在第一个区域之外,但是其在第一个区域中或以第一个区域围绕的微囊化形式可以被较好耐受)和C(可以存在于第一个区域中的非攻击性或有益成分,或如果是包囊化的,可以由第一个区域围绕),这些组如下:
组A:
铁
包囊化的Fe
维生素B6
维生素C
锌
铜
锰
铬
泛酸钙
包囊化的铜
组B
维生素B1
烟酰胺
组C
包囊化的维生素B1
包囊化的维生素B6
硒
包囊化的锌
碘
镁
包囊化的锰
包囊化的维生素A,D,E,B12,B2
叶酸
尽管没有和上述组C中的成分一样充分耐受,烟酰胺可以归于组B或组C中,包囊化的锌一样。
尽管优选层结构,容许片剂具有许多颗粒构成由基质围绕的所述第一个区域,其中所述基质构成所述的第二个区域或其中所述的基质也含有多个颗粒构成所述第二个区域。
为了获得第一个区域的低水活度,优选将益生菌微生物和用来降低含有益生菌微生物区域水活度的干燥剂载体材料混合。然而,任选地,这样的用来降低含有益生菌微生物区域水活度的干燥剂载体材料可以替代地存在于第二个区域中。优选,这样的物质同时存在于第一个和第二个区域中。这样干燥剂的效果可以是隔绝所述区域的部分含水量,使得其不再为可移动进入益生菌微生物中的游离水形式且因此防止携带活性物质通过这样微生物的细胞壁。这样的干燥剂结合水至特定位点使得其不再能够作为溶剂。这些位点包括多糖的羟基,蛋白质的羧基和氨基,和通过氢键,通过离子-偶极键,或通过其它强烈相互作用来保持水的其它位点。因此,优选的干燥剂包括羧甲基纤维素,胶态二氧化硅,聚乙烯吡咯烷酮,淀粉,明胶,羟丙基纤维素,微晶纤维素,热解法二氧化硅,交联羧甲基纤维素钠,交联聚维酮,聚维酮,硅酸镁铝,甲基纤维素,藻酸钠,淀粉葡糖酸钠,羟乙酸淀粉钠,明胶,预胶凝淀粉或山梨糖醇中的至少一种。特别地,干燥剂可以是选自玉米淀粉,稻米淀粉或土豆淀粉的淀粉,亲水胶,多糖或半乳甘露聚糖如果胶,琼脂,葡聚糖,麦芽糖糊精,卡拉胶,黄蓍胶,角豆荚胶,阿拉伯树胶,瓜尔豆胶,黄原胶,印度胶,藻酸或藻酸钠,纤维素衍生物如甲基纤维素,羧甲基纤维素,羟乙酸淀粉钠,羧甲基纤维素钠或钙,羟乙基甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,乙基羟基乙基纤维素,乙基甲基纤维素,羟乙基纤维素,醋酸邻苯二甲酸纤维素,或微晶纤维素,二氧化硅,硅酸铝,硅酸镁,硅酸铝镁,硅酸钠或长石,氢氧化铝,蛋白质如明胶或酪蛋白,或聚合物如丙烯酸酯,羧聚甲烯,聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮。降低存在的氧含量的其它步骤是有益的,包括在惰性气氛如氮气下包装和使用隔氧包装材料如铝管或高阻透聚合物。
片剂的含水量至少为0.2%重量,且可以显著地更高。较高的含水量使得无需强力干燥对这样处理敏感的材料。片剂含水量太高是不利的,因为提高了无法预料的再结晶风险。此外,除水是昂贵的。因此,含水量可高于0.5%或高于1%,但低于6%,更优选低于5%,或4%,3%,或甚至2%。或者,含水量可高于0.5%或高于1%或2%,但低于6%,更优选低于5%,或4%,或3%。或者,含水量可高于0.5%,或高于1%或2%或3%,但低于6%,更优选低于5%,或4%。含水量可以高达7%重量。
同时,水活度优选低于0.18,更优选低于0.15,再更优选低于0.13,例如,0.10,或甚至0.08。水活度可以再低,例如,0.05或甚至0.02。水活度可以处于0.2和之前任一数字之间或之前数字中任意两个之间。
每个前述水活度的数字关于片剂的第一个区域。通常,内平衡后,这也将是整个片剂的水活度。除非存在内在排水隔离层来隔开第一个区域,否则整个片剂的水活度将平衡至整个达到相同的值。
为了提高益生菌微生物与对其稳定性不利的成分的分隔,可以通过排水隔离物质将所述第一个区域与所述第二个区域分隔开。另外的或替代的,片剂作为整体可以由排水物质围绕。这样的物质可以是醋酸邻苯二甲酸纤维素,甲基丙烯酸共聚物,藻酸,玉米醇溶蛋白,改性淀粉,聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素,醋酸邻苯二甲酸纤维素,或虫胶。
更优选,隔离物质可以是或包括基于脂肪的物质,可以通过热融化涂层方法来应用这些物质。这些包括但不限于脂肪酸甘油三酯,例如,氢化棕榈油或牛脂,以及高级饱和脂肪酸的甘油三酯和不同比例的甘油单酯和甘油二酯的混合物,例如,硬脂。
根据本发明的片剂可以存储于含有用于吸水的干燥剂的容器中,使得降低所述片剂周围区域的水活度。因此,可以以这样的方式来包装片剂使得将它们的初始干燥状态保持于可接受的限度内。这可包括将片剂包装于不透水容器如管或泡罩包装中,这些包装可以包含干燥剂如硅胶。为了保护以对抗氧,这样的包装可以包含氧清除剂物质如AmosorbTM,棕榈酸抗坏血酸酯或其它抗坏血酸盐/酯,没食子酸丙酯或其它没食子酸盐/酯,α-生育酚,亚硫酸镁或亚硫酸钠,丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯。可以使用描述于US-A-5885481,57744056或6083585中的氧吸收剂。
片剂可以含有另外的物质,尤其是在第二个区域中,如植物原料,包括草药原料,例如,紫锥花属(Echinacea),接骨木提取物,蓝莓提取物,酸果蔓提取物和蔷薇果。
术语“益生菌微生物”是本发明所属领域技术人员充分理解的。益生菌是微生物,其在片剂中通常是冻干的且通常是活的,当摄入时其对健康具有有益效果。益生菌微生物可以是产生乳酸的细菌,例如,乳杆菌属(Lactobacilli)和双歧杆菌属(Bifidobacteria)细菌。可以存在的益生菌微生物包括但不限于:
双歧杆菌属(Bifidobacterium)
-双歧双歧杆菌(bifidum)
-长双歧杆菌(longum)
-青春双歧杆菌(adolescentis)
-动物双歧杆菌(animalis)
-婴儿双歧杆菌(infantis)
-短双歧杆菌(breve)
-乳酸双歧杆菌(lactis)
乳杆菌属(Lactobacillus)
-干酪乳杆菌(casei)
-嗜酸乳杆菌(acidophilus)
-类干酪乳杆菌(paracacei)
-植物乳杆菌(plantarum)
-鼠李糖乳杆菌(rhamnosus)
-路氏乳杆菌(reuteri)
-加氏乳杆菌(gasseri)
-詹氏乳杆菌(jensenii)
-德氏乳杆菌(delbruekii),包括德氏乳杆菌德氏亚种(delbrueckii)和德氏乳杆菌保加利亚亚种(bulgaricus)
-瑞士乳杆菌(helveticus)
-唾液乳杆菌(salivarius)
-短乳杆菌(brevis)
-约氏乳杆菌(johnsonii)
-卷曲乳杆菌(crispatus)
芽孢杆菌属(Bacillus)
-凝结芽孢杆菌(coagulans)
酵母属(Saccharomyces)
-boulaardii
-啤酒酵母(cerevisiae)
链球菌属(Streptococcus)
-嗜热链球菌(thermophilus)
肠球菌属(Enterococcus)
-屎肠球菌(faecium)
-粪肠球菌(faecalis)
丙酸杆菌属(Propionebacterium)
-费氏丙酸杆菌(freudenreichii)
乳球菌属(Lactococcus)
-乳酸乳球菌(lactis)
丙酸杆菌属(Propionebacterium)
-费氏丙酸杆菌(freudenreichii)
每个片剂合适地含有从106,更优选从107至1012,例如从108至1010个存活的微生物细胞。
从片剂成分生产片剂的优选方法包括标准的压片方法,包括那些常规用于生产多层片剂的方法。因为我们已经发现过度的压片压力会降低微生物的生存力,我们优选用于压缩益生菌层的压力应当不超过50kN/cm2,对应于低于100N的抗张强度(Erweka设备)。
可以将片剂设计成可咀嚼的或可吞咽的整体。当片剂在服用后崩解时,不管在口中或在胃中,微生物暴露于与其在片剂结构中保持分开的物质。如果破坏物质的局部浓度太高,这将伤害微生物。为了预防这些,优选两个区域或层的崩解在时间上有一定的间隔,该间隔的程度使得一个区域的内含物得到稀释且在另一个区域释放之前分散。通过使一个区域或层包含选定的来提供该区域更快崩解的崩解剂来获得这一效果。通过溶出测试来定量效果,在测试中使片剂在烧杯中25℃的未搅拌水中崩解,且在一个区域崩解后,取出片剂的剩余物,干燥并称重来确立剩余片剂该区域的量(作为原始该区域总量的百分比)。优选,这样的测试中,剩余物总计应当不低于该区域或层原始量的20%,更优选不低于50%,最优选不低于70%。
可替换地可以进行以时间测量为基础的测试,该测试中使片剂象之前一样溶解,但是记录第一个区域崩解的时间和记录整个片剂崩解的时间。如果两个层以相同的速率崩解,第一个时间段应当与总的崩解时间相同。当一个区域崩解较快时,如优选的那样,第一个时间段作为总崩解时间的百分比优选不高于总体的50%,更优选不高于20%,最优选不高于5%。
为了该目的,一个区域中可以包括的促进快速崩解的成分(超崩解剂)包括交联羧甲纤维素钠,交联的羧甲基纤维素钠,交联聚维酮,羟乙酸淀粉钠,淀粉葡糖酸钠和预胶凝淀粉。
参照以下含有冻干益生菌培养物和维生素/矿物质,草药或药物的多层片剂的说明性实施例来进一步描述本发明。
实施例1
将以下成分配制成两层可口的可咀嚼片剂,掺入乳酸细菌,维生素和矿物质,使用木糖醇和异麦芽糖醇(Isomalt)来提供体积和甜味:
每个片剂:
维生素A mcg 700.00视黄醇醋酸酯
维生素D mcg 5.00胆钙化醇
维生素E IU 10.43D,L-α-生育酚醋酸酯
维生素B1(盐)mg 1.00硫胺素硝酸盐
维生素B2mg 1.20核黄素
维生素B6(盐)mg 1.10吡哆醇氯化物
维生素B12mcg 1.40氰基钴胺素
烟酰胺mg 13.00烟酰胺
泛酸mg 5.00D-泛酸钙
叶酸mcg 100.00叶酸
维生素C mg 60.00抗坏血酸
钙mg 200.00碳酸钙
镁mg 50.00氧化镁
铁mg 10.00富马酸亚铁
锌mg 7.00氧化锌
铜mg 0.70氧化铜
锰mg 2.00硫酸锰
铬mcg 50.00氯化铬(III)
硒mcg 30.00硒酸钠
碘mcg 90.00碘化钾
生物素mcg 30.00d-生物素
维生素K mcg 30.00维生素K1
乳杆菌GG cfu 1×109
将维生素和矿物质(除了硒)与以下的赋形剂混合:
木糖醇 320mg
微晶纤维素 64mg
香料 33mg
硬脂酸 22mg
二氧化硅 7mg
丁磺氨钾 2mg
(总计 700mg)
将冻干的益生菌培养物(10mg=3×109)和硒与以下的物质混合:
异麦芽糖醇 253mg
木糖醇 100mg
微晶纤维素 31mg
硬脂酸镁 4mg
二氧化硅 2mg
(总计 400mg)
使用常规的压片机制备具有两个重叠层的片剂,将一层的成分填充在另一层成分上。
片剂重量 1100mg
片剂大小 11×16.5mm的椭圆
培养物颗粒中的水活度** <0.1
培养物颗粒中的含水量* 2%
片剂中的水活度** 0.09
片剂中的含水量* 2.7%
**Nova Sina...,*Karl Fisher
为了比较,制得含有相同成分的单层片剂。在片剂存储超过九个月后测量微生物的生存力,具有以下的结果:
月数 | 单层片剂 | 双层片剂 |
0 | 7.3*10<sup>8</sup> | 1.5*10<sup>9</sup> |
月数 | 单层片剂 | 双层片剂 |
1.5 | 6.9*10<sup>7</sup> | 1.1*10<sup>9</sup> |
6 | 1.5*10<sup>7</sup> | 3.4*10<sup>7</sup> |
9 | <2*10<sup>3</sup> | 1.1*10<sup>5</sup> |
可以看出本发明的两层片剂在总存储阶段中更好地维持微生物的生存力超过100倍。
实施例2
将以下成分配制成两层片剂来和乳酸细菌,维生素和矿物质一起吞服。
每个片剂:
维生素D mcg 5.00胆钙化醇
维生素B IU 14.90D,L-α-生育酚醋酸酯
维生素B1(盐)mg 500硫胺素硝酸盐
维生素B2mg 5.00核黄素
维生素B6(盐)mg 5.00吡哆醇氯化物
维生素B12mcg 3.00氰基钴胺素
生物素mcg 3.00d-生物素
烟酰胺mg 18.00烟酰胺
泛酸mg 5.00D-泛酸钙
叶酸mcg 400.00叶酸
维生素C mg 90.00抗坏血酸
镁mg 90.00氧化镁
锌mg 15.00氧化锌
锰mg 2.50硫酸锰
铬mcg 30.00氯化铬(III)
硒mcg 50.00硒酸钠
碘mcg 100.00碘化钙
乳杆菌GG cfu 1×109
将维生素和矿物质(除了硒)与以下的赋形剂混合:
微晶纤维素 58mg
硬脂酸镁 4mg
硬脂酸 3mg
二氧化硅 1mg
(总计 555mg)
将冻干的益生菌培养物(10mg=3×109)和硒与以下的物质混合:
微晶纤维素 183mg
硬脂酸镁 2mg
二氧化硅 0.4mg
(总计 195mg)
和实施例1中一样地进行压片并将2层片剂装入盖子中含有干燥剂的铝管中。
片剂重量 750mg
片剂大小 12×4mm的圆形
培养物颗粒中的水活度** 0.07
培养物颗粒中的含水量* 2%
片剂中的水活度** 0.07
片剂中的含水量* 3.2%
**Nova Sina...,*Karl Fisher
实施例3
将以下的成分配制成两层可口的可咀嚼片剂,掺入乳酸细菌,维生素和矿物质,使用木糖醇和乳糖醇来提供体积和甜味:
每个片剂:
维生素A mcg 700.00视黄醇醋酸酯
维生素D mcg 5.00胆钙化醇
维生素E IU 10.43D,L-α-生育酚醋酸酯
维生素B1(盐)mg 1.00硫胺素硝酸盐
维生素B2mg 1.20核黄素
维生素B6(盐)mg 1.10吡哆醇氯化物
维生素B12mcg 1.40氰基钴胺素
烟酰胺mg 13.00烟酰胺
泛酸mg 5.00D-泛酸钙
叶酸mcg 100.00叶酸
维生素C mg 60.00抗坏血酸
钙mg 200.00碳酸钙
镁mg 50.00氧化镁
铁mg 10.00富马酸亚铁
锌mg 7.00氧化锌
铜mg 0.70氧化铜
锰mg 2.00硫酸锰
铬mcg 50.00氯化铬(III)
硒mcg 30.00酸钠
碘mcg 90.00碘化钾
生物素mcg 30.00 d-生物素
维生素K mcg 30.00维生素K1
乳杆菌GG cfu 1×109
将维生素和矿物质(除了硒)与以下的赋形剂混合:
乳糖醇 209mg
微晶纤维素 39mg
香料 2.5mg
硬脂酸 44mg
二氧化硅 14mg
新橙皮苷10% 0.2mg
柠檬酸单水合物 2mg
(总计 1160mg)
将冻干的益生菌培养物(10mg=3×109)和硒与以下的物质混合:
乳糖醇 394mg
微晶纤维素 21mg
硬脂酸 14mg
(总计 440mg)
和实施例1中一样地进行压片并将2层片剂装入盖子中含有干燥剂的铝管中。
片剂重量 1600mg
片剂大小 16mm的圆形
培养物颗粒中的水活度** <0.1
培养物颗粒中的含水量* 3.1%
片剂中的水活度** 0.09
片剂中的含水量* 3.7%
**Nova Sina...,*Karl Fishr
测试片剂在较高(24%),中等(20%)和较低(7%)的相对湿度条件下存储18个月的稳定性并监测微生物的生存力,具有以下结果:
月数 | 24%湿度 | 20%湿度 | 7%湿度 |
0 | 1.7*10<sup>9</sup> | 1.7*10<sup>9</sup> | 1.7*10<sup>9</sup> |
6 | 8.7*10<sup>6</sup> | 1.3*10<sup>8</sup> | 0.9*10<sup>9</sup> |
9 | 8.5*10<sup>5</sup> | 8.0*10<sup>8</sup> | 0.6*10<sup>9</sup> |
12 | 1.4*10<sup>4</sup> | 3*10<sup>6</sup> | 0.6*10<sup>9</sup> |
18 | <2*10<sup>3</sup> | 5.7*10<sup>5</sup> | ND |
因此,可以看出本发明的片剂提供了卓越的长期稳定性。
上述实施例中,一些情况中所用的维生素以包囊化的形式来提供,其它以非包囊化的形式来使用。下表表示了所用的维生素制剂中存在的成分:
活性成分 | 量 |
维生素D(胆钙化甾醇) | 5mcg=200IU |
作为胆钙化甾醇浓缩粉末(分析为110IU/mg) | 2.00mg |
-胆钙化甾醇 | 6mcg |
-蔗糖 | 0.68mg |
-明胶 | 0.42mg |
-改性淀粉 | 0.42mg |
-甘油三酯,中链 | 0.38mg |
-丁基羟基甲苯 | 19mcg |
-铝硅酸钠-水 | 3mcg72mcg |
维生素E(D-α-生育酚) | 14.90IU |
作为α-生育酚醋酸酯浓缩物(粉末形式)(分析为52.5w/w%) | 30.08mg |
-DL-α-生育酚醋酸酯 | 15.79mg |
-玉米淀粉 | 6.02mg |
-明胶 | 5.11mg |
-蔗糖 | 1.41mg |
-铝硅酸钠 | 0.39mg |
-水 | 1.35mg |
维生素B1(硫胺素) | 5mg |
作为硫胺素硝酸盐33% | 14.85mg |
-硫胺素硝酸盐 | 4.95mg |
-水 | 1.35mg |
-单-,二和三酸甘油酯的混合物 | 9.90mg |
维生素B2(核黄素) | 5mg |
作为核黄素33% | 15.60mg |
-核黄素 | 5.20mg |
-单-,二和三酸甘油酯的混合物 | 8.84mg |
-玉米淀粉 | 1.56mg |
维生素B6(吡哆醇) | 5mg |
作为吡哆醇盐酸盐33% | 15.45mg |
-吡哆醇盐酸盐 | 5.15mg |
-单-,二和三酸甘油酯的混合物 | 10.30mg |
维生素B12 | 3mcg |
作为氰基钴胺素0.1%(分析为0.11%) | 1.87mg |
-氰基钴胺素 | 3mcg |
-麦芽糖糊精 | 2.64mg |
-柠檬酸钠-柠檬酸-水 | 27mcg20mcg120mcg |
生物素 | 30mcg |
作为D-生物素 | 32mcg |
烟酰胺 | 18mg |
作为烟酰胺33% | 56.16mg |
-烟酰胺 | 18.72mg |
-单-,二和三酸甘油酯的混合物-二氧化硅 | 31.82mg5.62mg |
-水 | 1.35mg |
泛酸 | 5mg |
作为泛酸钙 | 5.56mg |
叶酸 | 400mcg |
叶酸 | 0.49mg |
-叶酸 | 0.44mg |
-吸收的水 | 49mcg |
维生素C(抗坏血酸) | 90mg |
作为抗坏血酸97% | 100.21mg |
-抗坏血酸 | 97.20mg |
-玉米淀粉 | 3.01mg |
维生素A(视黄醇) | 700mcg |
合成的维生素A浓缩物(粉末形式)(分析为565IU/mg) | 5.21mg |
-视黄醇醋酸酯 | 1.02mg |
-蔗糖 | 1.77mg |
-明胶 | 1.25mg |
-改性淀粉 | 0.83mg |
-丁基化羟基甲苯 | 0.07mg |
-铝硅酸钠 | 18mcg |
-水 | 0.25mg |
实施例4
硒对存储时生存力的效果:
将以下混合物存储于去湿的温度为25℃的房间中。测量初始的计数和指定存储阶段后存活生物体的计数。
(a)
5mg LGG+295mg微晶纤维素:
开始周0:计数为3.5×109Cfu/片
结束周8:计数为2.9×109Cfu/片
(b)
5mg LGG+0.05mg硒+295mg微晶纤维素:
开始周0:计数为4.0×109Cfu/片
结束周8:4.6×109Cfu/片
可以看出硒的存在对微生物的稳定性是有益的,且实际上在硒的存在下甚至提高了经存储可复原的微生物数目。
每一情况中,益生菌细菌是鼠李糖乳杆菌GG“P级”(ATCC 53103),作为浓缩的冻干的细菌粉末。
实施例5-具有不同崩解速度层的片剂
如下以三种方式来改变实施例2中片剂的益生菌层的组成,而不改变维生素/矿物质层的组成:
冻干的益生菌培养物和硒-未改变
益生菌层配方(a)
硒颗粒2% 2.5mg
二氧化硅 0.4mg
无水乳糖 181mg
硬脂酸镁 1.5mg
益生菌层配方(b)
硒颗粒2% 2.5mg
二氧化硅 0.4mg
无水乳糖 171.7mg
交联羧甲基纤维素钠1.5mg
益生菌层配方(c)
硒颗粒2% 2.5mg
二氧化硅 0.4mg
无水乳糖 171.7mg
硬脂酸镁 1.5mg
聚维酮 9.3mg
通过观察片剂在一烧杯水中的崩解来测量每种情况中两个层的溶出时间,具有以下结果:
维生素/矿物质层:14分钟
益生菌层:
配方(a) 6分钟
配方(b) 1分钟45秒
配方(c) 15秒
实施例6-更多的具有不同崩解速度层的片剂
制得两层片剂,其中如下配制含有益生菌的层:
将冻干的益生菌培养物(10mg=3×109)与以下的物质混合:
硒颗粒2% 2.5mg
二氧化硅 0.8mg
硬脂酸镁 1.5mg
纤维素,微晶纤维素 152.4mg
羟丙基甲基纤维素 1500027.8mg
维生素/矿物质层如同实施例2中,含有0%交联羧甲基纤维素(配方1)或5%交联羧甲基纤维素钠(配方2)
如上进行溶出测试,结果如下:
崩解时间
益生菌层 10分钟
维生素/矿物质层
1: 37分钟
2: 3分钟
Claims (50)
1.包括益生菌微生物和其它营养活性成分的益生菌片剂,该片剂包括至少两个区域,第一个所述区域包括所述的益生菌微生物,第二个所述区域包括保持与所述第一个区域的益生菌微生物分开的至少一种所述的其它活性成分,所述含有益生菌微生物的第一个区域中的水活度不高于0.2,且所述片剂的含水量不低于0.2%重量。
2.权利要求1中所要求的片剂,其中所述的第一个区域还含有硒作为所述的至少一种其它活性成分。
3.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的铁。
4.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的铜。
5.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的维生素B6。
6.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的维生素C。
7.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的锌。
8.权利要求1或2中所要求的片剂,其中第一个区域没有对益生菌微生物的生存力有害量的锰。
9.权利要求1或2中所要求的片剂,其中第一个区域没有对益生菌微生物的生存力有害量的铬。
10.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第一个区域没有对益生菌微生物的生存力有害量的泛酸或其盐。
11.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第二个区域含有铁作为至少一种所述的其它活性成分。
12.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第二个区域含有维生素B6作为至少一种所述的其它活性成分。
13.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第二个区域含有维生素C作为至少一种所述的其它活性成分。
14.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第二个区域含有铜作为至少一种所述的其它活性成分。
15.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第二个区域含有锰作为至少一种所述的其它活性成分。
16.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第二个区域含有泛酸或其盐作为至少一种所述的其它活性成分。
17.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第二个区域含有锌作为至少一种所述的其它活性成分。
18.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第二个区域含有铬作为至少一种所述的其它活性成分。
19.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第二个区域含有铁,维生素B6,维生素C,泛酸或其盐,锌,铜,铬和锰中的任意两种或多种,每种作为至少一种所述的其它活性成分。
20.权利要求1中所要求的片剂,其中将益生菌微生物与用来降低含有益生菌微生物的区域的水活度的干燥剂载体材料混合。
21.权利要求1中所要求的片剂,其中第二个区域含有用来降低含有益生菌微生物的区域的水活度的干燥剂载体材料。
22.权利要求20或权利要求21中所要求的片剂,其中所述干燥剂材料包括羧甲基纤维素,胶态二氧化硅,聚乙烯吡咯烷酮,淀粉,明胶,低取代的羟丙基纤维素,微晶纤维素,热解法二氧化硅,交联羧甲基纤维素钠,交联聚维酮,聚维酮,硅酸铝镁,甲基纤维素,藻酸钠,淀粉葡糖酸钠,明胶,预胶凝淀粉或山梨糖醇中的至少一种。
23.权利要求1或2中所要求的片剂,具有包括至少两层的多层结构,所述层之一构成所述的第一个区域,另一所述层构成所述的第二个区域。
24.权利要求23中所要求的片剂,其中构成所述第一个区域的所述层没有包囊化的铁。
25.权利要求23中所要求的片剂,其中构成所述第一个区域的所述层没有包囊化的锌。
26.权利要求23中所要求的片剂,其中构成所述第一个区域的所述层没有包囊化的铜。
27.权利要求23中所要求的片剂,其中构成所述第一个区域的所述层含有包囊化的维生素B1。
28.权利要求23中所要求的片剂,其中构成所述第一个区域的所述层含有包囊化的维生素B6。
29.权利要求23中所要求的片剂,其中构成所述第二个区域的所述层含有包囊化的锌。
30.权利要求23中所要求的片剂,其中构成所述第一个区域的所述层含有包囊化的锰。
31.权利要求23中所要求的片剂,其中构成所述第一个区域的所述层含有包囊化的维生素A,D,E,B12或B2。
32.权利要求1或2中所要求的片剂,具有多个颗粒,构成由基质围绕的所述第一个区域,且其中所述基质构成所述第二个区域,或其中所述基质也含有构成所述第二个区域的多个颗粒。
33.权利要求1或2中所要求的片剂,其中片剂的含水量为至少1%重量。
34.权利要求1或2中所要求的片剂,其中片剂的含水量为至少2%重量。
35.权利要求1或2中所要求的片剂,其中片剂的含水量为至少3%重量。
36.权利要求1或2中所要求的片剂,其中片剂的含水量不高于4%重量。
37.权利要求1或2中所要求的片剂,其中片剂的含水量不高于5%重量。
38.权利要求1或2中所要求的片剂,其中片剂的含水量不高于6%重量。
39.权利要求1或2中所要求的片剂,其中片剂的含水量不高于7%重量。
40.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第一个区域的水活度不高于0.15。
41.权利要求40中所要求的片剂,其中所述第一个区域的水活度不高于0.1。
42.权利要求41中所要求的片剂,其中所述第一个区域的水活度不高于0.05。
43.权利要求42中所要求的片剂,其中所述第一个区域的水活度不高于0.02。
44.权利要求1或2中所要求的片剂,其中片剂的水活度低于0.15。
45.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第一个区域通过排水隔离材料与所述第二个区域分开。
46.权利要求1或2中所要求的片剂,其中片剂被排水材料围绕。
47.权利要求1或2中所要求的片剂,存储于容器中,所述容器含有用于吸水的干燥剂,使得降低围绕所述片剂周围区域的水活度,和/或所述容器含有氧清除剂和/或含有惰性气氛。
48.权利要求45中所要求的片剂,其中所述隔离材料是基于脂肪或蜡的隔离材料。
49.权利要求1或2中所要求的片剂,其中所述第一个区域还含有碘,镁,烟酰胺和叶酸中的一种或多种,作为所述的至少一种其它活性成分。
50.权利要求1或2中所要求的片剂,其中浸入水中后,所述第一个区域以快于所述第二个区域的速度崩解,使得所述较快崩解区域的崩解时间作为较快和较慢崩解区域的总崩解时间的百分比不高于50%。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0330009.2A GB0330009D0 (en) | 2003-12-24 | 2003-12-24 | Probiotic tablet formulations |
GB0330009.2 | 2003-12-24 | ||
PCT/EP2004/014545 WO2005063200A2 (en) | 2003-12-24 | 2004-12-21 | Probiotic tablet formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1913905A CN1913905A (zh) | 2007-02-14 |
CN1913905B true CN1913905B (zh) | 2010-09-08 |
Family
ID=30776514
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2004800412307A Active CN1913905B (zh) | 2003-12-24 | 2004-12-21 | 益生菌片剂 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10172793B2 (zh) |
EP (1) | EP1699474B2 (zh) |
CN (1) | CN1913905B (zh) |
AT (1) | ATE453397T1 (zh) |
AU (1) | AU2004308632B2 (zh) |
CA (1) | CA2551581A1 (zh) |
DE (1) | DE602004024924D1 (zh) |
DK (1) | DK1699474T4 (zh) |
EA (1) | EA011321B1 (zh) |
ES (1) | ES2336680T5 (zh) |
GB (1) | GB0330009D0 (zh) |
NO (1) | NO340908B1 (zh) |
PL (1) | PL1699474T5 (zh) |
UA (1) | UA87296C2 (zh) |
WO (1) | WO2005063200A2 (zh) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
US20050158294A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
WO2006130188A1 (en) | 2005-05-31 | 2006-12-07 | The Iams Company | Feline probiotic bifidobacteria |
DK1880001T3 (da) | 2005-05-31 | 2011-09-12 | Iams Company | Feline probiotiske lactobacilli |
JP2009509983A (ja) | 2005-09-29 | 2009-03-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 微生物を含む医薬投与製剤の安定化方法 |
AU2012244263B2 (en) * | 2005-10-12 | 2015-09-17 | Genencor International, Inc. | Stable, durable granules with active agents |
US8524304B2 (en) | 2005-11-23 | 2013-09-03 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with probiotics/prebiotics and compositions sweetened therewith |
US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
US20080241805A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-10-02 | Q-Track Corporation | System and method for simulated dosimetry using a real time locating system |
US9084434B2 (en) * | 2006-09-27 | 2015-07-21 | Little Calumet Holdings Llc | Probiotic oral dosage forms |
JP5799299B2 (ja) | 2007-02-01 | 2015-10-21 | ザ・アイムス・カンパニーThe Iams Company | ブドウ糖代謝拮抗物質、アボカド又はアボカド抽出物を使用する、哺乳動物における炎症及びストレスの低下方法 |
CN101273737B (zh) * | 2007-03-28 | 2011-08-24 | 哈尔滨正方科技有限公司 | 一种在常温下保持高活菌数的发酵乳饮料的制备方法 |
US9078824B2 (en) | 2007-09-24 | 2015-07-14 | The Procter & Gamble Company | Composition and method of stabilized sensitive ingredient |
CN101259278B (zh) * | 2008-04-21 | 2010-06-02 | 黄芝芳 | 一种含抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物及其制备方法 |
US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
US9232813B2 (en) * | 2008-07-07 | 2016-01-12 | The Iams Company | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
EP2210593A3 (en) * | 2009-01-21 | 2011-05-18 | DSM IP Assets B.V. | Tablettable formulations of vitamin A and derivatives thereof |
WO2010114864A1 (en) * | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Little Calumet Holdings, Llc | Probiotic oral dosage forms |
US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
KR101102364B1 (ko) * | 2009-09-18 | 2012-01-03 | 한림제약(주) | 비스포스포네이트 유도체 및 고용량의 콜레칼시페롤을 포함하는 약학 조성물 |
US20120107395A1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-03 | Viva Pharmaceutical Inc. | Probiotic Soft Gel Compositions |
IT1403661B1 (it) * | 2011-01-28 | 2013-10-31 | Probiotical Spa | Composizione effervescente in forma solida per uso in applicazioni vaginali per il trattamento di infezioni vaginali. |
ITMI20110792A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri appartenenti al genere bifidobacterium per uso nel trattamento della ipercolesterolemia. |
ITMI20110791A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri in grado di metabolizzare gli ossalati. |
ITMI20110793A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri probiotici e composizione sinbiotica contenente gli stessi destinata alla alimentazione dei neonati. |
ITRM20110477A1 (it) | 2011-09-09 | 2013-03-10 | Giovanni Mogna | Composizione comprendente n-acetilcisteina e/o lisozima microincapsulato gastroprotetto in associazione con batteri probiotici in grado di ripristinare l'effetto barriera proprio dello stomaco che viene perso durante il trattamento farmacologico dell |
ITMI20111718A1 (it) | 2011-09-23 | 2013-03-24 | Probiotical Spa | Un materiale impermeabile alla umidita e allo ossigeno per confezionare prodotti dietetici, cosmetici e specialita medicinali. |
DE102011122250A1 (de) * | 2011-10-24 | 2013-04-25 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Eisenhaltige Vitaminzusammensetzung |
ITMI20130793A1 (it) | 2013-05-14 | 2014-11-15 | Probiotical Spa | Composizione comprendente batteri lattici per uso nel trattamento preventivo e/o curativo delle cistiti ricorrenti. |
KR20170005093A (ko) * | 2014-05-12 | 2017-01-11 | 바이오위시 테크놀로지스, 인크. | 인간 건강 및 영양 향상을 위한 조성물 및 방법 |
BR112016031000B1 (pt) | 2014-07-01 | 2022-01-25 | Probi USA, Inc. | Forma de dosagem em camadas e método para fazer a mesma |
CN104489646B (zh) * | 2014-11-19 | 2016-08-31 | 李雅君 | 一种果蔬益生菌片剂及其制备方法 |
DK3294073T3 (da) | 2015-05-11 | 2022-11-14 | Mybiotics Pharma Ltd | Systemer og fremgangsmåder til dyrkning af en biofilm af probiotiske bakterier på faste partikler til kolonisering af bakterier i tarmen |
JP7017849B2 (ja) * | 2015-09-11 | 2022-02-09 | シムライズ アーゲー | 経口投与剤形 |
US9907323B2 (en) | 2015-09-25 | 2018-03-06 | Mead Johnson Nutrition Co. | Infant formula tablets |
EP3359173A1 (en) * | 2015-10-07 | 2018-08-15 | Bifodan A/S | Probiotic formulation |
BR112018007634A2 (pt) * | 2015-10-16 | 2018-11-06 | Dee Kennie | tablete oral revestido estável |
CN105962376A (zh) * | 2016-04-28 | 2016-09-28 | 内蒙古乌审召生态产业发展有限公司 | 一种具有层结构的螺旋藻片及其制备方法 |
BR112018074283A2 (pt) | 2016-05-25 | 2019-04-09 | Mybiotics Pharma Ltd. | composição e métodos para terapia com microbiota. |
AU2017358709B2 (en) | 2016-11-10 | 2022-08-25 | Société des Produits Nestlé S.A. | Composition in powder form comprising iron and probiotic bacteria |
IT201700011337A1 (it) * | 2017-02-02 | 2018-08-02 | S I I T S R L Servizio Int Imballaggi Termosaldanti | Compressa multistrato per la somministrazione di magnesio |
CN107821753A (zh) * | 2017-11-20 | 2018-03-23 | 江苏雅博动物健康科技有限责任公司 | 一种宠物用益生菌颗粒制剂及其制备方法 |
CN111432804A (zh) * | 2017-11-27 | 2020-07-17 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 冻干的多微粒固体剂型 |
WO2019232026A1 (en) | 2018-05-29 | 2019-12-05 | BiOWiSH Technologies, Inc. | Compositions and methods for improving survivability of aquatic animals |
US11247944B2 (en) | 2019-04-12 | 2022-02-15 | Jeffrey Hanson Robbins | Potassium citrate mixture formed from a dry fertilizer and methods thereof |
US11254619B2 (en) | 2019-04-12 | 2022-02-22 | Jeffrey Hanson Robbins | Dry composition including effervescent agents, biostimulant, and plant nutrient |
SG11202110641XA (en) | 2019-04-15 | 2021-10-28 | Inst Dinvestigacions Biomediques August Pi I Sunyer Idibaps | Long-term stable live fecal microbiota composition |
CN110934751B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-09-02 | 成都三勒浆药业集团四川华美制药有限公司 | 一种用于口腔健康的双层口含片及其制备方法 |
FR3125945B1 (fr) * | 2021-08-03 | 2024-07-12 | Setalg | Composition pour protéger un microorganisme dans un environnement acide. |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6254886B1 (en) * | 1997-12-19 | 2001-07-03 | Merck Patent Gmbh | Multilayer tablet |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52102419A (en) * | 1976-02-23 | 1977-08-27 | Seikenkai | Lactic acid producing bacillus preparation |
DE3369829D1 (en) † | 1983-02-18 | 1987-04-02 | Nabisco Brands Inc | Canine biscuit containing discrete meat and/or meat by-product particles and method for making same |
US4956295A (en) † | 1984-05-21 | 1990-09-11 | Chr. Hansen's Laboratory, Inc. | Stabilization of dried bacteria extended in particulate carriers |
JPH0780754B2 (ja) * | 1986-08-06 | 1995-08-30 | エーザイ株式会社 | 多顆粒型持続性錠剤 |
IL98087A (en) * | 1990-05-04 | 1996-11-14 | Perio Prod Ltd | Preparation for dispensing drugs in the colon |
US5310555A (en) † | 1992-07-24 | 1994-05-10 | Midwestern Bio-Ag Products And Services, Inc. | Oral nutritional and dietary composition |
US5885481A (en) * | 1993-07-16 | 1999-03-23 | Amoco Corporation | Efficiency oxygen-scavenging compositions and articles |
FR2716341B1 (fr) † | 1994-02-23 | 1996-05-10 | Gervais Danone Sa | Composition alimentaire comportant un biscuit ou une coque de chocolat et un fourrage à base de produit laitier, fermenté ou non . |
GB9422154D0 (en) * | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
SE513815C2 (sv) | 1995-08-25 | 2000-11-06 | Wasa Medicals Ab | Förfarande för framställning av tabletter innehållande levande mikroorganismer och med oligosacharider i tablettmaterialet |
US5774056A (en) * | 1996-05-30 | 1998-06-30 | Engineered Products Co. | Gauge for monitoring air filters |
US6083585A (en) * | 1996-09-23 | 2000-07-04 | Bp Amoco Corporation | Oxygen scavenging condensation copolymers for bottles and packaging articles |
GB2323532B (en) | 1997-03-27 | 2001-08-22 | Bakulesh Mafatlal Khamar | Process for the preparation of a stable fixed dose pharmaceutical composition of anti-infective agent(s) and micro organisms as active ingredients |
NZ503086A (en) * | 1997-08-29 | 2002-03-01 | Upjohn Co | An orally administrable pharmaceutical composition comprising an inner core and two outer layers, which render it substantially free of unpleasant tastes |
US6169387B1 (en) | 1997-12-22 | 2001-01-02 | Lifecor, Inc. | Battery management apparatus for portable electronic devices |
ES2165139T3 (es) | 1998-04-30 | 2002-03-01 | Vesely Renata Maria Cavaliere | Composiciones farmaceuticas que contienen lactobacillus brevis y lactobacillus salivarius para el tratamiento de infecciones vaginales. |
DE19819475A1 (de) † | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Basf Ag | Trockene Mikroorganismen-Kulturen und Verfahren zu deren Herstellung |
WO2000007606A2 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Ganeden Biotech, Inc. | Methods for increasing the solubility of nutritional materials using probiotic lactic acid-producing bacteria |
DK1042956T3 (da) † | 1999-04-09 | 2006-10-02 | Nestle Sa | Belagt pizzadej |
CA2281463A1 (en) | 1999-08-26 | 2001-02-26 | Stanley H. Zlotkin | Composition comprising micronutrients in combination with prebiotics, probiotics, and synbiotics |
SE515310C2 (sv) | 1999-11-25 | 2001-07-09 | Wasa Medicals Ab | Tabletter innehållande mikroorganismer och förfarande för framställning därav |
US6399114B2 (en) * | 2000-05-26 | 2002-06-04 | C & D Foreman, Inc. | Nutritional system for nervous system disorders |
GB0027761D0 (en) | 2000-11-14 | 2000-12-27 | Nestle Sa | Nutritional composition for an immune condition |
RU2313355C2 (ru) | 2001-09-28 | 2007-12-27 | Нутрасьютикс, Инк. | Система ввода для биологического компонента |
US7101565B2 (en) * | 2002-02-05 | 2006-09-05 | Corpak Medsystems, Inc. | Probiotic/prebiotic composition and delivery method |
DE10206995B4 (de) † | 2002-02-19 | 2014-01-02 | Orthomol Pharmazeutische Vertriebs Gmbh | Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika |
DE20202562U1 (de) | 2002-02-19 | 2002-05-23 | Orthomol pharmazeutische Vertriebs GmbH, 40764 Langenfeld | Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika |
EP1344458A1 (en) † | 2002-03-12 | 2003-09-17 | Société des Produits Nestlé S.A. | Probiotic delivery system |
ES2311718T3 (es) | 2002-03-21 | 2009-02-16 | Bifodan A/S | Cepas de lactobacillus. |
EP1449525A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-08-25 | Cross Chem Llc | chewing gum in the form of multi-layer tablets |
US9210945B2 (en) † | 2009-07-31 | 2015-12-15 | The Iams Company | Animal food having low water activity |
TR201900826T4 (tr) † | 2009-08-13 | 2019-02-21 | Kellog Co | Düşük su aktiviteli gıda bağlayıcı ve bununla ilişkili metotlar. |
-
2003
- 2003-12-24 GB GBGB0330009.2A patent/GB0330009D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-12-21 CN CN2004800412307A patent/CN1913905B/zh active Active
- 2004-12-21 AT AT04804142T patent/ATE453397T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 EP EP04804142.0A patent/EP1699474B2/en active Active
- 2004-12-21 PL PL04804142T patent/PL1699474T5/pl unknown
- 2004-12-21 ES ES04804142.0T patent/ES2336680T5/es active Active
- 2004-12-21 US US10/584,113 patent/US10172793B2/en active Active
- 2004-12-21 WO PCT/EP2004/014545 patent/WO2005063200A2/en active Application Filing
- 2004-12-21 AU AU2004308632A patent/AU2004308632B2/en active Active
- 2004-12-21 CA CA002551581A patent/CA2551581A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-21 DK DK04804142.0T patent/DK1699474T4/da active
- 2004-12-21 UA UAA200607929A patent/UA87296C2/uk unknown
- 2004-12-21 EA EA200601214A patent/EA011321B1/ru unknown
- 2004-12-21 DE DE602004024924T patent/DE602004024924D1/de active Active
-
2006
- 2006-07-24 NO NO20063410A patent/NO340908B1/no unknown
-
2018
- 2018-11-27 US US16/201,422 patent/US20190091145A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6254886B1 (en) * | 1997-12-19 | 2001-07-03 | Merck Patent Gmbh | Multilayer tablet |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20063410L (no) | 2006-09-22 |
CN1913905A (zh) | 2007-02-14 |
UA87296C2 (en) | 2009-07-10 |
DK1699474T4 (da) | 2013-12-02 |
AU2004308632B2 (en) | 2010-07-01 |
ES2336680T5 (es) | 2014-01-20 |
EP1699474A2 (en) | 2006-09-13 |
EP1699474B1 (en) | 2009-12-30 |
NO340908B1 (no) | 2017-07-10 |
EP1699474B2 (en) | 2013-10-23 |
US20190091145A1 (en) | 2019-03-28 |
ATE453397T1 (de) | 2010-01-15 |
ES2336680T3 (es) | 2010-04-15 |
WO2005063200A3 (en) | 2005-11-24 |
EA200601214A1 (ru) | 2006-12-29 |
GB0330009D0 (en) | 2004-01-28 |
US10172793B2 (en) | 2019-01-08 |
DK1699474T3 (da) | 2010-04-12 |
WO2005063200A2 (en) | 2005-07-14 |
US20070269515A1 (en) | 2007-11-22 |
DE602004024924D1 (de) | 2010-02-11 |
PL1699474T5 (pl) | 2014-02-28 |
AU2004308632A1 (en) | 2005-07-14 |
EA011321B1 (ru) | 2009-02-27 |
CA2551581A1 (en) | 2005-07-14 |
PL1699474T3 (pl) | 2010-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1913905B (zh) | 益生菌片剂 | |
US9549984B2 (en) | Probiotic oral dosage forms and method of enhancing the stability, thereof | |
US11433107B2 (en) | Bacterial compositions | |
US9421232B2 (en) | Method of preparation of compositions comprising dehydrated micro-organisms | |
CA2242107C (en) | Multilayer tablet | |
BRPI0616429A2 (pt) | método para estabilização de formas de administração farmacêutica contendo microorganismos | |
WO2010114864A1 (en) | Probiotic oral dosage forms |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Tamai tomotsugu Patentee after: Frosan Ltd. Address before: Tan mucho Patentee before: Frosan |
|
CP03 | Change of name, title or address | ||
CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Valen of Denmark spike Patentee after: Frosan Ltd. Address before: Rupp, Denmark Patentee before: Frosan Ltd. |
|
CP02 | Change in the address of a patent holder |