NO340908B1

NO340908B1 - Probiotiske tablettformuleringer

Info

Publication number: NO340908B1
Application number: NO20063410A
Authority: NO
Inventors: Kristian Lund Henriksen; Helene Mathilda Mortensen; Marianne Winning
Original assignee: Ferrosan As
Priority date: 2003-12-24
Filing date: 2006-07-24
Publication date: 2017-07-10
Also published as: GB0330009D0; US20070269515A1; DK1699474T3; WO2005063200A2; CN1913905A; EP1699474B2; EP1699474A2; CN1913905B; EP1699474B1; EA200601214A1; US20190091145A1; US10172793B2; ES2336680T3; AU2004308632A1; ES2336680T5; AU2004308632B2; ATE453397T1; NO20063410L; PL1699474T5; EA011321B1

Description

Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til formuleringen av probiotiske mikroorganismer i tablettform. Probiotiske mikroorganismer er konvensjonelt formulert med andre ernæringsmessig aktive materialer slik som vitaminer, mineraler, karbohydrater, proteiner, ko-enzymer, enzymer, planteekstrakter, sporelementer og/eller fett. Mens mange probiotiske mikroorganismer er ganske stabile når de er holdt for seg selv i en tørket form, er tablettformuleringer hvor de probiotiske mikroorganismene er blandet med aktive ingredienser av slagene ovenfor, sterkt ustabile. Til og med etter kort lagring vil gjenvinningen av viable mikroorganismer ved rehydrering av slike blandede formuleringer være ekstremt dårlig.

US 6254886 Bl forsøker å adressere dette problemet ved å foreslå at tabletter burde være i en multilagsform hvor den probiotiske mikroorganismen er holdt i et lag som er fritt fra andre ernæringsmessig aktive materialer og som er tørr i den graden at dets vanninnhold er mindre enn 0,1%. Siden vann faktisk er fritt til å bevege seg mellom ulike lag av tabletten, betyr dette i praksis at bærermaterialet for alle tablettlagene må være tørt i den samme graden. Hvor store mengder av andre aktive ingredienser er til stede må de også bli aggressivt tørket om det totale vanninnholdet av det probiotiske laget ikke skal økes signifikant over grensene satt i US 6254886 Bl.

US 6254886 Bl beskriver en multilagstablett, der det første laget i det vesentlige består av probiotiske mikroorganismer, og det andre laget fortrinnsvis inneholder vitaminer. Vanninnholdet til det probiotiske laget er på det meste 0,1%. Selenium kan også være tilstede i lagene.

Vi har nå funnet at vanninnholdet i en lagringsstabil probiotiske tablettformulering kan være mye høyere enn det som er vist i US 6254886 Bl tilveiebrakt at forsiktighet er tatt slik at vannaktiviteten er opprettholdt under 0,2 (ekvivalent til 20% relativ fuktighet) og at blandingen med de probiotiske mikroorganismene av enkelte aktive materialer instruert til å bli holdt separat fra de probiotiske mikroorganismene i US 6254886 Bl ikke er ødeleggende og kan faktisk forbedre viabiliteten av mikroorganismene.

Foreliggende oppfinnelse omfatter probiotisk tablett, kjennetegnet ved at den omfatter en probiotisk mikroorganisme og andre ernæringsmessig aktive ingredienser, hvor

tabletten omfatter minst to soner, en første av nevnte soner omfatter nevnte probiotiske mikroorganisme og en andre av nevnte soner omfatter minst en nevnte annen aktiv ingrediens holdt separert fra den probiotiske mikroorganismen av nevnte første sone, vannaktiviteten i nevnte probiotiske mikroorganisme inneholdende første sone er ikke mer enn 0,2 og vanninnholdet av nevnte tablett er ikke mindre enn 0,2% ved vekt, der nevnte første sone også inneholder selen som en nevnte minst ene andre aktive ingrediens.

Tablettene i henhold til oppfinnelsen, spesielt som eksemplifisert nedenfor, kan være lagringsstabile ved en avkjølt temperatur (opp til 15°C) eller mer foretrukket ved romtemperatur (opp til 20°C eller mer foretrukket opp til 25°C) i flere måneder, f. eks. opp til ett år eller mer foretrukket opp til 18 måneder eller mer foretrukket to år eller mer. Ved "lagringsstabil" menes det at etter en lagringsperiode burde antallet av viable probiotiske mikroorganismer ikke ha gått ned ved mer enn en faktor på ett tusen, fortrinnsvis ikke mer enn ett hundre, mer foretrukket ikke ved en faktor på mer enn 10, f. eks. fra 5x10 9 til 5x10 8 , eller mindre foretrukket 5x10 1 eller ennå o mindre foretrukket 5x106

I henhold til US 6254886 Bl er nærværet sammen med den probiotiske mikroorganismen av andre substanser verdifull i ernæringsfysiologi skadelig. Det er antydet at i beste fall kan det være noen uidentifiserte aktive materialer som ikke er skadelige. Imidlertid har vi funnet at enkelte aktive materialer virkelig forbedrer stabiliteten av produktet når de er til stede i den første sonen. I overensstemmelse med dette er det foretrukket at nevnte første sone også inneholder selen som en nevnte minst ene andre aktive ingrediens. Fortrinnsvis inneholder nevnte første sone fra 1 til 100 (ag, f. eks. 5 til 75 ug, mer foretrukket 7,5 til 60 ug, av selen, per IO9 mikroorganismer.

Nærværet av selen sammen med mikroorganismene er spesielt foretrukket etter som vi har demonstrert at selen øker lagringsstabiliteten av de tabletterte mikroorganismene. Mekanismen ansvarlig for dette er foreløpig usikkert. Det kan være at selen utøver en fordelaktig innflytelse på en eller flere av ulike måter som inkluderer som et vekstmedium, som en kompresjonsdistributør, som en stabilisator, som et tørkemiddel eller som en antioksidant.

Nærværet av nevnte første sone av antioksidanter er generelt også foretrukket. Disse inkluderer askorbylpalmitat eller andre askorbater, propylgallater eller andre gallater, alfa-tokoferol, magnesium eller natriumsulfitt, butylert hydroksyanisol eller butylert hydroksytoluen.

Enkelte aktive ingredienser er imidlertid skadelige og burde fortrinnsvis være ekskludert fra den første sonen. Disse inkluderer jern, vitamin B6, vitamin C, sink, kobber, mangan, krom, pantotensyre eller dens salter, og i mindre utstrekning vitamin Bl, slik at den første sonen fortrinnsvis er fri fra mengder av noen eller alle av hver av disse som er tilstrekkelig materielle til å utøve en negativ effekt på stabiliteten av produktet. Flere av disse materialene er tilgjengelige i en mikro-innkapslet form. En måte for hvordan slike materialer kan være til stede i en tablett i henhold til oppfinnelsen uten å være til stede i den første sonen er for dem å være innkapslet, men å være til stede som mikropartikler blandet inn i den probiotiske mikroorganismen inneholdende materialet. Om nivået av separasjon pålagt ved mikroinnkapslingen av disse materialene ikke er adekvat, kan de fortsatt utøve en negativ effekt, så vi foretrekker at de burde ikke være blandet i den første sonen i mikroinnkapslet form, men burde bli henvist til en mer fysisk atskilt og separat makroregion av tabletten, slik som et atskilt lag. Dette henvender seg spesielt til jern og kobber.

Innkapslet sink er bedre tolerert og kan bli blandet i de første sonematerialene.

Vitamin Bl kan være til stede i den første sonen i ikke-innkapslet form uten mye skadelig effekt.

Noen fordel kan komme fra å ha enkelte innkapslede materialer blandet inn i den første sonen. Disse inkluderer mikroinnkapslet vitamin Bl, mikroinnkapslet vitamin B6, mikroinnkapslet sink, mikroinnkapslet mangan, mikroinnkapslet vitamin A, D, E, Bl2 og B2.

Nevnte andre sone inneholder fortrinnsvis minst en nevnt annen aktiv ingrediens av enhver av jern, vitamin B6, vitamin C, sink, kobber, mangan, krom og pantotensyre eller et salt derav. Fortrinnsvis er minst to, mer foretrukket minst fire, mer foretrukket minst seks og fortrinnsvis alle av disse til stede.

Det er foretrukket at tablettene av oppfinnelsen har en multilagsform som omfatter to eller flere lag, et av nevnte lag inneholder nevnte første sone og et annet av nevnte lag inneholder nevnte andre sone. Ytterligere lag kan være til stede. Lagene kan bli dannet ett over det andre eller slik at en kropp av materiale som utgjør en av første og andre soner er overtrukket ved et lag av materiale som utgjør den andre av nevnte soner.

Hvor en slik tolags struktur er benyttet, er det fortsatt mulig for laget som utgjør nevnte første sone å inneholde i innkapslet form noen materialer som er nødvendig for å bli holdt vekk fra den første sonen, men for bedre separasjon av de probiotiske mikroorganismene fra disse materialene er det foretrukket at de ikke er til stede blandet i det første sonelaget, men er til stede bare i den andre sonen. Dette reduserer grenseflatearealet mellom soner som inneholder de probiotiske mikroorganismene og disse potensielt destabiliserende ingrediensene. Disse inkluderer spesielt jern, innkapslet jern, vitamin B6, vitamin C, sink, kobber, mangan, krom, pantotensyre og dets salter, og innkapslet kobber og til en mindre grad innkapslet sink, spesielt om ikke sterkt innkapslet, og vitamin Bl.

På den andre siden kan det være akseptabelt, eller til og med fordelaktig, å blande i laget som utgjør den første sonen en, to eller enhver kombinasjon av mikroinnkapslet vitamin Bl, mikroinnkapslet vitamin B6, selen, mikroinnkapslet sink, jod, mikroinnkapslede vitaminer A, D, E, Bl2 eller B2, nikotinamid, folsyre eller enhver av antioksidantene nevnt her.

For å oppsummere dette, om man skal kategorisere andre aktive ingredienser som skal presenteres i tre lister: A (aggressive ingredienser som skal bli holdt unna det probiotiske materiale, f. eks. i et separat lag), B (noe aggressive ingredienser som fortrinnsvis skal ekskluderes fra den første sonen, men som kan bli godt tolerert enten i den første sonen eller i den mikroinnkapslede formen omgitt ved den første sonen) og C (ikke-aggressive eller fordelaktige ingredienser som kan være til stede i den første sonen eller om innkapslet, kan være omgitt av den første sonen) vil disse listene være som følgende:

Liste A

Jern

Innkapslet FE

Vitamin B6

Vitamin C

Sink

Kobber

Mangan

Krom

Kalsiumpantotenat

Innkapslet kobber

Liste B

Vitamin Bl

Nikotinamid

Liste C

Innkapslet vitamin Bl

Innkapslet vitamin B6

Selen

Innkapslet sink

Jod

Magnesium

Innkapslet mangan

Innkapslet vitamin A, D, E, Bl2, B2

Folsyre

Selv om ikke så godt tolerert som de ovenfor ingrediensene i liste C, kan nikotinamid bli kategorisert enten i liste B eller i liste C, som også innkapslet sink.

Mens lagstrukturer er foretrukket, er det tillatelig for tabletten å ha en mangfoldighet av granuler som utgjør nevnte første sone omgitt ved en matrix, hvor nevnte matrix utgjør nevnte andre sone eller hvor nevnte matrix også inneholder en mangfoldighet av granuler som utgjør nevnte andre sone.

For å oppnå en lav vannaktivitet i den første sonen, er den probiotiske mikroorganismen fortrinnsvis blandet med et tørrende bærermateriale som tjener for å redusere vannaktiviteten av sonen som inneholder den probiotiske mikroorganismen. Et slikt tørrende bærermateriale som tjener til å redusere vannaktiviteten av sonen som inneholder den probiotiske mikroorganismen kan imidlertid isteden være til stede i den andre sonen. Fortrinnsvis er et slikt materiale til stede i både den første og den andre sonen. Effekten av et slikt tørkemiddel kan være å avsondre del av vanninnholdet av sonen, slik at det ikke lenger er i formen av fritt vann som kan migrere inn i de probiotiske mikroorganismene og er derfor hindret fra å bære aktive substanser gjennom celleveggene av slike organismer. Slike tørkemidler binder vann til spesifikke seter slik at det ikke lenger er i stand til å tjene som et løsningsmiddel. Disse setene inkluderer hydroksylgruppene av polysakkarider, karbonyl og aminogruppene av proteiner, og andre hvor vann kan bli holdt ved hydrogenbinding, ved ione-dipolbindinger, eller ved andre sterke interaksjoner. Foretrukkede tørkemidler inkluderer derfor minst en av karboksymetylcellulose, kolloidal silika, polyvinylpyrrolidon, stivelse, gelatin, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, dampende silikondioksid, natrium-croscarmellose, crospovidon, povidon, magnesiumaluminiumsilikat, metylcellulose, natriumalginat, natriumstivelsesglykonat, natriumstivelsesglykolat, gelatin, pregelatinisert stivelse eller sorbitol. Tørkemidlet kan spesielt være en stivelse valgt fra mais, ris eller potetstivelse, en hydrofil gummi, polysakkarid eller galaktomannan slik som pektin, agar, dekstran, maltodekstrin, karragenan, tragantgummi, johannesbrødgummi, gummi arabicum, guargummi, xantangummi, ghattigummi, alginsyre eller natriumalginat, et cellulosederivat slik som metylcellulose, karboksymetylcellulose, natriumstivelsesglykolat, natrium eller kalsium karboksymetylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, etylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, celluloseacetatftalat, eller mikrokrystallinsk cellulose, silika, aluminiumsilikat, magnesiumsilikat, aluminiummagnesiumsilikat, natriumsilikat eller feltspat, aluminiumhydroksid, et protein slik som gelatin eller kasein eller en polymer slik som akrylat, karboksypolymetylen, et polyalkylenglykol eller polyvinylpyrrolidon. Andre trinn for å redusere mengden av oksygen til stede kan være fordelaktig, som inkluderer pakking under en inert atmosfære slik som nitrogen og anvendelsen av oksygenbarriere innpakningsmaterialer slik som aluminiumrør eller polymerer av høy barriere.

Vanninnholdet av tabletten er minst 0,2% ved vekt og kan fordelaktig være høyere. Høyere vanninnhold fjerner behovet for aggressiv tørking av materialer som kan være sensitive for en slik prosess. Det er ikke ønskelig at vanninnholdet i tabletten er for høyt etter som det øker risikoen for uforutsett rekrystallisering. Det er også kostbart å fjerne vann. Vanninnholdet kan derfor være over 0,5% eller over 1%, men under 6%, mer foretrukket under 5%, eller 4%, 3%, eller til og med 2%. Alternativt kan vanninnholdet være over 0,5% eller over 1% eller 2% eller 3%, men under 6%, mer foretrukket under 5% eller 4%. Vanninnholdet kan gå opp til 7% ved vekt.

Samtidig er vannaktiviteten fortrinnsvis under 0,18, mer foretrukket under 0,15, ennå mer foretrukket under 0,13, f. eks. 0,10, eller til og med 0,08. Vannaktiviteten kan være ennå lavere, f. eks. 0,05 eller til og med 0,02. Vannaktiviteten kan ligge mellom 0,2 og ethvert av de foregående tallene eller mellom hvilket som helst av dem.

Hvert av de foregående tallene for vannaktivitet er relatert til den første sonen av tabletten. Etter innvendig ekvilibrering vil dette også normalt være vannaktiviteten av tabletten som en total. Med mindre et innvendig vannekskluderende barrierelag er til stede som separerer den første sonen, vil vannaktiviteten ekvilibreres gjennom tabletten for å nå den samme verdien gjennom det hele.

For å forbedre separasjonen av de probiotiske mikroorganismene fra ingrediensene som er fiendtlige for deres stabilitet, kan nevnte første sone være separert fra nevnte andre sone ved et vannekskluderende barrieremateriale. I tillegg eller isteden kan hele tabletten være omgitt av et vannekskluderende materiale. Slike materialer kan være celluloseacetatftalat, metakrylsyre-kopolymerer, alginsyre, zein, modifisert stivelse, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat eller skjellakk.

Barrierematerialet kan mer fordelaktig være eller inkludere et fettbasert materiale, som kan bli påført ved en fremgangsmåte av belegging av varm smelte. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, fettsyretriglycerider, f. eks. hydrogenert palmeolje eller oksetalg og blandinger av triglyceridestere av høyere mettede fettsyrer sammen med varierende andeler av mono- og di-glycerider, f. eks. harde fett. Tabletter i henhold til oppfinnelsen kan bli lagret i en beholder som inneholder et tørkemiddel for å absorbere vann for å redusere vannaktiviteten i området som omgir nevnte tablett. Tablettene kan derfor være pakket på en slik måte for å konservere deres initielle tilstand av tørrhet innenfor akseptable grenser. Dette kan involvere pakking av tablettene i en fuktighets-ugjennomtrengelig beholder slik som et rør eller en blisterpakke, som kan inneholde et tørkemiddel slik som silikagel. For beskyttelse mot oksygen kan en slik pakke inneholde et oksygenfjernende materiale slik som Amosorb™, askorbylpalmitat eller andre askorbater, propylgalater eller andre gallater, alfa-tokoferol, magnesium eller natriumsulfitt, butylert hydroksyanisol eller butylert hydroksytoluen. Oksygenabsorbenter som beskrevet i US-A-5885481, 5744056 eller 6083585 kan bli benyttet. Tablettene kan inneholde ytterligere materialer, spesielt i den andre sonen, slik som plantematerialer, som inkluderer materialer av legeurter, for eksempel Echinacea, hyllebærekstrakt, blåbærekstrakt, tranebærekstrakt og nype.

Betegnelsen "probiotisk mikroorganisme" er godt forstått av dem øvet i fagfeltet som oppfinnelsen tilhører. Probiotika er mikroorganismer, som i tablettformuleringer normalt er frysetørket og normalt er levende, som har en fordelaktig effekt på helse når inntatt. De probiotiske mikroorganismene kan være melkesyreproduserende bakterier, f. eks. Lactobacilli og Bifidobacteria bakterier. Probiotiske mikroorganismer som kan værer til stede inkluderer, men er ikke begrenset til:

Bibidobacterium

- bifldum

- longum

- adolescentis

- animalis

- infantis

- breve

- lactis

Lactobacillus

- casei

- acidophilus

- paracacei

- plantarum

- rhamnosus

- reuteri

- gassen

- jensenii

- delbruekii inkludert underartene delbrueckii og bulgaricus

- helveticus

- salivarius

- brevis

- johnsonii

- crispatus

Bacillus

- coagulans

Saccharomyces

- boulaardii

- cerevisiae

Streptococcus

- thermophilus

Enterococcus

- faecium

- faecalis

Propionebacterium

- freudenreichii

Lactococcus

- lactis

Propionebacterium

- freudenreichii

Hver tablett vil passende inneholde fra 10 6 , mer foretrukket fra 107 ' til 10 12, f. eks. fra 10<8>til 1010, levedyktige mikroorganismeceller.

Foretrakkede fremgangsmåter for å produsere tabletter fra tablettingrediensene inkluderer standard tabletteringsmetoder, som inkluderer dem konvensjonelt benyttet for å produsere multilagstabletter. Etter som vi har funnet at overskytende

tabletteringstrykk kan redusere levedyktigheten til mikroorganismene, foretrekker vi at kompresjonstrykket for det probiotiske laget ikke burde overskride 50 kN/cm , korresponderende til en strekkstyrke under 100N (Erweka utstyr). Tablettene kan bli designet til å bli tygd eller til å bli svelget hele. Når tablettene løses opp ved konsum, enten i munnen eller i magen, er mikroorganismene eksponert for materialene som de ble holdt separert fra i tablettstrukturen. Dette kan skade mikroorganismene om den lokale konsentrasjonen av de ødeleggende materialene er for høy. For å beskytte mot dette, er det foretrukket at oppløsningen av de to sonene eller lagene blir skilt i tid i en grad som tillater innholdet av en sone å bli fortynnet og spredd før den andre sonen er frigjort. Dette kan bli oppnådd ved inkluderingen i en sone eller lag av disintegrasjonsmidler valgt til å tilveiebringe raskere disintegrasjon av den sonen. Effekten kan bli kvantifisert ved en oppløsningstest hvor en tablett er tillatt å disintegrere i ikke omrørt vann i et beger ved 25°C, og etter at en sone har løst seg opp, er resten av tabletten fjernet, tørket og veid for å bestemme mengden av den sonen av tabletten som gjenstår (som en andel av den totale mengden av den sonen opprinnelig). I en slik burde fortrinnsvis den resterende mengden ikke være mindre enn 20%, mer foretrakket ikke mindre enn 50%, mest foretrukket ikke mindre enn 70% av den opprinnelige mengden av den sonen eller laget.

Testen kan alternativt bli utført på en basis av tidsmåling hvor tabletten er tillatt å løse seg opp som før, men tiden når en første sone har disintegrert er notert og tiden når den totale tabletten har disintegrert er notert. Om begge lag løser seg opp ved den samme hastigheten, vil den første tidsperioden være den samme som den totale disintegrasjonstiden. Når en sone løser seg opp raskere, som foretrukket, er den første tidsperioden som en prosentandel av den totale disintegrasjonstiden fortrinnsvis ikke mer enn 50%, mer foretrukket ikke mer enn 20% og mest foretrukket ikke mer enn 5% av totalen.

Ingredienser som fremmer rask disintegrasjon (super-disintegrasjonsmidler) som kan bli inkludert i en av sonene for dette formålet inkluderer natrium-croscarmellose, kryssforbundet natriumkarboksymetylcellulose, crospovidon, natriumstivelseglykolat, natriumstivelseglykonat og pregelatinisert stivelse.

Oppfinnelsen vil bli ytterligere beskrevet ved referanse til de følgende illustrative eksemplene av multilagstabletter, som inneholder frysetørkede probiotiske kulturer og vitaminer/mineraler, urter eller medikamenter.

Eksempel 1

De følgende ingrediensene ble formulert i en tolags smakfull tyggbar tablett som inkorporerer melkesyrebakterier, vitaminer og mineraler ved å benytte Xylitol og Isomalt for å tilveiebringe masse og søtningsmiddel:

Per tablett:

Vitaminene og mineralene (med unntak av selen) er blandet med de følgende bindemidlene:

Den frysetørkede probiotiske kulturen (10 mg = 3x10<9>) og selenet er blandet med:

Tablettene ble produsert til å ha to lag oppå hverandre ved å benytte en konvensjonell tabletteringsmaskin, hvor ingrediensene av et lag blir fylt over ingrediensene av det andre.

For sammenligning ble en tablett med enkelt lag produsert som inneholdt de samme ingrediensene. Levedyktigheten av mikroorganismene ble målt etter lagring av

tablettene over ni måneder med de følgende resultatene:

Det kan bli sett at tabletten med to lag av oppfinnelsen opprettholdt levedyktigheten av mikroorganismene over den totale lagringsperioden bedre ved en faktor på over 100.

Eksempel 2

De følgende ingrediensene ble formulert som en tablett i to lag for svelging med melkesyrebakterier, vitaminer og mineraler.

Per tablett:

Tablettering ble utført som i Eksempel 1 og tolags-tablettene ble fylt i aluminiumrør med tørkemiddel i lokket.

Eksempel 3

De følgende ingrediensene ble formulert i en tolags smakfull tyggbar tablett som inkorporerte melkesyrebakterier, vitaminer og mineraler ved å benytte Xylitol og Lactitol for å tilveiebringe fyllstoff og smaksstoff:

Per tablett:

Den frysetørkede probiotiske kulturen (10 mg = 3xl0<9>) og selenet er blandet med:

Tablettering ble utført som i Eksempel 1 og tolags-tabletten ble fylt i aluminiumrør med tørkemiddel i lokket. Tablettene ble testet for stabilitet ved lagring i 18 måneder i høyere (24%), middels (20%) og lavere (7%) relativ fuktighetsforhold og levedyktighet av mikroorganismene ble monitorert, med de følgende resultatene:

Det kan derfor bli sett at tablettene av oppfinnelsen tilveiebrakte utmerket langtidsstabilitet.

I eksemplene ovenfor var vitaminene benyttet i noen tilfeller levert i en innkapslet form, andre ble benyttet i ikke-innkapslet form. Tabellen nedenfor indikerer ingrediensene til stede i vitaminformuleringene benyttet.

Eksempel 4

Effekt av selen på levedyktighet ved lagring:

De følgende blandingene har blitt lagret i et avfuktet rom ved romtemperatur på 25°C. Utgangstellinger og tellinger av levedyktige organismer etter den indikerte lagringsperioden ble målt.

(a)

5 mg LGG + 295 mg mikrokrystallinsk cellulose:

Start uke 0: telling 3,5x10<9>cfu/tablett

Slutt uke 8: telling 2,9xl0<9>cfu/tablett

(b)

5 mg LGG + 0,05 mg selen + 295 mg mikrokrystallinsk cellulose:

Start uke 0: telling 4,0x10<9>cfu/tablett

Slutt uke 8: 4,6x10<9>cfu/tablett

Det kan bli sett at nærværet av selen var fordelaktig for stabiliteten av mikroorganismene, og at antallene av gjenopprettede mikroorganismer til og med økte ved lagring i nærvær av selen.

I hvert tilfelle bar de probiotiske bakteriene Lactobacillus rhamnosus GG "Grad P"

(ATCC 53103) som et konsentrert, frysetørket bakterielt pulver.

Eksempel 5 - tabletter med differensiell hastighet av disintegrasjon av lag

Sammensetningen av det probiotiske laget, men ikke vitamin/minerallaget, av tabletten i Eksempel 2 ble modifisert på tre måter som følger: Frysetørket probiotisk kultur og selen - uendret

Formulering av probiotisk lag ( a)

Formulering av probiotisk lag ( b) Formulering av probiotisk lag ( c)

Oppløsningstiden av de to lagene ble målt i hvert tilfelle ved å observere disintegrasjon av tabletten i et beger med vann med de følgende resultatene:

Vitamin/minerallag: 14 minutter

Eksempel 6 - ytterligere tabletter med differensiell hastighet av disintegrasjon av lag En tolags tablett ble produsert hvor det probiotiske laget ble formulert som følger:

Den frysetørkede probiotiske kulturen (10 mg = 3x10<9>) er blandet med:

Vitamin/minerallaget var som for Eksempel 2 med enten 0% croscarmellose (Formulering 1) eller 5% croscarmellosenatrium (Formulering 2).

I en oppløsningstest utført som ovenfor var resultatene som følger:

Disintegrasj onstid:

Vitamin/minerallag:

Claims

1. Probiotisk tablett,karakterisert vedat den omfatter en probiotisk mikroorganisme og andre ernæringsmessig aktive ingredienser, hvor tabletten omfatter minst to soner, en første av nevnte soner omfatter nevnte probiotiske mikroorganisme og en andre av nevnte soner omfatter minst en nevnte annen aktiv ingrediens holdt separert fra den probiotiske mikroorganismen av nevnte første sone, vannaktiviteten i nevnte probiotiske mikroorganisme inneholdende første sone er ikke mer enn 0,2 og vanninnholdet av nevnte tablett er ikke mindre enn 0,2% ved vekt, der nevnte første sone også inneholder selen som en nevnte minst ene andre aktive ingrediens.

2. Tablett i følge krav 1,karakterisert vedat nevnte første sone er fri for mengder skadelige for levedyktigheten av de probiotiske mikroorganismene av jern.

3. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte første sone er fri for mengder skadelige for levedyktigheten av de probiotiske mikroorganismene av kobber.

4. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte første sone er fri for mengder skadelige for levedyktigheten av de probiotiske mikroorganismene av vitamin B6.

5. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte første sone er fri for mengder skadelige for levedyktigheten av de probiotiske mikroorganismene av vitamin C.

6. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte første sone er fri for mengder skadelige for levedyktigheten av de probiotiske mikroorganismene av sink.

7. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte første sone er fri for mengder skadelige for levedyktigheten av de probiotiske mikroorganismene av mangan.

8. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte første sone er fri for mengder skadelige for levedyktigheten av de probiotiske mikroorganismene av krom.

9. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte første sone er fri for mengder skadelige for levedyktigheten av de probiotiske mikroorganismene av pantotensyre eller dets salter.

10. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte andre sone inneholder jern som den minst ene nevnte andre aktive ingrediensen.

11. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte andre sone inneholder vitamin B6 som den minst ene nevnte andre aktive ingrediensen.

12. Tablett som stilt krav om i ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte andre sone inneholder vitamin C som den minst ene nevnte andre aktive ingrediensen.

13. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte andre sone inneholder kobber som den minst ene nevnte andre aktive ingrediensen.

14. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte andre sone inneholder mangan som den minst ene nevnte andre aktive ingrediensen.

15. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte andre sone inneholder pantotensyre eller et salt derav som den minst ene nevnte andre aktive ingrediensen.

16. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte andre sone inneholder sink som den minst ene nevnte andre aktive ingrediensen.

17. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte andre sone inneholder krom som den minst ene nevnte andre aktive ingrediensen.

18. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte andre sone inneholder hvilke som helst to eller flere av jern, vitamin B6, vitamin C, pantotensyre eller et salt derav, sink, kobber, krom og mangan, hver som den minst ene nevnte andre aktive ingrediensen.

19. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat den probiotiske mikroorganismen er blandet med et tørkemateriale som tjener til å redusere vannaktiviteten av sonen som inneholder den probiotiske mikroorganismen.

20. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat den andre sonen inneholder et tørkemateriale som tjener til å redusere vannaktiviteten av sonen som inneholder den probiotiske mikroorganismen.

21. Tablett i følge krav 19 eller krav 20,karakterisert vedat nevnte tørkemateriale omfatter minst en av karboksymetylcellulose, kolloidal silika, polyvinylpyrrolidon, stivelse, gelatin, hydroksypropylcellulose - lavsubstituert, mikrokrystallinsk cellulose, dampet silikondioksid, natrium-croscarmellose, crospovidon, povidon, magnesiumaluminiumsilikat, metylcellulose, natriumalginat, natriumstivelseglykonat, gelatin, pregelatinisert stivelse eller sorbitol.

22. Tablett i følge et hvilket som helst de foregående kravene,karakterisert vedat den har en multilagsstruktur som omfatter minst to lag, hvor et av nevnte lag utgjør nevnte første sone og et annet av nevnte lag utgjør nevnte andre sone.

23. Tablett i følge krav 22,karakterisert vedat nevnte lag som utgjør nevnte første sone er fri for innkapslet jern.

24. Tablett i følge krav 22 eller krav 23,karakterisert vedat nevnte lag som utgjør nevnte første sone er fri for innkapslet sink.

25. Tablett i følge et hvilket som helst av kravene 22 til 24,karakterisert vedat nevnte lag som utgjør nevnte første sone er fri for innkapslet kobber.

26. Tablett i følge et hvilket som helst av kravene 22 til 25,karakterisert vedat nevnte lag som utgjør nevnte første sone inneholder innkapslet vitamin Bl.

27. Tablett i følge et hvilket som helst av kravene 22 til 26,karakterisert vedat nevnte lag som utgjør nevnte første sone inneholder innkapslet vitamin B6.

28. Tablett i følge et hvilket som helst kravene 22 til 27,karakterisert vedat nevnte lag som utgjør nevnte andre sone inneholder innkapslet sink.

29. Tablett i følge et hvilket som helst av kravene 22 til 28,karakterisert vedat nevnte lag som utgjør nevnte første sone inneholder innkapslet mangan.

30. Tablett i følge et hvilket som helst av kravene 22 til 29,karakterisert vedat nevnte lag som utgjør nevnte første sone inneholder innkapslet vitamin A, D, E, B12 eller B2.

31. Tablett i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 21,karakterisert vedat den har et mangfold av granuler som utgjør nevnte første sone omgitt av en matrx, og hvor nevnte matrix utgjør nevnte andre sone eller hvor nevnte matrix også inneholder et mangfold av granuler som utgjør nevnte andre sone.

32. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vanninnholdet av tabletten er minst 1% ved vekt.

33. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vanninnholdet av tabletten er minst 2% ved vekt.

34. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vanninnholdet av tabletten er minst 3% ved vekt.

35. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vanninnholdet av tabletten ikke er mer enn 4% ved vekt.

36. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vanninnholdet av tabletten ikke er mer enn 5% ved vekt.

37. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vanninnholdet av tabletten ikke er mer enn 6% ved vekt.

38. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vanninnholdet av tabletten ikke er mer enn 7% ved vekt.

39. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vannaktiviteten av nevnte første sone ikke er større enn 0,15.

40. Tablett i følge krav 39,karakterisert vedat vannaktiviteten av nevnte første sone ikke er større enn 0,1.

41. Tablett i følge krav 40,karakterisert vedat vannaktiviteten av nevnte første sone ikke er større enn 0,05.

42. Tablett i følge krav 41,karakterisert vedat vannaktiviteten av nevnte første sone ikke er større enn 0,02.

43. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vannaktiviteten av tabletten er under 0,15.

44. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte første sone er separert fra nevnte andre sone ved et vannekskluderende barrieremateriale.

45. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat tabletten er omgitt av et vannekskluderende materiale.

46. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat den er lagret i en beholder som inneholder et tørkemiddel for å absorbere vann for å redusere vannaktiviteten i området som omgir nevnte tablett, og/eller inneholder et oksygenfjernende middel og/eller inneholder en inert gassatmosfære.

47. Tablett i følge et hvilket som helst kravene 44 til 46,karakterisert vedat nevnte barrieremateriale er et fett eller voksbasert barrieremateriale.

48. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte første sone også inneholder en eller flere av jod, magnesium, nikotinamid og folsyre som nevnte minst ene andre aktive ingrediens.

49. Tablett i følge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat ved nedsenking i vann disintegreres en første av nevnte soner ved en raskere hastighet enn en andre av nevnte soner, slik at tiden for disintegrasjon av nevnte raskere disintegrerende sone som en prosentandel av den totale tiden for disintegrasjon av raskest og saktest disintegrerende soner ikke er mer enn 50%.