ES2328927T3 - Nuevo procedimiento e intermedios para la preparacion de compuestos 19-nor-esteroides-17-halogenados. - Google Patents

Nuevo procedimiento e intermedios para la preparacion de compuestos 19-nor-esteroides-17-halogenados. Download PDF

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ES2328927T3 ES04742578T ES04742578T ES2328927T3 ES 2328927 T3 ES2328927 T3 ES 2328927T3 ES 04742578 T ES04742578 T ES 04742578T ES 04742578 T ES04742578 T ES 04742578T ES 2328927 T3 ES2328927 T3 ES 2328927T3
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Abstract

Un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que - bien R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un grupo bencilo o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que comprende de 1 a 8 átomos de carbono - o bien R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno que les soporta un heterociclo de 5 a 6 eslabones, saturado o insaturado, aromático o no aromático, que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales y opcionalmente unido a otro ciclo, X representa un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función hidroxi, n es un número entero de 2 a 8, que comprende las etapas siguientes: a) se somete un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** representando =K una función ceto protegida principalmente en forma de cetal, de tiocetal o de cetal mixto, a la acción de un agente reductor del grupo ceto en la posición 17 con el fin de obtener un compuesto de fórmula (III): **(Ver fórmula)** b) se trata el compuesto de fórmula (III) con un agente de halogenación con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** en la que X representa un átomo de halógeno, c) se somete el compuesto de fórmula (IV) a la acción de un reactivo de epoxidación con el fin de obtener el compuesto de fórmula (V): **(Ver fórmula)** d) se somete el compuesto de fórmula (V) a una reacción de alquilación con un derivado organocuprato derivado de un organometálico de fórmula R5MgHal o R5Li, siendo Hal un átomo de halógeno y generado de forma catalítica o estequiométrica, en la que R5 representa el grupo: **(Ver fórmula)** siendo n, R1 y R2 tales como se han definido anteriormente, realizando la unión al nivel del fenilo, y luego a la acción de un agente de desprotección con el fin de obtener el compuesto de fórmula (VI): **(Ver fórmula)** e) se trata el compuesto de fórmula (VI) con un agente de aromatización para obtener el compuesto de fórmula (I), f) si es necesario, se desprotege el producto obtenido en la etapa e para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, que se somete, si es necesario, a una salificación y a una neutralización.

Description

Nuevo procedimiento e intermedios para la preparación de compuestos 19-nor-esteroides-17-halogenados.
La presente invención tiene como objetivo un procedimiento de preparación de derivados de estrógenos, tales como los 19-nor-esteroides halogenados en la posición 17, así como los compuestos intermedios preparados durante la realización de este procedimiento.
La osteoporosis es una enfermedad del hueso que afecta a 50 millones de personas en el mundo, más particularmente a las mujeres. Su desarrollo está relacionado con la edad y se inicia más frecuentemente después de la menopausia.
Esta enfermedad se caracteriza por una reducción de la densidad ósea, acarrea deformaciones, aplastamiento de vértebras y finalmente fracturas espontáneas. La osteoporosis representa por lo tanto un serio problema de salud pública. El tratamiento principal consiste en una toma regular de estrógenos que disminuye la pérdida ósea, lo que sin embargo puede ir acompañado de algunos efectos secundarios (hemorragias, sofocos, riesgo de cáncer de mama, etc.). Una nueva serie de moléculas denominada SERM (por sus iniciales en inglés: Selective Estrogen Receptor Modulator) permite el tratamiento de la osteoporosis evitando algunos de los efectos secundarios.
La Solicitud de Patente WO99/67274 describe tales moléculas de estructura 19-nor-esteroide, halogenados en la posición 17. En esta solicitud, el procedimiento de preparación describe la halogenación al final de la síntesis.
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Esta síntesis ha sido optimizada:
-
reduciendo el número de etapas con el sustrato esteroide;
-
realizando la halogenación desde el principio de la síntesis para hacer que la purificación sea más fácil.
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El objetivo de la presente solicitud es la puesta a punto de un nuevo procedimiento de preparación de un intermedio clave o producto terminado (compuesto de fórmula I) en la síntesis de algunos de los derivados de estrógenos que tienen una actividad disociada.
La invención tiene como objetivo un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I):
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en la que
-
bien R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un grupo bencilo o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que comprende de 1 a 8 átomos de carbono
-
o bien R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno que les soporta un heterociclo de 5 a 6 eslabones, saturado o insaturado, aromático o no aromático, que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales y opcionalmente unido a otro ciclo,
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X representa un átomo de halógeno;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función hidroxi,
n es un número entero de 2 a 8,
que comprende las etapas siguientes:
a) se somete un compuesto de fórmula (II)
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representando =K una función ceto protegida principalmente en forma de cetal, tiocetal o de cetal mixto, a la acción de un agente reductor del ceto en la posición 17 con el fin de obtener un compuesto de fórmula (III):
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b) se trata el compuesto de fórmula (III) con un agente de halogenación con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IV):
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en la que X representa un átomo de halógeno,
c) se somete el compuesto de fórmula (IV) a la acción de un reactivo de epoxidación con el fin de obtener el compuesto de fórmula (V):
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d) se somete el compuesto de fórmula (V) a una reacción de alquilación con un derivado organocuprato derivado de un organometálico de fórmula R_{5}MgHal o R_{5}Li, siendo Hal un átomo de halógeno y generado de forma catalítica o estequiométrica, en la que R_{5} representa el grupo:
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siendo n, R_{1} y R_{2} tales como se han definido anteriormente, realizando la unión al nivel del fenilo,
y luego a la acción de un agente de desprotección con el fin de obtener el compuesto de fórmula (VI):
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e) se trata el compuesto de fórmula (VI) con un agente de aromatización para obtener el compuesto de fórmula (I),
f) si es necesario, se desprotege el producto obtenido en la etapa e para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} representa un átomo de hidrógeno, que se somete, si es necesario, a una neutralización y a una salificación.
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Como ejemplo de radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono se pueden citar los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo y los isómeros ramificados de estos radicales: isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, 3-metilpentilo, sec-butilo, ter-butilo y ter-pentilo.
Como ejemplo de radical alquilo cíclico se pueden citar los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo que pueden estar sustituidos por ejemplo con un grupo alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono.
Como ejemplo de radical alquenilo se pueden citar los radicales alilo, butenilo o 3-metil-2-butenilo. Como ejemplo de radicales alquinilo se puede citar el radical propargilo. Por supuesto, estos radicales alquenilo o alquinilo comprenden al menos 2 átomos de carbono y están unidos al átomo de nitrógeno a través de un grupo -CH_{2}-.
Como ejemplo de heterociclo que pueden formar R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se pueden citar principalmente los heterociclos mono- o bicíclicos que comprenden opcionalmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno y el nitrógeno, tales como los heterociclos insaturados siguientes: pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, furazolinilo y pirazolinilo; o tales como los heterociclos saturados siguientes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxazolidinilo y tiazolidinilo.
Se tratará preferentemente del grupo:
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Como ejemplo de átomo de halógeno que puede representar Hal, se pueden citar el cloro, el flúor, el yodo o el bromo. Preferentemente Hal es un átomo de bromo.
Como ejemplo de átomo de halógeno que puede representar X, se pueden citar el cloro, el bromo, el yodo y el flúor. Se trata preferentemente del flúor.
Como ejemplo del grupo protector que puede representar R_{3}, se pueden citar principalmente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-CO-, tal como el CH_{3}CO, o el benzoilo, bencilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tal como el bencilo, así como todos los grupos protectores conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo los descritos en Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3ª edición, Wiley & sons, 1999. Preferentemente R_{3}, como grupo protector, es un grupo acilo.
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Como ejemplo de grupo protector del ceto en la posición 3 del esteroide que puede representar =K se pueden citar principalmente:
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los cetales cíclicos tales como -O-(CH_{2})_{m}-O-, -O-(CH_{2})_{m}-S-, -S-(CH_{2})_{m}-S- y -O-CH_{2}-C(alquil C_{1-4})_{2}-CH_{2}-O-,
-
los cetales acíclicos tales como (CH_{3}O)_{2} y (EtO)_{2}
-
así como todos los grupos protectores del grupo ceto conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo los descritos en Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3ª edición, Wiley & sons, 1999.
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La invención tiene más particularmente como objetivo un procedimiento tal como se ha definido anteriormente caracterizado porque =K es un cetal cíclico y principalmente el 3,3-etilenodioxi.
La invención tiene más particularmente como objetivo un procedimiento tal como se ha definido anteriormente caracterizado porque X representa un átomo de flúor.
La invención tiene muy particularmente como objetivo un procedimiento tal como se ha definido anteriormente caracterizado porque R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo
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y n es igual a 2.
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La reducción del grupo ceto en la posición 17 en alcohol se realiza según los métodos clásicos, principalmente por acción de un borohidruro alcalino, tal como el borohidruro de sodio, en metanol o etanol, o por acción de hidruro de aluminio y de litio en THF. Esta reacción permite obtener principalmente el alcohol en la posición 17 beta. La reducción del grupo ceto en la posición 17 en alcohol se realiza preferentemente por acción del borohidruro de sodio en metanol.
La reacción de halogenación siguiente se realiza principalmente con reactivos tales como el XSO_{2}C_{4}F_{9} en presencia de una base impedida tal como el DBU (diazabicicloundeceno) y X es preferentemente el flúor. Igualmente se pueden usar otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
La reacción de halogenación se puede realizar principalmente en presencia de fluoruro de perfluorobutanosulfonilo, de complejo de ácido fluorhídrico/trietilamina ((HF)_{3}, TEA) y de DBU.
La reacción de epoxidación es una reacción clásica que se realiza según los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se puede realizar en presencia de hexacloroacetona, de diclorometano y de agua oxigenada.
La reacción de alquilación con un derivado organocuprato derivado de un organometálico de fórmula R_{5}MgHal o R_{5}Li, siendo Hal como se ha definido anteriormente, se realiza según los métodos clásicos conocidos por los expertos en la técnica.
La reacción de desprotección que permite obtener el compuesto de fórmula (VI) se realiza según los métodos clásicos conocidos por los expertos en la técnica. El agente de desprotección usado es principalmente un agente que permita la hidrólisis ácida, tal como el ácido clorhídrico.
La reacción de aromatización seguida de la reacción de saponificación se realiza según los métodos clásicos tales como los descritos en la Patente Europea 0097572. Esta aromatización se puede realizar preferentemente en presencia de bromuro de acetilo y de anhídrido acético.
Si es necesario, la desprotección del grupo acetilo formado se realiza en general en presencia de una base fuerte, tal como la sosa o la potasa, en un alcohol, tal como el metanol o el etanol.
Las reacciones de salificación y de neutralización se realizan por métodos clásicos conocidos por los expertos en la técnica.
La invención tiene igualmente como objetivo un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (VI) a partir de compuestos de fórmula (II) según el método tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) son compuestos conocidos o fáciles de obtener por los expertos en la técnica. Principalmente, los compuestos de fórmula (II) en la que =K es un grupo 3,3-etilenodioxi, se describen en el artículo Crocq, V. et al.; Org. Process. Res. Dev. 1997, 1, 2.
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La invención tiene igualmente como objetivo como compuestos intermedios nuevos:
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el compuesto de fórmula general (IV) en la que =K representa el 3,3-etilenodioxi,
-
el compuesto de fórmula general (V) en la que =K representa el 3,3-etilenodioxi,
-
el compuesto de fórmula general (VI) en la que X representa un átomo de flúor, n es igual a 2, y R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo
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La invención tiene más particularmente como objetivo como compuestos intermedios nuevos:
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el compuesto de fórmula general (IV) en el que =K representa el 3,3-etilenodioxi, n es igual a 2, y X representa un átomo de flúor,
-
el compuesto de fórmula general (V) en el que =K representa el 3,3-etilenodioxi, n es igual a 2, y X representa un átomo de flúor.
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Parte experimental Ejemplo 1 11-beta-(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-17-alfa-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Etapa a: Reducción
3,3-etilenodioxi-estra-5(10), 9(11)-dien-17-ol 
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En una suspensión de 3,3-etilenodioxi-estra-5(10), 9(11)-dien-17-ona (PM = 314,4; 100 g; 318 mmoles) en metanol (1 litro) se introducen en aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2ºC borohidruro de sodio (PM = 37,8; 18,9 g; 500 mmoles) en disolución en sosa 0,5 N (100 ml). Se agita durante 2 horas a aproximadamente 2ºC y a continuación se introduce en 15 minutos a aproximadamente 5ºC en acetona (100 ml). Se agita durante 1 hora y se vierte el medio a aproximadamente 20ºC en la mezcla agitada de agua (2 litros), cloruro de sodio (500 g) y acetato de etilo (400 ml). Después se decanta y se vuelve a extraer la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión normal hasta 500 ml. Se continúa la destilación manteniendo el volumen constante por introducción progresiva de 1,2-dimetoxietano (DME). La temperatura al final del intercambio es de 83ºC. La disolución se utiliza tal cual en la etapa siguiente, pero un extracto seco lleva al producto esperado (resina). C_{20}H_{28}O_{3}; PM = 316,4: IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): v 3613, 1638.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, ppm): \delta 0,74 (s, 3H), 2,29 (s ancho, 2H), 3,78 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,98 (m, 4H), 5,57 (m, 1H), de 0.85 a 2,6 (m, 16H).
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Etapa b: Fluoración
3,3-etilenodioxi-17-alfa-fluoro-estra-5(10), 9(11)-dieno
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En la disolución de 3,3-etilenodioxi-estra-5(10), 9(11)-dien-17-ol (PM = 316,4; 20 g; 63,2 mmoles) en DME (100 ml) obtenida en la etapa precedente, se introduce en 5 minutos a aproximadamente -10ºC fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (PM = 302,1; 41,4 g; 137 mmoles). Se enfría la suspensión a aproximadamente -40ºC y se introduce en 30 minutos a aproximadamente esta temperatura el complejo 3HF.TEA (PM= 161,2; 10,2 g; 63,3 mmoles). Se agita durante 15 minutos a aproximadamente -40ºC y a continuación se introduce en una hora a aproximadamente esta temperatura 1,8-diaza-biciclo(5.4.0)-undec-7-eno (DBU) (PM = 152,2; 38,4 g; 252 mmoles). Se agita la suspensión amarilla durante 15 minutos a aproximadamente -40ºC y después durante 3 horas a aproximadamente 2ºC. Se vierte el medio en la mezcla agitada de agua (400 ml), cloruro de amonio (80 g) y acetato de etilo (140 ml), a aproximadamente 10ºC. Se agita durante 30 minutos, se decanta y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y con sosa 1 N y se seca sobre sulfato de sodio. Se concentra a vacío y a continuación se introduce diclorometano (300 ml). Se introduce en la disolución sílice (Merck Si60; 60 g). Se agita durante una hora a aproximadamente 20ºC, se filtra la sílice y se lava con diclorometano (80 ml). Se concentra el filtrado a presión normal hasta 80 ml. Se continúa la destilación manteniendo el volumen constante por introducción progresiva de isopropanol. La temperatura al final del intercambio es de 82ºC. Se lleva la disolución a 20ºC para iniciar la cristalización a aproximadamente 63ºC. Se agita la suspensión durante una hora a aproximadamente 20ºC. Se filtra con succión a 20ºC y se seca a vacío durante una noche a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 12,34 g de producto blanco (rendimiento: 61%) (Tf = 100ºC). C_{20}H_{27}O_{2}F; PM = 318,4:
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): v 1640, 1610.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, ppm): \delta 0,66 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 3,99 (sl, 4H), 4,59 (dd, J = 55 y 5 Hz; 1H), 5,60 (m, 1H), de 0,8 a 2,6 (m, 18H);
SM (EI; m/z): 318 (M^{+}), 298 (M^{+} - HF).
Etapa c: Epoxidación
3,3-etilenodioxi-17-alfa-fluoro-5(10)-epoxi-estr-9(11)-eno
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El 3,3-etilenodioxi-17-alfa-fluoro-estra-5(10), 9(11)-dieno (100 g; M: 318,4; 0,314 moles), hexafluoro-acetona (trihidrato; 22,3 ml; 0,5 eq.), piridina (10 ml), peróxido de hidrógeno al 50% (aprox. 18 M; 43,5 ml; 2,5 eq) y diclorometano (1000 ml) se agitan vigorosamente durante 18 horas a 0-5ºC. Después de reducción en presencia de tiosulfato de sodio acuoso, lavados (agua) y extracciones (diclorometano), se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. A continuación se añade sílice (Merck Si 60, 100 g), se agita la suspensión durante 30 minutos a aproximadamente 20ºC, se filtra y se lava con diclorometano (200 ml). Se concentra el filtrado a vacío hasta 300 ml y se destila a volumen constante por introducción de n-heptano (T al final del intercambio: 98ºC). Se enfría con agitación, el epóxido alfa cristaliza a aproximadamente 55ºC. Se agita durante 16 horas a aproximadamente 20ºC, se filtra y se seca a vacío a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 53.5 g de sólido blanco (rendimiento: 51%) (Tf = 115ºC). Por cromatografía sobre sílice de las aguas madres (eluyente: heptano 80-acetato de etilo 20), se recupera una segunda fracción de 14 g (es decir 13%); C_{20}H_{27}O_{3}F; PM: 334,4:
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): v 1640;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, ppm): \delta 0,66 (d, J= 2 Hz, 3H), 3,85 a 3,97 (m, 4H), 4,58 (dd, J = 55 y 5 Hz, 1H), 6,07 (dt, J = 5,5 y 2,5 Hz, 1H), de 1,15 a 2,57 (m, 18H).
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Etapa d: Alquilación
17-alfa-fluoro-11-beta-(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-estra-4,9-dien-3-ona
14
Se introducen en un reactor 6,7 g de magnesio (virutas; PM = 24,3: 1,8 eq.) y a continuación 56 ml de una disolución de bromuro de 4-(2-(1-piperidinil)etoxi)benceno (70 g; PM = 284,2; 1,65 eq.) en THF (280 ml). Se calienta a aproximadamente 58ºC y cuando el medio se pone gris se introduce el resto de la disolución a aproximadamente 58ºC en aproximadamente 1,5 horas y después se mantiene aún durante 2 horas a esta temperatura. Se lleva la disolución a 20ºC y se agita durante 18 horas. Se introduce cloruro cuproso (1,5 g; PM = 99,0: 0,1 eq.), se agita durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 20ºC y después se introduce durante 30 minutos a aproximadamente 5ºC una disolución de 3,3-etilenodioxi-17-alfa-fluoro-5(10)-alfa-epoxi-estr-9(11)-eno (50 g; PM = 334,4; 149 mmoles) en THF (200 ml). Se agita durante una hora a aproximadamente -5ºC y se vierte el medio sobre una mezcla agitada de cloruro de amonio (250 g), agua (1 litro) y diclorometano (500 ml), a aproximadamente 10ºC. Se decanta y se vuelve a extraer la fase acuosa con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reunidas y se concentran a vacío hasta aproximadamente 250 ml. Se enfría la disolución a aproximadamente 2ºC y se introduce agua (125 ml) y después ácido clorhídrico concentrado (36%; 75 ml), siempre a aproximadamente 2ºC. Se agita durante 1,5 horas a aproximadamente 2ºC, después se diluye el medio con agua (250 ml), se decanta y se lava con agua. Se vierte durante 30 minutos aproximadamente (formación de espumas) sobre la mezcla agitada a aproximadamente 20ºC de bicarbonato de sodio (23,5 g; PM = 84,0: 1,9 eq.) en agua (250 ml). Se agita durante 30 minutos y se decanta. Se vuelven a extraer las fases acuosas con diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Se filtra y se lava con diclorometano. El filtrado se concentra a presión normal hasta aproximadamente 250 ml y a continuación se prosigue la destilación manteniendo el volumen constante por introducción progresiva de éter isopropílico. La temperatura al final del intercambio es de 68ºC. La cristalización es espontánea. Se deja enfriar hasta aproximadamente 20ºC y se agita todavía durante 2 horas a aproximadamente 20ºC. Se filtra con succión y se seca a vacío a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 56,1 g de sólido de color castaño claro (rendimiento: 78%) (Tf = 160ºC). C_{31}H_{40}FNO_{2}; PM: 477.7 IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 1656, 1608, 1508;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, ppm): 0,35 (d, J = 2 Hz, 3H); 1,44 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,50 (tl, J = 6 Hz, 4H); 2,76 (t, 6H, 2H); 4,07 (t, 6H, 2H); 4,39 (m, 1H); 4,46 (dd, J = 55.5 y 5 Hz, 1H); 5,76 (s ancho, 1H); 6,82 y 7,07 (AA'-BB', 4H); de 1,2 a 4,1 (m, 18H).
MS (EI ; m/z): 477 (M^{+}) ; 457 (M^{+}-HF) ; 366 346 98.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa e: Aromatización
3-acetiloxi-11-beta-(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-17-alfa-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno
15
A una disolución de 17-alfa-fluoro-11-beta-(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-estra-4,9-dien-3-ona (38 g; PM =
477,7; 79,5 mmoles) (etapa d) en diclorometano (152 ml) se le añade anhídrido acético (PM = 102,1; d = 1,09; 7,5 ml; 1,0 eq.) y, en 15 minutos, bromuro de acetilo (PM = 123,0; d = 1,66; 14,7 ml; 2,5 eq.), a 20-25ºC (adición exotérmica). La disolución marrón se agita durante 5 horas a 20-25ºC. Se vierte la disolución en 30 minutos aproximadamente en una suspensión de hidrógenocarbonato de sodio (45 g) en agua (380 ml) a aproximadamente 20ºC (desprendimiento de dióxido de carbono). La mezcla se agita vigorosamente durante una noche a aproximadamente 20ºC, después se decanta la fase orgánica, se lava con sosa 1N (190 ml) y con agua y a continuación se concentra hasta un volumen final de 114 ml. Se sustituye el diclorometano por metanol a volumen constante por destilación a vacío progresivo a aproximadamente 40ºC. El producto se conserva en disolución en metanol. C_{33}H_{42}FNO_{3}; PM: 519,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa f: Saponificación
Hidrocloruro de 11-beta-(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-17-alfa-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución del derivado fluorado en metanol obtenida en la etapa e se le añade en aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 0ºC una disolución de hidróxido de potasio (PM = 56,0; 6,7 g; 1,5 eq.) en metanol (76 ml). Se agita el medio de reacción durante 45 minutos a 0-5ºC y a continuación se vierte en agua (190 ml) y diclorometano (190 ml). Se lava la fase orgánica con agua. Se acidifica por adición de metanol (76 ml), agua (190 ml) y ácido clorhídrico al 36% (17 ml; 2,5 eq.) y se agita durante aproximadamente 5 minutos verificando el pH (< 2). Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta la obtención de un volumen final de 190 ml. A continuación se destila a presión normal manteniendo el volumen constante por introducción progresiva de diclorometano (aproximadamente 450 ml). El producto esperado cristaliza espontáneamente. Se agita dejando enfriar durante aproximadamente 1 hora y luego durante 2 horas hasta aproximadamente 20ºC. Se filtra el producto, se lava con diclorometano y luego se seca a vacío a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 30,8 g de sólido de color castaño claro (rendimiento: 75.3% ; pureza por HPLC: 98%): C_{31}H_{41}ClFNO_{2}; PM: 514,1.
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): v = 3599; 2467 1609 1583 1511. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, ppm): 0,22 (d, J = 1,5 Hz, 3H); 3,09 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,43 (dd, J = 56 y 5 Hz, 1H); 6,43 y 6,95 (AA'-BB', 4H); 6,60 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,4 (sl, 1H móvil); de 0,9 a 3,4 (m, 14H).
MS (ESP; m/z): 478 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa g: Neutralización
11-beta-(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-17-alfa-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
A una suspensión del hidrocloruro de 11-beta-(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-17-alfa-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol (28 g; PM = 514,1; 54, mmoles) (etapa f) en diclorometano (224 ml), se le añade a aproximadamente 20ºC carbonato de sodio (PM= 106,0; 6,1 g; 1 eq.) en disolución acuosa (112 ml). Se agita durante 30 minutos a aproximadamente 20ºC, se decanta y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra el filtrado hasta un volumen residual de 140 ml. Se lleva a 20ºC y se añade acetona (280 ml) y a continuación sílice (Merck Si 60; 42 g). Se agita durante una hora a aproximadamente 20ºC, se filtra y se lava con una mezcla de acetona-diclorometano 2/1.
Se concentra el filtrado hasta la obtención de un volumen final de 224 ml. Entonces se destila a presión normal manteniendo el volumen constante por introducción progresiva de isopropanol. El producto cristaliza espontáneamente. Se agita dejando enfriar durante aproximadamente 1 hora y luego durante 2 horas hasta aproximadamente 0ºC. Se filtra el producto, se lava con isopropanol a aproximadamente 0ºC y luego se seca a vacío a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 21,3 g de sólido blanco (rendimiento: 82,1%; pureza por HPLC: 99%Tf = 180ºC). C_{31}H_{40}FNO_{2};
PM: 477.7
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): v = 3598, 1610, 1581, 1512;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, ppm): 0,16 (d, J = 2,5 Hz, 3H); 1,34 (m, 2H); 1,44 (m, 4H); 2,37 (m, 4H); 2,56 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,44 (dd, J = 56 y 5 Hz, 1H); 6,31 (dd, J = 8,5 y 3 Hz, 1H); 6,46 (d, J = 3 Hz, 1H); 6,63 y 6,97 (AA'-BB', 4H); 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,95 (s ancho, 1H móvil); de 0,9 a 3,0 (m, 13H).

Claims (11)

1. Un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I):
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
-
bien R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un grupo bencilo o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que comprende de 1 a 8 átomos de carbono
-
o bien R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno que les soporta un heterociclo de 5 a 6 eslabones, saturado o insaturado, aromático o no aromático, que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales y opcionalmente unido a otro ciclo,
\vskip1.000000\baselineskip
X representa un átomo de halógeno;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función hidroxi,
n es un número entero de 2 a 8,
que comprende las etapas siguientes:
a) se somete un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
representando =K una función ceto protegida principalmente en forma de cetal, de tiocetal o de cetal mixto, a la acción de un agente reductor del grupo ceto en la posición 17 con el fin de obtener un compuesto de fórmula (III):
19
b) se trata el compuesto de fórmula (III) con un agente de halogenación con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IV):
20
en la que X representa un átomo de halógeno,
c) se somete el compuesto de fórmula (IV) a la acción de un reactivo de epoxidación con el fin de obtener el compuesto de fórmula (V):
21 
\vskip1.000000\baselineskip
d) se somete el compuesto de fórmula (V) a una reacción de alquilación con un derivado organocuprato derivado de un organometálico de fórmula R_{5}MgHal o R_{5}Li, siendo Hal un átomo de halógeno y generado de forma catalítica o estequiométrica, en la que R_{5} representa el grupo:
22
siendo n, R_{1} y R_{2} tales como se han definido anteriormente, realizando la unión al nivel del fenilo,
y luego a la acción de un agente de desprotección con el fin de obtener el compuesto de fórmula (VI):
23
e) se trata el compuesto de fórmula (VI) con un agente de aromatización para obtener el compuesto de fórmula (I),
f) si es necesario, se desprotege el producto obtenido en la etapa e para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} representa un átomo de hidrógeno, que se somete, si es necesario, a una salificación y a una neutralización.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque =K representa un cetal cíclico tal como el 3,3-etilenodioxi.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X representa un átomo de flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo
24
y n es igual a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque la reducción del grupo ceto en la posición 17 en alcohol se realiza por acción del borohidruro de sodio en metanol.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque la reacción de halogenación se realiza con fluoruro de perfluorobutanosulfonilo en presencia de un complejo de ácido fluorhídrico/trietilamina y de diazabiciclo-undeceno.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque el agente de desprotección utilizado para obtener el compuesto de fórmula (VI) es un agente que permite una hidrólisis ácida, tal como el ácido clorhídrico.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque la reacción de aromatización se realiza en presencia de bromuro de acetilo y de anhídrido acético.
9. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (IV) a partir de los compuestos de fórmula (III) según el método tal como se ha definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Como compuestos intermedios nuevos,
-
el compuesto de fórmula general (IV) según la reivindicación 1, en la que =K representa el 3, 3-etilenodioxi,
-
el compuesto de fórmula general (V) según la reivindicación 1, en la que =K representa el 3, 3-etilenodioxi,
-
el compuesto de fórmula general (VI) según la reivindicación 1, en la que X representa un átomo de flúor, n es igual a 2, y R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo
25
11. Como compuestos intermedios nuevos según la reivindicación 10,
-
el compuesto de fórmula general (IV) en el que =K representa el 3, 3-etilenodioxi, n es igual a 2, y X representa un átomo de flúor,
-
el compuesto de fórmula general (V) en el que =K representa el 3, 3-etilenodioxi, n es igual a 2, y X representa un átomo de flúor.
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